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Ministério da Educação UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ Setor de Ciências da Saúde Departamento de Farmácia Disciplina de Química Medicinal Farmacêutica AGENTES COLINÉRGICOS Introdução Sistema Nervoso Autônomo Simpático Medula Fibra pré-ganglionar Fibra pós-ganglionar ACh NE M. E. cardíaca M. lisa G. secretoras Gânglio simpático Receptor nicotínico (N) Receptor adrenérgico (α, β) Medula ACh Medula suprarenal Receptor nicotínico (N) Adrenalina - 80% Noradrenalina - 20% Parassimpático Medula ACh ACh M. E. cardíaca M. lisa G. secretoras Gânglio parassimpático Receptor nicotínico (N) Receptor muscarínico (M) Sistema Nervoso Somático (junção neuromuscular) Medula ACh M. Esquelética Receptor nicotínico (N) ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 1 Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático Acetilcolina H3C O N(CH3)3 Cl O + - Cloreto de acetilcolina - Liberada por: . Fibras pré-ganglionares do Sistema Nervoso Simpático . Fibras pré-ganglionares do Sistema Nervoso Parassimpático . Fibras pós-ganglionares do Sistema Nervoso Parassimpático: músculos lisos, músculo cardíaco e glândulas . Fibra eferente do Sistema Nervoso Simpático: medula da adrenal . Músculos esqueléticos ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 2 - Efeitos colinérgicos principais: 1. Estímulo e aumento do tônus dos músculos esqueléticos - efeito similar ao da nicotina e bloqueado pela succinilcolina (efeito nicotínico). 2. Inibição cardíaca, vasodilatação periférica, aumento das secreções glandulares, aumento do peristaltismo dos tratos gastro-intestinal e urinário, miose (contração da pupila) - efeitos similares aos da muscarina e pilocarpina e inibidos pela atropina (efeitos muscarínicos). - Receptores colinérgicos: 1. Muscarínicos (M1 a M5): nos órgãos inervados pelas fibras pós-ganglionares do SNPS. Receptores transmembrânicos acoplados à proteína G. M1, M3 e M5: ativam a fosfolipase C; M2 e M4: inibem a adenilato ciclase. 2. Nicotínicos (N1 e N2): nos músculos esqueléticos, na medula da adrenal e nos gânglios do SNS e do SNPS. Receptores acoplados a canais iônicos. N1: junção neuromuscular; N2: gânglios. ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 3 - Biossíntese, armazenamento, liberação e inativação da acetilcolina: - Ligação acetilcolina-receptor: a. Receptores muscarínicos + O N O CH3 H I.E. L.H. v.W H. N O CH3 OH + N O CH3 O + 4,4 A Muscarina b. Receptores nicotínicos + I.E. L.H. O N O CH3 H N O CH3 O + 5,9 A N N CH3H + Nicotina ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 4 ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 5 ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 6 - Hidrólise da acetilcolina 1o) N O CH3 O + H OH +N OH CH3COOH + 2o) O N O CH3 + O H AChE + O N O CH3 H O AChE acetilada O CH3O O CH3O HO H H OH AChE O H- CH3COOH + OH N- ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 7 Agentes colinérgicos diretos - Conceito: Fármacos estruturalmente semelhantes à acetilcolina (Ach) que se ligam aos receptores colinérgicos e apresentam efeitos similares à mesma. - Colinérgicos diretos de uso terapêutico (pouco usados): Metacolina + CH3O N OCH3 - Efeitos muscarínicos - Era usada em doenças vasculares periféricas, como vasodilatador (substituído pelos bloqueadores α-adrenérgicos) NH 2 O N O + Carbacol - Efeitos muscarínicos e nicotínicos - Era usado em casos de retenção urinária - É usado para provocar miose (cirurgias) e em casos de glaucoma (diminui a pressão intra-ocular) NH2O N OCH3 + Betanecol - Efeitos muscarínicos - Uso nos casos de retenção urinária - Relação estrutura-atividade: X R + 1. Atividade máxima se R = 5 átomos 2. Grupo amônio quaternário: - Quanto maior a densidade de carga positiva, maior a interação eletrostática fármaco-receptor - Impedimento estérico N R + +N R N R + + N R + P R 3. + CO N O CH3 CH3 CH3 10 vezes mais ativo que a acetilcolina no receptor muscarínico e 10 vezes menos ativo n receptor nicotínico (> grupo acila, > atividade muscarínica, < atividade nicotínica) 4. α CH3O N O CH3 + < nicotínica que a Ach; <<< muscarínica que a Ach ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 8 + CH3O N OCH3 β = muscarínica que a Ach; <<< nicotínica que a Ach 5. Metacolina + CH3O N OCH3 > tempo de ação que a Ach: impedimento estérico para o ataque do OH da AchE à carbonila N H 2 O N O + Carbacol > tempo de ação que a Ach: efeito de ressonância do NH2 