Desenvolvimento dos membros

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Desenvolvimento dos membros
Estágios iniciais do desenvolvimento dos membros
- Os membros superiores do embrião aparecem aos 26 dias de gestação. 
- O broto do membro inferior se torna visível ao final da quarta semana com a ativação de um grupo de células mesenquimais no mesoderma lateral somático. 
- Genes homeobox (Hox) regulam a padronização na formação dos membros.
- Os brotos dos membros formam-se abaixo de uma faixa espessa de ectoderma, a crista ectodérmica apical (CEA). 
- Os brotos aparecem pela primeira vez como pequenas protuberâncias na parede ventrolateral do corpo. 
- Os brotos do membro superior estão visíveis com 24 dias, e os brotos do membro inferior aparecem de 1 a 2 dias depois. Cada broto do membro consiste de um núcleo mesenquimal de mesoderma, coberto por uma camada de ectoderma.
- Os brotos dos membros se alongam pela proliferação do mesênquima. 
- Os brotos dos membros superiores aparecem desproporcionalmente baixos no tronco embrionário, devido ao desenvolvimento inicial da metade cranial do embrião.
- Os estágios iniciais do desenvolvimento dos membros são semelhantes para os membros superiores e inferiores. Mais tarde, diferenças distintas surgem por causa da diferença na forma e na função das mãos e pés. 
- Os brotos dos membros superiores se desenvolvem opostos aos segmentos cervicais caudais e os brotos dos membros inferiores se formam opostos aos segmentos lombar e sacral superior. 
- No ápice de cada broto do membro, o ectoderma se espessa para formar a CEA. Essa crista é uma estrutura epitelial em multicamadas especializada que é induzida pelo fator parácrino, fator de crescimento dos fibroblastos 10, a partir do mesênquima subjacente. A sinalização da proteína morfogênica do osso (BMP) é necessária para essa formação. 
- O FGF8, secretado pela CEA, exerce uma influência indutora no mesênquima do membro que inicia o crescimento e o desenvolvimento dos membros em um eixo proximal-distal. 
- O ácido retinoico promove a formação do broto do membro pela inibição da sinalização do FGF. 
- Células mesenquimais se agregam na margem posterior do broto do membro para formar a zona de atividade de polarização, um importante centro de sinalização no desenvolvimento do membro. FGFs a partir da CEA ativam a zona de atividade de polarização, que causa a expressão do sonic hedgehog (genes SHH). As secreções de SHH (morfogênicas) controlam a padronização normal dos membros ao longo do eixo anteroposterior. 
- A expressão do gene WNT7A pelo ectoderma dorsal fora da CEA do broto do membro e do gene homeobox engrailed 1 (EN1) pelo aspecto ventral estão envolvidos na especificação do eixo dorsal-ventral. 
- A própria CEA é mantida por sinais indutores provenientes dos genes SHH e WNT7. 
- O mesênquima adjacente à CEA consiste de células de rápida proliferação indiferenciadas, ao passo que as células mesenquimais proximais a ele se diferenciam em vasos sanguíneos e modelos de cartilagem óssea. 
- A terminação distal dos brotos dos membros se achatam em placas das mãos e placas dos pés. 
- Ao final da sexta semana, o tecido mesenquimal nas placas das mãos se condensou para formar os raios digitais. Essas condensações mesenquimais esboçam o formato para os dígitos (dedos) nas placas das mãos. 
- Durante a sétima semana, condensações similares do mesênquima se condensam para formar os raios digitais e dedos nas placas dos pés. Na ponta de cada raio digital, uma parte da CEA induz o desenvolvimento do mesênquima no primórdio mesenquimal dos ossos (falanges) dos dígitos. Os intervalos entre os raios digitais são ocupados por um mesênquima frouxo. Essas regiões interpostas de mesênquima logo se desfazem, formando os sulcos entre os raios digitais. 
