Bioquímica ilustrada Completa 3 ed Parte 2 pdf

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266 Pamela C. Champe, Richard A. Harvey, Denise R Ferrier 
Aminoácido o:·Cetoácido 
PIRUVATO ( 
\,__ ./ ) Alanina 
Aminotransferase 
Aminoácido a-Cetoácido 
OXALACETATO ( \,__ / ) Aspartato 
Aminotransferase 
Aminoácido o:-Cetoácido 
o:-cETOGLUTARATO ("\_ ./) Glutamato 
Aminotransferase 
Figura 20.12 
Formação de alanina, aspartato e 
glutamato a partir de seus 
a-cetoácidos correspondentes. 
ção requer ATP e, como a síntese da glutamina, possui um equilíbrio 
deslocado no sentido da síntese de asparagina . 
C. Prolina 
O glutamato é convertido em prolina por reações de ciclização e redução. 
D. Serina, glicina e cisteína 
1. A serina provém do 3-fosfoglicerato, um intermediário da glicólise (veja 
a Figura 8.18, pág. 99), que é primeiramente oxidado a 3-fosfopiruvato 
e então transaminado a 3-fosfosserina. A serina é fo rmada por hidrólise 
do éster de fosfato. A serina pode também ser produzida a partir da gl i-
cina, por meio da transferência de um grupo hidroximeti la (veja a figura 
20.6A). 
2. A glicina é sintetizada a partir da serina, pela remoção do grupo hidro-
ximetila, também pela serina-hidroximeti/-transferase (veja a Figura 
20.6A). 
3. A cisteína é sintetizada por duas reações consecutivas, nas quais a 
homocisteína combina-se com a serina, formando cistationina, a qual, 
por sua vez , é hid rolisada, dando a-cetobuti rato e cisteína (veja a 
Figura 20.8). A homocisteína é derivada da metionina, como descrito 
na pág . 262. Uma vez que a metionina é um aminoácido essencial, a 
síntese da cisteína pode ocorrer apenas se a ingestão de metionina na 
dieta for adequada. 
E. Tirosina 
A tirosina é formada a partir da feni lalanina pela fenilalanina-hidroxilase. 
A reação requer oxigênio molecular e a coenzima tetraidrobiopterina, 
que pode ser sintetizada pelo organismo. Um átomo de oxigênio mole-
Cistinúria cular torna-se o grupo hidroxila da ti rosina, e o outro átomo é reduzido a 
Histidinemia 
Fenilcetonúria 
Deficiência da meti/ma-
loni/-CoA-mutase 
Albinismo 
I -
·~ - . . 
o ,1 1 10 10 o 
Incidência (por 100.000) 
Homocistinúria* 
Alcaptonúria* 
Doença do xarope de bordo* 
Cistationinúria* 
•Todas apresentam incidência semelhante 
Figura 20.13 
Incidência de doenças herdadas do 
metabolismo dos aminoácidos. (Nota: 
A cistinúria é o mais comum erro 
genético relacionado ao transporte 
dos aminoácidos.) 
água. Durante a reação, a tetraidrobiopterina é oxidada a diidrobiopterina. 
A tetraidrobiopterina é regenerada a partir da diidrobiopterina, em uma 
reação separada, que requer NADPH. A tirosina, assim como a cisteína, 
é sintetizada a partir de um aminoácido essencial e, portanto, é não-
essencial apenas na presença de quantidades adequadas de fenilalanina 
na dieta. 
VI. DEFEITOS METABÓLICOS NO METABOLISMO 
DOS AMINOÁCIDOS 
Erros inatos do metabolismo são comumente causados por genes mutantes, 
que em geral resultam em proteínas anormais, freqüentemente enzi mas. As 
deficiências herdadas podem expressar-se como uma perda total da atividade 
da enzima ou, mais freqüentemente, como uma deficiência parcial da ativi-
dade catalít ica. Sem tratamento, os defeitos herdados do metabolismo dos 
aminoácidos quase invariavelmente resultam em retardo mental ou em outras 
anormalidades do desenvolvimento, como um resultado do acúmulo danoso 
de metabólitos. Embora mais de 50 dessas doenças tenham sido descritas, 
muitas são raras, ocorrendo com uma freqüência de menos de 1 para 250.000 
na maioria das populações (Figura 20.13). Coletivamente, entretanto, elas 
constituem uma porção muito significativa das doenças genéticas pediátricas. 
A Figura 20.1 4 resume algumas das doenças do metabolismo dos aminoácidos 
mais comumente encontradas. A fenilcetonúria, a doença do xarope de bordo, 
o albinismo, a homocistinúria e a alcaptonúria são discutidos a seguir. A fenil-
Fenilactato 
t 
Fenilpiruvato 
t 
Fenilalanina 
+ Tirosina 
l 
I Catecolaminas 
e Essa doença deve-se a 
uma deficiência na 
homogentisato-oxidase. 
e O homogentisato acumu-
la-se, formando polímeros 
que causam o escureci-
mento da urina quando 
esta fica em repouso. 
e Uma caracterítica clínica 
comum é a artrite. 
e Não há tratamento efeti-
vo para essa doença. É 
prudente adotar uma 
dieta com baixo conteú-
do em proteínas 
durante toda a vida. 
Melanina 
Serina 
Semi-aldeído metilmalônico Propionii-CoA 
~ Acetii-CoA t 
t Treonina - a-Cetobutirato 
+ a-Celoisovalerato a-Ceto-~-metilvalerato 
t t 
Valina lsoleucina 
DOENÇA DO XAROPE DE BORDO 
e Essa doença deve-se a uma deficiência na desldrogenase dos 
a-cetoácidos de cadeia ramificada. 
e Os níveis dos a-aminoácidos de cadeia ramificada e de seus 
a-cetoácidos análogos estão aumentados no plasma e na urina. 
e Problemas neurológicos são comuns. A doença possui um alto 
índice de mortalidade. 
e O tratamento envolve restrição da ingestão de aminoácidos de 
cadeia ramificada na dieta. 
Figura 20.14 
Cistationina 
Serina ---.4-
Homocisteína 
t 
S-Adenosil-homocisteína 
t 
S-Adenosilmetionina 
t 
Metionina 
Bioquímica Ilustrada 267 
DOENÇA DO XAROPE DE BORDO 
(veja "valina" e "isoleucina", abaixo) 
Leucina 
l 
a-Cetoisocaproato 
-------==::::::::=::; + 
I Creatina I 
t 
Arginina 
I Uréia 1+-------1 
Ornitina 
/ 
CISTATIONINÚRIA 
e O acúmulo de cistationina e de seus 
metaból itos deve-se a uma deficiência 
na cistationase. 
e Não são observados sintomas clínicos. ,. 
HOMOCISTINÚRIA 
e Essa doença deve-se a uma defici-
ência na cistationina-sintase. 
e Ocorre acúmulo de homocisteína 
na urina. 
e Metionina e seus metabólicos en-
contram-se elevados no sangue. 
e Ocorrem retardo mental, 
osteoporose, infarto do miocárdio 
e um deslocamento caracterísico 
do cristalino. 
Resumo do metabolismo dos aminoácidos em humanos. Deficiências enzimáticas geneticamente determinadas estão 
resumidas nos quadros brancos. Compostos nitrogenados derivados dos aminoácidos são mostrados nos pequenos quadros 
amarelos. A classificação dos aminoácidos está codificada por cores: vermelho = glicogênicos; marrom = glicogênicos e 
cetogênicos; verde = cetogênicos. Compostos em LETRAS MAIÚSCULAS AZUIS são os sete metabólitos para os quais 
converge o metabolismo de todos os aminoácidos. 
268 Pamela C. Champe, Richard A. Harvey, Denise R. Ferrier 
L·Fenilalanina 
PKU 
Fenila/anina-
hidroxi/ase 
L·Tirosina 
Figura 20.15 
Tetraidro-
biopterina + 0 2 
Diidrobiop-
terina + H20 
Uma deficiência na fenilalanina-
hidroxilase resulta na doença 
denominada fenilcetonúria (PKU). 
Síntese de tirosina 
Fenilalanina 
0
~etraidro-
biopterina ~ _;;,-NADP+ 
(BH4) "/ 
Fenilalanina- 0 .. d 1 .d. hidrox#ase 11 rop en ma~ ./i"'- . redutase 
}? , • ~ Oiidro- /\ 
H
2
0 biopterlna / "'-. 
(BH2) NADPH + H+ 
Tirosina t Diidrobiopterina-
t sintetase 
GTP 
cetonúria é o mais importante desses defeitos herdados, pois é relativamente 
comum, pode facilmente ser detectada por testes de triagem perinatais e res-
ponde a tratamento dietético. 
A. Fenilcetonúria 
A feni lcetonúria (FCU ou PKU), causada pela deficiência de fenilalanina-
hidroxilase (Figura 20.15), é o erro do metabolismo dos aminoácidos mais 
comum entre aqueles clinicamente encontrados (prevalência 1 :11 .000). 
A hiperfenilalaninemia pode também ser causada por deficiências nas 
enzimas que sintetizam ou reduzem a coenzima tetraidrobiopterina (BH4). 
Freqüentemente, é importante distinguir entre as várias formas de hiperfeni-
lalaninemia, pois seu manejo clínico é diferente. Por exemplo, uma pequena 
fração da PKU é resultado de uma deficiência na diidropteridina (BH2) redu-
fase ou na BH2 sintetase (Figura 20.16). Essas mutações impedem a sín-
tese de BH4 e, indiretamente, aumentam as concentrações de fenilalanina, 
pois a fenilalanina-hidroxilase requer BH4 como coenzima. A BH4 é também 
necessária para a tirosina-hidroxilase e para a triptofano-hidroxi/ase, que 
catalisam reações que levam à síntese de neurotransmissores, tais como 
serotonina e catecolaminas. A simplesrestrição de fenilalanina na dieta 
não reverte os efeitos sobre o sistema nervoso central (SNC) devidos à 
deficiência nesses neurotransmissores. A terapia de reposição com BH4 ou 
3,4-diidroxifenilalanina e 5-hidroxitriptofano (produtos das reações catali-
sadas pelas enzimas afetadas, tirosina-hidroxilase e triptofano-hidroxilase) 
melhora o quadro clínico nessas formas variantes de hiperfenilalaninemia, 
embora a resposta desses pacientes seja imprevisível e freqüentemente 
desalentadora. 
1. Características da PKU 
a. Fenilalanina elevada. A feni lalanina está presente em concentra-
ções elevadas nos tecidos, no plasma e na urina. Feni lactato, feni-
Síntese de catecolaminas Síntese de serotonina 
Tirosina 
0
~etra•dro-
bJoptenna ~ / NADP+ 
(BH4) 
Tirosina-
hidroxi/ase Dudropterldma-
, /~"'- . redufase 
H 
}?O , , ~ D11dro- /\ 
b1optenna / " 
2 (BH2) NADPH + H+ 
DOPA 
l t Diidrobiopterina-t sintetase GTP 
Catecolaminas 
Triptofano 
0
~etraidro-
biopterina ~ _;;,-NADP+ 
(BH4) "/ 
Triptofano· Diidropterídina-
hldroxtlase redutase 
;:( I ~Diidrobiopterina /\ 
H 0 'Y (BH2) / "'-. 
2 
NADPH + H+ 
5-Hidroxi-
triptamina t 
l 
Diidrobiopterlna-t smtetase 
GTP 
"\ 
'---~------------------LL-----/ 
·-~;··~ 
Uma deficiência na diidropteridina-redutase ou na diidrobiopter ina-sintetase leva à 
hiperfenilalaninemia e à redução na síntese de catecolaminas e de serotonina. 
Figura 20.16 
Reações biossintéticas envolvendo aminoácidos e tetraidrobiopterina. 
b. 
