Neoplasia

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Conceitos
Neoplasia: lesão constituída por proliferação celular anormal, descontrolada autônoma
Tumor: qualquer lesão expansiva ou intumescimento localizado, podendo ser causado por muitas lesões (inflamações, hematomas etc.
Câncer: é a tradução latina da palavra grega carcinoma, indicando um tumor maligno da mama no qual as veias superficiais do órgão eram túrgidas e ramificadas. 
Nomenclatura
Neoplasia: distúrbio do crescimento celular que é desencadeado por uma série de mutações adquiridas que afetam uma única célula e sua progênie clonal (Robbins) 
Tumores Benignos: localizado, não se disseminará para outras áreas e geralmente pode ser removido por cirurgia local. 
Tumores Malignos (CÂNCER): invadem e destroem as estruturas adjacentes e se disseminam para áreas distantes (metastatizam), levando à morte 
Tumores Mistos: diferenciação divergente de um único clone neoplásico. Ex teratoma
Aspectos Importantes:
· -oma é qualquer neoplasia, benigna ou maligna; 
· a palavra carcinoma indica tumor maligno que reproduz epitélio de revestimento; 
· o termo sarcoma refere-se a uma neoplasia maligna mesenquimal; 
· a palavra blastoma pode ser usada como sinônimo de neoplasia e, quando empregada como sufixo, indica que o tumor reproduz estruturas com características embrionárias (nefroblastoma, neuroblastoma etc.)
Teratoma 
São tumores benignos ou malignos originados de células toti ou multipotentes que se originam nas gônadas (testículos ou ovários) e, menos frequentemente, em outras sedes, sobretudo em correspondência com a linha mediana do corpo
Componentes Básicos do Tumor
(1) Células neoplásicas clonais que constituem o parênquima tumoral; 
(2) Estroma reativo feito de tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e números variáveis de células do sistema imune inato e adaptativo
Diferenciação e Anaplasia
Diferenciação: o quanto as células do parênquima neoplásico assemelham-se às células parenquimatosas normais correspondentes, tanto morfológica quanto funcionalmente; 
!! Tumor Benigno é bem diferenciado
Anaplasia: falta de diferenciação 
São células pouco diferenciadas. Considerada uma marca da malignidade. Associada a outras alterações: 1)Pleomorfismo (varia tamanho e forma) 
2) Morfologia nuclear anormal (cromatina hipercromática) 
3) Mitoses (figuras mitóticas atípicas, bizarras)
4) Perda de polaridade (perda de orientação) 
5) Outras alterações (estroma vascular é escasso, necrose isquêmica)
Metaplasia
É substituição de um tipo celular por outro tipo celular. Ex. Refluxo gastro-esofágico ( danifica o epitélio escamoso do esôfago, levando à sua substituição por epitélio glandular (gástrico ou intestinal), mais adaptado a um ambiente ácido.
Displasia 
“Crescimento desordenado”. Pode ser uma precursora da transformação maligna, ela nem sempre progride para o câncer
Carcinoma in situ: Quando as alterações displásicas são marcantes e envolvem toda a espessura do epitélio, porém a lesão não penetra na membrana basal, considera-se como uma neoplasia pré-invasiva; 
Tumor invasivo: células tumorais rompem a membrana basal. 
Invasão Local: infiltração progressiva, invasão e destruição do tecido circundante
Câncer de mama invasivo, pois bordas infiltrantes irregulares sem cápsula bem definida. (Normalmente cápsulas oferecem características de benignidade)
Metástase 
Propagação de um tumor para áreas que são fisicamente descontínuas com o tumor primário e de forma inequívoca marca um tumor como maligno, pois, neoplasias benignas não formam metástases
VIAS DE DISSEMINAÇÃO 
(1) implante direto nas cavidades ou superfícies corpóreas 
(2) disseminação linfática (+ comum) 
(3) disseminação hematológica (Típica dos sarcomas- fígado e pulmões são os mais envolvidos) 
Bases Moleculares do Câncer: Papel das Alterações Genéticas e Epigenéticas
· O dano genético não letal encontra-se no cerne da carcinogênese (exposições ambientais, herança genética, má-sorte)
· Tumores são clonais
· Genes alvo de mutações
Proto-oncogenes: promotores do crescimento; 
Genes supressores do tumor: inibem o crescimento; 
Genes que regulam a morte celular programada (apoptose); 
Genes envolvidos na reparo do DNA (são os principais alvos de mutações causadoras de câncer).
