AULA 1 INTRODUÇÃO E ORGANIZAÇÃO DO SISTEMA IMUNE

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IMUNOLOGIA P1 
AULA 1 – COMPONENTES DO SISTEMA IMUNOLÓGICO: ÓRGÃOS E CÉLULAS 
I) INTRODUÇÃO 
Ciência que estuda os mecanismos de defesa do hospedeiro contra agentes infecciosos, as alterações de funcionamento e a manutenção da homeostasia do sistema imune. 
II) A IMUNIDADE SE DIVIDE EM DOIS GRANDES GRUPOS: IMUNIDADE INATA E IMUNIDADE ADQUIRIDA 
A imunidade inata é aquela que nasce com o indivíduo. Compreende inicialmente às barreiras químicas (lágrimas, suor, muco) e físicas (pele, mucosa) do corpo que são importantes para impedir a invasão de microrganismos. Caso essa invasão aconteça, a primeira resposta celular imune contra esses agentes é feita através de células da imunidade inata: células fagocíticas, que são capazes de reconhecer e, por fagocitose, ingerir e destruir microrganismos; e também por moléculas do sistema complemento e proteínas de fase aguda, que fazem a resposta inflamatória. 
Esse primeiro tipo de combate é feito nas primeiras horas e é uma resposta imediata à invasão. Porém, muitas vezes os microrganismos não são totalmente destruídos e precisam ser eliminados por uma resposta mais eficiente e direcionada (e não generalizada) para o tipo de microrganismo que está causando aquela invasão. 
A imunidade adaptativa é feita pelos linfócitos. Essas células precisam ser ativadas para atuarem; precisam que antígenos sejam apresentados; têm que proliferar, gerar células efetoras que vão produzir 
a) no caso dos linfócitos B: anticorpos ou imunoglobulinas, 
b) no caso dos linfócitos T: citocinas, capazes de chamar outras células para matar esses microrganismos. 
A imunidade adquirida demora mais tempo para ser gerada (demora dias) e, ao contrário da imunidade inata, possui memória imunológica. 
→ Imunidade inata (barreiras físicas e químicas, leucócitos e NK): rapidamente ativada, com 
especificidade limitada, e não gera células de memória – fazem parte desse tipo de imunidade: 
barreiras epiteliais, fagócitos, células dendríticas e células NK. 
→ Imunidade adaptativa (linfócitos B e T) (lentamente ativada, com alta especificidade, e gera células de memória) – fazem parte desse tipo de imunidade: Linfócitos B → Anticorpos; 
Linfócitos T → Células T efetoras. 
Ambas imunidades estão inter-relacionadas, e são essenciais para o bom funcionamento do sistema 
imune. 
III) ORIGEM DAS CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE → HEMATOPOIESE 
Hematopoiese é o processo de formação, desenvolvimento e maturação dos elementos do sangue (eritrócitos, plaquetas, leucócitos) a partir de um precursor celular comum. A célula-tronco hematopoiética pluripotente auto-renovável na medula óssea (ancestral comum), dá origem à duas linhagens de células: a linhagem mielóide, e a linhagem linfóide. 
A medula óssea não é apenas responsável pelo desenvolvimento e reposição de células sanguíneas, mas é também responsável por manter o pool (conjunto) de células tronco hematopoiéticas ao longo da vida de um vertebrado adulto.
Progenitor mielóide: é o precursor dos macrófagos, monócitos, mastócitos, basófilos, eosinófilos, neutrófilos e células dendríticas – basicamente todo o sistema imune inato, só faltando o NK. Citocinas estimulam o progenitor mielóide a se diferenciar em determinado tipo celular. 
Progenitor linfóide: é o precursor dos linfócitos específicos B e T (resposta imune adaptativa) e não específicos NK (resposta imune inata). 
→ Os linfócitos B são mediadores da imunidade humoral. Eles produzem plasmócitos que liberam Ig; e apresentam receptores do tipo BCR. 
→ Os linfócitos T são mediadores da imunidade celular e apresentam receptores do tipo TCR. 