!acetato e feni lpiruvato, que não são normalmente produzidos em 
quantidades significantes na presença de fenilalanina-hidroxilase 
funcional, também apresentam-se elevados na PKU (Figura 20.17). 
Esses metabólitos dão à urina um odor de mofo característico (ou 
"de camundongo"). (Nota: A doença adquiriu seu nome antes da 
fenilcetona presente na urina ser identificada como o feni lpiruvato.) 
Sintomas do SNC. Retardo mental, dificuldade para andar ou 
falar, convulsões, hiperatividade, tremor, microcefalia e retardo no 
crescimento são achados característicos da PKU. O paciente com 
PKU não-tratada tipicamente apresenta sintomas de retardo mental 
ao atingir um ano de idade. Praticamente todos os pacientes não-
tratados apresentam Ql abaixo de 50 (Figura 20.18). 
c . Hipopigmentação . Os pacientes com fenilcetonúria freqüente-
mente apresentam uma deficiência na pigmentação (cabelo e 
pele claros, olhos azuis) . A hidroxilação da tirosina pela tirosinase, 
o primeiro passo na formação do pigmento melanina, é inibida 
competitivamente pelos níveis elevados de fenilalanina presentes 
na PKU. 
2. Diagnóstico neonatal de PKU. Um diagnóstico precoce da fenilceto-
núria é importante, pois a doença é tratável por meio de uma dieta ade-
quada. Devido à ausência de sintomas neonatais, testes laboratoriais 
para níveis elevados de fenilalanina no sangue são obrigatórios para a 
detecção* . No entanto, o bebê com PKU freqüentemente apresenta 
níveis sangüíneos normais de fenilalanina ao nascimento, pois a mãe 
depura os níveis aumentados de fenilalanina no sangue do bebê ate-
lado, através da placenta . Dessa forma, testes realizados ao nasci-
mento podem mostrar resultados falso-negativos. Níveis normais de 
fenilalanina podem persistir até o recém-nascido ser exposto a pelo 
menos 24 horas de alimentação com proteína. Níveis sangüíneos de 
fenilalanina devem ser determinados em uma segunda amostragem de 
sangue, obtida após o bebê ter ingerido proteína. Normalmente, a a li-
mentação com leite materno ou leite em pó por 48 horas é suficiente 
para aumentar a fenilalanina no sangue do bebê para níveis que pos-
sam ser uti lizados para diagnóstico. 
3. Diagnóstico pré-nata l de PKU. A PKU clássica engloba uma família 
de doenças, causadas por 1 entre 40 ou mais mutações diferentes no 
gene que codifica a fenilalanina-hidroxi/ase (PAH). A freqüência de 
uma dada mutação varia entre as populações, e a doença é, freqüen-
temente, duplamente heterozigota, ou seja, o gene PAH apresenta 
uma mutação diferente em cada alelo. Apesar dessa complexidade, a 
maior parte dos casos de PKU, na maioria das populações, são cau-
sados por um pequeno número de mutações (6 a 1 0). Um feto pode 
ser testado in vitro para determinar se carrega uma mutação para 
PKU (veja a pág. 458). 
4. Tratamento da PKU. A maioria das proteínas naturais contém feni lala-
nina e é impossível satisfazer as necessidades protéicas do organismo, 
quando ingerindo uma dieta normal, sem exceder os limites para a feni-
lalanina. Portanto, na PKU, a fenilalanina no sangue é mantida dentro 
dos limites normais utilizando-se como alimento preparações de ami-
noácidos sintéticos, baixas em fenilalanina, suplementadas com alguns 
N. de T. No Brasil, o teste utilizado para triagem desses erros inatos do metabolismo em bebês é 
conhecido como "teste do pezinho". 
Bioquímica Ilustrada 269 
Fenilpiruvato 
A 
Normal 
--- ~ Fenliactato 
Fenllaceiato 
Fenilalanina .-?' Proteínas teciduais 
T irosina 
/ Melanina 
~~ 
:::: ~ Catecolaminas 
~ Fumarato 
Acetoacetato 
Fenilcetonúria 
Fenilpiruvato -+- Fe nilactato 
~ t Fenilacet ato 
Fenilalanina ,7' Proteinas teciduais -. 
Tiros i na 
/ ., . __ 
7 
Melanina 
--- 7 
, -- - lo- · - -~ Catecolamini!s 
',.:;\. 
' .:!.. Fumarato 
Acetoacetato 
Figura 20.17 
Vias metabólicas da fenilalanina em 
indivíduos normais e em pacientes 
com feni lcetonúria. 
120 
100 
80 
õ 60 
40 
20 
o 
Nascimento 2 4 6 
Idade em anos 
Figura 20.18 
Capacidade intelectual típica em 
pacientes com PKU não-tratados, de 
diferentes idades. 
8 
a: 
a 
u 
<2 
0: 
J-
2 
u 
<..: 
<2 
<..: 
u 
~ c 
(( 
a: 
270 Pamela C. Champe, Richard A. Harvey, Denise R. Ferrier 
110 
1.00 
90 
õ 
80 
70 
o 2 3 
Anos após a interrupção da dieta 
Figura 20.19 
Alterações nos escores de Ql após 
interrupção de uma dieta com 
baixo conteúdo de fenilalanina, em 
pacientes com fenilcetonúria. 
5. 
al imentos naturais (tais como frutas, vegetais e certos cereais) selecio-
nados por seu baixo conteúdo em fen ilalanina. A quantidade é ajustada 
de acordo com a tolerância de cada indivíduo, medida pelos níveis 
sangüíneos de fenilalanina. Quanto mais cedo é iniciado o tratamento, 
mais completamente pode ser prevenido o dano neurológico. (Nota: O 
tratamento deve iniciar entre os primeiros sete a dez dias de vida para 
prevenir retardo mental.) Uma vez que a fenilalanina é um aminoácido 
essencial, um tratamento excessivamente zeloso, que resulte em níveis 
séricos de feni lalanina abaixo do normal, deve ser evitado, pois isso 
pode levar a retardo no crescimento e a sintomas neurológicos. (Nota: 
Mesmo com tratamento dietético, os pacientes com PKU apresentam 
Ql ligeiramente diminuído e um aumento na incidência de problemas 
comportamentais [humor depressivo, ansiedade, queixas físicas ou 
isolamento social].) Nos pacientes com PKU, a tirosina não pode ser 
sintetizada a partir da feni lalanina e, assim sendo, torna-se um amino-
ácido essencial que deve ser fornecido na dieta. Uma descontinuidade 
na dieta com restrição de fenilalanina antes dos oito anos de idade está 
associada com baixo desempenho em testes de Ql. Pacientes adultos 
com PKU apresentam deterioração em seus graus de Ql após interrom-
perem a dieta (Figura 20.1 9). A restrição de fenilalanina durante toda a 
vida é, portanto, recomendada. 
PKU materna. Quando mulheres com PKU, que não estejam em uma 
dieta com restrição de fenilalanina, engravidam, seus fetos são afeta-
dos pela "síndrome da PKU materna". Altos níveis séricos de fenila-
lanina na mãe levam a microcefalia, retardo mental e anormalidades 
cardíacas congénitas no feto. Algumas dessas respostas do desen-
volvimento a níveis altos de fenilalanina ocorrem durante os primeiros 
meses de gestação. Assim sendo, o controle dietético da fenilalanina 
sangüínea deve iniciar antes da concepção e deve ser mantido durante 
toda a gestação. Crianças nascidas de mães com PKU, sob controle 
metabólico, freqüentemente apresentam algunsefeitos residuais sobre 
o desenvolvimento ou efeitos comportamentais, como por exemplo 
hiperatividade. 
B. Doença do xarope de bordo 
A doença do xarope de bordo (MSUD, de Maple syrup urine disease) é uma 
doença recessiva, na qual há uma deficiência parcial ou completa na desi-
drogenase dos a-cetoácidos de cadeia ramificada, uma enzima que descar-
boxila leucina, isoleucina e vali na (veja a Figura 20.1 O). Esses aminoácidos 
e seus a-cetoácidos correspondentes acumulam-se no sangue, causando 
um efeito tóxico que interfere nas funções encefálicas. A doença caracte-
riza-se por problemas alimentares, vômitos, desidratação, acidose metabó-
lica grave e um odor característico de xarope de bordo na urina. Se não for 
tratada, a doença leva a retardo mental, incapacidades físicas e morte. 
1. Classificação. O termo doença do xarope de bordo inclui uma forma 
clássica e diversas formas variantes da doença. 
a. Forma clássica. Essa é a forma mais comum de MSUD. Os leucó-
citos ou os fibroblastos da pele, obtidos desses pacientes e cultiva-
dos, apresentam pouca ou nenhuma atividade da desidrogenase 
dos a-cetoácidos de cadeia ramificada. Bebés com MSUD clássica 
apresentam sintomas dentro dos primeiros dias de vida. 
b. Formas intermediária e intermitente . Esses pacientes apre-
sentam níveis mais elevados de atividade enzimática (aproxima-
damente 3 a 15% do normal). Os sintomas são menos graves e 
mostram um início entre a infância e a idade adulta. 
c. Forma responsiva à tiamina. Doses elevadas de tiamina podem 
ajudar a aumentar a atividade da desidrogenase dos cx.-cetoáci-
dos de cadeia ramificada em pacientes com essa variante rara de 
MSUD. 
2. Tratamento. A doença é tratada com uma fórmula sintética que contém 
quantidades limitadas de leucina, isoleucina e valina - suficiente para 
fornecer aminoácidos de cadeia ramificada necessários para o cres-
cimento e o desenvolvimento sem alcançar níveis tóxicos. Bebês com 
suspeita de apresentarem qualquer forma de MSUD devem ser exami-
nados dentro de 24 horas após o nascimento. Diagnóstico precoce e 
tratamento são essenciais para a criança com MSUD desenvolver-se 
normalmente. 
C. Albinismo 
O albinismo refere-se a um grupo de condições nas quais um defeito no 
metabolismo da tirosina leva a uma deficiência na produção de melanina. 
Esses defeitos resultam na ausência parcial ou completa do pigmento da 
pele, do cabelo e dos olhos. O albinismo aparece em diferentes formas e 
pode ser herdado de diversos modos: autossômico recessivo, autossômico 
dominante ou ligado ao X. O albinismo completo (também denominado albi-
nismo oculocutâneo tirosinase negativo) resulta de uma deficiência na ati-
vidade da tirosinase, causando uma ausência total do pigmento de cabelos, 
olhos e pele (Figura 20.20). É a forma mais grave dessa condição. Pessoas 
afetadas podem parecer ter cabelo, pele e cor da íris brancos, podendo 
ainda apresentar problemas de visão. Essas pessoas também apresentam 
fotofobia (a luz solar é dolorosa para seus olhos), facilmente apresentam 
queimaduras de sol e a pele não se torna bronzeada. 
D. Homocistinúria 
As homocistinúrias compreendem um grupo de doenças envolvendo 
defeitos no metabolismo da homicisteína. As doenças são herdadas como 
autossômicas recessivas, caracterizadas por níveis elevados de homocis-
teína e de metionina no plasma e na urina e baixos níveis de cisteína. A 
causa mais comum da homocistinúria é um defeito na enzima cistationina-
~ -sintase, que converte a homocisteína em cistationina (Figura 20.21). Indi-
víduos homozigotos para a deficiência da cistationina-~ -sintase apresentam 
ectopia /entis (deslocamento do cristalino do olho) , anormalidades esquelé-
ticas, doença arterial precoce, osteoporose e retardo mental. Os pacientes 
podem responder ou não à administração oral de piridoxina (vitamina 8 6) 
- um co-fator da cistationina-~-sintase. Pacientes responsivos à 86 freqüen-
temente apresentam um início menos grave e mais tardio dos sintomas 
clínicos, comparados com os pacientes não-responsivos à 8 6 . O tratamento 
inclui restrição da ingestão de metionina e suplementação com as vitaminas 
8 6 , 812 e folato. 