- À medida que a degeneração do tecido progride, os dígitos separados (dedos das mãos e dos pés) são formados ao final da oitava semana.
Estágios finais do desenvolvimento dos membros
- Na quinta semana à medida que os membros se alongam, os modelos mesenquimais dos ossos são formados por agregações celulares e ocorre o aparecimento dos centros de condrificação 
- Ao final da sexta semana, todo o esqueleto do membro está cartilaginoso.
- Na sétima semana a osteogênese de ossos longos inicia-se a partir dos centros de ossificação primários no meio dos modelos cartilaginosos dos ossos longos. 
- Na 12° semana os centros de o ssificação estão presentes em todos os oss os longos.
- A partir das regiões do dermomiótomo dos somitos, células precursoras miogênicas migram para os brotos dos membros e depois diferenciam-se em mioblastos, precursores das células musculares. O receptor c-Met tirosina-quinase (codificado pelo gene MET) tem um papel essencial na regulação desse processo. 
- À medida que os ossos longos se formam, os mioblastos se agregam e formam uma grande massa muscular em cada broto do membro. No geral, essa massa muscular se separa em componentes dorsal (extensor) e ventral (flexor). 
- O mesênquima no broto do membro também dá origem aos ligamentos e aos vasos sanguíneos. 
- Ao início da sétima semana, os membros se estendem ventralmente. Originalmente, o aspecto flexor dos membros está ventral e o aspecto extensor está dorsal; as margens pré-axial e pós-axiais estão cranial e caudal, respectivamente. Os membros superior e inferior em desenvolvimento rotam em direções opostas e em graus diferentes.
Os membros superiores rotam lateralmente até 90 graus em seu eixo longitudinal; como resultado, os futuros cotovelos voltam-se para a região dorsal, e os músculos extensores localizam-se nos aspectos lateral e posterior do membro.
Os membros inferiores rotam medialmente até quase 90 graus; portanto, os futuros joelhos voltam-se para a face ventral, e os músculos extensores se localizam no aspecto anterior do membro. 
Com relação ao desenvolvimento, o rádio e a tíbia são ossos homólogos, assim como são a ulna e a fíbula; da mesma forma, o polegar e o hálux são dedos homólogos. Articulações sinoviais aparecem no início do período fetal (nona semana), coincidindo com a diferenciação funcional dos músculos dos membros e suas inervações.
Inervação cutânea dos membros
Existe uma forte relação entre o crescimento e a rotação dos membros e seu aporte nervoso cutâneo segmentar. 
- Axônios motores que têm origem na medula espinhal, entram no broto do membro durante a quinta semana e crescem para as massas musculares dorsal e ventral. 
- Axônios sensoriais entram nos brotos dos membros depois dos axônios motores e os utilizam para guiá-los. 
- Células da crista neural, os precursores das células de Schwann, cercam as fibras nervosas motoras e sensoriais nos membros e formam o neurolema (bainha de Schwann) e as bainhas mielínicas.
Durante a quinta semana, os nervos periféricos crescem a partir do desenvolvimento dos plexos dos membros, braquial e lombossacral, no mesênquima dos membros. Os nervos espinhais estão distribuídos em faixas segmentais, suprindo as superfícies dorsal e ventral dos membros. Um dermátomo é a área da pele suprida por um único nervo espinhal e seu gânglio espinhal; entretanto, as áreas dos nervos cutâneos e dermátomos apresentam uma sobreposição considerável.
À medida que os membros se alongam, a distribuição cutânea dos nervos espinhais migra ao longo dos membros e tão logo atingem a superfície das partes distais dos membros. Embora o padrão dos dermátomos originais se altere durante o crescimento dos membros, uma sequência ordenada de distribuição ainda pode ser reconhecida no adulto. No membro superior, as áreas inervadas pelos nervos espinhais C5 e C6 são contíguas às áreas inervadas por T2, T1 e C8, porém a sobreposição entre elas é mínima na linha axial ventral.