A carcinogênese resulta do acúmulo de mutações complementares de forma gradual ao longo do tempo
Marcas registradas de câncer crescimento excessivo, a invasividade local e a capacidade de formar metástases distantes; 
Mutações condutoras: Podem ser encontradas até 10 anos antes do desenvolvimento do câncer ( “Conduzem” a ocorrência de um câncer) 
Mutações com perda de função em genes que mantêm a integridade genômica: passo comum no caminho para a malignidade (especialmente em tumores sólidos).
Progressão do tumor sob a pressão de seleção darwiniana (sobrevivência do mais apto): progressão tumoral. 
Marcas registradas do câncer: 
1)Autossuficiência nos sinais de crescimento: proliferam sem estímulo -oncogenes (genes que promovem o crescimento celular autônomo nas células cancerígenas)
Oncoproteínas: aceleradores da replicação de células e seu DNA; 
Mutações em receptores tirosina cinases são as mais importantes no câncer; Liberam sinais mitogênicos contínuos mesmo na ausência de FC; Exemplos de mutações oncogênicas envolvendo receptores de FC
ERBB1: Codifica o fator de crescimento epidérmico (EGFR). Ex. Adenocarcinoma de pulmão 
ERBB2: leva a superexpressão do receptor HER2. Ex: carcinoma de mama
Mutações de RAS Tipo mais comum de anomalia isolada envolvendo proto-oncogenes em tumores humanos (15 a 20%)
Mutações no gene BRAF (membro da família da RAF)
Mutações da família de proteínas PI3K.
Alterações nas Tirosina cinases não Receptoras. Ex: Leucemia Mielóide Crônica (LMC) Mecanismo: O gene ABL é translocado de seu sítio normal e se fusiona com o gene BCR, formando ABL-BRC (tirosina cinasa oncogênica); Importância: Inibidores de BCR-ABL são utilizados no tratamento 
Mutações que afetam os fatores de transcrição que regulam a expressão de ciclinas e genes pró-crescimento: MYC, MYB, JUN, FOS, e REL (estimulação contínua de fatores de Transcrição)
Oncogene MYC 
Fator de transcrição mestre que regula os genes necessários para o crescimento celular rápido pela desregulação através de: 
A) translocações cromossômicas (linfoma de Burkitt, outras neoplasias hematológicas); 
B) amplificação de gene (neuroblastoma); C) aumento de atividade das vias de sinalização a montante (vários tipos de câncer) 
Mutações associadas ao câncer: Mutações de ganho de função em genes de ciclina D e CDK4, oncogenes que promovem a progressão de G1 /S Mutações de perda de função em genes supressores de tumores que inibem a progressão G1 /S
2) Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento: inativação de genes supressores de tumores. anomalias nesses genes levam à insuficiência da inibição de crescimento. Ex RB e a p53; 
RB: Regulador negativo fundamental na transição do ciclo celular G1/S, está direta ou indiretamente inativado na maioria dos cânceres humanos;
Mecanismos: 
a) Mutações de perda de função que afetam a RB 
b) Amplificações dos genes CDK4 e ciclina D (fosforilam RB, causando progressão no ciclo celular); 
c) Perda de inibidores de cinase dependentes de ciclina (p16/INK4a) 
d) Oncoproteínas virais que se ligam e inibem a RB (proteína E7 do HPV)
Papel de RB na regulação do ponto de checagem G1-S do ciclo celular. 
Quando hipofosforilada: Efeitos antiproliferativos por ligação e inibição de fatores de transcrição E2F que regulam genes necessários para que as células passem através do ponto de checagem do ciclo celular da fase G1-S. (IMPEDE PROGRESSÃO NO CICLO)
A sinalização normal de fatores de crescimento leva à hiperfosforilação e inativação da RB, promovendo assim a progressão do ciclo celular. ( PROGRESSÃO NO CICLO)
TP53: Guardião do Genoma - Gene supressor de tumor que regula a progressão do ciclo celular, o reparo de DNA, a senescência celular e a apoptose. 
