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1 Pro pri ed ad e d o I ns titu to An a P au la Pu jol by On iso ft Lic en cia do pa ra Mô nic a F urt ad o E-m ail: m on ica .fu rta do @ gm ail. co m 2 Sumário 1. Definição ............................................................................................................................... 3 2. Origem ................................................................................................................................... 3 3. Aplicações Clínicas ................................................................................................................. 5 3.1 Aplicações clínicas da Bromelaína ....................................................................................... 5 3.2 Aplicações clínicas da DPP-IV .............................................................................................. 5 4. Quando utilizar ...................................................................................................................... 6 4.1 Causas da deficiência .......................................................................................................... 6 4.2 Sinais e sintomas de deficiência de enzimas digestivas ................................................ 7 4.3 Como avaliar a deficiência enzimas digestivas ................................................................... 8 4.3.1. Como interpretar o exame coprológico funcional ...................................................... 9 4.4 Situações que indicam a utilização de enzimas ................................................................ 11 5. Como prescrever ................................................................................................................. 12 5.1 O que mudou na prescrição .............................................................................................. 12 5.2 Doses ................................................................................................................................. 14 6. Prescrição magistral ............................................................................................................ 15 6.1 Formas farmacêuticas ....................................................................................................... 15 6.2 Formulações ...................................................................................................................... 16 6.3 Contraindicações e efeitos adversos ................................................................................. 18 ..................................................................................................................................................... 20 REFERÊNCIAS ............................................................................................................................... 21 Apêndice...................................................................................................................................... 23 Aplicações clínicas da Bromelaína ........................................................................................... 23 Bromelaina e atividade antimicrobiana: ............................................................................. 23 Bromelaina e câncer ............................................................................................................ 23 Bromelaina no sistema cardiovascular e circulatório: ........................................................ 24 Bromelaina e doenças autoimunes: .................................................................................... 24 Bromelaina e alergias respiratórias:.................................................................................... 24 Bromelina e artrite: ............................................................................................................. 25 Pro pri ed ad e d o I ns titu to An a P au la Pu jol by On iso ft Lic en cia do pa ra Mô nic a F urt ad o E-m ail: m on ica .fu rta do @ gm ail. co m 3 1. Definição As enzimas digestivas são quimicamente classificadas como hidrolases, ou seja, promovem a quebra das ligações químicas das macromoléculas através de reações de hidrólise em sítios ativos. Cada enzima apresenta determinada especificidade para um substrato, hidrolisando apenas determinadas ligações, de forma que, para que haja a digestão de nutrientes complexos, várias enzimas podem ser necessárias. Em síntese, as enzimas digestivas permitem que as macromoléculas encontradas nos alimentos ingeridos sejam “quebrados” em moléculas menores para serem absorvidos no lúmen intestinal. As enzimas podem ser produzidas no organismo, ingeridas por meio do consumo de alguns alimentos crus ou presentes em suplementos alimentares (enzimas digestivas exógenas). A maioria das enzimas digestivas endógenas são produzidas pelo pâncreas, porém, o fígado, a vesícula biliar, o intestino delgado, o estômago e o cólon também desempenham papéis essenciais na produção e disponibilização dessas enzimas. Dentre as enzimas digestivas endógenas incluem lipase, protease, amilase, ptialina, pepsina e tripsina. Exemplos de enzimas digestivas exógenas são alfa galactosidase, celulase, hemicelulose, maltase, entre outras. 