FISIOPATOLOGIA ANEMIA FALCIFORME

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10/08/2023, 22:34 Pathophysiology of sickle cell disease - UpToDate
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Fisiopatologia da doença falciforme
INTRODUÇÃO
A hemoglobina falciforme (Hb S, alfa2:beta 2) é o resultado de uma mutação pontual
específica no gene HBB , que codifica as cadeias beta da hemoglobina. Ele substitui a valina
pelo ácido glutâmico normal no sétimo aminoácido ( HBB p.glu7val). (Veja 'Hemoglobina
falciforme' abaixo.)
Homozigose para Hb S ou heterozigose composta para Hb S e uma de algumas outras
variantes de HBB (incluindo talassemia beta) causa o fenótipo da doença falciforme (SCD),
caracterizada por dor vaso-oclusiva, danos a órgãos, anemia hemolítica, inúmeras
complicações da doença, e sobrevida reduzida.
Este tópico discute a fisiopatologia da MSC, incluindo os mecanismos de polimerização da
Hb S, vaso-oclusão e hemólise.
Tópicos separados discutem as consequências clínicas dessas alterações em diferentes
sistemas de órgãos:
®
�����: Martin H Steinberg, MD
������ �� �����: Michael R DeBaun, MD, MPH
������ �������: Jennifer S Tirnauer, MD
Todos os tópicos são atualizados à medida que novas evidências se tornam disponíveis e nosso processo de revisão
por pares é concluído.
Revisão da literatura atual até:  julho de 2023.
Última atualização deste tópico:  18 de julho de 2023.
S
Visão geral – (Consulte "Visão geral das manifestações clínicas da doença falciforme" .)●
Dor – (Consulte "Avaliação da dor aguda na doença falciforme" .)●
Rim – (Consulte "Efeitos da doença falciforme no rim" .)●
Infarto esplênico – (Consulte "Esplenomegalia e outros distúrbios esplênicos em
adultos", seção 'Lesões esplênicas focais' .)
●
Asplenia funcional – (Consulte "Avaliação e manejo da febre em crianças e adultos
com doença falciforme", seção sobre 'Risco de infecção com risco de vida' .)
●
https://www.uptodate.com/
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https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/contributors
https://www.uptodate.com/home/editorial-policy
https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-clinical-manifestations-of-sickle-cell-disease?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/evaluation-of-acute-pain-in-sickle-cell-disease?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/sickle-cell-disease-effects-on-the-kidney?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/splenomegaly-and-other-splenic-disorders-in-adults?sectionName=FOCAL%20SPLENIC%20LESIONS&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H280075863&source=see_link#H280075863
https://www.uptodate.com/contents/evaluation-and-management-of-fever-in-children-and-adults-with-sickle-cell-disease?sectionName=Risk%20of%20life-threatening%20infection&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H16519865&source=see_link#H16519865
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GENÉTICA
Hemoglobina falciforme  -  SCD é um distúrbio monogênico (gene único) devido a uma
variante específica no gene da beta globina, HBB , que codifica a cadeia beta globina da
hemoglobina (Hb). O HBB está localizado no cromossomo 11 (11p 15.4) no cluster de genes
da globina beta ( figura 1 ). (Consulte "Estrutura e função das hemoglobinas normais",
seção 'Estrutura da hemoglobina' .)
A variante falciforme que produz Hb S é uma mutação de ponto único que cria uma
substituição de aminoácido (valina em vez do ácido glutâmico normal) no aminoácido 7,
referido como p.glu7val ( figura 2 ) . A posição da variante foi previamente referida como
p.glu6val; isso foi alterado para p.glu7val na convenção revisada para numeração de
aminoácidos que inclui o resíduo de metionina inicial clivado como resíduo número 1. A
mutação p.glu7val é a única mutação pontual que produz Hb S.