TCD8 → Linfócito T citotóxico (agem de forma parecida ao NK) 
TCD4 → Linfócito T auxiliar (liberam citocinas p/ auxiliar outras células na resposta imune). 
IV) ALGUNS CONCEITOS IMPORTANTES:
Citocinas: são proteínas regulatórias de baixo peso molecular ou glicoproteínas secretadas por diversas células do Sistema Imune (também chamadas interleucinas – IL). Tem função de fazer a comunicação entre as células. Tem efeito pleiotrópico, ou seja, tem diferentes efeitos.
Quimiocinas: são citocinas que afetam a quimiotaxia, isto é, o movimento e o comportamento de leucócitos. Elas se ligam a receptores celulares e direcionam as células para o ponto exato onde está acontecendo a infecção. 
Anticorpos: São glicoproteína secretadas por plasmócitos após a ativação de linfócitos
V) ÓRGÃOS LINFÓIDES 
Primários: medula óssea e timo (Bursa de Fabricius) - ocorre a formação ou maturação das células do sistema imunológico. Ocorre variação de acordo com a espécie. 
Secundários: adenoides, tonsilas, linfonodos, apêndice, placas de peyer, baço, etc. - Locais para onde essas células migram depois de formadas. Os linfócitos recirculam entre os órgãos linfóides secundários.
VI) ÓRGÃOS LINFÓIDES PRIMÁRIOS OU CENTRAIS	
Timo: possui córtex e medula e é dividido em várias trabéculas. Na região cortical ficam os timócitos, células que fazem o processo de diferenciação dos linfócitos T. 
Ocorre uma íntima interação entre o epitélio tímico e os timócitos na região 
cortical e entre as cél dendríticas e os macrófagos na região medular.
O timo é formado por dois lobos e inúmeros lobos. É revestido por uma cápsula de tecido conjuntivo que envia delgados septos (marcados de verde) para o interior do órgão dividindo-o em lóbulos. 
Quando o precursor linfoide entra no timo, não é TCD4 nem TCD8. Chama-se DN – duplo negativo – pois ainda não expressa nenhuma das moléculas que o caracteriza ser um dos dois. A partir de interações com o epitélio tímico, cél dendríticas, macrófagos e com moléculas chamadas MHC – complexo principal de histocompatibilidade (o MHC codifica um grupo de antígenos ou proteínas encontrado na superfície das células, identificando e impedindo que um corpo estranho entre ou se espalhe no organismo) o DN é transformado em um Simples Positivo, único positiva, passando a expressar ou a molécula CD4 ou a CD8, tornando se diferenciado para sair do timo e ir para um órgão linfoide periférico. 
Só pode sair do timo e da medula linfócitos que não reagem fortemente com antígenos próprios. Se for um autoantígeno não acontece a maturação. 
À medida que envelhecemos, a produção de novos linfócitos cai, então fica mais difícil lidar com novos antígenos. Isso acontece porque o parênquima tímico, confome o envelhecimento, vai virando gordura e reduzindo de tamanho. Por isso a reação das vacinas nos idosos é menor, se comparada à das outras faixas etárias. Menos linfócitos = menos reconhecimento pelo sistema imune = menos reações e mais fácil matar o organismo do hospedeiro. 
● Primário: local de produção leucocitária - medula óssea e timo; 
● Secundário: onde acontece a resposta imunológica, onde os linfócitos serão ativados pela primeira vez. 
Assim, como o timo, a bursa de Fabricius, ao longo da vida, reduz a atividade de maturação de linfócitos. Com o passar do tempo é muito difícil encontrá-la em aves mais velhas. Esse órgão fica acima da cloaca e é composta por linfócitos B adultos ou imaturos e, em menor proporção, células T, macrcófagos, células dendríticas, além dos estromas epitelial e conjuntivo do órgão e o substrato vascular.
Não é interessante pro sistema imune ficar sempre ativado, pois aumenta a carga alostática, podendo ocasionar no desenvolvimento de doenças. 
Todo processo de maturação do linfócito B acontece na medula óssea, mas do T, acontece no timo. O precursor linfoide sai da medula > timo > recebe estímulos necessários > diferenciação com seus respectivos receptores > TCD4 ou TCD8 > cai no sangue e na linfa > alcançam os órgãos linfoides periféricos. 