A área de um nervo cutâneo é a região da pele inervada por um nervo periférico. Se a raiz dorsal que inerva a área é cortada, os padrões dos dermátomos indicam que pode haver um leve déficit na área indicada. Entretanto, devido à sobreposição dos dermátomos, uma região particular da pele não é inervadaexclusivamente por um único nervo segmental. Os dermátomos dos membros podem ser rastreados progressivamente seguindo pelo aspecto lateral do membro superior e voltando pelo aspecto medial. Uma distribuição comparável dos dermátomos ocorre nos membros inferiores, que podem ser rastreados abaixo do aspecto ventral e, então, pelo aspecto dorsal. À medida que os membros crescem, eles carregam seus nervos com eles; isso explica o curso oblíquo dos nervos que se originam dos plexos braquial e lombossacral.
Suprimento sanguíneo dos membros
Os brotos dos membros são irrigados por ramos das artérias intersegmentares, que se originam da aorta dorsal e formam uma fina rede capilar por todo o mesênquima. O padrão vascular primitivo consiste de uma artéria axial primária e seus ramos, que drenam para um seio marginal periférico. O sangue no seio marginal drena para uma veia periférica. Os padrões vasculares se alteram à medida que o membro se desenvolve, principalmente pela angiogênese. Os vasos recém-formados unem-se a outros brotos de vasos para formar vasos novos.
- A artéria axial primária se torna a artéria braquial do braço e a artéria interóssea comum do antebraço, que possui ramificações interósseas anterior e posterior. 
- As artérias ulnar e radial são ramos terminais da artéria braquial. 
- À medida que os dígitos se formam, o seio marginal fragmenta-se e o padrão venoso final, representado pelas veias basílica e cefálica e suas tributárias, se desenvolve. 
- No membro inferior, a artéria axial primária se torna a artéria profunda da coxa (artéria femoral profunda) e as artérias tibiais anterior e posterior na perna.
Defeitos congênitos dos membros
Defeitos congênitos de importância menor envolvendo os membros são relativamente comuns e geralmente podem ser corrigidos cirurgicamente. Embora esses defeitos sejam frequentes e sem nenhuma consequência médica grave, eles podem servir como indicadores de defeitos mais graves, que podem ser parte de um padrão reconhecido. O período crítico do desenvolvimento dos membros é dos 24 aos 36 dias após a fecundação.
Talidomida
A talidomida é um potente teratógeno humano. A exposição a ela antes dos 36 dias pode causar graves defeitos nos membros, como amelia (ausência dos membros; Para um teratógeno causar amelia ou meromelia (ausência parcial dos membros), ele deve ser tomado antes do final do período crítico do desenvolvimento dos membros. Muitos defeitos graves dos membros ocorreram de 1957 a 1962 como resultado da ingestão materna de talidomida. Esse fármaco hipnótico, amplamente utilizado como sedativo e antinauseante, foi retirado do mercado em dezembro de 1961. Desde aquela época, defeitos similares nos membros têm sido raramente observados. Embora a talidomida seja utilizada atualmente para o tratamento da hanseníase e de outras doenças, ela é absolutamente contraindicada para mulheres em idade fértil.
- Causas dos defeitos congênitos dos membros
Defeitos congênitos dos membros se originam em diferentes estágios do desenvolvimento. A interrupção do desenvolvimento do broto do membro durante a parte inicial da quarta semana, resulta na ausência do membro (amelia). A parada ou perturbação da diferenciação ou do crescimento de um membro durante a quinta semana, resulta em vários tipos de meromelia.
Como outras anomalias congênitas, os defeitos dos membros podem ser causados por muitos fatores:
• Fatores genéticos, tais como anomalias cromossômicas associadas à trissomia do 18.
• Genes mutantes, como na braquidactilia, encurtamento anormal dos dedos, ou osteogênese imperfeita, um defeito grave dos membros, no qual ocorrem fraturas antes do nascimento.