E. Alcaptonúria 
A alcaptonúria é uma doença metabólica rara, envolvendo uma defici-
ência na enzima ácido homogentísico-oxídase, resultando no acúmulo 
de ácido homogentísico. (Nota: Essa reação ocorre na via degradativa 
da tirosina.) A doença apresenta três sintomas característicos: acidúria 
homogentísica (a urina do paciente contém níveis elevados de ácido 
Bioquímica Ilustrada 271 
< 
~~~~~lt"f~~:- ~·':!:'"'~"'r'l:' ~=~~,...,_$ 
Figura 20.20 
Paciente com albinismo 
oculocutâneo, mostrando cabelo loiro 
e sobrancelhas e cílios brancos. 
SH 
I 
ÇH2 
CH2 
HCNH3+ I coo-
L-Homocisteína 
Cistationina· 
sintase 
CH -S-CH 
I 2 I 2 
CH2 HCNH3+ I I 
HCNH + COO-
' 3 coo-
Cistationina 
Figura 20.21 
Deficiência enzimática na 
homocistinúria. 
272 Pamela C. Champe, Richard A. Harvey, Denise R. Ferrier 
Urina de um paciente 
com alcaptonúria 
O espécime à esquerda, que 
ficou em repouso por 15 
minutos, mostra algum 
escurecimento da superfície, 
devido à ox idação do ácido 
homogentísico. 
Vértebras de um paciente 
com alcaptonúria 
Figura 20.22 
Um paciente com alcaptonúria. 
homogentísico quando é deixada em repouso, esse composto se oxida 
a um pigmento escuro, Figura 20.22A), artrite que acomete as grandes 
articulações e ocronose - pigmentação escura da cartilagem e do 
tecido conjuntivo (Figura 20.228) . Pacientes com alcaptonúria normal-
mente são assintomáticos até a idade de 40 anos. Uma coloração escura 
nas fraldas algumas vezes pode indicar a doença em bebês, mas nor-
malmente não há sintomas presentes até mais tarde. Dietas com pouca 
proteína - especialmente com baixa quantidade de fenilalanina e tirosina 
- ajudam a reduzir os níveis de ácido homogentísico e diminuem a quan-
tidade de pigmento depositado nos tecidos. Embora a alcaptonúria não 
represente uma ameça à vida, a artrite associada pode ser gravemente 
incapacitante. 
VIl. RESUMO DO CAPÍTULO 
Os aminoácidos cujo catabolismo produz piruvato ou um dos intermediários 
do ciclo do ácido cítrico são denominados glicogênicos. Eles podem levar 
à produção líquida de glicose ou de glicogênio no fígado e de glicogênio 
no músculo. Os aminoácidos glicogên icos são os seguintes: glutamina, glu-
tamato, prolina, arginina, histidina, alanina, serina, glicina, cisteína, triptofano, 
fenilalanina, tirosina, metionina, valina, isoleucina, treonina, aspartato e aspa-
ragina. Os aminoácidos cujo catabolismo produz acetoacetato ou um de seus 
precursores, acetii-CoA ou acetoacetii-CoA, são denominados cetogênicos. 
Tirosina, fenilalanina, triptofano e isoleucina são tanto cetogênicos quanto gli-
cogênicos. A leucina e a lisina são exclusivamente cetogênicas. Aminoácidos 
não-essenciais podem ser sintetizados a partir de intermediários metabólicos 
ou a partir dos esqueletos carbonados dos aminoácidos essenciais. Os ami-
noácidos não-essenciais incluem alanina, aspartato, glutamato, glutamina, 
asparagina, prolina, cisteína, serina, glicina e tirosina. Os aminoácidos 
essenciais devem ser obtidos a partir da dieta. A feni lcetonúria (PKU) é 
causada por uma deficiência da fenifalanina-hidroxi/ase - a enzima que 
converte fenilalanina em tirosina. A hiperfenilalaninemia pode também ser 
causada por deficiências nas enzimas que sintetizam ou reduzem a coenzima 
da hidroxilase, a tetraidrobiopterina. Pacientes com PKU não-t ratados apre-
sentam retardo mental , d ificuldade para caminhar ou falar, convulsões, hipe-
ratividade, tremores, microcefal ia e deficiências no crescimento. O tratamento 
envolve o controle da fenilalanina na dieta. Observe que a tirosina torna-se um 
componente essencial na dieta de indivíduos com PKU. A doença do xarope 
de bordo (MSUD) é uma doença recessiva, na qual há uma deficiência par-
cial ou completa na desidrogenase dos a.-cetoácidos de cadeia ramificada 
- uma enzima que descarboxilaleucina, isoleucina e valina . Os sintomas 
incluem problemas com a alimentação, vômitos, desidratação, acidose meta-
bólica grave e odor característico da urina. Se não for tratada, a doença leva 
a retardo mental, incapacidades físicas e morte. O tratamento da MSUD 
envolve uma fórmula sintética que contém quantidades limitadas de leucina, 
isoleucina e val ina. Outras doenças genéticas importantes associadas com 
o metabolismo dos aminoácidos incluem o alb inismo, a homocistinúria, a 
def iciência de metilmalonii-CoA-mutase, a alcaptonúria, a histidinemia e a 
cistationinúria. 
Metabolismo dos aminoácidos 
I 
....._, Catabolismo dos aminoácidos 
I 
envolve 
I 
[ 
Remoção do l [ Metabolismo dos es-] 
grupo <>-a mino queletos carbonados j 
'------ ---' 
I 
l 
[ 
converge para produzir 
t 
Sete produtos 
I 
que consistem em 
I 
ACETIL-CoA PIRUVATO 
ACETOACETIL-CoA OXALACETATO 
FUMARATO 
u-CETOGLUTARATO 
SUCCINIL-CoA 
classificados como classifi~dos como 
t t 
Cetogênicos 11 Glicoginicos 
I I 
prodtzem prodfzem 
[ Lipideos Lipídeos 
[ Energia Energia 
Glicose 
L j Síntese dos aminoácidos 
envolve 
-
Figura 20.23 
Transaminação dos 
a -cetoácidos; 
por exemplo, 
piruvato ~ alanina 
Amidação; 
por exemplo , 
aspartato ~ asparagina 
Síntese a partir de 
outros aminoácidos; 
por exemplo, 
fenilalanina --7 tirosina 
I 
I 
I 
[ 
Bioquímica Ilustrada 273 
Alguns aminoácidos clinicamente importantes 
Metionina I I Fen ilalanina I 
• Fonte de grupos metila • Precursora da tirosina 
para o metabolismo • Elevada na fenilcetonúria 
• Precursora do ácido 
homogentísico [ Histidina I 
Arginina I • Precursora da histamlna 
• Membro do ciclo • Elevada na histidinemia 
da uréla 
• Precursora do I Triptofano I 
óxido nítrico 
• Precursor da serotonina 
Glutamina I I Alanina I 
• Forma de armazenamento • Forma de transporte da 
e transporte de amônia amônia a partir do músculo 
• Precursora de purinas 
e pirimidinas 
Defeitos metabólicos do metabolismo dos aminoácidos j 
caracterizam-se por 
t 
Família de defeitos em 
enzimas do metabolismo 
dos aminoácidos 
I 
causados por 
t 
Mutações pontuais, deleções 
e erros de clivagem 
que podem levar a 
t 
Enzimas parcial ou 
completamente inativas 
que levam a 
t 
Acúmulo do substrato e 
uma deficiência no produto da 
enzima defeituosa 
I 
que~vaa 
Distúrbios no metabolismo, 
em especial no SNC 
que levam a 
t 
Convulsões, retardo mental 
e outros efeitos sobre o SNC 
normalmente Defeitos herdados de forma 
----+-! recessiva; heterozigotos geralment e 
não apresentam sintomas 
Aminoácidos:19 
Destino do 
Nit~ogênio 
C on exão d e co n ce itos 
Mapa de conceitos-chave para o metabolismo dos aminoácidos. 
27 4 Pamela C. Champe, Richard A. Harvey, Denise R. Ferrier 
Questões para Estudo: 
Escolha A ÚNICA resposta correta. 
20.1 Qual das seguintes afirmativas está correta? 
A. Um aumento na gliconeogênese a partir de aminoáci-
dos resulta em uma diminuição na síntese de uréia. 
8. Todos os aminoácidos essenciais são glicogênicos. 
C. Ornitina e citrulina são encontradas em proteínas teci-
duais. 
D. A cisteína é um aminoácido essencial em indivíduos 
que consomem uma dieta desprovida de metionina. 
E. Na presença de fontes adequadas de tirosina na dieta, 
a fenilalanina não é um aminoácido essencial. 
20.2 Qual das seguintes afirmativas a respeito de um bebê do 
sexo masculino de uma semana de idade com fenilcetonú-
ria clássica não-detectada está correta? 
A. A tirosina é um aminoácido não-essencial para o bebê. 
8. Níveis elevados de fenilpiruvato aparecem em sua 
urina. 
C. A terapia deve iniciar dentro do primeiro ano de vida. 
D. Uma dieta desprovida de fenilalanina deve ser iniciada 
imediatamente. 
E. Quando o bebê alcançar a idade adulta, recomenda-se 
que a terapia dietética seja interrompida. 
20.3 Em um menino de quatro anos de idade, filho de um casal 
de parentes consangüíneos em primeiro grau, foi obser-
vado pelos pais o escurecimento da urina, até uma cor 
quase negra, quando deixada em repouso. Ele tem um 
irmão normal e não apresenta quaisquer outros problemas 
médicos. O crescimento durante a infância e o desenvol-
vimento são normais. Quais dos seguintes compostos é o 
mais provável de estar elevado neste paciente? 
A. Metilmalonato 
8 . Homogentisato 
C. Fenilpiruvato 
D. a-Cetoisovalerato 
E. Homocistina 
Resposta correta = O. A metionina é o precursor da cisteína. 
Um aumento na gliconeogênese libera uma maior quantidade 
de amônia e resulta em uma produção aumentada de uréia. 
Os aminoácidos essenciais leucina e lisina são cetogênicos. A 
ornitina e a citrulina são aminoácidos que são intermediários 
no ciclo da uréia, mas não são encontrados nas proteínas 
teciduais. 
Resposta correta = B. Fenilactato, fenilacetato e fenilpiruvato, 
que normalmente não são produzidos em quantidade signifi-
cativa na presença de fenilalanina-hidroxilase funcional, encon-
tram-se elevados na PKU e aparecem na urina. Nos pacientes 
com PKU, a tirosina não pode ser sintetizada a partir da fenila-
lanina e, assim sendo, torna-se essencial e deve ser fornecida 
na dieta. O tratamento deve iniciar durante os primeiros 7 a 
10 dias de vida para prevenir retardo mental. A interrupção da 
dieta com restrição de fenilalanina antes dos oito anos de idade 
está associada com desempenho prejudicado em testes de 0 1. 
Pacientes adultos com PKU apresentam deterioração da aten-
ção e da velocidade de processamento mental após interrupção 
da dieta. Portanto, a restrição de fenilalanina na dieta durante 
toda a vida é recomendável. 
Resposta correta = B. A alcaptonúria é uma doença metabólica 
rara, envolvendo uma deficiência na ácido homogentísico-
oxidase e o subseqüente acúmulo de ácido homogentísico na 
urina, que torna-se escura ao ficar em repouso. O aumento 
no metilmalonato (dev ido à deficiência na metilmalonii-CoA-
mutase), no fenilpiruvato (devido à deficiência na fenilalanina-
hidroxilase). no a -cetoisovalerato (devido à deficiência na 
desidrogenase dos a-cetoácidos de cadeia ramificada) e na 
homocistina (devido à deficiência na cistationina-sintase) é 
inconsistente com uma cr iança saudável com escurecimento 
da urina. 