Ao encontrar seu antígeno específico nos órgãos linfoides, iniciam a resposta imune adaptativa. 
O que acontece se retirarmos o timo ou a bursa de fabrícius de um neonato? 
Esses procedimentos são chamados de timectomia e bursectomia. 
● Como os linfócitos TCD4 são extremamente relevantes no auxílio com relação às outras células do sistema imune, há um prejuízo muito grande;● Para implantes é algo positivo, pois a resposta imune é suprimida. 
● Depleção = redução; 
● Na bursectomia os plasmócitos desaparecem porque é o local de produção e maturação de cél. B. Sem elas não tem como produzir plasmócitos; 
● As imunoglobulinas (anticorpos) são produzidas pelos linfócitos B, então há uma queda mínima por esse motivo na timectomia e acentuada na bursa. 
VI) ÓRGÃOS LINFÓIDES SECUNDÁRIOS OU PERIFÉRICOS 
Baço: fundamental na resposta a antígenos presentes no sangue. Rico em macrófagos que fagocitam células velhas e mortas. Diferentemente do linfonodo e das placas de Peyer, não possui circulação linfática. Possui uma poupa branca rica em linfócitos T, na região periarteriolar, e na região marginal (afastada das arteríolas), linfócitos B. Estes se organizam em folículos e, quando são ativados pelo reconhecimento antigênico, se proliferam, formando o centro germinativo e, por conseguinte, dão origem aos plasmócitos. 
Linfonodos: órgãos linfoides localizados nos pontos de convergência dos vasos linfáticos do sistema linfático. Tem uma região cortical (rica em folículos de cél. B), uma paracortical (presença maior de cél. T) e outra medular (macrófagos e plasmócitos). Isso faz todo sentido, pois as cél B A MALT possui células especializadas que entregam que se diferenciam na região cortical, descem para a região medular para serem eliminados pelos vasos eferentes. 
As células dendríticas levam os antígenos, através da linfa, até o baço pelos vasos aferentes. Dentro dele, encontram seu linfócito antígeno específico e os linfócitos diferenciados saem pelos vasos eferentes. 
As quimiocinas são citocinas, proteínas de baixo peso molecular que recrutam/atraem as cél para o local certo. Cél T, por exemplo, fica na região medular, enquanto a cel B fica na cortical. 
Em amarelo são os centros germinativos (locais de proliferação e diferenciação do linf B após encontrar seu antígeno em cél produtoras de anticorpo – plasmócitos). 
Tecido linfoide associado a mucosa (MALT): Responde a antígenos que entram através da mucosa. Um exemplo de MALT é a GALT, tecido linfoide associado ao intestino. 
A MALTD possui células especializadas que entregam ags aos linfócitos abaixo do epitélio. Um exemplo são as placas de Peyer, cobertas por uma camada epitelial que contém células especializadas chamadas células M, que apresentam características de pregas na membrana no intestino. Elas pegam os ags e enviam para as células linfoides presentes na cúpula subepitelial, onde há folículos de células B, centros germinativos, células dendríticas e células T. Uma vez ativados, os linfócitos saem pelos vasos linfáticos aferentes. 
A estrutura das células M é diferenciada. Tem uma bolsa invaginada na lâmina própria, onde, após captar o ag por endocitose, chega até lá. Há macrófagos, células dendríticas, células B e T para resolver a infecção após sua ativação e produção de anticorpos.
Na pele também há várias cél. e componentes do sistema imune, como as cél. dendríticas na epiderme (Langerhans), vasos linfáticos e outras células dendríticas (na derme). Essas outras cél. dendríticas, após captar o ag, entram no vaso linfático até chegar a um órgão linfoide periférico para apresentar o ag aos linfócitos. 