• Fatores ambientais, como os teratógenos (talidomida, álcool).
• Uma combinação de fatores genéticos e ambientais (herança multifatorial), como na displasia do desenvolvimento do quadril.
• Distúrbio vascular e isquemia (aporte sanguíneo diminuído), como nos defeitos caracterizados pela redução do tamanho do membro.
Malformações de mão/pé fendido
Em defeitos congênitos graves, tais como a mão bifurcada ou o pé fendido, que são chamados clinicamente de malformações de mão/pé em garra de lagosta (SHFM), há a ausência de um ou mais dígitos centrais (dedos das mãos ou dos pés) devido à falha no desenvolvimento de um ou mais raios digitais. A mão ou pé está dividido em duas partes que se opõem e se curvam para dentro. Esta é uma condição rara, que afeta aproximadamente 1 em 20.000 nascidos vivos. A síndrome das mãos em garra de lagosta é uma anomalia autossômica dominante com penetração incompleta. A malformação origina-se da quinta para a sexta semana de desenvolvimento, quando as mãos estão em formação. Esse distúrbio possui 70% de penetração; ou seja, somente 70% das pessoas que tem o(s) gene(s) defeituoso(s) exibem o defeito.
Ausência congênita do rádio
O rádio está parcial ou completamente ausente. A mão desvia-se lateralmente, e a ulna curva-se com a concavidade voltada para a face lateral do antebraço. Esse defeito resulta de uma falha na formação do primórdio mesenquimal do rádio durante a quinta semana de desenvolvimento. A ausência do rádio geralmente é causada por fatores genéticos e pode estar associada a outras anomalias no neonato, tais como a trombocitopenia (uma condição conhecida como síndrome da trombocitopenia e ausência do rádio [TAR]).
Braquidactilia
A braquidactilia, ou encurtamento dos dígitos (dedos das mãos ou dos pés), é causada pela redução no comprimento das falanges. Esse defeito congênito geralmente é herdado como traço dominante e está frequentemente associado à baixa estatura.
Polidactilia
A polidactilia é a presença de dígitos supranumerários; ou seja, mais de cinco dedos nas mãos ou nos pés. Frequentemente, o dígito extra está formado incompletamente e falta o desenvolvimento muscular normal. Se a mão é afetada, o dígito extra está mais comumente nas regiões medial ou lateral em vez de na central. No pé, o dedo extra geralmente está na lateral. A polidactilia é herdada como um traço dominante.
Sindactilia
A sindactilia é um defeito congênito comum da mão ou do pé. A sindactilia cutânea (membrana simples entre os dedos) é mais frequente no pé que na mão. A sindactilia cutânea resultada de uma falha na degeneração das membranas entre dois ou mais dedos. A apoptose é responsável pela degeneração do tecido entre os dedos. O bloqueio desses eventos celulares e moleculares provavelmente é o responsável por esses defeitos. A sindactilia óssea (fusão dos ossos, sinostose) ocorre quando os sulcos entre os raios digitais não se desenvolvem e, como resultado, a separação dos dígitos não ocorre. Esse defeito é mais frequentemente observado entre o terceiro e o quarto dedos da mão e entre o segundo e o terceiro dedos do pé (SD tipo I). A sindactilia é herdada como um defeito autossômico dominante simples. 
Pé torto congênito
Talipes equinovarus (pé torto) é um defeito congênito relativamente comum (ocorrendo em aproximadamente 1 a cada 1.000 nascimentos), e é a malformação musculoesquelética mais comum. Ele é caracterizado por múltiplos componentes que levam a uma posição anormal do pé, impedindo o apoio de peso normal. A sola do pé está girada medialmente, e o pé está invertido. O pé torto é bilateral em aproximadamente 50% dos casos, e é aproximadamente duas vezes mais frequente em homens. Embora geralmente se afirme que o pé torto resulte de um posicionamento anormal ou movimento restrito dos membros inferiores do feto no útero, a evidência disto é inconclusiva. O pé torto parece ser causado por heranças multifatoriais, com fatores genéticos e ambientais atuando juntos. Nessa condição, todas as estruturas anatômicas estão presentes, assim a maioria dos casos pode ser tratada com engessamento e manipulação. Em outros casos, a deformidade é flexível, assim a fisioterapia pode resolver a deformidade.