2. Origem As enzimas digestivas suplementares podem se originar de três fontes diferentes: animal, vegetal e microbiana. As enzimas de origem animal incluem pancreatina, pepsina, tripsina e quimiotripsina. Exemplos de enzimas de origem vegetal são a bromelaína (do abacaxi ) e a papaína (do mamão). Enzimas de origem microbiana podem ser extraídas de fungos (incluindo leveduras) e bactérias e têm boa resiliência gástrica. As enzimas microbianas podem incluir lipase, proteases, sacaridases e enzimas fibrolíticas (Tabela 1). Pro pri ed ad e d o I ns titu to An a P au la Pu jol by On iso ft Lic en cia do pa ra Mô nic a F urt ad o E-m ail: m on ica .fu rta do @ gm ail. co m 4 Tabela 1 – Funções e unidades de medida de enzimas digestivas Grupo Enzima Função Unidade de Medida segundo FCC Carboidrato Alfa Galactosidase Hidrolisa rafinose, estaquiose e verbascose presente em legumes, grãos inteiros e alguns vegetais em monossacarídeos glicose, galactose e frutose. Reduz a produção de gases ao consumo de carboidratos fermentáveis. GALU (Unidades de Galactosidase) Alfa Amilase Hidrolisa os polissacarídeos em dissacarídeos DU (Unidades Dextrinizantes) Celulase Decompõe a celulose, uma fibra vegetal encontrada em frutas e vegetais. CU (Unidade de Celulase) Glucoamilase ou Amiloglucosidase Decompõe amido em glicose. AGU (Unidades Amiloglucosidase) Hemicelulase Capaz de digerir as hemiceluloses (polissacarídeos que, juntamente com a celulose e a pectina, formam a parede celular dos vegetais). HCU (unidades de hemicelulase) Invertase Auxilia na quebra da sacarose (açúcar refinado), transformando-a em frutose e glicose; INVU (Unidade de Atividade de Invertase) ou SU (Unidades Sumner) Lactase Auxilia na quebra da lactose (açúcar do leite), transformando-a em glicose e galactose; ALU (Unidade de ácido lactase) Maltase Auxilia na quebra da maltose (açúcar dos cereais), transformando-a em glicose; DP (Graus de Poder Diastático) Pectinase Auxilia na quebra da pectina, um dos principais componentes da parede celular dos vegetais Endo - PGU (unidades de Poligalacturonase) Xilanase Degrada o polissacarídeo linear beta-1,4- xilano em xilose, quebrando assim a hemicelulose, um dos principais componentes das paredes celulares das plantas. XU (unidades de xilanase) Fitase Hidrolisa o fitato (ácido fítico) para liberar fosfato, reduzindo o efeito antinutricional do fitato resultando em diminuição da biodisponibilidade,ou seja, redução da absorção no intestino. FTU (unidades de fitase) Proteína Protease ácida As proteases atuam em diferentes faixas de pH ao longo do trato gastrointestinal. A protease ácida hidrolisa proteínas em pH ácido de 2,0 a 6,0. SAP (Protease ácido estável) Protease alcalina Atua na digestão proteica em nível intestinal em pH alcalino (4,0-11,00), bem como em demais processos fisiológicos, como ativação de outras enzimas e coagulação sanguínea. PC (Unidade de protease com base em L tirosina) Bromelaína Atua na digestão proteica. GDU (unidades de digestão de gelatina) ou FCC PU Papaína Protease de ampla especificidade que hidrolisa proteínas em aminoácidos. FCC PU (Unidades de Papaína) Protease Dipeptidil peptidase IV (DPP/IV) Digere peptídeos ricos em prolina altamente resistentes na fração de gliadina do glúten e caseína. DPPU (Unidade de Protease Dipeptil peptidase IV) Lipídios Lipase Hidrolisa lipídios em ácidos graxos e glicerol. FIP (Federation Internationale Pharmceutique) Pro pri ed ad e d o I ns titu to An a P au la Pu jol by On iso ft Lic en cia do pa ra Mô nic a F urt ad o E-m ail: m on ica .fu rta do @ gm ail. co m 5 3. Aplicações Clínicas Alguns estudos sugeriram que a terapia oral com preparações enzimáticas é benéfica para pacientes com dispepsia funcional já que podem reduzir os sintomas de flatulência, distensão abdominal, eructação, plenitude e desconforto pós-prandial. Entretanto, suplementos com enzimas digestivas têm sido utilizados para outras aplicações clínicas como é o caso da enzima DPP-IV para sensibilidade ao glúten não celíaca, redução dos danos da mucosa intestinal, autismo e sensibilidade à caseína; fitase para prolongar o efeito da toxina botulínica; bromelina por seu efeito antimicrobiano, antineoplásico, quimiopreventivo, inibidor da agregação de plaquetas sanguíneas, modulação da inflamação e do sistema imune, além de atividades analgésica, antiedematosa, antitrombótica e fibrinolítica. No entanto, os estudos clínicos que demonstram a segurança e os benefícios terapêuticos da suplementação do complexo de enzimas digestivas são escassos. 3.1 Aplicações clínicas da Bromelaína Além de apoiar a digestão de proteínas, a enzima Bromelina ou Bromelaína, pode ter outras aplicações clínicas por seu efeito antimicrobiano, antineoplásico, quimiopreventivo, inibidor da agregação de plaquetas sanguíneas, modulador da inflamação e do sistema imune, além de atividade analgésica, antiedematosa, antitrombótica e fibrinolítica. Esses achados indicam potencial efeito na proteção contra diarreia causada por enterotoxinas bacterianas de Escherichia coli e Vibrio cholerae, prevenção de câncer, cardioproteção, risco de trombose arterial e embolia, doenças inflamatórias crônicas, autoimunes, doenças alérgico respiratórias e artrite (ver apêndice). Entretanto, mais pesquisas são necessárias para compreender os mecanismos de ação, dose de eficácia e segurança, aproveitamento eficiente e eficácia clínica da bromelaína. 