O papel da p53 na manutenção da integridade do genoma. Exemplos: Tumores com alelos de TP53 do tipo selvagem: teratocarcinomastesticulares e leucemias linfoblásticas agudas, respondem melhor ao tratamento 
Tumores com mutação em p53: câncer de pulmão e colorretal, resistem a quimioterapia e radiação
3) Metabolismo celular alterado: síntese de macromoléculas e organelas 
Efeito Warburg: células cancerígenas demonstram uma forma distinta de metabolismo celular caracterizada por altos níveis de absorção de glicose e aumento da conversão de glicose para a lactose (fermentação) através da via glicolítica.
4) Evasão da apoptose
Devido a mutações nos genes que regulam a apoptose 
1) Perda de p53, levando à função reduzida de fatores próapoptóticos (BAX). 
2) Redução da saída do citocromo C das mitocôndrias, como resultado da regulação positiva de fatores anti-apoptóticos (BCL2, o BCL-XL e o LCM-1) 
3) Perda do fator de ativação de peptidase apoptótica 1 (APAF1). 
4) Regulação positiva de inibidores de apoptose (IAP). 
5) Redução do nível de CD95. 
6) Inativação do complexo de sinalização induzido por morte 
5) Imortalidade: proliferam de forma irrestrita; 
*Potencial de replicação ilimitado: propriedade das células cancerígenas semelhantes às das células-tronco. 
Qual a fonte da juventude? 
a) Evasão da senescência (perda da capacidade replicativa por “erosão do telômero”) – lembrar de RB que é supressor de tumor
b) Evasão de crise mitótica (ausência de pontos de checagem e vias de recombinação não-homóloga)
Se as células não conseguem se reexpressar 
c) Capacidade de autorrenovação (cada vez que uma célula-tronco se divide pelo menos uma das duas células-filhas permanece com uma célula-tronco) – capacidade proliferativa ilimitada 
!! é diferente ter as características de célula-tronco e/ou adquirir. 
6) Angiogênese mantida: nutrientes e oxigênio e eliminação de resíduos 
O tumor não aumenta para além de 1 a 2 mm de diâmetro, a menos que induza a angiogênese. Vasos com padrões aleatórios e finos (permeáveis). 
✓ Hipoxia desencadeia a angiogênese através das ações do HIF-1α na transcrição do fator pró-angiogênico VEGF. 
✓ p53 pode estimular a expressão de moléculas antiangiogênicas (trombospondina-1) ou reprimir a expressão de moléculas pró-angiogênica (VEGF); 
✓ Sinalização de RAS, MYC, e MAPK regula positivamente a expressão de VEGF e estimula a angiogênese.
Terapia: anticorpos monoclonais neutraliza a atividade de VEGF. (fator de crescimento do endotélio vascular (VEFG) é uma proteína sinalizadora envolvida na angiogênese)
7) Capacidade de invadir e metastatizar 
Cascata Metastática 
(1) Invasão da Matriz extracelular 
(2) Disseminação vascular, instalação das células tumorais e colonização
8) Capacidade de evadir da resposta imune do hospedeiro
Vigilância imunológica: sistema imune serve para constantemente “escanear” o corpo para encontrar células malignas emergente e destruí-las. 
Antígenos tumorais 
Produtos de genes mutados + proteínas celulares 
Resposta humoral contra tumor, pois linfócito B também age. Mas o principal é linfócito T. Pode ainda ter macrófagos e células dendríticas. 
Instabilidade Genômica 
Anomalias genéticas que aumentam as taxas de mutação são muito comuns em cânceres e aceleram a aquisição de mutações condutoras necessárias para a transformação e subsequente progressão do tumor. 