A análise filogenética usando dados de vários bancos de dados de genoma determinou que
a Hb S surgiu há mais de 7.000 anos [ 1 ]. A investigação sugeriu uma única origem da
mutação na África Ocidental ou Central, talvez no Saara Verde, que era úmido e chuvoso na
época, ou na floresta equatorial. A malária era endêmica em ambas as áreas durante o
Holoceno. A presença quase exclusiva do haplótipo original em certas regiões da África
sugere uma única origem. Isso provavelmente precedeu uma divisão populacional,
possivelmente na área de Camarões, que levou às expansões Bantu aproximadamente 2.400
anos depois (aproximadamente 5.000 anos atrás).
A SCD é um traço autossômico recessivo. Para que a doença se manifeste, deve haver
homozigose para Hb S ou heterozigose composta para Hb S e talassemia beta ou uma
variante diferente de HBB que interaja com Hb S. (Consulte 'Síndromes heterozigóticas
compostas' abaixo.)
A heterozigosidade para Hb S (sem uma variante patogênica no outro alelo HBB ) causa traço
falciforme, um estado de portador geralmente benigno com aproximadamente 40% de Hb
S, sem vaso-oclusão ou hemólise. Os portadores têm uma expectativa de vida normal e um
risco ligeiramente aumentado de doença tromboembólica e função renal prejudicada.
(Consulte "Traço falciforme" .)
Complicações pulmonares – (Consulte "Síndrome torácica aguda (SCA) na doença
falciforme (adultos e crianças)" e "Visão geral das complicações pulmonares da doença
falciforme" e "Hipertensão pulmonar associada à doença falciforme" .)
●
AVC – (Consulte "Prevenção de AVC (inicial ou recorrente) na doença falciforme" e "AVC
agudo (isquêmico e hemorrágico) em crianças e adultos com doença falciforme" .)
●
Priapismo – (Consulte "Priapismo e disfunção erétil na doença falciforme" .)●
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=HEME%2F65642&topicKey=HEME%2F7135&search=anemia%20falciforme&rank=4%7E150&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/structure-and-function-of-normal-hemoglobins?sectionName=HEMOGLOBIN%20STRUCTURE&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H2&source=see_link#H2
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=HEME%2F131447&topicKey=HEME%2F7135&search=anemia%20falciforme&rank=4%7E150&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/1
https://www.uptodate.com/contents/sickle-cell-trait?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/acute-chest-syndrome-acs-in-sickle-cell-disease-adults-and-children?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-pulmonary-complications-of-sickle-cell-disease?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/pulmonary-hypertension-associated-with-sickle-cell-disease?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/prevention-of-stroke-initial-or-recurrent-in-sickle-cell-disease?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/acute-stroke-ischemic-and-hemorrhagic-in-children-and-adults-with-sickle-cell-disease?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/priapism-and-erectile-dysfunction-in-sickle-cell-disease?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
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Existem variantes raras nas quais duas mutações estão presentesno mesmo alelo HBB , uma
delas codificando a Hb S e a outra para uma mutação distinta em outro local no mesmo
gene.
Síndromes heterozigóticas compostas  —  As síndromes heterozigóticas compostas de
SCD incluem a co-herança da Hb S com outra variante da HBB que interage com a Hb S ou com
a talassemia beta. Essas síndromes heterozigóticas compostas geralmente estão associadas
a uma porcentagem de Hb S ≥50 por cento. Exemplos comuns da segunda mutação incluem:
Esses e outros genótipos menos comuns que também podem causar MSC são discutidos
separadamente. (Consulte "Variantes de hemoglobina incluindo Hb C, Hb D e Hb E" e "Visão
geral das síndromes falciformes compostas" .)
A maioria das outras variantes de HBB que foram descritas em heterozigose composta com
Hb S não interagem com a mutação de Hb S, seja diretamente pelo aumento da
polimerização ou indiretamente pelo aumento da densidade celular, semelhante aos efeitos
da Hb C. As variantes que não produzem a SCD fenótipo são geralmente associados com o
fenótipo amplamente benigno do traço falciforme.
O fenótipo da heterozigosidade composta com talassemia beta depende da variante
específica da talassemia beta. (Consulte "Genética molecular das síndromes de talassemia" .)