3.2 Aplicações clínicas da DPP-IV DPPIV é normalmente produzida pelas células das vilosidades intestinais e é essencial para a quebra completa de proteínas dietéticas contendo prolina, como glúten e caseína. DPP-IV é uma abreviatura de Dipeptidil peptidase IV e pertence à classe das exopeptidases de enzimas proteolíticas. A DPP-IV tem a capacidade de clivar a ligação de peptina antes da última prolina, Pro pri ed ad e d o I ns titu to An a P au la Pu jol by On iso ft Lic en cia do pa ra Mô nic a F urt ad o E-m ail: m on ica .fu rta do @ gm ail. co m 6 permitindo que dipeptídeos contendo prolina sejam liberados das cadeias de polipeptídeo. Isso o torna uma das poucas enzimas que permite a digestão de proteínas ricas em prolina. Além de favorecer a quebra do glúten e da caseína, a DPP-IV desempenha um papel substancial no sistema imunológico, particularmente na função das células T, e por isso, tem sido investigada como um possível alvo para o tratamento de doenças autoimunes, incluindo doença inflamatória intestinal. No que diz respeito à dor visceral, vários substratos DPP-IV estão envolvidos na regulação da nocicepção visceral. DPP-IV também modula a funcionalidade de NPY e PYY potencializando a digestão e a saciedade. Existem algumas evidências que indicam que a DPP-IV também está envolvida na regulação do comportamento afetivo-emocional, porém mais estudos são necessários para comprovação de eficácia da DPP-IV nestas e outras aplicações clínicas descritas na literatura. 4. Quando utilizar A utilização de enzimas digestivas exógenas é indicada especialmente em situações em que a atividade enzimática endógena é inadequada ou insuficiente. A deficiência na produção ou na atividade enzimática endógena é baseada na incapacidade do pâncreas e das células intestinais e outros órgãos de produzir as enzimas necessárias e/ou mau funcionamento ou ausência de mensageiros-chave que regulam os órgãos produtores de enzimas. Essas situações podem ter etiologia genética ou são causadas por doenças gastrointestinais, envelhecimento, desequilíbrio da microbiota intestinal, entre outras, culminando na deficiência ou ausência na produção endógena ou biodisponibilidade das enzimas produzidas. Uma das principais razões para a produção reduzida de enzimas digestivas é a função pancreática exócrina deficiente. 4.1 Causas da deficiência • Alterações endócrinas do pâncreas, Resistência à Insulina e Diabetes; • Cálculos biliares que bloqueiam o ducto biliar e reduzem/ interrompem o fluxo de sucos pancreáticos (estase biliar); • Função deficiente do esfíncter de Oddi que controla a liberação de sucos biliares e pancreáticos do ducto biliar para o intestino delgado; • Abuso de álcool; • Infecção gastrointestinal crônica; Pro pri ed ad e d o I ns titu to An a P au la Pu jol by On iso ft Lic en cia do pa ra Mô nic a F urt ad o E-m ail: m on ica .fu rta do @ gm ail. co m 7 • Doenças inflamatórias intestinais; • Doenças gastrointestinais; • Colecistectomia; • Desequilíbrio da microbiota intestinal; • Hipocloridria; • Deficiência de ácidos biliares; • Exposição repetida a antibióticos; • Estresse físico, emocional ou psicológico, que reduz a produção de enzimas digestivas pancreáticas; • Tabagismo; • Envelhecimento, que leva a um declínio na função pancreática e digestiva; • Sensibilidades alimentares; • Doença celíaca. 4.2 Sinais e sintomas de deficiência de enzimas digestivas • Flatulência; • Dor ou desconforto abdominal; • Diarreia; • Fezes amolecidas; • Constipação; • Distensão abdominal; • Queda de cabelo; • Unhas quebradiças; • Cansaço excessivo; • Comida não digerida nas fezes; • Fezes que flutuam (esteatorreia); • Desconforto pós-prandial; • Eructação excessiva; • Azia; • Pirose; • Refluxo. Pro pri ed ad e d o I ns titu to An a P au la Pu jol by On iso ft Lic en cia do pa ra Mô nic a F urt ad o E-m ail: m on ica .fu rta do @ gm ail. co m 8 4.3 Como avaliar a deficiência enzimas digestivas Atualmente não há um método laboratorial confiável para avaliar a deficiência de todas as enzimas digestivas. Os testes disponíveis com validação científica estão disponíveis somente para medir os níveis de algumas enzimas pancreáticas no sangue, mas são usados apenas para diagnosticar a pancreatite, não para medir a função enzimática digestiva. Já a deficiência de lactase pode ser avaliada por testes laboratoriais como dosagem da lactase na mucosa duodenal, teste oral de tolerância à lactose e teste de hidrogênio expirado. A dosagem de lactase na mucosa duodenal, em fragmento colhido por endoscopia, tem sensibilidade de 95% e especificidade de 100%, porém é um exame invasivo. Pode-semedir indiretamente a capacidade de digestão de lactose. No teste oral, o paciente ingere uma quantidade fixa desse dissacarídeo e a glicemia é dosada antes e depois da ingestão. O indivíduo capaz de digerir a lactose apresenta um incremento de 20 mg/dL na glicemia. Além de dosar a glicemia, é possível medir o Hidrogênio no ar expirado após a sobrecarga oral, pois, pela fermentação da lactose pelas bactérias colônicas, há produção de Hidrogênio, que é absorvido no intestino e parcialmente eliminado pelos pulmões. A quantificação de gordura nas fezes é um teste de triagem para a investigação das síndromes de má absorção de origem pancreática e deficiência da lipase e esteatorreia. Uma forma indireta para indicar a deficiência de enzimas digestivas é o exame coprológico funcional. Eles visa o estudo das funções digestivas abrangendo as provas de digestibilidade macroscópicas, exames químicos e outras, cujos resultados permitem diagnosticar os diferentes quadros que são agrupados em síndromes coprológicas: insuficiência gástrica, pancreática e biliar, hipersecreção biliar, (fermentação hidrocarbonada e putrefação), síndromes ileal