Conversão dos 
Aminoácidos em 
Produtos 
Especializados 
I. VISÃO GERAL 
Além de servirem como blocos constitutivos das proteínas, os aminoácidos são 
precursores de muitos compostos nitrogenados que apresentam importantes 
funções fisiológicas (Figura 21.1 ). Essas moléculas incluem porfirinas, neuro-
transmissores, hormônios, purinas e pirimidinas. 
11. METABOLISMO DAS PORFIRINAS 
Porf irinas são compostos cíclicos que ligam-se facilmente a íons metálicos 
- geralmente Fe2 + ou Fe3+. A metaloporfirina mais abundante em humanos 
é o heme, que consiste em um átomo de ferro na forma de íon ferroso (Fe2+) 
coordenado, no centro de um anel tetrapirrólico de protopo rfirina IX (veja a 
pág. 277). O heme é o grupo prostético da hemoglobina, da mioglobina, dos 
citocromos, da cata/ase e da triptofano-pirro/ase. Essas hemeproteínas são 
rapidamente sintetizadas e degradadas. Por exemplo, 6 a 7 g de hemoglobina 
são sintetizados por dia para substituir o heme perdido na renovação normal 
dos eritrócitos. Essa renovação encontra-se coordenada com a síntese e a 
degradação simultâneas das porfirinas associadas às hemeproteínas e com a 
reciclagem dos íons de ferro a elas ligados. 
A. Estrutura das porfirinas 
As porfirinas são moléculas cíclicas, formadas pela união de quatro anéis 
pirrólicos por meio de pontes metenila (figura 21.2). Três estruturas carac-
terísticas dessas moléculas são relevantes para a compreensão de sua 
importância médica. 
1. Cadeias laterais. Diferentes porfirinas são observadas em função da 
natureza das cadeias laterais que estão ligadas a cada um dos quatro 
anéis pirrólicos. Por exemplo, a uroporfirina contém em suas cadeias 
laterais os grupos acetato (- CH2- COO-) e propionato (-CH2- CH2-
coo-), enquanto a coproporfirina apresenta comosubstituintes grupos 
metila (-CH3) e propionato. 
Proteína 
corporal 
-400 g/dia 
Proteína 
corporal 
-400 g/dia 
Proteína 
da dieta 
100 g/dia 
(típica de uma 
dieta norte· 
americana) 
A síntese de 
aminoácidos 
não-essenciais 
é variável 
Síntese de: 
• Portírínas 
• Creatina 
• Neurotrans· 
missores 
• Purinas 
Quantidade 
variável 
• Pirimidinas 
• Outros compos-
tos nitroge· 
nados 
Glicose, 
glicogênio 
Figura 21.1 
Corpos cetônicos, 
ácidos graxos, 
esteróides 
Aminoácidos como precursores de 
compostos nitrogenados. 
276 Pamela C. Champe, Richard A. Harvey, Denise R. Ferrier 
As porfirinas contêm quatro anéis 
pirrol (A, 8 , C e D), unidos por meio 
de pontes metenila. 
Uroporfir ina I 
Figu ra 21.2 
As porfirinas contêm cadeias 
laterais l igadas a cada um dos 
quatro anéis pirrol. Nas porfi-
rinas do tipo I, as cadeias 
laterais estão arranjadas 
s imetricamente, ou seja, para 
a uroporfirina I, o A (acetato) 
está alternado com o P 
(propionato) ao redor do anel 
tetrapirrólico. 
O acetato (A) e o propio-
nat o (P) apresentam po-
sições invertidas no anel 
D da uroporfirina III, 
quando comparada com a 
uroporfi r ina I. Apenas as 
porfirinas do t ipo III são 
fisiologicamente impor-
tantes nos humanos. 
p 
A ~ 
_.,N 
\-., 
N 
~ p 
p 
/; 
N 
~ ~ A 
p 
Uroporfirina III 
Estruturas da uroporfirina I e da uroporfirina III. (Nota: A = acetato e P = propionato.) 
coo-
' ÇH2 
ÇH2 ÇH2-coo-
NH3+ 
Glicina 
O=C-CoA 
Succinii-CoA 
õ-Amlnolevulinalo· 
sintase 
Hemina 
-c<·•••"""' Heme 
coo-
' ÇH2 
ÇH2 
C=O 
I 
ÇH2 
NH3+ 2 
Ácido õ-aminolevulínico (ALA) 
15-Aminolevu//nato- FDuas moléculas 
desidrase se condensam) 
Chumbo m ...... .. , .~ • 2 H20 
coo-
Figura 21 .3 
' çoo- ÇH2 
ÇH2 ÇH2 
e-c 
11 11 
C, / CH 
I ~ 
ÇH2 
NH2 
Porfobilinogênio 
Via de síntese da porfirina: formação 
de porfobilinogênio. (Continua na 
Figura 21.4.) 
2. Distribuição das cadeias laterais. As cadeias laterais das porfiri-
nas podem ser ordenadas ao redor do núcleo tetrapirrólico de quatro 
maneiras diferentes, sendo designadas pelos numerais romanos I a IV. 
Apenas as porfirinas do tipo III, que contêm uma substituição assimé-
trica no anel O (veja a Figura 21 .2), são fisiologicamente importantes 
em humanos. (Nota: Na partiria eritropoiética congên it a [veja o 
Resumo na Figura 21.7, pág. 279], as porfirinas do tipo I, que contêm 
um arranjo simétrico de substituintes [veja a Figura 21.2), são sintetiza-
das em quantidades apreciáveis.) 
3. Porfi r inogên ios. Precursores de porfirinas que ocorrem na forma 
quimicamente reduzida são denominados porfirinogênios. Em con-
traste com as porfirinas, que são coloridas, os porfirinogênios, como o 
uroporfirinogênio, são incolores. Como descrito na próxima seção, os 
porfirinogênios servem como intermediários entre o porfobilinogênio e 
as protoporfirinas na biossíntese do heme. 
B. Biossíntes e do heme 
Os principais sítios para a biossíntese do heme são o fígado, que sintetiza 
diversas heme-proteínas (em especial o citocromo P450), e as células 
produtoras de eritróc itos da medula óssea, que são ativas na síntese 
de hemoglobina. No fígado, a velocidade de síntese do heme é altamente 
variável , respondendo a alterações nas quantidades de heme na célula, 
causadas por flutuações na demanda por heme-proteínas. Em contraste, a 
síntese de heme nas células eritróides é relativamente constante e se equi-
para à taxa de síntese de globina. A reação inicial e os últimos três passos 
na formação das porfirinas ocorrem na mitocôndria, enquanto os passos 
intermediários da via biossintética ocorrem no citosol (veja o Resumo na 
Figura 21.7). (Nota: Eritrócitos maduros não apresentam mitocôndria e são 
incapazes de sintetizar o heme.) 
1. Formação de ácido õ-aminolevulínico (ALA). Todos os átomos de 
carbono e de nitrogênio da molécula da porfirina são fornecidos por 
dois blocos construtivos simples: a glicina (um aminoácido não-essen-
cial) e a succinii-CoA (um intermediário do ciclo do ácido cítrico). A 
glicina e a succinii-CoA condensam para fo rmar o ALA em uma reação 
catalisada pela ALA-sintase (Figura 21.3). Essa reação requer pirido-
xal-fosfato como coenzima e é o passo cont rolador da ve locidade 
na biossíntese hepática de porfirinas. 
a. Inibição pelo produto final, a hemina. Quando a produção de 
porfirinas excede a disponibilidade de globina (ou outras apopro-
teínas), o heme acumula e é convertido em hemina pela oxidação 
do Fe2• em Fe3•. A hemina diminui a atividade da ALA-sintase 
hepática, por meio de uma redução na síntese da enzima. (Nota: 
Nas células eritróides, a síntese do heme está sob o controle da 
eritropoietina e da disponibilidade de ferro intracelular.) 
b. Efeito de drogas sobre a atividade da ALA-sintase. A admi-
nistração de drogas, tais como fenobarbital , griseofulvina ou 
hidantoínas, resulta em um aumento significativo na atividade da 
ALA-sintase hepática. Essas drogas são metabolizadas pelo sis-
tema microssomal citocromo P450-monoxigenase - um sistema 
heme-proteína-oxidase encontrado no fígado (veja a pág. 278). Em 
resposta a essas drogas, a síntese de citrocromo P450 aumenta, 
levando a um consumo aumentado de heme - um componente 
do citocromo P450. Isso, por sua vez, causa uma diminuição na 
concentração de heme nas células hepáticas. A redução na con-
centração intracelular de heme leva a um aumento na síntese de 
ALA-sintase (desrepressão), e promove um aumento correspon-
dente na síntese de ALA. 
2. Formação de porfobilinogênio. A reação de desidratação de duas 
moléculas de ALA para formar porfobilinogênio pela õ-aminolevuli-
nato-desidrase é extremamente sensível à inibição por íons de metais 
pesados (veja a figura 21 .3 e a pág. 279). Essa inibição é, em parte, 
responsável pela elevação no ALA e pela anemia observada no enve-
nenamento por chumbo. 
3. Formação do uroporti rinogênio. A condensação de quatro moléculas 
de porfobilinogênio resulta na formação de uroporfirinogênio III. Essa 
formação requer hidroximetibilano-sintase e uroporfirinogênio 11/-sintase 
(assim é produzido o uroporfirinogênio III , que é assimétrico, Figura 
21.4). 
4. Formação do heme. O uroporfirinogênio III é convertido no heme por 
meio de uma série de descarboxilações e oxidações, resumidas na 
Figura 21.4. A introdução de Fe2• na protoporfirina IX ocorre esponta-
neamente, mas a velocidade é aumentada pela enzima ferroquelatase 
- uma enzima que é inibida pelo chumbo (veja a pág. 279). 
C. Partirias 
As porfirias são causadas por defeitos herdados (ou eventualmente adquiri-
dos) na síntese do heme, resultando no acúmulo e na excreção aumentada 
de porfirinas ou de precursores de porfirinas (veja o Resumo na Figura 
21.7). Com a exceção da porfiria eritropoiética congênita, uma doença 
genética recessiva, todas as porfirias são herdadas como distúrbios autos-
sômicos dominantes. As mutações que causam as porfirias são heterogê-
neas (nem todas ocorrem no mesmo sítio no DNA), e cada família afetada 
apresenta praticamente sua própria mutação. Cada porfiria resulta no acú-
mulo de intermediários em um padrão próprio, causado pela deficiência de 
uma enzima na via sintética do heme. 
1. Manifestações clín icas. As partirias são classificadas como eritropoi-
éticas ou hepáticas, dependendo da deficiência enzimática ocorrer 
nas células eritropoiéticas da medula óssea ou no fígado. As porfirias 
hepáticas podem ainda ser classificadas como agudas ou crônicas. 
Indivíduos com um defeito enzimático que leva ao acúmulo de interme-
Bioquímica Ilustrada 277 
coo-
' çoo- ÇH2 
ÇH2 ÇH2 
C- C 
11 11 
C, /CH 
I ~ 
yH2 
NH2 4 
Porfobilinogênio 
Hidroximetilbilano· ~Quatro moléculas 
sintase se condensam) 
4 NH3 
Hidroximetilbilano 
Uroporfirinogênio 1//- l (Fechamento do anel 
sintase e isomerização) 
Uroporfir inogênio III 
t 
t 
Protoporfirina IX 
Fe2+~.1 ~ -<(•"""""" Chumbo 
Ferroquelataseh 2 H+ 
v 
H e me 
(Fe2+ protoporfir ina IX) 
Figura 21.4 
Via de síntese da porfirina:formação 
do heme. (Continuação da Figura 
21.3.) 
278 Pamela C. Champe, Richard A. Harvey, Denise R. Ferrier 
Figura 21.5 
Erupções cutâneas em um paciente 
com partiria cutânea tardia. 