VII) CÉLULAS EFETORAS: COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA QUE VIERAM DE UM PROGENITOR MIELÓIDE COMUM 
Origem dos macrófagos:
● Medula óssea: 
- A partir de uma HSC, a medula origina os monócitos sanguíneos, que migram para os tecidos, diferenciando-se em macrófagos intestinais residentes e macrófagos da derme por exemplo; 
- Ela não é apenas responsável pelo desenvolvimento e reposição de células sanguíneas, mas é também responsável por mantes o pool de HSCs ao longo da vida de um vertebrado adulto; 
- A medula tem nicho osteo, que tem contato íntimo com a célula tronco hematopoiética e essa intimidade é importante para manter as células em repousou. E a medula tem nicho vascular de células que saíram e migraram para uma região mais vascular respondendo um estimulo e faz diferenciação. 
- Pela célula tronco hematopoiética, a partir de estímulos específicos, ela se compromete e diferencia um pouco numa célula linfoide e mieloide
● Células progenitoras embrionárias: residentes no saco vitelínico e no fígado fetal, dão origem a macrófagos teciduais. Exemplos: micróglia, células Kupffer (atividade fagocitária hepática), macrófagos alveolares (pulmão) e macrófagos peritoneais e se mantem se autorrenovando. 
Macrófagos: funções 
● Encontradas nos tecidos 
● Amplamente distribuído, tem função vital para a homeostase do indivíduo; 
● Macrófagos residentes: defesa imediata contra microrganismos; 
● Altamente fagocítico (microrganismos e células mortas); ela rearranje seu citoesqueleto para projetar sua membrana em volta da partícula a ser fagocitada, o que demanda energia, reorganização dos filamentos de actina que formam o citoesqueleto da célula. Ou seja, ela envolve sua partícula formando uma vesícula inicial (endocitica), se matura formando o fagossomo, ele recebe vesículas lisossomais (hidroliticas, proteolíticas) ate que essa partícula seja degradada e parte das moléculas que estão na vesícula, o macrófago mostra ao linfócito T (apresentação de antígeno) e parte que não é digerido pode ser liberado pela célula ou reutilizado para confecções de outras células. 
● Mecanismo microbicidas: possuem várias formas de eliminar um agente infecioso 
● Apresentação de Ags (antígenos) – menos que as células dendríticas (DCs); 
● Contribuem pra resposta e resolução dos processos inflamatórios; E reparo do tecido. 
Os macrófagos apresentam receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) em sua estrutura, essenciais para reconhecimento e ativação desse tipo de célula: 
O reconhecimento de constituintes de microrganismos leva a ativação de macrófagos.
Ativo, o macrófago aumenta a quantidade de moléculas relacionadas com sua ativação em sua
superfície, secretas citocinas que contribuem com a resposta inflamatória e produz radicais de oxigênio e nitrogênio, importantes mecanismos microbicidas.
Macrófagos – mecanismos microbicidas
- Mecanismos dependentes de oxigênio e tem mecanismos independentes de oxigênio.
- Dependente de oxigênio: 
Espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, altamente tóxicos para a maioria dos microrganismos, principalmente os intracelulares (DNA, Lipídeos, Proteínas) levando o microorganismo a morte. São geradas a partir da ativação de enzimas específicas como a NADPH oxidase, superoxido-dismutase e mieloperoxidase (nas de oxigênio) e NO sintase na de nitrogênio.
- Complexo NADPH oxidase (enzima), na qual a partir do O2 leva a formação de O2- (anion superóxido) que será utilizado pela enzima superoxido-dismutase para a formação de peroxido
de hidrogênio H202 (água oxigenada) e formação de radicais de O2 pela enzima mieloperoxidase, formando no final hipoclorito.
Durante o processo de ativação do macrófago, a enzima NO sintase (na de nitrogênio) é induzida e leva a formação de óxido nítrico (NO), composto altamente tóxico.
A leishmania por exemplo, parasita macrófagos e fica dentro do fagossomo. Lá recebe a ação do NO.
Neutrófilos 
● Células do sistema imune inato mais abundantes e formam fagócitos; 
● São polimorfonucleares (núcleo com 3-5 lóbulos); 
● Tem grânulos neutros, por isso “neutrófilo”. Não se cora nem com hematoxilina nem com a eosina. 