A primeira descrita foi uma variante denominada Hb C-Harlem, que apresentava a
mutação p.glu7val mais p.asp74asn; juntos, esse par de mutações fez com que a
hemoglobina comigrasse com a Hb C na eletroforese em gel. (Consulte "Variantes de
hemoglobina incluindo Hb C, Hb D e Hb E", seção sobre 'Hb C-Harlem' .)
●
Aproximadamente 15 outras variantes foram descritas com Hb S mais outra mutação
no mesmo alelo HBB [ 2 ]. Seus fenótipos variam no estado heterozigoto ou como
heterozigotos compostos com Hb S. Hb S-Antilles (p.glu7val mais p.val24ile) pode
causar SCD em heterozigotos porque esta variante produz uma Hb que polimeriza
mais prontamente do que a Hb S [ 2 ] .
●
Uma mutação de talassemia beta (beta ou beta )● 0 +
Hb C●
Hb D Los Angeles (Punjab)●
Hb E●
Hb O-Arab●
As variantes da talassemia beta que permitem alguma expressão normal da Hb A
(referida como beta ) em combinação com a Hb S têm um nível de Hb S mais alto do
que o traço falciforme. Dependendo do nível de Hb A (que pode variar de <5% a >45%),
a vaso-oclusão e a hemólise podem ser graves ou leves.
●
+
https://www.uptodate.com/contents/hemoglobin-variants-including-hb-c-hb-d-and-hb-e?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/overview-of-compound-sickle-cell-syndromes?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/molecular-genetics-of-the-thalassemia-syndromes?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/hemoglobin-variants-including-hb-c-hb-d-and-hb-e?sectionName=Hb%20C-Harlem&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H2808338667&source=see_link#H2808338667
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Genes modificadores (Hb F, talassemia alfa, PKLR)  —  SCD é clinicamente heterogêneo.
Indivíduos com genótipos de Hb idênticos podem ter diferentes frequências de dor vaso-
oclusiva, taxas variáveis de hemólise e diferentes espectros de complicações crônicas. Essas
diferenças se devem em parte aos efeitos moduladores dos genes modificadores. Os dois
modificadores genéticos mais importantes do fenótipo da DF são os níveis de hemoglobina
fetal (Hb F) e a presença de talassemia alfa coincidente. Variantes em PKLR , o gene para
deficiência de piruvato quinase (PK), também estão sob investigação como modificadores da
doença. (Consulte "Deficiência de piruvato quinase" .)
As variantes da talassemia beta que não produzem hemoglobina (referidas como beta
 ) em combinação com Hb S têm um fenótipo muito parecido com o da homozigose
para Hb S. Elas são caracterizadas por uma ausência de Hb A normal, com apenas Hbs
S e F, e aumento dos níveis de Hb A2.
●
0
Hb F – Hemoglobina fetal (Hb F; alfa2:gama2) e Hb A2 (alfa2:delta2) inibem
diretamente a polimerização da Hb S porque essas hemoglobinas e seus tetrâmeros
híbridos (alfa2:gama,beta ; alfa2:delta,beta ) não podem ser incorporada ao
polímero Hb S [ 3 ]. Tanto a cadeia gama da Hb F quanto a cadeia delta da Hb A2
possuem um resíduo de glutamina na posição 87 que responde pela maior parte de
seus efeitos antipolimerização [ 4 ]. As construções de terapia génica que tiram partido
desta propriedade são discutidas separadamente. (Consulte "Terapias investigativas
para a doença falciforme", seção sobre 'Gene da globina beta anti-falciforme' e
"Transplante de células-tronco hematopoiéticas na doença falciforme" .)
●
S S
Talassemia alfa – A talassemia alfa, discutida abaixo, inibe indiretamente a
polimerização diminuindo a síntese da cadeia alfa globina, reduzindo assim a
concentração média de hemoglobina corpuscular (MCHC). (Consulte 'Efeitos da
talassemia alfa concomitante' abaixo.)
●
PKLR – variantes de PKLR são comuns em pessoas de ascendência africana.●
Um estudo descobriu que um grupo de variantes de PKLR estava associado a um
risco aumentado de hospitalização por dor aguda falciforme, embora nenhuma
informação tenha sido fornecida sobre os níveis de 2,3 BPG ou afinidade de
hemoglobina-oxigênio, os efetores mais prováveis da deficiência de PK no fenótipo
de SCD [ 5 ].