Figura 21.6 
Urina de um paciente com partiria 
cutânea tardia (à direita) e de um 
paciente com excreção normal de 
portirinas (à esquerda). 
diários tetrapirróis apresentam totossensibilidade- ou seja, sua pele 
apresenta prurido e sensação de queimação quando exposta à luz 
visível. (Nota: Acredita-se que esses sintomas sejam resultado da for-
mação de radicais superóxido a partir do oxigênio, que seria mediada 
por portirinas. Essas espécies reativas de oxigênio podem danificar oxi-
dativamente as membranas, causando a liberação de enzimas degra-
dativas a partir dos lisossomos [veja a pág. 145 para uma discussão 
sobre intermediários reativos de oxigênio]. A destruição de componen-
tes celulares leva à fotossensibilidade.) 
a. Partiria crônica. Partiria cutânea tardia, a partiria mais comum, é 
uma doença crônica que atinge o fígado e os tecidos eritróides. A 
doença está associada com uma deficiência na uroporfirinogênio-
descarboxilase, mas a expressão clínica da deficiência enzimática 
é influenciada por vários fatores, como sobrecarga hepática de 
ferro, exposição à luz solar e presença de hepatite B ou C ou infec-
ções por HIV. O surgimento cl ínico ocorre tipicamente durante a 
quarta ou quinta décadas de vida. O acúmulo de portirinas leva a 
sintomas cutâneos (Figura 20.5) e a mudanças na coloração da 
urina, que se torna de vermelha a marrom sob a luz natural (Figura 
20.6) e de rosa a vermelho sob luz fluorescente. 
b. Partirias hepáticas agudas. Partirias hepáticas agudas (par-
tiria intermitente aguda , coproportiria hereditária e partiria 
variegata) são caracterizadas por ataques agudos com sintomas 
gastrintestinais, neurológicos/psiquiátricos e cardiovasculares. 
Partirias que causam acúmulo de ALA e portobilinogênio, como 
a partiria intermitente aguda, causam dor abdominal e distúrbios 
neuropsiquiátricos. Os sintomas das partirias hepáticas agudas 
são freqüentemente desencadeados pela administração de drogas, 
tais como barbituratos e etanol, as quais induzem a síntese do 
sistema microssomal de oxidação de drogas do citocromo P450, 
que contém heme. Isso diminui ainda mais a quantidade de heme 
disponível, o que, por sua vez, promove o aumento na síntese da 
ALA-sintase. 
c. Partirias eritropoiéticas. As partirias eritropoiéticas (partiria eri-
tropoiética congênita e protoportiria eritropoiética) são caracte-
rizadas por erupções e vesículas na pele, que aparecem no in ício 
da infância. Essas doenças são complicadas por cirrose colestática 
hepática e progressiva insuficiência hepática. 
2. Aumento na ativldade da ALA-sintase. Uma característica comum 
das partirias é uma diminuição na síntese do heme. No fígado, o heme 
funciona normalmente como um repressor da ALA-sintase. Portanto, 
a ausência desse produto final resulta em um aumento na síntese da 
ALA-sintase (desrepressão). Isso leva a um aumento na síntese de 
intermediários que ocorrem antes do bloqueio genético. O acúmulo 
desses intermediários tóxicos é a principal fisiopatologia das partirias. 
3. Tratamento. Durante ataques agudos, o paciente necessita de apoio 
médico, em especial de tratamento para dor e vôm itos. A gravidade 
dos sintomas das partirias pode ser reduzida por injeção intravenosa 
de hemina, que diminui a síntese de ALA-sintase. Evitar a luz solar e 
ingerir f3-caroteno (um seqüestrador de radicais livres) também pode 
ser útil. 
ENVENENAMENTO POR CHUMBO 
• Ferroquelatase e ALA-desidrase são espe-
cialmente sensíveis à inibição por chumbo. 
• Coproporfirina III e ALA acumulam-se na urina. 
PORFIRIA INTERMITENTE 
AGUDA 
• Uma doença aguda, causada por uma defi-
ciência na hidroximetilbilano-sintase. 
• O porfobi linogênio e o ácido õ-aminolevulínico 
acumulam-se na urina. D 
• A urina escurece com a exposição 
à luz e ao ar. 
• Os pacientes NÃO são fotossensíveis. 
CHAVE: 
Porfiria 
hepática 
Succinii-CoA + Glicina 
l o~ .......... . 
Ácido 0-aminolevulínico 
Ácido 8-aminolevulínico 
Porfobilinogênio 
t 
Hidroximetilbi lano 
(ligado à enzima) I 
Espontâneo 
••• Heme 
;:· o}-•·" 
: 
: . . . . . . . . . . . . .. .. .. 
Protoporfirina IX 
Protoporfirinogênio IX 
+ 
Coproporfirinogênio III 
Coproporfirinogênio III 
Uroporfirinogênio III 
f Uroporfirinogênio I ~ Uroporfirina I 
Porfiria 
eritro-
poiética 
Figura 21 .7 
Coproporfirinogênio I 
Resumo da síntese do heme. 
Espontâneo 
Coproporfirina I 
Bioquímica Ilustrada 279 
PROTOPORFIRIA 
ERITROPOIÉTICA 
• A doença se deve a uma deficiência na 
ferroquelatase. 
• Protoporfirina acumula-se nos 
eritrócitos, na medula óssea 
e no plasma. 
• Os pacientes são fotossensíveis. 
PORFIRIA VARIEGATA 
• Uma doença aguda, causada por uma 
deficiência na protoporfirinogênio-oxidase. 
• Protoporfirinogênio IX e outros 
intermediários anteriores ao 
bloqueio acumulam-se na urina . 
• Os pacientes são fotossensíveis . 
COPROPORFIRIA 
HEREDITÁRIA 
• Uma doença aguda, causada por uma 
deficiência na coproporfirinogênio-oxidase. 
• Coproporfirinogênio III e outros inter-
mediários anteriores ao bloqueio í/ 
acumulam-se na urina. ~ 
Espontâneo ) Coproporfirina III 
PORFIRIA CUTÂNEA TARDIA 
• Um doença crônica, causada por uma 
deficiência na uroporfirinogênio· 
descarboxilase. 
• A uroporfirina acumula-se na urina. 
• É a mais comum das porfirias. 
• Os pacientes são fotossensíveis. 
Espontâneo ) Uroporfirina III 
PORFIRIA ERITROPOIÉTICA 
CONGÊNITA 
• Essa doença é causada por uma 
deficiência na uroporfirinogênio 111-sintase. 
• Uroporfirinogênio I e 
coproporfir inogênio I acumulam-se 
na urina. 
• Os pacientes são fotossensíveis. 
280 Pamela C. Champe, Richard A. Harvey, Denise R. Ferrier 
Bi ' iverdina 
Biliverdina-
redutase 
M V M P P U M V 
O
.t:l M M )J.o 
N c~~c~~c N 
HHHH2 HHH 
Bilirrubina 
SANGUE Complexo 
bilirrubina-albumina 
Diglicuronato de bilirrubina 
v 
BILE 
Figura 21.8 
Formação da bilirrubina a partir do 
h em e. 
D. Degradação do heme 
Após aproximadamente 120 dias na circulação, os eritrócitos são captados 
e degradados pelo sistema reticu loendotelial (RE), especialmente no fígado 
e no baço (Figura 21 .8). Cerca de 85% do heme destinado à degradação é 
proveniente dos eritrócitos, e 15% provêm da renovação de eritrócitos ima-
turos e citocromos de tecidos extra-eritróides. 
1. Formação de bilirrubina. O primeiro passo na degradação do heme 
é catalisado pelo sistema microssomal heme-oxigenase das células do 
RE. Na presença de NADPH e 0 2, a enzima adiciona um grupo hidroxila 
à ponte metenila, entre dois anéis pirrol, com a concomitante oxidação 
do íon ferroso a Fe3+. Uma segunda oxidação pelo mesmo sistema enzi-
mático resulta na clivagem do anel da porfirina. O íon férrico e monóxido 
de carbono são liberados, resultando na produção de um pigmento 
verde, a biliverdina (veja a Figura 21.8). A biliverdina é reduzida, for-
mando o composto vermelho-alaranjado bilirrubina. A bilirrubina e seus 
derivados são coletivamente denominados pigmentos biliares. (Nota: 
A variação de cores em um hematoma reflete a variação no padrão de 
intermediários, que ocorre durante a degradação do heme.) 
2. Captação da bilirrubina pelo fígado. A bilirrubina é apenas ligeira-
mente solúvel no plasma e, assim sendo, é transportada para o fígado 
ligada de modo não-covalente à albumina . (Nota: Certas drogas ani-
ônicas, como salicilatos e sulfonamidas 1, podem deslocar a bilirrubina 
da albumina, permitindo que a bilirrubina penetre no sistema nervoso 
central [SNC]. Esse fenômeno é potencialmente causador de lesão ner-
vosa nos bebês.) A bilirrubina dissocia-se de seu carreador, a molécula 
de albumina, e entra no hepatócito, onde se liga a proteínas intracelula-
res, especialmente à proteína ligandina. 
3. Formação de diglicuronato de bilirrubina. No hepatócito, a solubi-
lidade da bilirrubinaé aumentada pela adição de duas moléculas de 
ácido glicurônico. (Esse processo é denominado conjugação.) A rea-
ção é catalisada pela bi/irrubina-g/icuronil-transferase, utilizando ADP-
ácido glicurônico como doador de glicuronato. (Nota: Conjugados de 
bil irrubina também ligam-se à albumina, porém muito mais f racamente 
do que a bilirrubina não-conjugada.) 
4. Excreção da bilirrubina na bile. O diglicuronato de bili rrubina é trans-
portado ativamente contra um gradiente de concentração para dentro 
dos canalículos biliares e, a seguir, para a bile. Esse passo dependente 
de energia é limitante da velocidade e suscetível a prejuízo em casos 
de doença hepática. A bilirrubina não-conjugada normalmente não é 
excretada. 
5. Formação de urobil inas no intestino. O diglicuronato de bilirrubina é 
hidrolisado e reduzido por bactérias no intestino, produzindo urobilino-
gênio, um composto incolor. A maior parte do urobilinogênio é oxidada, 
por bactérias intestinais, a estercobilina, que dá às fezes sua cor mar-
rom característica. No entanto, parte do urobilinogênio é reabsorvida 
a partir do intestino e entra no sangue no sistema porta. Uma certa 
porção desse urobilinogênio participa do ciclo entero-hepático do 
urobilinogênio, no qual ele é captado pelo fígado, e então novamente 
excretado na bile. O restante do urobilinogênio é transportado pelo san-
gue para o rim, onde é convertido em urobilina, que é amarela e que, 
' Veja o Capitulo 34 de Farmacologia Ilustrada (3' edição) e o Capítulo 29 (2' edição) para uma 
discussão acerca de kemicterus devido ao deslocamento da bilirrubina por sulfonamidas. 
O Eritrócitos senescentes são a 
principal fonte de heme-proteínas. 
m A bilirrubina não-conjugada 
é transportada no sangue 
(complexada à albumina) 
até o fígado. 
IJ A bilirrubina é captada 
pelo fígado e conju-
gada com ácido 
glicurônico. 
Bioquímica Ilustrada 281 
O restante do urobilinogênio é 
transportado pelo sangue para os 
rins, onde é convertido na urobilina 
amarela e excretado, dando à urina 
sua cor característica. 
Parte desse urobil inogénio participa 
do ciclo entero-hepático 
do urobi linogénio. 
RIM 
A bile é secretada do 
fígado para o intestino. fJ Parte do urobilinogênio é 
reabsorvido do intestino e 
entra na circulação porta. Para a urina 
lr.!l No intestino, o ácido 
~ glicurônico é removido 
por bactérias. A bilirru-
bina resultante é 
convertida em 
urobilinogénio. 