Citoplasma granular: 
⮚ Grânulos primários ou azurofílicos: lisossomos contêm enzimas (mieloperoxidases) e outras substâncias microbicidas como as defensinas e catelicidinas; 
⮚ Grânulos secundários ou específicos: maioria e contém enzimas como a lisozima e elastase; 
⮚ Grânulos terciários ou gelatinase: vesículas secretórias. 
NeTs e NETose
Mecanismo microbicida dos neutrófilos, descrito recentemente (2004): 
● Neutrophil extracellular traps: liberação de redes do tipo “armadilhas” extracelulares por neutrófilos ativados. O neutrófilo entra num processode morte celular, diferente da apoptose e da necrose – pois não foram encontrados marcadores nesse tipo de morte celular - libera todo o seu conteúdo citoplasmático e nuclear (enzimas, dna, proteínas) e todo microrganismo que fica preso a essa rede morre; 
● Estrutura 10 a 15x maiores que neutrófilos
 
Células dendríticas
● Mais potentes células apresentadoras de antígenos (célula apresentadora de antígeno principal: APCs – Antigen Presenting Cells); 
● Amplamente distribuídas, com função primária de apresentar antígenos, uma vez que possui uma maquinaria eficiente para o processamento e apresentação; 
● Mais eficientes em estimular linfócitos T virgens; 
● Encontrada majoritariamente nos tecidos; 
● Fagocita e destrói Ags, mas como funções secundárias. 
Ags são capturados na pele por um grupo de células dendríticas chamada de Langerhans, que deixam esse tecido e entram no sistema linfático. As células dendríticas maduras dos tecidos infectados entram nos órgãos linfóides mais próximos e podem transferir alguns antígenos para as células dendríticas residentes. As cél dendríticas B7 positivas estimulam as cél T virgens (apresentação ocorre aqui). 
A maturação das células dendríticas acontece no caminho da pele para o órgão linfóide. Sendo assim, esse tipo de célula vai perdendo sua capacidade fagocítica e aumentando a de apresentação. 
Nas imagens inferiores, de imatura para madura, percebe-se um aumento no número de moléculas de MHC e expressa moléculas de B7, estimuladoras de cél. T. 
Mastócitos 
● Derivadas de precursores da medula óssea e são encontrados nos tecidos, principalmente na pele e nas mucosas. Não são encontrados no sangue; 
● Grande importância na defesa contra helmintos e bactérias; 
● Possui grânulos citoplasmáticos contendo aminas vasoativas (histamina por exemplo) e enzimas; 
● Em sua superfície celular, possui um receptor (FceRI ou IgE) de altíssima afinidade com a imunoglobulina IgE. Quando se ligam, acontece uma ligação cruzada que causa a ativação e degranulação do mastócito; 
● Sintetiza e libera várias moléculas inflamatórias, principalmente mediadores lipídicos (prostaglandilas [PG], leucotrienos [LT], PAF e tromboxanos) e citocinas (TNF, IL-5); 
Quando os mastócitos degranulam eles morrem? Não. Só degranulam. Nesses grânulos tem heparina, citocinas. Ele liga na igE, a igE liga o antígeno e então faz com que haja a degranulação. 
Eosinófilos 
● Também vem de progenitores da medula óssea; 
● Libera citocinas (GM-CSF, IL-3 e IL5) envolvidas no recrutamento de outros eosinófilos; 
● Presente nas mucosas dos tratos respiratório, gastrointestinal e geniturinário; 
● Grânulos que contêm ptns tóxicas - ptn básica princial, ptn catiônica principal; 
● Armazenam e liberam enzimas – peroxidases eosinofílica e a colagenase, que levam ao remodelamento e dano tecidual; 
● Papel muito importante contra parasitas – verminoses e processos alérgicos.
 Células NK
● Não são consideradas linfócitos, pois não possuem receptores para antígenos específicos. Possuem receptores citoplasmáticos que reconhecem moléculas expressas nas células. Ao reconhecer essa molécula, recebe um sinal (+ ou -), sendo ( - ) para não matar e ( + ) para matar. Possuem grânulos citotóxicos/líticos, que contêm ptns que levam as células alvo à morte. Não reconhece mircrorganismos, mas alterações celulares; 
● Possuem importante papel na resposta imune contra células tumorais e infecções virais (uma das primeiras a serem ativadas); 
● Pode atuar de duas formas: reconhecendo anticorpos ligados à uma célula alvo ou reconhecendo alguma modificação na estrutura de determinada célula (que deixou de exercer sua função justamente por estar faltando algo ou por estar infectada por um microrganismo por exemplo), agindo sobre ela, provocando sua lise.