•
Em um relato de caso informativo, uma variante genética de PKLR foi associada a
episódios dolorosos agudos no traço falciforme, que geralmente é um estado de
portador assintomático [ 6 ]. Neste caso, a deficiência grave de PK estava presente e
foi associada a níveis de 2,3 BPG quase duas vezes normais e P50 de 41,5 mm Hg
(versus 25 mm Hg nos controles), hemoglobina 8,5 g/dL e episódios frequentes de
•
https://www.uptodate.com/contents/pyruvate-kinase-deficiency?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/3
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/4
https://www.uptodate.com/contents/investigational-therapies-for-sickle-cell-disease?sectionName=Anti-sickling%20beta%20globin%20gene&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H3499757082&source=see_link#H3499757082
https://www.uptodate.com/contents/hematopoietic-stem-cell-transplantation-in-sickle-cell-disease?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/5
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/6
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HB S POLIMERIZAÇÃO E FORMAÇÃO DE FIBRAS
A polimerização da Hb S é o evento fisiopatológico inicial, indispensável e primário na DF, do
qual surgem todas as outras alterações fisiopatológicas [ 8 ]. As terapias que visam
principalmente a polimerização da Hb S reduzem a vaso-oclusão e a anemia hemolítica.
Duas drogas aprovadas e abordagens de terapia genética têm um efeito primário na
polimerização da Hb S:
Ciclo de desoxigenação-falcificação  —  Hbs normais são solúveis no citoplasma dos
glóbulos vermelhos (RBC). A Hb S forma polímeros insolúveis quando desoxigenada.
dor aguda falciforme . A presença de alelos variantes de PKLR na SCD observada
acima foi associada à heterozigose para variantes intrônicas de significado
fisiopatológico desconhecido.
Ativadores PK que diminuem 2,3 BPG, aumentando assim a afinidade hemoglobina-
oxigênio e diminuindo P50, estão sendo estudados como tratamentospara SCD.
(Consulte "Terapias de investigação para a doença falciforme", seção sobre 'Ativação
da piruvato quinase (mitapivat, etavopivat)' ).
•
Outros – É provável que os genes modificadores da doença e os fatores ambientais
que afetam outros aspectos da polimerização da Hb e o processo vaso-oclusivo e
hemolítico, incluindo células endoteliais vasculares ou mediadores da inflamação,
também sejam importantes contribuintes para a heterogeneidade da doença. Muitos
foram descritos, mas poucos foram verificados independentemente [ 7 ]. (Consulte
"Conceitos básicos de genética: regulação do DNA e expressão gênica", seção sobre
'Variação genética' .)
●
A hidroxiureia induz aumento dos níveis de Hb F que interrompe o processo de
polimerização. (Consulte "Uso de hidroxiureia na doença falciforme", seção sobre
'Mecanismo de ação' .)
●
Voxelotor previne a polimerização mantendo a molécula de Hb S na configuração oxi,
que não pode polimerizar. (Consulte "Terapias modificadoras da doença para prevenir
a dor e outras complicações da doença falciforme" .)
●
Algumas abordagens de terapia gênica podem aumentar significativamente a Hb F ou
adicionar uma molécula de Hb A semelhante à Hb F, e isso parece diminuir os eventos
vaso-oclusivos agudos e corrigir a anemia hemolítica [ 9-11 ]. (Consulte "Terapias de
investigação para a doença falciforme", seção sobre 'Terapias com intenção curativa' e
"Transplante de células-tronco hematopoiéticas na doença falciforme" .)