e cecal, colites e outras alterações do transito intestinal. Pro pri ed ad e d o I ns titu to An a P au la Pu jol by On iso ft Lic en cia do pa ra Mô nic a F urt ad o E-m ail: m on ica .fu rta do @ gm ail. co m 9 4.3.1. Como interpretar o exame coprológico funcional Tabela 2 – Padrão de referência e interpretação do exame físico, químico e microscópico das fezes no exame cropológico funcional. Critério avaliado Padrão de referência Interpretação Exame físico Forma Moldada As fezes devem estar em um aspecto moldado. Cor Castanho-parda As fezes duras dos constipados são mais escuras que o normal, e as dejeções diarreicas tendem a ser mais claras, mesmo que neste último caso haja numerosas exceções Consistência Sólida As falsas diarreias dos constipados caracterizam-se por evacuação mista, compacta na primeira parte e pastosa no final. Nas diarreias, as fezes são fluidas, pastosas ou líquidas, de odor sui generis. Torna-se fétido em todos os processos que se acompanham de putrefação das proteínas ingeridas ou endógenas (o que pode ocorrer, ainda que nem sempre, em pacientes com insuficiência gástrica, biliar ou pancreática, colite e câncer, etc.) e sobretudo em casos de melenas, câncer de cólon e abscesso aberto no intestino grosso. De odor rançoso, azedo são as “diarreias de fermentação” com trânsito rápido a partir do ceco. As dejeções tornam-se inodoras durante o tratamento com antibióticos intestinais Nas diarreias urêmicas e nas fístulas retrovesicais, são de odor amoniacal. Viscosidade Diminuída Deve-se suspeitar de déficit de lipases ou de bile ou colestase hepática. Associar exames como prova de função hepática (TGO, TGP, GGT, bilirrubina direta, bilirrubina indireta e fosfatase alcalina) Pro pri ed ad e d o I ns titu to An a P au la Pu jol by On iso ft Lic en cia do pa ra Mô nic a F urt ad o E-m ail: m on ica .fu rta do @ gm ail. co m 10 Viscosidade nas fezes pode indicar distúrbios do trato gastrintestinal, como infecções bacterianas, obstruções intestinais, síndrome do cólon irritável e doença inflamatória intestinal. Muco Ausente Seu significado clínico é muito diferente, se estiver presente de maneira isolada como muco perolado, transparente, ou se for opaco, misturado com células epiteliais, sangue ou pus no primeiro caso, trata-se de catarro alérgico, puramente funcional, e, de modo excepcional, se for muito abundante, te um tumor viloso, ainda que, no segundo casom assiinale a existência de um processo inflamatório, mais ou menos produndo (enterite e colite verdadeiras) O muco das fezes pode também sinalizar alergia alimentar. Critério avaliado Padrão de referência Interpretação Exame químico pH 6,0 As fezes em geral são neutras ou um pouco alcalinas, mas a reação depende de vários fatores, dietéticos e endógenos, porque suas variações, tanto na saúde como na doença, são irregulares e de pouco valor clínico. Apresentam reação ácida as fezes dos pacientes com “dispepsia de fermentação”, mesmo que sejam alcalinas nas diarreias de putrefação. Também constuma ser alcalinas as dejeções de indivíduos com insuficiência gástrica descompensada (“diarreias gastrógenas”) Substâncias redutoras Ausentes Seu significado pode ser intolerância alimentar, em particular quando há persistência da diarreia, associada a perda de peso e pH fecal inferior a 6. Serve para diagnosticar deficiência de lactase no local em que o déficit de absorção da lactose Pro pri ed ad e d o I ns titu to An a P au la Pu jol by On iso ft Lic en cia do pa ra Mô nic a F urt ad o E-m ail: m on ica .fu rta do @ gm ail. co m 11 determina o aparecimento de substâncias redutora nas fezes. Critério avaliado Padrão de referência Interpretação Exame microcópico Gorduras neutras Ausentes Se elevadas, suspeitar de insuficiência pancreática ou déficit biliar. A presenção de excesso de gordura nas fezes – esteatorreia – obedece a um ou vários dos seguintes mecanismos: trânsito acelerado, deficiência enzimática de sua digestão, deficiência de absorção ou hipersecreção endógena. Amido Ausente Se elevado, suspeitar de insuficiência pancreática (déficit na síntese de amilase pancreática). Fibras musculares bem digeridas Presentes Se muito presentes, cogitar hipocloridria, déficit de enzimas pancreáticas Fibras musculares mal digeridas Ausentes Se muito presentes, cogitar hipocloridria, déficit de enzimas pancreáticas Legenda: TGO – transaminase glutâmico-oxalacética; TGP – transaminase glutâmico-pirúvica; GGT – gamaglutamil transpeptidase. Fonte: PUJOL, A. P. Nutrição Aplicada à estética. 2ed. Rio de Janeiro: Editora Rubio, 2020. 4.4 Situações que indicam a utilização de enzimas • Dispepsia crônica; • Gastrite; • Idoso; • Refluxo Gastresofágico; • Colecistectomia; • Síndrome do Intestino Irritável; • Intolerância a lactose; • Sensibilidade ao glúten não celíaca; • SIBO; • Intolerância ou redução da tolerância aos FODMAPs; • Hipocloridria; • Uso de antibióticos e medicamentos Inibidores da Bomba de Prótons; • Padrão alimentar rico em alimentos refinados, ultraprocessados e baixo consumo de alimentos crus; • Consumo inadequado de alimentos que contém inibidores de enzimas (Ex. feijão sem deixar de molho). Pro pri ed ad e d o I ns titu to An a P au la Pu jol by On iso ft Lic en cia do pa ra Mô nic a F urt ad o E-m ail: m on ica .fu rta do @ gm ail. co m 12 A suplementação com enzimas digestivas podem ser particularmente útil ao mudar para uma dieta vegetariana, vegana ou plant based, auxiliando na digestão de componentes vegetais mais resistentes, como a celulose, rafinose e ácido fítico favorecendo o desconforto gástrico e a biodisponibilidade de nutrientes. Eles também são complementares às enzimas produzidas pelo pâncreas, portanto, não são considerados substitutos da ação enzimática digestiva natural. 