Figura 21.9 
Catabolismo do heme Q =bilirrubina; !liil = diglicuronato de bilirrubina; [!] = urobilinogênio; [.I]J = urobilina; A= estercobilina. 
ao ser excretada, dá à urina sua cor característica. O metabolismo da 
bil irrubina está resumido na Figura 21.9. 
E. Icterícia 
A icterícia refere-se à cor amarelada da pele, do leito ungueal e da esclera 
(o branco dos olhos), causada pela deposição de bilirrubina nesses tecidos, 
secundária a um aumento dos níveis de bilirrubina no sangue (hiperbilirru-
binemia, Figura 21.1 0). Embora não seja uma doença, a icterícia é, normal-
mente, um sintoma da existência de um distúrbio subjacente. 
1. Tipos de icterícia. A icterícia pode ser classificada em três principais 
formas, descritas a seguir. No entanto, na prática clínica, a icterícia é 
282 Pamela C. Champe, Richard A. Harvey, Denise R. Ferrier 
Figura 21.10 
Paciente com icterícia, com as 
escleras dos olhos amarelas. 
Figura 21.11 
freqüentemente mais complexa do que o indicado nessa classificação 
simples. Por exemplo, o acúmulo de bilirrubina pode ser um resultado 
de defeitos em mais de um passo de seu metabolismo. 
a. Icterícia hemolítica. O fígado possui a capacidade de conjugar e 
excretar, por dia, mais de 3.000 mg de bilirrubina, cuja produção 
normal é de apenas 300 mg/dia. Essa grande capacidade permite 
que o fígado responda a um aumento na degradação do heme 
com um aumento correspondente na conjugação e na secreção de 
diglicuronato de bilirrubina. No entanto, a lise maciça de eritrócitos 
(por exemplo, em pacientes com anemia falciforme, deficiência de 
piruvato-cinase ou de glicose-6-fosfato-desidrogenase ou malária) 
pode levar a uma produção de bilirrubina mais rápida do que a 
capacidade hepática de conjugá-la. Assim, mais bilirrubina é excre-
tada na bile, a quantidade de urobilinogênio que entra na ci rcula-
ção entero-hepática aumenta e o urobilinogênio urinário aumenta. 
Os níveis de bilirrubina não-conjugada no sangue tornam-se 
aumentados, causando a icterícia (Figura 21.11 ). 
b. Icterícia obstrutiva . Nesse caso, a icterícia não é causada por 
superprodução de bilirrubina, mas resulta da obstrução do dueto 
biliar. Por exemplo, a presença de um tumor hepático ou de cál-
culos biliares pode causar um bloqueio nos duetos biliares, impe-
dindo a passagem da bilirrubina para o intestino. Os pacientes com 
icterícia obstrutiva apresentam dor gastrintestinal e náusea e pro-
duzem fezes claras, cor de arg ila. O fígado "regurgita" a bilirrubina 
conjugada para o sangue (hiperbilirrubinemia). Esse composto é 
por fim excretado na urina. (Nota: Obstrução prolongada do dueto 
biliar pode levar à lesão hepática, com um subseqüente aumento 
na bil irrubina não-conjugada.) 
Icterícia 
hemolítica 
Icterícia 
neonatal 
Alterações no metabolismo do heme. A. Icterícia hemolítica. B. Icterícia neonatal. (Nota: A circulação entero-hepática do 
urobilinogênio está omitida para maior clareza.) BG = diglicuronato de bi lirrubina; B = bi lirrubina; U = urobilinogênio; S = 
estercobilina. 
c. Icterícia hepatocelular. Lesão em hepatócitos (por exemplo, nos 
pacientes com cirrose ou hepatite) pode causar aumento nos níveis 
sangüíneos de bilirrubina não-conjugada, em função de uma redu-
ção na conjugação. A bil irrubina conjugada não é eficientemente 
secretada para a bile, mas sim difunde ("vaza") para o sangue. O 
urobilinogênio aumenta na urina, pois a lesão hepática diminui a 
circulação entero-hepática desse composto, permitindo que uma 
maior quantidade dele chegue ao sangue, de onde é filtrado para 
a urina. A urina então torna-se escura, enquanto as fezes apresen-
tam uma cor de argila clara. Os níveis plasmáticos de AST (GOT) e 
ALT (GPT, veja a pág. 249) apresentam-se elevados, e o paciente 
experimenta náusea e anorexia. 
2. Icterícia em recém-nascidos. Bebês recém-nascidos, em especial 
bebês prematuros, freq üentemente acumulam bilirrubina, pois a ati-
vidade da bilirrubina-glicuronil-transferase hepática é baixa ao nasci-
mento - ela alcança níveis semelhantes aos do adulto em cerca de 
quatro semanas (Figuras 21.11 B e 21 .12). Bilirrubina elevada além da 
capacidade de ligação da albumina pode difundir para os núcleos da 
base e causar encefalopatia tóxica (kernicterus). Desse modo, recém-
nascidos com níveis de bilirrubina significativamente elevados são 
tratados com luz fluorescente azul (Figura 21.13), que converte a bilir-
rubina em isômeros mais polares e, portanto, mais solúveis em água. 
Esses fotoisômeros podem ser excretados na bile sem ser conjugados 
ao ácido glicurônico. (Nota: A síndrome de Crigler-Najjar é causada 
por uma deficiência genética da bilirrubina-glicuronil-transferase hepá-
tica.) 
3. Determinação da concentração de bilirrubina. A bilirrubina é em 
geral determinada pela reação de van den Bergh, na qual o ácido 
sulfanílico diazotado reage com a bilirrubina, formando azodipirróis 
vermelhos, que são medidos colorimetricamente. Em solução aquosa, 
a bilirrubina conjugada , que é solúvel em água, reage prontamente 
com o reativo (dentro de um minuto) e é chamada "reatante direta". 
A bilirrubina não-conjugada, muito menos solúvel em solução aquosa, 
reage mais lentamente. No entanto, quando a reação é realizada em 
metanol , tanto a conjugada quanto a não-conjugada são solúveis e 
reagem com o reativo, fornecendo o valor da bilirrubina total. A bilirru-
bina "reatante indireta", que corresponde à bilirrubina não-conjugada, 
é obtida subtraindo-se a bilirrubina reatante direta da bilirrubina total. 
(Nota: No plasma normal, apenascerca de 4% da bil irrubina total são 
conjugados.) 
III. OUTROS COMPOSTOS NITROGENADOS 
A. Catecolaminas 
Dopamina, noradrenalina e adrenalina (epinefrina) são aminas biologi-
camente ativas, coletivamente denominadas catecolaminas. A dopamina 
e a norad renalina funcionam como neurotransmissores no encéfalo e no 
sistema neurovegetativo. A noradrenalina e a adrenalina também são sinte-
tizadas pela medula adrenal. 
1. Funções. Fora do sistema nervoso, a noradrenalina e seu derivado 
metilado, a adrenalina, aluam como reguladores do metabolismo dos 
carboidratos e dos lipídeos. A noradrenalina e a adrenalina são libe-
radas de vesículas de armazenamento na medula da adrenal em res-
posta ao medo, ao exercício, ao frio e a baixos níveis de gl icose. Elas 
D 
Bioquímica Ilustrada 283 
A atividade da enzima que conjuga 
a bi lirrubina com o ácido 
glicurônico, a UDP-glicuronil-
transferase (UDPGT), é baixa em 
recém-nascidos, especialmente 
em bebês prematuros. 
Prematuro -
Atermo -
12 18 24 30 
Dias pós-natais 
1:'1 Os níveis séri~os de bil!rrubina 
U aumentam apos o nasc1mento em 
bebês a lermo, embora normalmente 
não atinjam concentrações perigosas. 
::J'------- ----- - -. 
~ 
E140 s 
Figura 21.12 
Icterícia neonatal. 
Figura 21.13 
Prematuro -
Atermo -
24 30 
Fototerapia na icterícia neonatal. 
284 Pamela C. Champe, Richard A. Harvey, Denise R. Ferrier 
Tirosina 
Tirosina-
hidroxilase 
(\ 
Tetraidro· Diidro-
biopterina 
+02 
biopterina 
+H20 
l NH3 
> O CH2yHcoo-
HO ~ + 
OH 
3,4-Diidroxife-
nilalanina 
(dopa) 
DOPA-
descarboxilase 
Dopamina 
OHH 
Dopamina-
fl-hidroxilase 
Ascorbato 
+02 
O~H~ ,CH3 
O
C-C-N 
H H ' H 
HO 
< 
Feni/etanolamina-
N-metiltransferase 
I\ HO O
C-C-NH 
I I 2 
H H 
OH 
Adrenalina 
Figura 21.14 
Síntese das catecolaminas. 
Adrenalina Noradrenalina 
MAO\ ;AO 
COMT COMT 
Ácido diidroximandélico 
'lif ,:,.-rMT Metanefrina 
Nmi:,7""' MA~ 
Ácido 3-Metoxi-
4-hidroxi-mandélico 
Dopamina 
MA i \:OMT 
Ácido diidroxifenil-
3-Metoxitiramina acético 
COMT\ ;AO 
Ácido 
homovanílico 
Figura 21.15 
Metabolismo das catecolaminas pela 
cateco/-0-metiltransferase ( COM7) e 
pela monoaminoxidase (MAO). 
S-Adenosil· 
homocisteína 
S-Adenosil· 
metionina 
OH 
Noradrenalina 
aumentam a degradação do glicogênio e de triacilgliceróis, assim como 
determinam um aumento na pressão sangüínea e no débito cardíaco. 
Esses efeitos são parte de uma resposta coordenada para preparar o 
indivíduo para emergências e são freqüentemente referidos como rea-
ções de "luta ou fuga". 
2. Síntese das catecolaminas. As catecolaminas são sintetizadas a 
partir da tirosina, como mostrado na Figura 21 .14. A tirosina é ini-
cialmente hidroxilada pela tirosina-hidroxilase, formando 3,4-diidroxi-
fenilalanina (dopa), em uma reação análoga àquela descrita para a 
hidroxilação da fenilalanina (veja a pág. 266). A enzima é abundante 
no sistema nervoso central, nos gânglios simpáticos e na medula 
adrenal e é o passo limitante da velocidade dessa via. O dopa é 
descarboxilado em uma reação que requer piridoxal-fosfato (veja a 
pág. 376) para formar dopamina, que é hidroxilada pela enzima que 
contém cobre dopamina-P-hidroxilase, produzindo noradrenalina. A 
adrenalina é formada a partir da noradrenalina, por meio de uma rea-
ção2 de N-meti lação, uti lizando S-adenosilmetionina como doador 
da metila. 
3. Degradação das catecolaminas. As catecolaminas são inativadas por 
desaminação oxidativa, catalisada pela monoaminoxidase (MAO) e por 
0-metilação, catal isada pela catecol-0 -metiltransferase (COMT, Figura 
21 .15). As duas reações podem ocorrer em qualquer seqüência. Os produ-
tos aldeídicos da reação da MAO são oxidados a seus ácidos correspon-
dentes. Os produtos metabólicos dessas reações são excretados na urina 
como ácido vanililmandélico, metanefrina e normetanefrina. 
4. Inibidores da monoaminoxidase. A MAO é encontrada em tecidos 
neurais e em outros tecidos, tais como o intestino e o fígado. No neu-
rônio, essa enzima funciona como uma "válvula de segurança" para 
desaminar oxidativamente e inativar qualquer excesso de molécu las de 
neurotransmissor (noradrenalina, dopamina ou serotonina) que possam 
vazar das vesículas sinápticas quando o neurônio está em repouso. Os 
inibidores da MAd podem inativar irreversivelmente ou reversivelmente 
2 Veja o Capitulo 12 de Farmacologia Ilustrada (21 e 3• edições) para uma discussão acerca das 
ações da MAO e da COMT e da utilização de inibidores da MAO para o tratamento da depressão. 
a enzima, permitindo que moléculas do neurotransmissor escapem à 
degradação e, assim, sejam acumuladas dentro do neurônio pré-sináp-
tico, podendo vazar para o espaço sináptico. Isso causa ativação de 
receptores noradrenérgicos e serotoninérgicos e pode representar o 
mecanismo responsável pela ação antidepressiva dessas drogas. 