Defeitos em 3 tipos de sistema de reparo do DNA
a) Reparo do pareamento errôneo 
b) Reparo de excisão de nucleotídeos
c) Reparo de recombinação 
Inflamação capacitora de câncer 
“feridas que não cicatrizam”
✓ Liberação de fatores que promovem a proliferação
✓ Remoção dos supressores de crescimento
✓ Aumento de resistência para a morte celular
✓ Induzindo a angiogênese
✓ Ativando a invasão e metástase 
✓Evitando a destruição da imunidade
Sinais sistêmicos: anemia, fadiga e caquexia
Células tumorais podem adquirir diversos tipos de mutações oncogênicas
a) Mutações pontuais
b) Anomalias cromossômicas não aleatórias: translocação, deleção ou amplificação de um determinado gene
Alterações epigenéticas
- Fatores que vão além da sequência do DNA. 
Quantas mutações são precisas para estabelecer um tumor totalmente maligno?
Ex. em célula epitelial: 
(1) ativação do RAS
(2) inativação do RB 
(3) inativação do p53
(4) inativação do PP2A 
(5) expressão construtiva
Agentes Carcinogênicos
Aflatoxina (amendoim, nozes), Acrilamida (gerada no processo de cocção do alimento), Griseofulvina (fármaco que trata fungos)
Carcinogênese Química
Para ter carcinomas, é necessário ter um iniciador (agentes carcinogênicos) e logo em seguida um promotor (causam expansão clonal da célula iniciada, produzindo assim um clone pré-neoplásico.) 
Agentes de ação direta não precisam da conversão metabólica para tornarem-se carcinogênicos (agentes alquilantes utilizados na quimioterapia) 
Agentes de ação indireta não são ativos até que sejam convertidos para um carcinógeno final, através das vias metabólicas endógenas. Dessa forma, polimorfismos das enzimas endógenas como o citocromo P-450 podem influenciar na carcinogênese (benzopireno, corantes azo, aflatoxina)
Carcinogênese por Radiação 
Radiação ionizante causa a ruptura do cromossomo, translocações e, menos frequentemente, mutações pontuais, resultando em danos genéticos e carcinogênese. 
Raios UV induzem a formação dos dímeros da pirimidina dentro do DNA, resultando em mutações. Portanto, os raios UV podem dar origem a carcinomas de células escamosas e melanomas da pele. Indivíduos com defeitos no reparo dos dímeros da pirimidina sofrem de xeroderma pigmentoso e estão particularmente em situação de alto risco.
Carcinogênese Microbiana
O desenvolvimento do câncer está associado com a integração do HPV no genoma do hospedeiro e às mutações adicionais necessárias para obter as características marcantes do câncer. Os cânceres por HPV podem ser prevenidos através da vacinação contra tipos de HPV de alto risco. 
Aspectos clínicos das neoplasias
Efeitos Locais e Hormonais: Tumores podem colidir com tecidos vitais e prejudicar suas funções, causando a morte dos tecidos envolvidos e fornecendo um ninho para infecção. 
Caquexia: perda progressiva da gordura corporal e da massa magra corpórea, acompanhada por profunda fraqueza, anorexia e anemia. 
Ocorre devido: 
✓ Perda uniforme de gordura e músculo magro. 
✓ Taxa metabólica basal elevada. 
✓ Evidência de inflamação sistêmica (TNF)
Síndromes Paraneoplásicas (10% dos casos)
Sinais e sintomas que não podem ser prontamente explicados devido à distribuição anatômica do tumor. 
Classificação de Tumores 
Determinada pela aparência citológica, com tumores pouco diferenciados apresentando um comportamento mais agressivo.
Estadiamento de Tumores 
Determinado pela exploração cirúrgica ou imagem, é baseado no tamanho, local e disseminação regional do linfonodo, além de metástases distantes; possui valor clínico maior do que a classificação.
Sistema TNM – onde T significa tumor primário, N, envolvimento dos linfonodos regionais e M, metástase. 
• T – Refere-se à extensão local do tumor, tamanho do tumor primário 
• N – Presença de cadeias ganglionares comprometidas 
• M – Presença de metástases
OBJETIVOS: 
Fornecer ao oncologista um plano de tratamento 
Dar indicações quanto ao 
PROGNÓSTICO 
Ajudar na avaliação dos tratamentos
Facilitar a troca de informações entre diferentes centros 
Contribuir para o combate e melhoria do tratamento do câncer