5. Como prescrever Segundo Inciso IX, Art. 3º da Resolução CFN n. 656 de 15 de junho de 2020 que dispõe sobre a prescrição dietética, pelo nutricionista, de suplementos alimentares e dá outras providências, para prescrição de enzimas digestivas, a dose deve ser indicada pela atividade enzimática ou potência em Unidades (U) segundo Food Chemical Codex (FCC). 5.1 O que mudou na prescrição Andas da publicação da Resolução CFN n. 656, não havia obrigatoriedade de incluir a potência enzimáticas na prescrição nutricional de enzimas digestivas. Frequentemente as prescrições eram realizadas utilizando peso, expresso em miligramas, como unidade de medida. Atualmente, a unidade de medida das enzimas não mais deveser desta forma, mas sim em atividade enzimática ou potência da enzima. Exemplo: Antes De acordo com a legislação vigente Bromelina – 100 mg Bromelina -1200 GDU A alteração da unidade de medida imposta pela nova legislação foi fundamentada no fato de que o peso das enzimas (por exemplo, em miligramas) não indica a atividade real das mesmas, bem como a diferença que existe na potência das enzimas por grama conforme a matéria prima disponível. Os ensaios enzimáticos, que permitem determinar a atividade enzimática, são descritos em duas monografias principais – o Food Chemical Codex (FCC) e a Farmacopéia Americana (USP-NF) - a fim de que seja garantida a qualidade e a consistência das atividades enzimáticas, expressas através de unidades específicas. Dessa forma, quando a prescrição de enzimas estiver apenas em miligramas (mg) pode haver dificuldade de se conhecer a real atividade enzimática. Pro pri ed ad e d o I ns titu to An a P au la Pu jol by On iso ft Lic en cia do pa ra Mô nic a F urt ad o E-m ail: m on ica .fu rta do @ gm ail. co m 13 Assim, devem ser seguidas as unidades enzimáticas descritas nos compêndios oficiais, assegurando que atividade enzimática foi cuidadosamente medida e padronizada. No caso da prescrição nutricional, deve-se utilizar os padrões determinados na monografia Food Chemical Codex (FCC). Cada enzima recebe sua própria unidade de potência (atividade) utilizando com unidade de medida padrão FCC. Por exemplo, a unidade de medida da amilase é DU (Unidades Dextrinizantes). Já da bromelaína é GDU (unidades de digestão de gelatina). Alguns laboratórios expressam a potência das enzimas utilizando unidades de medida distintas do padrão estabelecido pelo FCC. Essa informação constará no laudo técnico da matéria prima, disponíveis nas farmácias magistrais. Diferentes unidades de medida não expressam a mesma potência. Isso pode gerar confusão por parte de farmacêuticos e nutricionistas, já que a interpretação da potência depende da unidade de medida. Caberá ao farmacêutico ajustar a potência da enzima de acordo com a U da prescrição nutricional, que deverá ser descrita conforme FCC. A conversão da unidade de medida para o padrão FCC é complexa, pois na maioria das enzimas depende de ensaios em laboratórios. Por isso, certamente, constitui um desafio para os farmacêuticos. Muitos farmacêuticos desconhecem o padrão FCC como unidade de medida e questionam as prescrições de enzimas nesse padrão emitidas por nutricionistas. Cabe ao nutricionista, justificar à farmácia magistral que a utilização da Unidade de medida está embasada na legislação vigente (Resolução CFN n. 656 de 15 de junho de 2020). Pro pri ed ad e d o I ns titu to An a P au la Pu jol by On iso ft Lic en cia do pa ra Mô nic a F urt ad o E-m ail: m on ica .fu rta do @ gm ail. co m 14 5.2 Doses Até o momento, diversas formulações de suplementação enzimática com distintas doses estão disponíveis no mercado, e atualmente são utilizadas na prática clínica para o manejo de diversas doenças digestivas, principalmente aquelas envolvendo órgãos destinados à produção de enzimas digestivas, incluindo o pâncreas exócrino (que produz enzimas pancreáticas) e a borda em escova do intestino delgado (que produz lactase). Determinar a dose terapêutica de enzimas compreende um desafio atual para os nutricionistas considerando que: • Durante anos, a prescrição das enzimas foi realizada em peso (miligramas). Não é possível converter a dose em mg para unidade de medida segundo FCC, visto que o peso não determina a potência enzimática. • As doses e unidades de medida utilizados nos estudos são heterogêneos favorecendo fatores de confusão na dose resposta. • Os estudos frequentemente usam preparações que contêm misturas de várias enzimas e as dosagens eficazes variam amplamente. A dose usual sugerida por enzima está descrita na Tabela 3. Digestão além do consumo de enzimas digestivas A digestão não se resume apenas às enzimas digestivas, mas requer ações sinérgicas do ácido clorídrico do estômago, sais biliares e um revestimento saudável do trato gastrointestinal para permitir que os nutrientes sejam absorvidos. O primeiro passo para favorecer digestão adequada é abordar a dieta, encorajando a redução/ eliminação de alimentos e bebidas que causam e contribuem para a inflamação intestinal e aumentar o consumo de alimentos vegetais. O consumo adequado de água, mastigação correta, alimentação em ambiente tranquilo e gerenciamento do estresse são importantes