Displasia do quadril em desenvolvimento
A displasia do quadril em desenvolvimento ocorre em aproximadamente 1 a cada 1.500 neonatos, e émais comum no sexo feminino do que no masculino. A cápsula articular está muito frouxa no nascimento, e há um subdesenvolvimento do acetábulo do osso do quadril e a da cabeça do fêmur. O deslocamento quase sempre acontece após o nascimento. Existem dois fatores desencadeantes:
• Desenvolvimento anormal do acetábulo ocorre em aproximadamente 15% dos neonatos com luxação congênita do quadril, que é comum após partos de nádegas. Isso sugere que a postura pélvica durante os meses finais de gestação, pode resultar no desenvolvimento anormal do acetábulo e da cabeça do fêmur.
• Frouxidão generalizada da articulação frequentemente é uma condição dominantemente herdada que parece estar associada à luxação congênita do quadril. Segue um padrão de herança multifatorial.
Tetra-amelia
A síndrome de tetra-amelia é uma doença muito rara caracterizada pela ausência dos quatro membros. ("Tetra" é a palavra grega para "quatro" e "amelia" refere-se à incapacidade de um braço ou perna se desenvolver antes do nascimento). Essa síndrome também pode causar malformações graves em outras partes do corpo, incluindo sistema nervoso, rosto, cabeça, coração, esqueleto, sistema gastrointestinal, trato urinário e genitália. Os pulmões são subdesenvolvidos em muitos casos, o que torna a respiração difícil ou impossível. Como as crianças com síndrome de tetra-amelia têm problemas médicos tão sérios, a maioria nasce morta ou morre logo após o nascimento. 
· Formas da síndrome
Existem duas formas de síndrome de tetra-amelia que foram descritas e, embora as características se sobreponham, elas se distinguem por seus sinais e sintomas e causa genética. 
- A síndrome de tetra-amelia tipo 1 é tipicamente caracterizada por problemas gastrointestinais graves. Esses problemas incluem uma abertura no abdome através da qual, vários órgãos abdominais podem se projetar (defeito da parede abdominal), anormalidades no músculo (diafragma) que separa os órgãos do abdome dos órgãos do tórax e falta de uma abertura anal (ânus imperfurado). Pessoas com tipo 1 também tendem a ter problemas frequentes no trato urinário, como falta de desenvolvimento renal (agenesia renal).
- A síndrome de tetra-amelia tipo 2 é geralmente caracterizada pela ausência completa de ambos os pulmões. Os indivíduos afetados geralmente apresentam anormalidades cardíacas, como defeitos nas paredes entre as câmaras do coração (defeitos do septo) ou ausência da válvula mitral, que conecta as duas câmaras esquerdas do coração. Pessoas com tipo 2 também podem ter anormalidades faciais que incluem fusão parcial ou completa das pálpebras superiores e inferiores, a parte inferior da língua presa ao assoalho da boca ou uma pequena mandíbula inferior (micrognatia).
· Frequência
A síndrome de tetra-amelia é uma condição muito rara, descrita em apenas algumas famílias em todo o mundo. Como essa condição é tão grave, a frequência relatada é pelo menos 30 vezes maior entre os natimortos do que entre os nascidos vivos.
· Causas
Verificou-se que variantes (também chamadas de mutações) em dois genes causam a síndrome de tetra-amelia. Variantes no gene WNT3 causam a síndrome de tetra-amelia tipo 1 e variantes no gene RSPO2 causam a síndrome de tetra-amelia tipo 2.  