A célula NK tem vários receptores em sua superfície. Cada um deles tem sua função, mas todas resultam ou na lise ou no mantimento da célula alvo. Se algum receptor “morre”, só os outros funcionam, o que pode resultar em problemas
VII) COMPONENTES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA
● Quando inativos, possuem citoplasma pequeno, mas em ação, devido à produção de proteínas, aumenta de tamanho; 
● Principais células da imunidade adquirida; 
● Únicas células que expressam receptores de antígenos, cada qual com uma especificidade distinta para diferentes determinantes antigênicos – cada um tem receptores específicos para cada antígeno; 
● O repertório de receptores é gerado a partir de recombinação gênica aleatória por enzimas específicas; 
Subtipos: 
● Possuem diferentes funções, seus produtos proteicos (citocinas) e seus receptores; 
● Morfologicamente similares; 
● Linfócitos B: produção de anticorpos. Possuem em sua superfície um receptor chamado BCR (receptor da cél. B), uma imunoglobulina/anticorpo específico, único, que reconhece o seu determinante antigênico específico. Sua origem se dá por um precursor linfoide comum, que se diferencia em um linfócito B na medula óssea > maturação > receptores BCRs – moléculas de anticorpo na superfície > caem na corrente sanguínea e na linfa > alcança órgãos linfoides periféricos.
● Linfócitos T: mediadores da imunidade celular, podendo ser TCD4 e TCD8. Existem, respectivamente, dois co-receptores,: 
- TCD4+ ou auxiliar [glicoproteínas que auxiliam outras cel na resposta imune, como os macrófagos, o próprio linfócito TCD8, o próprio linfócito B, cel da imunidade inata]. 
- TCD8+ ou citotóxico [glicoproteínas tóxicas para a cél alvo, muito parecida com a NK – atua em infecções virais e sobre células tumorais]). Quando reconhece a cél alvo pelo receptor específico, o linfócito T é ativado e libera grânulos líticos que levam a cél alvo à uma apoptose. Possui em sua superfície um receptor chamado TCR (receptor da cél. T), único e específico para cada linf. T, que reconhece seu determinante antigênico específico. Os correceptores ficam aderidos ao TCR. 
Gráfico que representa a diferença entre a resposta imunológica primária e secundária com enfoque no fenômeno de geração de células de memória. 
Quando um animal é exposto pela primeira vez a um determinado antígeno A, gera-se primeiro uma resposta imunológica inata (mais rápida e menos específica), seguida de uma resposta adquirida (lenta, embora mais específica que a inata). Dessa maneira, ao entrar em contato com o antígeno A pela primeira vez, os linfócitos da imunidade adaptativa vão gerar células de memória, que vão agir mais rapidamente numa próxima infecção do mesmo antígeno. Assim sendo, quando ocorrer uma segunda exposição do mesmo animal ao mesmo antígeno A, desencadeia-se uma resposta imunológica adaptativa mais rápida e mais eficaz que aquela 
da primeira vez (sendo até mesmo mais rápida que a resposta inata). Isso se deve às células de memória que foram criadas durante a primeira resposta. A resposta inata, por outro lado, independentemente de quantas vezes entrar em contato com o antígeno, responde exatamente da mesma maneira que respondeu naquela primeira exposição; e isso se deve ao fato não apresentar nenhum elemento de memória. 
Gráfico que representa a evolução de uma infecção (nível de microrganismos x duração da infecção) 
Animais que possuem imunidade inata e imunidade adaptativa: conseguem controlar a infecção. 
Animais que possuem imunidade inata, mas não apresentam imunidade adaptativa: tendem a conseguir controlar a infecção no início, mas não conseguem controlá-la após determinado período. 
Animais que possuem imunidade adaptativa, mas não apresentam imunidade 
inata: não conseguem controlar a infecção desde o início.