●
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/8
https://www.uptodate.com/contents/investigational-therapies-for-sickle-cell-disease?sectionName=Pyruvate%20kinase%20activation%20%28mitapivat%2C%20etavopivat%29&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H2500919495&source=see_link#H2500919495
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/7
https://www.uptodate.com/contents/basic-genetics-concepts-dna-regulation-and-gene-expression?sectionName=GENETIC%20VARIATION&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H1218939599&source=see_link#H1218939599
https://www.uptodate.com/contents/hydroxyurea-hydroxycarbamide-drug-information?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/hydroxyurea-use-in-sickle-cell-disease?sectionName=MECHANISM%20OF%20ACTION&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H2&source=see_link#H2
https://www.uptodate.com/contents/voxelotor-drug-information?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/disease-modifying-therapies-to-prevent-pain-and-other-complications-of-sickle-cell-disease?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/9-11
https://www.uptodate.com/contents/investigational-therapies-for-sickle-cell-disease?sectionName=THERAPIES%20WITH%20CURATIVE%20INTENT&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H1510560494&source=see_link#H1510560494
https://www.uptodate.com/contents/hematopoietic-stem-cell-transplantation-in-sickle-cell-disease?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
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O modulador primário da afinidade com o oxigênio nas hemácias é o 2,3 bisfosfoglicerato
(2,3-BPG, também chamado de 2,3-DPG). O aumento de 2,3-BPG favorece a polimerização
da Hb S de três maneiras [ 12,13 ]:
A redução de 2,3-BPG por ativadores de piruvato quinase de hemácias está sendo estudada
como um método de diminuir P50 e reduzir a polimerização de Hb S. (Consulte "Terapias de
investigação para a doença falciforme", seção sobre 'Redução da polimerização da Hb S' .)
A estrutura da Hb S quando em solução (não polimerizada) é quase idêntica à da Hb A, e as
duas Hbs têm curvas de ligação de oxigênio idênticas em solução diluída [ 14 ] . No entanto,
em concentrações acima da solubilidade da desoxi Hb S que causa a polimerização, a curva
de ligação Hb-oxigênio é progressivamente deslocada para a direita ( figura 3 ) [ 15-17 ].
Como a Hb S polimeriza apenas quando está na conformação quaternária tensa (T), o
polímero se liga ao oxigênio de forma não cooperativa e com baixa afinidade [ 18 ].
Polimerização da Hb  —  A polimerização da Hb S é uma simples mudança de fase de
solução para gel. É um processo endotérmico facilitado por interações hidrofóbicas [ 19-21 ].
O mecanismo de formação do polímero envolve a auto-associação de moléculas de Hb;
nenhuma proteína acessória está envolvida. É conduzido entropicamente, resultando da
liberação de moléculas de água ordenadas da superfície da Hb livre.
O processo de montagem obedece a regras químicas clássicas de cinética e termodinâmica,
com uma taxa de polimerização que depende da concentração de Hb S, tensão intracelular
de oxigênio, pH e temperatura [ 22-24 ]. O ácido glutâmico no aminoácido 7 parece ser
especialmente importante na prevenção da polimerização, por meio de suas interações
eletrostáticas (repulsivas) com a asparagina no aminoácido 74 [ 25 ].
O contato entre a valina 7 da subunidade beta2 e o sítio aceptor da fita parceira só é possível
quando a Hb S está na conformação T. No estado R (relaxado, oxigenado), a Hb S não pode
se encaixar na estrutura polimérica. (Consulte "Estrutura e função das hemoglobinas
normais", seção sobre 'Oxigenação e desoxigenação' .)
Reduz a afinidade pelo oxigênio, aumentando a desoxi Hb S.●
Reduz o pH intracelular, aumentando a desoxi Hb S.●
Altera a conformação da desoxi Hb S.●
Promovendo a polimerização - A polimerização é aprimorada pelo seguinte [ 20,26 ]:●
Desoxigenação – O contato entre a valina no aminoácido 7 e o sítio aceptor na fita
parceira só é possível quando a Hb S está no estado T; R estado Hb S não pode
caber na estrutura polimérica. A Hb S pode sofrer inúmeros ciclos de polimerização
induzida por desoxigenação e despolimerização induzida por reoxigenação.