coadjuvantes. Pro pri ed ad e d o I ns titu to An a P au la Pu jol by On iso ft Lic en cia do pa ra Mô nic a F urt ad o E-m ail: m on ica .fu rta do @ gm ail. co m 15 Tabela 3 – Sugestão de doses de enzimas digestivas Grupo Enzima Unidade de Medida segundo FCC Dose usual Carboidrato Alfa Galactosidase GALU (Unidades de Galactosidase) 400 a 1.200 GalU Alfa Amilase DU (Unidades Dextrinizantes) 5.000 a 20.000 DU Celulase CU (Unidade de Celulase) 750 a 4.800 CU Glucoamilase ou Amiloglucosidase AGU (Unidades Amiloglucosidase) 5 a 20 AGU Hemicelulase HCU (unidades de hemicelulase) 800 a 8.000 HCU Invertase INVU (Unidade de Atividade de Invertase) ou SU (Unidades Sumner) 400 a 1.200 SU Lactase ALU (Unidade de ácido lactase) 1.000 a 10.000 ALU Maltase DP (Graus de Poder Diastático) 200 a 400 DP Pectinase Endo - PGU (Unidades de Poligalacturonase) 35 a 100 ENDO PG Xilanase XU (unidades de xilanase) 750 a 1.200 XU Fitase FTU (unidades de fitase) 100 a 200 FTU Proteína Protease ácida SAP (Protease ácido estável) 50 a 100 SAP Protease alcalina PC (Unidade de protease com base em L tirosina) 5.000 a 10.000 PC Bromelaína GDU (unidades de digestão de gelatina) ou FCC PU 120 a 2400 GDU Papaína FCC PU (Unidades de Papaína) 50.000 a 100.000 FCC PU Protease Dipeptidil peptidase IV (DPP/IV) DPPU (Unidade de Protease Dipeptil peptidase IV) 250 a 1.500 DPPU Lipídios Lipase FIP (Federation Internationale Pharmceutique) 750 a 4.800 FIP 6. Prescrição magistral 6.1 Formas farmacêuticas • As enzimas podem ser veiculadas em cápsulas, sachês ou solução oral. • Sugestão de excipientes: o Cápsulas: celulose microcristalina, estearato de magnésio e dióxido de silício coloidal em suas devidas proporções. o Revestimento entérico: deve ser utilizado com o para proteger as enzimas sensíveis ao pH estomacal. o Sachês: maltodextrina e dióxido de silício coloidal. o Veículos para solução oral: água purificada, benzoato de sódio e glicerina. Pro pri ed ad e d o I ns titu to An a P au la Pu jol by On iso ft Lic en cia do pa ra Mô nic a F urt ad o E-m ail: m on ica .fu rta do @ gm ail. co m 16 • As enzimas devem ser prescritas em cápsulas vegetais pois favorecem maior resistência aos efeitos da umidade. Cápsulas de revestimento entérico devem ser utilizadas para proteger as enzimas sensíveis ao pH estomacal (normalmente as enzimas de origem animal como pancreatina, pepsina, tripsina e quimiotrispsina). • Conservar em recipiente bem fechados ao abrigo de luz, calor e umidade. Enzimas são insumos higroscópicos (retém água), e portanto, devem ser manipulados em ambiente com umidade controlada. 6.2 Formulações Aporte à digestão, redução de gases e flatulência Alfa-amilase – 12.000 DU Protease ácida – 100 SAP Protease alcalina – 5.000 PC Fitase -190 FTU Alfa galactosidade – 450 GalU Celulase 750 CU Invertase: 400 SU Lipase – 4.000 FCCFIP Lactase – 900 ALU Maltase – 200 DP Xilanase – 550 XU Pectinase – 50 Endo-PGU Hemicelulase – 800 HCU Aviar x doses em cápsulas vegetais. Posologia: Consumir 1 dose antes das principais refeições. Intolerância à glúten, caseína, FODMAPs e LactoseDPP-IV – 1.400 DPPU Alfa-amilase – 14.000 DU Protease ácida – 50 SAP Protease alcalina – 3.000 PC Alfa galactosidade – 600 GalU Celulase -750 CU Lipase – 900 FCCFIP Lactase – 2000 ALU Maltase – 200 DP Xilanase – 3.000 XU Pectinase – 50 Endo-PGU Hemicelulase – 50 HCU Aviar x doses em cápsulas vegetais. Posologia: Consumir 1 dose antes das principais refeições. Pro pri ed ad e d o I ns titu to An a P au la Pu jol by On iso ft Lic en cia do pa ra Mô nic a F urt ad o E-m ail: m on ica .fu rta do @ gm ail. co m 17 Desconforto articular e muscular Bromelaína – 1.200 GDU Papaína 100.000 PU Protease ácida – 100 SAP Protease alcalina – 5.000 PC Alfa-amilase 8.000 DU Lipase 690 FCCFIP Aviar x doses em cápsulas vegetais. Posologia: Consumir 1 dose antes das principais refeições. Intolerância ao glúten e caseína DPP-IV – 1.000 DPPU Alfa-amilase – 15.000 DU Protease ácida – 50 SAP Protease alcalina – 5.000 PC Glucoamilase – 15 AGU Papaína – 50.000PU Bromelina -1.200 GDU Actinidina P200 – 240 U Aviar x doses em cápsulas vegetais. Posologia: Consumir 1 dose antes das principais refeições. Digestão de proteína Protease ácida – 100 SAP Protease alcalina – 10.000 PC Papaína – 50.000PU Bromelina -1200 GDU Aviar x doses em cápsulas vegetais. Posologia: Consumir 1 dose antes das principais refeições. Digestibilidade de carboidratos fermentáveis Alfa Galactosidade– 450 GaIU Invertase – 400 SU Maltase– 200 DP Celulase– 1500 CU Lactase 4.000 ALU Hemicelulase 200 HUC Xilanase 300 XU Pectinase 100 Endo-PGU DPP IV - 250 DPPU Aviar x dose em cápsulas vegetais. Posologia: Consumir 1 dose antes das principais refeições. Intolerância à lactose Lactase -10.000 ALU Aviar x dose em cápsulas vegetais Posologia: Consumir 1 dose no momento da ingestão de produtos lácteos. Pro pri ed ad e d o I ns titu to An a P au la Pu jol by On iso ft Lic en cia do pa ra Mô nic a F urt ad o E-m ail: m on ica .fu rta do @ gm ail. co m 18 6.3 Contraindicações e efeitos adversos O consumo de enzimas digestivas na dose usual, em geral é seguro e bem tolerado. Atualmente não há contraindicações e efeitos adversos descritos na literatura para a maioria das enzimas, com exceção da bromelaína e DPP-IV. Bromelaína: Poderão ocorrer efeitos adversos como náuseas, vômitos, diarreia, taquicardia, reações de hipersensibilidade, incluindo reações dermatológicas. Além disso, o uso por pacientes asmáticos, hipertensos, com