B. Creatina 
A creatina-fosfato (também chamada fosfocreatina) é o derivado fosfori-
lado da creatina encontrada no músculo e é um composto de alta energia, 
que pode doar reversive lmente um grupo fosfato ao ADP, formando ATP 
(Figura 21.16). A fosfocreatina representa uma reserva pequena, mas rapi-
damente mobilizável, de fosfatos de alta energia, que podem ser utilizados 
para manter os níveis intracelulares de ATP durante os primeiros minutos 
de contração muscular intensa. (Nota: A quantidade de fosfocreatina corpo-
ral é proporcional à quantidade de massa muscular.) 
1. Síntese. A creatina é sintetizada a partir da glicina e do grupo guani-
dino da arginina, mais um grupo metila da 5-adenosilmetionina (veja 
a Figura 21 .16). A creatina é fosforilada reversivelmente pela creatina-
cinase, utilizando ATP como doador de fosfato e produzindo fosfocre-
atina. (Nota: A presença de creatina-cinase no plasma é indicativo de 
lesão tecidual e é utilizada no diagnóstico do infarto do miocárdio [veja 
na pág. 65).) 
2. Degradação. A creatina e a fosfocreatina ciclizam espontaneamente, 
em uma velocidade lenta, mas constante, produzindo a creatinina, que 
é excretada na urina. A quantidade de creatinina excretada é propor-
cional ao conteúdo total de creatina-fosfato no organismo e pode, por-
tanto, ser utilizada para estimar a massa muscular. Quando a massa 
muscular diminui por alguma razão (por exemplo, paralisia ou distrofia 
muscular), o conteúdo de creatinina na urina diminui. Além disso, 
qualquer aumento na creatinina sangüínea é um indicador sensível de 
prejuízo na função renal, pois a creatinina é rapidamente removida do 
sangue e excretada. Um adulto do sexo masculino excreta, tipicamente, 
cerca de 15 mmol de creatinina por dia. A constância dessa excreção 
é algumas vezes utilizada3 para testar a confiabi lidade de amostras de 
urina de 24 horas - muito pouca creatinina na amostra examinada pode 
indicar uma amostra incompleta. 
C. Histamina 
A histamina é um mensageiro químico que medeia um amplo espectro de res-
postas celulares, incluindo reações alérgicas e inflamatórias, secreção gástrica 
de ácido e, possivelmente, neurotransmissão em algumas regiões do encéfalo. 
A histamina, um poderoso vasodilatador, é formada pela descarboxilação da 
histidina em uma reação que requer piridoxal-fosfato (Figura 21 .17). Ela é 
secretada por mastócitos, como resultado de reações alérgicas ou trauma. A 
histamina não apresenta aplicações clínicas, mas agentes que interferem com 
a ação da histamina possuem aplicações terapêuticas importantes3. 
D. Serotonina 
A serotonina, também denominada 5-hidroxitriptamina, é sintetizada e 
armazenada em diversos sítios no organismo (Figura 21 .18). As maiores 
quantidades de serotonina são encontradas nas células da mucosa intes-
3 Veja o Capítulo 43 de Farmacologia Ilustrada (3° edições) e o Capítulo 40 (2• edições) para uma 
discussão acerca da utilização terapêutica de anti·hista mínicos. 
Bioquímica Ilustrada 285 
NH2 
C=NH2 
I + 
NH 
I 
CH2 
CH2 
I 
CH2 H I 
HCNH3+ 
I 
HCNH3+ 
I 
+ 
coo- coo-
Arginina Glicina 
l'-----v-----' 
Ornitina-+---' 
Amidino-
transferase 
~H2 
Ç= ~H2 
NH 
I 
ÇH2 
coo-
Guanidino-acetato 
S·adenosilmetionina ;i 
Metiltransferase 
S-Adenosil·homocisteína 
~H2 
C=NH2 
I + 
~CH3 
ÇH2 
coo-
H20rjCreah<;M ATP 
Creatina· 
cinase 
;Ç=NH ADP ADP + H+ 
NH ~CH3 9 
\ ÇH2 ~o-~-o-
co NH2+ 
Creatinina Ç=NH 
P; NCH
3 I 
ÇH2 
coo-
creatina-tostato 
Figura 21 .16 
Síntese da creatina. 
286 Pamela C. Champe, Richard A. Harvey, Denise R. Ferrier 
N~ N 
~ 
CH2 ! 
H N- C - COOH 
2 H 
Histidina 
I Descarboxilase 
co2~ 
Histamina 
Figura 21 .17 
Biossíntese da histamina. 
Triptofano 
Tetraidro-:r 02 
b1optenna 
Dudro· Htdroxtlase 
btoptenna 
• + H20 
HOO:Jr CH CHCOO-
~ I I 
2
NH3 
N + 
Figura 21 .18 
H 
5-Hidroxi-
triptofano 
Serotonina 
Síntese da serotonina. 
tinal. Menores quantidades podem ser observadas em plaquetas e no sis-
tema nervoso central. A serotonina é sintetizada a partir do triptofano, que 
é hidroxilado em uma reação análoga àquela catal isada pela fenilalanina-
hidroxilase. O produto, o 5-hidroxitriptofano, é descarboxilado, produzindo 
serotonina. A serotonina possui mú ltip los papéis fisiológ icos, incluindo 
papéis na percepção da dor, em transtornos afetivos e na regulação do 
sono, da temperatura e da pressão sangüínea. 
E. Melanina 
A melanina é um pigmento encontrado em diversos tecidos no organismo, 
em especial nos olhos, cabelos e pele. É sintetizada na epiderme por célu-
las formadoras de pigmento denominadas melanócitos. Sua função é pro-
teger as células subjacentes dos efeitos danosos da luz solar. O primeiro 
passo na formação da melanina a partir de tirosina é uma hidroxilação, 
formando dopa, catalisada pela tirosina-hidroxilase (também denominada 
tirosinase, veja a Figura 21.14 ), uma enzima que contém cobre. Acredita-se 
que as reações subseqüentes, que levam à formação de pigmentos de cor 
marrom e preta, sejam também catalisadas pela tirosina-hidroxilase ou que 
ocorram espontaneamente. 
IV. RESUMO DO CAPÍTULO l -------
Os aminoácidos são precursores de muitos compostos nitrogenados, incluindo 
as porfirinas, as quais, em combinação com o íon ferroso (Fe2+), formam o 
heme. Os principais sítios de biossíntese do heme são o fígado, que sinte-
tiza diversas heme-proteínas (em especial o citocromo P-450), e as células 
produtoras de eritrócitos da medula óssea, as quais são ativas na síntese de 
hemoglobina. No fígado, a velocidade de síntese do heme é altamente variável , 
respondendo a alterações nas concentrações celulares de heme, causadas por 
demandas flutuantes por heme-proteínas. Em contraste, a síntese de heme nas 
células eritróides é relativamente constante e está ajustada à velocidade de 
síntese de globina. A síntese de porfirinas inicia com glicina e succinii-CoA. 
O passo comprometido, na síntese do heme, é a formação de ácido 8-amino-
levulínico (ALA). Essa reação é catalisada pela ALA-sintase e é inibida por 
hemina (a forma oxidada do heme, que se acumula na célula quando este 
estiver sendo subutilizado). Partirias são causadas por defeitos herdados na 
síntese de heme, resultando no acúmulo e na excreção aumentada de porfiri-
nas ou de precursores de porfirinas. Com a exceção da porfiria eritropoiética 
congênita, a qual é uma doença genética recessiva, todas as demais parti-
rias são herdadas como doenças autossômicas dominantes. A degradação 
das heme-proteínas ocorre no sistema reticuloendotelial , especialmente no 
fígado e no baço. O primeiro passo na degradação do heme é a produção de 
um pigmento verde, a biliverdina, que é subseqüentemente reduzido a bilir-
rubina. A bilirrubina é transportada ao fígado, onde sua solubilidade é aumen-
tada pela adição de duas moléculas de ácido glicurônico. O diglicuronato de 
bi lirrubina é transportado para os canalículos biliares, onde é inicialmente 
hidrolisado e reduzido por bactérias no intestino, produzindo urobilinogênio, e 
então oxidado pelas bactérias intestinais a estercobilina . A icterícia refere-se à 
cor amarela da pele, do leito das unhas e da esclera, que é causada pela depo-
sição de bilirrubina, secundária a um aumento dos níveis de bilirrubina no san-
gue. Três tipos comumente encontrados de icterícia são a icterícia hepática, 
a icterícia obstrutiva e a icterícia hepatocelular. Outros compostos nitroge-
nados importantes, derivados dos aminoácidos, incluem as catecolaminas 
(dopamina, noradrenal ina e adrenalina), a creatina, a histamina, a serotonina 
e a melanina. 
Síntese do heme 
FÍGADO 
Glicina 
+ 
Succinii-CoA 
1 t catalisada 
Ácido õ-aminolevulínico 
2 t O Chumbo 
Portobilinogênio 
3 
Hidroximetilbilano 
4f 
Uroportirinogênio III 
5 
Coproportirinogênio III 
6 
Protoportirinogênio IX 
7 
Protoportirina IX 
8 t O chumbo 
H e me 
Deficiências enzi-
máticas herdadas 
no fígado 
levdma 
ocorre no( a) 
l 
ocorre no 
MEDULA ÓSSEA 
Glicina 
+ 
Succinii-CoA 
q 
Ácido õ-aminolevulinico 
2 t O chumbo 
Portobilinogênio 
3t 
Hidroximetilbilano 
4t 
Uroportirinogênio III 
Coprop~!inogênio 111 6r 
Protoportirinogênio IX 7r 
Protoportirina IX 
8 t O chumbo 
H e me 
Deficiências enzi- j 
máticas herdadas 
na medula óssea 
levam a 
.-- ::-'-t-::-:--,/ 3 Partiria intermitente aguda 
Partirias :--5 Partiria cutânea tardia* 4 Partiria eritropoiêtica congénita 
5 Partiria cutânea tardia 
'-=.:;..;:.====--,..__ 8 Protoportiria eritropoiética hepáticas \: 6 Coproportiria hereditária '-_;====-__J 7 Partiria variegata 
Icterícia hemolítica 
Eritrócitos l isados 
t 
Hemoglobina 
LAmino-'t--,.--- ácidos 
H em e 
t 
Biliverdina, CO, Fe++ 
t 
O Bilirrubina 
t 
Glicuronato de bilirrubina 
~ 
Bilirrubina 
t 
Urobilinogênio 
t 
Estercobilina 
Urobilina 
Figura 21.19 
Icterícia obstrutiva 
Eritrócitos, hepatócitos 
+ 
Hemoglobina, 
Citocromos 
L_ Amino-t ~ácidos 
H e me 
+ 
Biliverdina, CO, Fe++ 
+ 
Bilirrubina 
+ 
[)Gucuronato de bilirrubina) 
+ .,.&. Pedras na 
r vesícula biliar 
Biiirrubina 
t 
Urobillnogêmo 
+ 
Estercobilina 
Urobilina 
Icterícia hepatocelular 
Eritrócitos, hepatócitos 
+ 
Hemoglobina, 
Citocromos 
}-- Amino-
Heme ácidos 
+ 
Biliverdina, CO, Fe++ 
T 
Bilirrubina 
t 
Urobilinogénio 
+ 
Estercobllina 
Urobilina 
Bioquímica Ilustrada 287 
Degradação do heme 
o 
BAÇO, FÍGADO 
Eritrócitos, hepatócitos 
+ 
Hemoglobina, 
Citocromos 
L- Amino-t ~ ácidos 
H e me 
+ 
Biliverdina, CO, Fe++ 
+ 
Bilirrubina 
Diglicuronato de bilirrubina 
+ 
Bilirrubina 
+ 
Urobilinogénio 
+ 
Estercobilina 
(pigmento marrom nas fezes) 
Urobilina 
(pigmento amarelo na urina) 
Icterícia neonatal 
Eritócitos, hepatócitos 
+ 
Hemoglobina, 
Citocromos 
L -Amino-t ~ ácidos 
H e me 
+ 
Biliverdina, CO, Fe++ 
a;•$-~ 
Glicuronato de bilirrubina 
~ 
Bilirrubina 
INTESTINO 
+ 
Urobilinogénio 
+ 
Estercobilina 
Urobilina 
Mapa de conceitos-chave para o metabolismo do heme. *Nota: A porfiria cutânea tardia afeta tanto o fígado quanto as 
células eritropoiéticas. - = Bloqueio na via. 