•
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/12,13
https://www.uptodate.com/contents/investigational-therapies-for-sickle-cell-disease?sectionName=Reducing%20Hb%20S%20polymerization&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H3783667238&source=see_link#H3783667238
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/14
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=HEME%2F81216&topicKey=HEME%2F7135&search=anemia%20falciforme&rank=4%7E150&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/15-17
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/18
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/19-21
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/22-24
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/25
https://www.uptodate.com/contents/structure-and-function-of-normal-hemoglobins?sectionName=Oxygenation%20and%20deoxygenation&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H2877873293&source=see_link#H2877873293
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/20,26
10/08/2023, 22:34 Pathophysiology of sickle cell disease - UpToDate
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Maior concentração de Hb S•
Em adultos homozigotos para Hb S, a Hb S pode representar > 90% de toda a
Hb, com aproximadamente 3% de Hb A2 e quantidades variáveis de Hb F, ou
pode ser tão baixa quanto 80% se a Hb F estiver muito aumentada ( tabela 1
).
-
Na beta falciforme talassemia, as mutações que produzem menos cadeias de
globina beta normais estão associadas a uma doença mais grave porque as
concentrações de Hb S são mais altas,favorecendo a polimerização.
- +
A acentuada desidratação celular observada nas hemácias Hb SC aumenta a
concentração de Hb S, favorecendo a polimerização [ 27,28 ].
-
A virtual ausência de complicações vaso-oclusivas e hemólise em heterozigotos
compostos com deleção do gene Hb S-HPFH (persistência hereditária da
hemoglobina fetal) se deve aos níveis pancelulares de Hb F de
aproximadamente 30 por cento, inibindo a polimerização da Hb S [ 29-31 ] .
(Consulte "Hemoglobina fetal (Hb F) na saúde e na doença", seção sobre 'HPFH
sem deleção' .)
-
Resultados de testes de terapia gênica que resultaram em >40% de Hb F ou Hb
A semelhante à Hb F preveniram novos eventos vaso-oclusivos e corrigiram a
anemia hemolítica. (Consulte "Terapias de investigação para a doença
falciforme", seção sobre 'Terapias com intenção curativa' e "Transplante de
células-tronco hematopoiéticas na doença falciforme" .)
-
A desidratação celular causa aglomeração molecular. Os aumentos resultantes
na concentração de Hb S são acentuados por danos na membrana, criando um
ciclo de falcização aumentada. Devido à aglomeração, a Hb S pode polimerizar
em saturações de oxigênio mais altas do que o esperado. (Consulte
'Desidratação celular' abaixo.)
-
Hb D Los Angeles ( HBB p.glu121gln) polimeriza muito mais facilmente do que uma
solução contendo apenas Hb S; a substituição glu112gln estabiliza o polímero [ 32 ].
Os heterozigotos compostos para Hb S e Hb D Los Angeles têm um fenótipo clínico
grave. (Consulte "Variantes de hemoglobina incluindo Hb C, Hb D e Hb E", seção 'Hb
D' .)
•
Acidose – Uma diminuição no pH do sangue abaixo de 7,4 nos capilares teciduais
produz o dobro da diminuição normal na afinidade do oxigênio e uma grande
liberação de oxigênio dos glóbulos vermelhos, aumentando significativamente o
risco de falcização. Clinicamente, isso significa que mesmo uma acidose transitória
•
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=HEME%2F116210&topicKey=HEME%2F7135&search=anemia%20falciforme&rank=4%7E150&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/27,28
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/29-31
https://www.uptodate.com/contents/fetal-hemoglobin-hb-f-in-health-and-disease?sectionName=Non-deletion%20HPFH&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H3313810114&source=see_link#H3313810114
https://www.uptodate.com/contents/investigational-therapies-for-sickle-cell-disease?sectionName=THERAPIES%20WITH%20CURATIVE%20INTENT&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H1510560494&source=see_link#H1510560494
https://www.uptodate.com/contents/hematopoietic-stem-cell-transplantation-in-sickle-cell-disease?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/32
https://www.uptodate.com/contents/hemoglobin-variants-including-hb-c-hb-d-and-hb-e?sectionName=Hb%20D&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H4238796225&source=see_link#H4238796225
10/08/2023, 22:34 Pathophysiology of sickle cell disease - UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/print?search=anemia falciforme&source=search_result&selectedTitle… 8/47
Estrutura do polímero  —  Após uma mudança que induz a polimerização da Hb S, há um
tempo de atraso mensurável antes de um sinal refletindo a presença de polímero detectável.