diminui a densidade de carga positiva na carbonila R O R O- + R NH2 O R NH2 O R NH2 O - + + - NH2O N OCH3 + Betanecol > tempo de ação que a Ach, metacolina e carbacol Agentes colinérgicos indiretos (anticolinesterásicos) - Conceito: Inibem a hidrólise da acetilcolina. - Mecanismo de ação: Se ligam à acetilcolinesterase (AchE), impedindo que a mesma catalise a hidrólise da Ach ∴> [Ach] → efeitos colinérgicos. - Classificação: 1. Aminas quaternárias: edrofônio, ambenônio HO N+ Edrofônio N N N N Cl Cl H O O Cl + + Ambenônio ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 9 2. Carbamatos (anticolinesterásicos reversíveis): fisostigmina, piridostigmina, neostigmina, demecário. N O N O + N N CH3 H3C H3C O N O CH3 H Fisostigmina Piridostigmina N O O N + Neostigmina + N O N O O N O N + Demecário Grupos presentes: amino substituído e N,N-dialquilcarbamato Usos: glaucoma, miastenia gravis e atonia do trato gastrointestinal e urinário Mecanismo: N O N O + - N(CH3)2COOH O H AChE H OH O N O AChE carbamiladaAChE O H + N OH - 3. Organofosforados (anticolinesterásicos "irreversíveis"): O P S O O N + O P F O O Ecotiopato Isofluropato Usos: glaucoma Mecanismo: O H AChE H OH AChE fosforiladaAChE O H -N S P O O O + + N SH P O O O O HO P O O O - LENTA Reativadores de acetilcolinesterase (AChE) - Conceito: Substâncias capazes de liberar a AChE do complexo AChE-acetilcolinesterásico. N N OH+ Pralidoxima N+ N OH O OH N N+ Obidoxima - Grupo presente: oxima R-CH=N-OH (R = aromático) ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 10 - Usos: Intoxicação com inseticidas organofosforados ou com anticolinesterásicos (miastenia) - Mecanismo de ação: Atuam como nucleófilos mais fortes que a água. P O O O O AChE fosforilada AChE O H +N N O H N N O P O O O + - ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 11 Agentes bloqueadores colinérgicos - Conceito: Substâncias que inibem as ações da acetilcolina. - Classificação: 1. Antimuscarínicos Inibem as ações muscarínicas da acetilcolina. Agem porantagonismo competitivo (se ligam aos receptores muscarínicos). Usos: anti-espasmódicos e midriáticos. Grupo farmacofórico: R C O O (CH2)n N n = 2 ou 3 Exemplos: N O H O OH N O H O OHO Atropina Escopolamina Metescopolamina N O H O OHO + Homatropina N O H O OH O N O OH Ciclopentolato O O O N + Propantelina O N O Dicicloverina 2. Bloqueadores ganglionares Bloqueiam a ligação da acetilcolina aos receptores nicotínicos nos gânglios do Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático ∴ inibem a transmissão do impulso nervoso ∴ < [NE] e [Ach] na junção neurônio-célula efetora. Usos: anti-hipertensivo (efeitos colaterais: secura da boca, constipação intestinal). Estrutura geral: N (CH2)n R R R N R R R + + n = 5 ou 6 Exemplos: N N + + Hexametônio N N + + Pentolínio ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 12 3. Bloqueadores neuromusculares Bloqueiam os receptores nicotínicos nos músculos esqueléticos. Usos: relaxantes musculares esqueléticos (em cirurgias). Estrutura geral: N (A)n N + + n = 9 a 12 Exemplos: Não competitivos, despolarizantes + + Decametônio + + N(CH2)10N N O O N O O Succinilcolina Competitivos, não-despolarizantes N+ O N+ O OH OCH3 H CH3 HO CH3O CH3 CH3 H H d-Tubocurarina Metocurina N+ O N+ O OCH3 OCH3 CH3 CH3 CH3O CH3O CH3 CH3 H H N+ O N+ O H H H CH3 H CH3 O H3C CH3 O Pancurônio Vecurônio N+ O N+ O H H H H H CH3 O H3C CH3 O N+ O O N+ O O CH3O CH3O OCH3 CH3O CH3 CH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 Atracúrio O N+ O N+ O N+Galamina ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 13 Bibliografia CÁTEDRA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA Química Farmacêutica 3, Universidade de Barcelona, 1995. p. 50-61. COCOLAS, G. H. Cholinergic drugs and related agents. In: DELGADO, J. N.; REMERS, W. A. Wilson and Gisvold’s Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 10 ed. Philadelphia: Lippincott, 1998. Cap. 17, p. 505-552. KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara, 1988. Cap. 13, 14, 15 e 16, p. 280-317. LATTIN, D. L. Cholinergic agonists, acetylcholinesterase inhibitors, and cholinergic antagonists. In: FOYE, W. O.; LEMKE, T. L.; WILLIAMS, D. A. Principles of Medicinal Chemistry, 4 ed. Media: Williams & Wilkins, 1995. Cap. 17, p. 321-344. ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 14 Agentes Colinérgicos Introdução Sistema Nervoso Autônomo Simpático Parassimpático Exemplos:
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