distúrbios de coagulação, hepáticos ou renais deverá ser feito com cautela. Seu uso é contraindicado para pessoas com alergia ao abacaxi, gestantes e lactantes. DPP-IV: Em indivíduos com sensibilidade ao glúten, a suplementação com DPP IV pode ser utilizada para a redução dos sintomas associados à ingestão de alimentos que contenham traços desta proteína. Entretanto, em pacientes com doença celíaca, seu uso não substitui a necessidade de adesão a uma dieta isenta de glúten. Adicionalmente, o uso da enzima DPP IV por pacientes diabéticos não é recomendado. Pro pri ed ad e d o I ns titu to An a P au la Pu jol by On iso ft Lic en cia do pa ra Mô nic a F urt ad o E-m ail: m on ica .fu rta do @ gm ail. co m 19 Pro pri ed ad e d o I ns titu to An a P au la Pu jol by On iso ft Lic en cia do pa ra Mô nic a F urt ad o E-m ail: m on ica .fu rta do @ gm ail. co m 20 Pro pri ed ad e d o I ns titu to An a P au la Pu jol by On iso ft Lic en cia do pa ra Mô nic a F urt ad o E-m ail: m on ica .fu rta do @ gm ail. co m 21 REFERÊNCIAS ACTIVEPHARMACEUTICA. Enzimas. Disponível em: <https://activepharmaceutica.com.br/images/files-product/1963064507.pdf>. Acesso em: 07.10.2020. ACTIVEPHARMACEUTICA. Fitase. Disponível em: <https://activepharmaceutica.com.br/images/files-product/2013755084.pdf>. Acesso em: 07.10.2020. ACTIVEPHARMACEUTICA. Nattokinase – Ação fibrinolítica para melhora da circulação. Disponível em: <https://activepharmaceutica.com.br/images/files-product/1793740251.pdf>. Acesso em: 07.10.2020. ACTIVEPHARMACEUTICA. Serratiopepetidase. Disponívelem: <https://activepharmaceutica.com.br/images/files-product/1822936446.pdf>. Acesso em: 07.10.2020. ANFARMAG.Revestimento entérico – uma revisão bibliográfica. Revista Anfarmag, n. 75, p. 13- 16, 2008. BHAGAT, S.; AGARWAL, M.; ROY, V. Serratiopeptidase: a systematic review of the existing evidence. International Journal Of Surgery, v. 11, n. 3, p. 209-217, abr. 2013. BHATIA, S. Introduction to enzymes and their applications. Introduction To Pharmaceutical Biotechnology, Volume 2, [S.L.], v. 0, n. 0, p. 1-29, set. 2018. FASSIO, F.; FACIONI, M. GUAGNINI, F., 2018. Lactose Maldigestion, Malabsorption, and Intolerance: A Comprehensive Review with a Focus on Current Management and Future Perspectives. Nutrients 2018, 10, 1599. SBNPE - Projeto Diretrizes: Terapia Nutricional na Pancreatite Crônica. 2011. HUI-JING, Y. A. O. Combined therapy of domperidone and compound digestive enzymes for functional dyspepsia: an analysis of 182 cases. Journal of Taishan Medical College, n. 6, p. 23, 2011. IANIRO G, PECERE S, GIORGIO V, GASBARRINI A, CAMMAROTA G. Digestive Enzyme Supplementation in Gastrointestinal Diseases. Curr Drug Metab. 2016;17(2):187-93. IANIRO, G.; PECERE, S.; GIORGIO, V.; GASBARRINI, A.; CAMMAROTA, G. Digestive Enzyme Supplementation in Gastrointestinal Diseases. Current Drug Metabolism, v. 17, n. 2, p. 187- 193, 14 jan. 2016. KIM, J. Y. et al. Effects of Nattokinase on Blood Pressure: a randomized, controlled trial. Hypertension Research, v. 31, n. 8, p. 1583-1588, 2008. KOSHY, J. C. et al. Effect of Dietary Zinc and Phytase Supplementation on Botulinum Toxin Treatments. J Drugs Dermatol.,v.11, n. 4, p. 507-512, 2012. Pro pri ed ad e d o I ns titu to An a P au la Pu jol by On iso ft Lic en cia do pa ra Mô nic a F urt ad o E-m ail: m on ica .fu rta do @ gm ail. co m 22 KUROSAWA, Y. et al. A single-dose of oral nattokinase potentiates thrombolysis and anti- coagulation profiles. Scientific Reports, v. 5, n. 1, p. 0-0, 25 jun. 2015. LANIRO, G. et al. Digestive Enzyme Supplementation in Gastrointestinal Diseases. Current Drug Metabolism, 2016, 17, 187-193. MAJEED M, MAJEED S, NAGABHUSHANAM K, et al. Evaluation of the Safety and Efficacy of a Multienzyme Complex in Patients with Functional Dyspepsia: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. J Med Food. 2018;21(11):1120-1128. MALFERTHEINER P, DOMÍNGUEZ-MUÑOZ JE: Effect of exogenous pancreatic enzymes on gastrointestinal and pancreatic hormone release and gastrointestinal motility. Digestion 1993;54:15–20 MAMADOU M: Gastric stability study of supplemental digestive enzymes. Physiol Regul Med 2007;1:13–17 MEISENBERG, G.; SIMMONS, W. H. 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Outros estudos sugerem um mecanismo de ação diferente. Na infecção por E. coli, uma suplementação ativa com bromelaína leva a alguns efeitos antiaderentes que evitam que as bactérias se liguem a receptores glicoproteicos específicos localizados na mucosa intestinal, modificando proteoliticamente os locais de fixação do receptor. Estudos in vitro sugerem que a bromelaína exerce atividade ani-helmíntica contra Trichuris muris e Heligmosomoides polygyrus. Por outro lado, a bromelaína atua como agente antifúngico estimulando a fagocitose e a morte de Candida albicans quando incubada com tripsina in vitro. A terapia combinada de bromelaína e antibióticos mostrou ser mais eficaz do que os antibióticos isoladamente na pneumonia, bronquite, infecção cutânea por Staphylococcus, tromboflebite, celulite, pielonefrite e em abscessos perirretais e retais, sinusite e infecções do trato urinário. REFERÊNCIAS RATHNAVELU, Vidhya; ALITHEEN, Noorjahan Banu; SOHILA, Subramaniam; KANAGESAN, Samikannu; RAMESH, Rajendran. Potential role of bromelain in clinical and therapeutic applications. Biomedical Reports, [S.L.], v. 5, n. 3, p. 283-288, 18 jul. 2016. PAVAN, Rajendra; JAIN, Sapna; SHRADDHA; KUMAR, Ajay. Properties and Therapeutic