O progresso da formação do polímero é exponencial. Uma vez formado o núcleo polimérico
(nucleação homogênea), a subsequente adição de moléculas é altamente favorecida
(nucleação heterogênea) e o crescimento da fibra torna-se muito rápido (aproximadamente
250 tetrâmeros de hemoglobina por segundo) [ 34 ] . A Hb S deve estar na conformação
quaternária T e deve estar sem ligantes para que ocorra a nucleação [ 35 ].
O polímero Hb S é feito de sete cadeias tetrâmeras de Hb S duplas torcidas, uma no centro
da fibra rodeada pelas outras seis. Essas fibras se alongam e se alinham com outras fibras
de Hb polimerizadas formando feixes de fibras; estes são quase visíveis em uma micrografia
eletrônica de transmissão (EM) ( imagem 1 ). Vistas longitudinais revelam uma estrutura
helicoidal sutil, mas regular [ 36 ]. Feixes paralelos de fibras longas são orientados ao longo
leve (com uma queda correspondente do pH intracelular) pode induzir a falcização,
levando a mais hipóxia tecidual. Este último foi demonstrado de forma antiética
quando pacientes com anemia falciforme foram infundidos com soluções isotônicas
de baixo pH e episódios dolorosos agudos se seguiram.
Reduzindo a polimerização - A polimerização pode ser inibida direta ou indiretamente
[ 4,30,33 ]:
●
Inibição direta – A inibição direta é alcançada pelo seguinte:•
Aumentar a afinidade da Hb-oxigênio (diminuir a desoxi-Hb S) com
medicamentos como o voxelotor ou diminuindo o 2,3 BPG com terapias em
desenvolvimento que ativam a piruvato quinase. (Consulte "Terapias de
investigação para a doença falciforme", seção sobre 'Redução da polimerização
da Hb S' .)
-
O aumento da Hb F ocorre naturalmente com HPFH ou por meio de
intervenções terapêuticas. A Hb F contém cadeias gama, que não são
incorporadas ao polímero.
-
Aumentando a Hb A2. A Hb A2 contém cadeias delta, que não são incorporadas
ao polímero.
-
Inibição indireta – A inibição indireta é alcançada pelo seguinte, sendo que ambos
reduzem a concentração média de hemoglobina corpuscular (MCHC):
•
Talassemia alfa concomitante.-
Hidratação da hemácia falciforme usando agentes que inibem a perda de
cátions e água.
-
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/34
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/35
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=HEME%2F61255&topicKey=HEME%2F7135&search=anemia%20falciforme&rank=4%7E150&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/36
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/4,30,33
https://www.uptodate.com/contents/voxelotor-drug-information?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/investigational-therapies-for-sickle-cell-disease?sectionName=Reducing%20Hb%20S%20polymerization&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H3783667238&source=see_link#H3783667238
10/08/2023, 22:34 Pathophysiology of sickle cell disease - UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/print?search=anemia falciforme&source=search_result&selectedTitle… 9/47
do eixo de falcização [ 37-40 ]. Esses feixes poliméricos longitudinais conferem às células
falciformes sua forma clássica de "foice" e outras formas altamente variáveis, conforme
ilustrado na varredura EM ( figura 2). Várias interações intermoleculares e
intramoleculares parecem ser importantes na estrutura do polímero. Os estudos de difração
de raios X subseqüentemente refinaram a estrutura em uma resolução de 0,2 nm (2,0 Å) e
forneceram informações sobre orientação molecular e contatos.
Em algumas hemácias, o polímero é nucleado em várias orientações. Nas células que
assumem a forma de folha de azevinho, feixes de fibras de Hb S apontam na direção de cada
projeção. (Veja 'Formação de células falciformes' abaixo.)
A Hb S polimerizada danifica a membrana das hemácias, interferindo na função da
membrana, na deformabilidade celular e na vida útil da célula. (Consulte 'Efeitos no RBC'
abaixo.)
EFEITOS NO RBC
As fibras falciformes iniciam uma cascata de eventos que incluem dano à membrana das
hemácias (hemácias), desidratação celular, deformação da célula em forma de foice e
hemólise.