288 Pamela C. Champe, Richard A. Harvey, Denise R. Ferrier 
Questões para Estudo 
Escolha a ÚNICA resposta correta. 
21 .1 A atividade da õ-aminolevulinato-sintase: 
A. está freqüentemente diminuída em indivíduos tratados 
com drogas, tais como o barbitúrico fenobarbital; 
B. catalisa uma reação determinante da velocidade na 
biossíntese das portirinas; 
C. requer a coenzima biotina; 
O. é fortemente inibida por íons de metais pesados, tais 
como o chumbo; 
E. ocorre no citosol. 
21 .2 O catabolismo da hemoglobina: 
A. ocorre nos eritrócitos; 
B. envolve a clivagem oxidativa do anel portirínico; 
C. resulta na liberação de dióxido de carbono; 
O. resulta na formação de protoportirinogênio; 
E. é a única fonte de bilirrubina. 
21 .3 Um homem de 50 anos apresentava bolhas dolorosas no 
dorso das mãos. Ele era instrutor de golfe e relatou que 
as bolhas erupcionaram logo após o início da estação de 
golfe. Não foi exposto recentemente a sumagre ou a heras 
venenosas, não utilizou recentemente novos sabonetes 
ou detergentes ou novosmedicamentos. Negou ter tido 
episódios prévios com ocorrência de erupções. O paciente 
apresentava distúrbio convulsivo parcial complexo, que 
começou cerca de três anos antes, após uma concussão 
no crânio. O paciente estava utilizando feni toína - sua 
única medicação - desde o início do distúrbio convul-
sivo. Admitiu ter um consumo semanal médio de etanol 
de cerca de 18 latas de cerveja de 350 ml. A urina do 
paciente apresentou-se laranja-avermelhada. Culturas 
obtidas das lesões da pele não mostraram crescimento de 
microrganismos. Urina de 24 horas mostrou aumento na 
uroporfirina (1.000 ).lg; normal, < 27). O presumível diag-
nóstico mais provável é : 
A. partiria cutânea tardia; 
B. partiria intermitente aguda; 
C. coproportiria hereditária; 
O. partiria eritropoiética congênita; 
E. protoportiria eritropoiética. 
Resposta correta = B. A atividade da o-aminolevulinato-sintase 
controla a velocidade da síntese das portirinas. A enzima está 
aumentada em pacientes tratados com certas drogas e requer 
piridoxal-fosfato como coenzima. Uma outra enzima da via 
(o-aminolevulinato-desidrase) é extremamente sensível à pre-
sença de metais pesados. 
Resposta correta = B. A molécula cíclica do heme é clivada 
oxidativamente para formar biliverdina. O catabolismo ocorre 
nas células do sistema do retfculo endotelial, especialmente no 
baço, e resulta na liberação de monóxido de carbono. O proto-
portirinogênio é um intermediário na síntese, não na degrada-
ção, do heme. A hemoglobina e os citocromos dos tecidos são 
precursores da bilirrubina. 
Resposta correta = A. A doença está associada com uma defi-
ciência na uroportirinogênio-descarboxilase, mas a expressão 
clínica da deficiência enzimática é influenciada por sobrecarga 
hepática de ferro, exposição à luz solar e presença de hepatite 
B ou C e infecção por HIV. O início clínico ocorre tipicamente 
durante a quarta ou quinta década de vida. O acúmulo de por-
firina leva a sintomas cutâneos e a urina torna-se de vermelha 
a marrom. A doença tende a desenvolver-se, com recorrências, 
ou piorar durante a primavera e o verão, quando a exposição à 
luz solar é maior. Achados laboratoriais e clínicos não são con-
sistentes com outras portirias. 
Metabolismo dos 
Nucleotídeos 
I. VISÃO GERAL 
Os ribonucleosídeos e os desoxirribonucleosídeos fosfatados (nucleotídeos) são 
essenciais para todas as células. Sem eles, nem o DNA nem o ANA poderiam 
ser produzidos e, dessa forma, as proteínas não poderiam ser sintetizadas, nem 
as células poderiam proliferar. Os nucleotídeos também são utilizados como car-
readores de intermediários ativados na síntese de alguns carboidratos, lipídeos 
e proteínas e são componentes estruturais de várias coenzimas essenciais, 
como, por exemplo, a coenzima A, o FAD, o NAD+ e o NADP+. Nucleotídeos, tais 
como o AMP cíclico (AMPc) e o GMP cíclico (GMPc) , também são utilizados 
como segundos mensageiros em cascatas de sinalização celu lar. Além disso, 
os nucleotídeos desempenham um papel importante como "moedas" de energia 
na célula. Finalmente, os nucleotídeos são importantes compostos reguladores 
para muitas das rotas do metabolismo intermediário, inibindo ou ativando enzi-
mas-chave. As bases púricas e pirimídicas encontradas em nucleotídeos podem 
ser sintetizadas de novo ou podem ser obtidas por vias de salvação, as quais 
permitem a reuti lização das bases pré-formadas resultantes do metabolismo 
normal da célula ou da dieta. 
11. ESTRUTURA DOS NUCLEOTÍDEOS 
Os nucleotídeos são compostos de uma base nitrogenada, um monossacarídeo 
pentose e um, dois ou três grupos fosfato. As bases nitrogenadas pertencem a 
duas famílias de compostos: as purinas e as pirimidinas. 
A. Estrutura das purinas e das pirimid inas 
Tanto o DNA como o ANA contêm as mesmas bases púricas: adenina (A) e 
guanina (G). Ambos contêm a pirimidina c itosina (C}, mas diferem em sua 
segunda base pirimídica: o DNA contém timina (T), enquanto o ANA con-
tém uraci la (U). T e U diferem por apenas um grupo metila, que está pre-
sente em T, mas ausente em U (Figura 22.1 ). (Nota: Bases incomuns são 
encontradas ocasionalmente em algumas espécies de DNA e RNA, como 
Purinas do DNA e do RNA 
Adenina (A) Guanina (G) 
Pirimidinas do RNA 
o 
·5 
o 
HN:JCH3 HN:) 
ol N I ol N I o l N 
H H H 
Ti mina (T) Citosina (C) Uracila (U) 
Pirimidinas do DNA 
Figura 22.1 
Purinas e pirimidinas comumente 
encontradas no DNA e no ANA. 
290 Pamela C. Champe, Richard A. Harvey, Denise R. Ferrier 
Base comum I Base incomum 
Citosina N4-Acetilcitosina 
o 
H " H , _....c, , 2 
NJ4 sC 
I 2 6 I ,c, 1 _....c,H 
o' N 2 
I 
H 
Uraci la Diidrouracila 
Figura 22.2 
Exemplos de bases incomuns. 
m RNA 
0 
DNA 
0 
por exemplo em alguns DNAs virais e no ANA transportador. As modifica-
ções que podem ocorrer nas bases incluem metilação, hidroximetilação, gli-
cosilação, acetilação ou redução. A Figura 22.2 mostra alguns exemplos de 
bases incomuns.) A presença de uma base incomum em uma seqüência de 
nucleotídeos pode auxiliar no seu reconhecimento por enzimas específicas 
ou protegê-la da degradação por nucleases. 
B. Nucleosídeos 
A adição de um açúcar pentose a uma base produz um nucleosídeo. Se o 
açúcar for a ribose, será produzido um ribonucleosídeo; se o açúcar for a 
2-desoxirribose, será produzido um desoxirribonucleosídeo (Figura 22.3A). 
Os ribonucleosídeos de A, G, C e U são denominados adenosina, gua-
nosina, citidina e uridina, respectivamente. Os desoxirribonucleosídeos 
de A, G, C e T recebem a adição do prefixo "desoxi- ", como, por exemplo, 
desoxiadenosina. (Nota: O composto desoxitimidina é freqüentemente 
chamado de timidina, ficando o prefixo "desoxi" subentendido.) Os átomos 
de carbono e nitrogênio nos anéis da base e do açúcar são numerados 
separadamente (Figu ra 22.38). Observe que os átomos nos anéis das 
bases são numerados de 1 a 6 nas pirimidinas e de 1 a 9 nas purinas, 
enquanto nos carbonos da pentose são numerados de 1' a 5'. Dessa forma, 
quando nos referimos ao carbono 5' de um nucleosídeo (ou nucleotídeo), 
estamos especificando um átomo de carbono presente na pentose, e não 
na base. 
C. Nucleotídeos 
Nucleotídeos são ésteres mono, di ou trifosfatados dos nucleosídeos. O pri-
meiro grupo fosfato é ligado por uma ligação éster à hidroxila 5' da pentose. 
Tal composto é chamado de nucleosídeo 5' -fosfato ou 5'-nucleotídeo. O 
tipo de pentose é designado pela adição de um prefixo, "5'-ribonucleotídeo" 
e "5'-desoxirribonucleotídeo". Se um grupo fosfato é ligado ao carbono 5' da 
pentose, a estrutura será um nucleosídeo monofosfato (NMP), como AMP 
ou CMP. Se um segundo ou terceiro fosfato forem adicionados ao mesmo 
nucleosídeo, serão formados um nucleosídeo difosfato (por exemplo, ADP) 
ou trifosfato (por exemplo, ATP) (Figura 22.4) . O segundo e o terceiro fos-
fato são ligados ao nucleotídeo por uma ligação de "alta energia". (Nota: 
Os grupos fosfato são responsáveis pelas cargas negativas associadas aos 
nucleotídeos e também são o motivo pelo qual o DNA e o RNA são chama-
dos "ácidos nucléicos".) 
m NH2 &" 1l~ N1 6 51 7~ 1 6 Lt3 4 9 O N N N 
HOH,Q HOH,~ HO~ HO~ 4' 1' 4' 1' 
OH OH 3' 2' 3' 2' 
OH OH OH H OH OH OH H 
Ribose 2-Desoxirribose Citidina Oesoxiadenosina 
Figura 22.3 
A. Pentoses encontradas nos ácidos nucléicos. B. Exemplos dos sistemas de numeração para nucleosídeos contendo 
purinas e pirimidinas. 
III. SÍNTESE DOS NUCLEOTÍDEOS PÚRICOS 
Os átomos do anel de purina originam-se de diversos compostos, que incluem 
aminoácidos (ác ido aspártico, glicina e glutamina), C02 e N
10-formiltetrai-
drofolato (Figura 22.5). O anel da purina é formado por uma série de reações 
que adicionam carbonos e nitrogênios a uma ribose-5-fosfato pré-formada (veja 
a pág. 145 para uma discussão a respeito da síntese da ribose-5-fosfato pela 
via das HMPs). 
A. Síntese de 5-fosfo rribosil-1-pirofosfato (PRPP) 
PRPP é uma "pentose ativada" que participa na síntese de purinas e pirimi-
dinas e nas vias de salvação