Application of Bromelain: a review. Biotechnology Research International, [S.L.], v. 2012, p. 1-6, 2012. Bromelaina e câncer Estudos in vitro e in vivo disponíveis, demonstram efeitos da bromelaína como antineoplásica e antimicrobiana. A bromelaína exibe capacidades quimiopreventivas eficazes que implicam efeitos de iniciação e promoção de antitumor através da inibição do desenvolvimento do tumor, que é sublinhado pela indução de p53, mudanças na razão Bax / Bcl-2, indução de caspases, diminui a expressão de Cox-2 e a inibição da via de NF-κB por meio da regulação das vias de sinalização MAPK e Akt / PKB. Estudos Pro pri ed ad e d o I ns titu to An a P au la Pu jol by On iso ft Lic en cia do pa ra Mô nic a F urt ad o E-m ail: m on ica .fu rta do @ gm ail. co m 24 futuros nesta área podem levar a resultados promissores para a terapia do câncer à base de bromelaína, agentes antimicrobianos e suplementos de saúde. REFERÊNCIA RATHNAVELU, Vidhya; ALITHEEN, Noorjahan Banu; SOHILA, Subramaniam; KANAGESAN, Samikannu; RAMESH, Rajendran. Potential role of bromelain in clinical and therapeutic applications. Biomedical Reports, [S.L.], v. 5, n. 3, p. 283-288, 18 jul. 2016. Bromelaina no sistema cardiovascular e circulatório: A bromelaína tem sido eficaz no tratamento de DCVs, pois é um inibidor da agregação de plaquetas sanguíneas, minimizando assim o risco de trombose arterial e embolia. Em outro estudo, realizado por Juhasz et al., a Bromelaína demonstrou exibir capacidade de induzir cardioproteção contra lesão de isquemia-reperfusão pela via de Akt / Foxo no miocárdio de ratos. REFERÊNCIAS PAVAN, Rajendra; JAIN, Sapna; SHRADDHA; KUMAR, Ajay. Properties and Therapeutic Application of Bromelain: a review. Biotechnology Research International, [S.L.], v. 2012, p. 1-6, 2012. Bromelaina e doenças autoimunes: A bromelaína tem sido recomendada como uma abordagem terapêutica adjuvante no tratamento de doenças inflamatórias crônicas, malignas e autoimunes. Experimentos in vitro mostraram que a bromelaína tem a capacidade de modular moléculas de adesão de superfície em células T, macrófagos e células natural killer e também induzir a secreção de IL-1β, IL-6 e fator de necrose tumoral α (TNFα) pelo sangue periférico células mononucleares (PBMCs). A bromelaína pode bloquear as vias Raf- 1 / extracelular-regulada-quinase- (ERK-) 2, inibindo a transdução do sinal das células T. O tratamento de células com bromelaína diminui a ativação de células T CD4 (+) e reduz a expressão de CD25. REFERÊNCIAS PAVAN, Rajendra; JAIN, Sapna; SHRADDHA; KUMAR, Ajay. Properties and Therapeutic Application of Bromelain: a review. Biotechnology Research International, [S.L.], v. 2012, p. 1-6, 2012. Bromelaina e alergias respiratórias: Em uma pesquisa recente, descobriu-se que a bromelaína atenua o desenvolvimento de doença alérgica das vias aéreas (AAD), ao mesmo tempo que altera as populações de linfócitos T CD4 + para CD8+. A partir dessa redução nos resultados de AAD, foi sugerido que a bromelaína pode ter efeitos semelhantes no tratamento da asma humana e distúrbios de hipersensibilidade. REFERÊNCIAS Pro pri ed ad e d o I ns titu to An a P au la Pu jol by On iso ft Lic en cia do pa ra Mô nic a F urt ad o E-m ail: m on ica .fu rta do @ gm ail. co m 25 PAVAN, Rajendra; JAIN, Sapna; SHRADDHA; KUMAR, Ajay. Properties and Therapeutic Application of Bromelain: a review. Biotechnology Research International, [S.L.], v. 2012, p. 1-6, 2012. Bromelina e artrite: A bromelaína demonstra propriedades benéficas, incluindo ações anti-inflamatórias e analgésicas além de anti-edematoso, antitrombótico e fibrinolítico. Além disso, estudos apresentaram uma ampla gama de ações da Bromelaína, como a inibição reversível da agregação plaquetária, angina pectoris, bronquite, sinusite, traumas cirúrgicos, tromboflebite, pielonefrite e absorção aprimorada de drogas, particularmente de antibióticos. Experimentos bioquímicos indicam que essas propriedades farmacológicas dependem apenas parcialmente da atividade proteolítica, sugerindo a presença de fatores não proteicos na bromelaína. Estudos sugerem que sua ação anti-inflamatória se dá pelos seguintes mecanismos: 1) Aumentando a atividade fibrinolítica sérica, reduzindo os níveis de fibrinogênio plasmático e diminuindo os níveis de bradicinina (o que resulta em permeabilidade vascular reduzida) e consequentemente reduzindo edema e dor; 2) Medindo os níveis de prostaglandina (diminuindo os níveis de PGE2 e tromboxano A2); 3) Através da modulação de certas moléculas de adesão da superfície da célula imune, que desempenham um papel na patogênese da artrite. Sua ação analgésica se deve a sua influência direta nos mediadores da dor, como a bradicinina, bem como seus efeitos indiretos por meio de suas ações anti-inflamatórias (por exemplo, redução do edema, detritos e complexos imunes), que reduzem a dor. REFERÊNCIA BRIEN, Sarah; LEWITH, George; WALKER, Ann; HICKS, Stephen M.; MIDDLETON, Dick. Bromelain as a Treatment for Osteoarthritis: a review of clinical studies. Evidence-Based Complementary And Alternative Medicine, [S.L.], v. 1, n. 3, p. 251-257, 2004. MAURER; H. R. Bromelain: biochemistry, pharmacology and medical use. Cellular and Molecular Life Sciences CMLS volume 58, pages1234–1245(2001). Pro pri ed ad e d o I ns titu to An a P au la Pu jol by On iso ft Lic en cia do pa ra Mô nic a F urt ad o E-m ail: m on ica .fu rta do @ gm ail. co m
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