- O gene WNT3 faz parte de uma família de genes WNT que fazem parte de um processo chamado sinalização Wnt, que está envolvido na regulação do crescimento e desenvolvimento celular antes do nascimento. A proteína produzida a partir do gene WNT3 está particularmente envolvida na formação dos membros e no desenvolvimento neurológico. 
- O gene RSPO2 fornece instruções para fazer uma proteína chamada R-spondin-2. O papel desta proteína é aumentar a sinalização Wnt. Especificamente, a R-espondina-2 liga-se a certas proteínas na superfície das células para desligar (inativar) as proteínas que bloqueiam a sinalização Wnt.
As variantes no gene WNT3 ou RSPO2 que causam a síndrome de tetra-amelia provavelmente impedem as células de produzir qualquer proteína funcional. Como resultado, a sinalização Wnt é prejudicada e a formação normal do membro é interrompida, o que leva a sérios defeitos congênitos associados à síndrome de tetra-amelia tipos 1 e 2. Em alguns indivíduos afetados, a causa da síndrome de tetra-amelia não foi determinada. Os pesquisadores acreditam que mutações não identificadas em WNT3 , RSPO2 ou outros genes envolvidos no desenvolvimento de membros são provavelmente responsáveis ​​pelo distúrbio nesses casos.
· Herança
A síndrome de tetra-amelia parece ter um padrão de herança autossômico recessivo . Herança autossômica recessiva significa que ambas as cópias do gene em cada célula têm mutações. Os pais de um indivíduo com síndrome de tetra-amelia carregam cada um uma cópia do gene mutante, mas não apresentam sinais e sintomas da doença.
· Aspectos clínicos
Além da ausência das pernas e dos braços, a síndrome de Tetra-amelia pode causar muitas outras malformações em diferentes partes do corpo como: 
- olhos muito pequenos, 
- cataratas, 
- diminuição do tamanho dos pulmões,
- orelhas muito baixas ou ausentes
- nariz muito saído ou ausente, 
- fenda palatina ou lábio leporino,
- diminuição do tamanho dos pulmões;
- alterações do diafragma; 
- ventrículos cardíacos não separados;
- diminuição de um lado do coração,
- ausência de um rim; 
- ovários pouco desenvolvidos; 
- ausência de ânus, uretra ou vagina;
- presença de orifício debaixo do pênis;
- órgãos genitais pouco desenvolvidos,
- ausência de vértebras; 
- ossos do quadril pequenos ou ausentes;
- ausência de costelas.
· Tratamento
Não existe um tratamento específico para a síndrome de Tetra-amelia, sendo que, na maior parte dos casos, o bebê não sobrevive mais que alguns dias ou meses após o nascimento devido às malformações que impedem seu crescimento e desenvolvimento. No entanto, nos casos em que a criança sobrevive, o tratamento geralmente passa por fazer cirurgias para corrigir algumas das malformações apresentadas e melhorar a qualidade de vida. Já para a ausência de membros, geralmente são usadas cadeiras de rodas especiais, movidas através de movimentos da cabeça, boca ou língua, por exemplo. Em quase todos os casos, é necessário o auxílio de outras pessoas para realizar as atividades de vida diárias, mas algumas dificuldade e obstáculos podem ser ultrapassados com sessões de terapia ocupacional, existindo até pessoas com a síndrome que conseguem se movimentar sozinhas sem o uso de cadeira de rodas. O tratamento da Tetra-Amelia visa a remoção dos sintomas dolorosos nos órgãos subdesenvolvidos. Muitas vezes, os pacientes ficam depressivos, e por isso é importante a psicoterapia de apoio, incluindo a farmacoterapia. A medicação antidepressiva, tem um efeito estimulante e remove a letargia, depressão, e a apatia. A terapia de ajuda permite superestimar os valores da vida, e ajuda o paciente a encontrar um novo sentido da vida.