Danos à membrana  —  A membrana das hemácias pode sofrer alterações reversíveis
relacionadas ao polímero Hb S. Após a desoxigenação, as hemácias contendo Hb S assumem
uma variedade de formas distorcidas prontamente apreciadas por microscopia de luz (
imagem 3 ) e ainda mais claramente por microscopiaeletrônica de varredura (
imagem 2 ) [ 41 ].
No entanto, a membrana só pode suportar um número finito desses ciclos antes de ser
irreversivelmente danificada e a forma celular anormal se tornar irreversível. O acúmulo de
danos à membrana, em última análise, torna as células irreversivelmente falciformes,
independentemente do estado físico de suas moléculas de Hb, que podem estar em solução
[ 42 ].
As células falciformes que aparecem nos esfregaços sanguíneos são células falciformes
irreversíveis (ISCs) [ 43 ]. Seus números permanecem geralmente constantes ao longo do
tempo, mas diminuem no início dos episódios vaso-oclusivos agudos, enquanto o número
de células densas aumenta. Mais tarde, no evento vaso-oclusivo agudo, as células densas
recuperam para níveis mais altos do que no estado estacionário, enquanto as ISCs
desaparecem em sua maioria.
Danos à membrana celular podem causar liberação de vesículas e partículas de membrana,
que têm sido associadas ao aumento da adesividade endotelial e hipercoagulabilidade.
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/37-40
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=HEME%2F77366&topicKey=HEME%2F7135&search=anemia%20falciforme&rank=4%7E150&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=HEME%2F64449&topicKey=HEME%2F7135&search=anemia%20falciforme&rank=4%7E150&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=HEME%2F77366&topicKey=HEME%2F7135&search=anemia%20falciforme&rank=4%7E150&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/41
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/42
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/43
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(Consulte 'Adesão de células falciformes ao endotélio vascular' abaixo e 'Estado de
hipercoagulabilidade' abaixo.)
Desidratação celular  —  Fibras de Hb polimerizadas interagem com as membranas
celulares e ativam sistemas de transporte reguladores de volume, levando à desidratação de
hemácias [ 46,47 ]. As hemácias falciformes podem ser rígidas, pouco deformáveis e frágeis
devido à presença isolada do polímero Hb S.
Essa desidratação de hemácias falciformes envolve aumento da atividade do
cotransportador de membrana K-Cl, canal de potássio dependente de cálcio (Gardos) e
canais mecanossensíveis, como Piezo-1 [48 ] . (Consulte "Membrana dos glóbulos
vermelhos: Estrutura e dinâmica", seção sobre 'Piezo-1' e "Estomatocitose hereditária (HSt) e
xerocitose hereditária (HX)", seção sobre 'KCNN4 (gene do canal Gardos)' .)
O aumento da densidade afeta adversamente as hemácias, aumentando a concentração de
Hb S, o que, por sua vez, promove a polimerização e as consequências a jusante [ 49 ].
(Consulte 'Pomerização de Hb S e formação de fibras' acima.)
Formação de células falciformes  —  O polímero Hb S distorce e danifica as hemácias.
Eritrócitos maduros e reticulócitos podem acumular hemoglobina polimerizada e formar
células falciformes, enquanto células precursoras de eritrócitos nucleadas imaturas não
falciformes [ 50-52 ].
Células falciformes são células densas, desidratadas e frágeis com deformabilidade limitada
que provavelmente prejudica sua capacidade de atravessar a microcirculação [ 53 ]. No
entanto, a simples obstrução mecânica dos vasos por células disformes não é considerada o
principal mecanismo de vaso-oclusão. (Veja 'Vaso-oclusão' abaixo.)
As micropartículas de hemácias podem ser derivadas de reticulócitos e hemácias
maduras e podem assumir várias formas diferentes. Grandes partículas do lado direito
exibem fosfatidilserina, que é pró-trombótica [ 44 ].
●
Micropartículas derivadas de hemácias falciformes aumentaram a adesão de
neutrófilos a células endoteliais cultivadas, juntamente com níveis aumentados de RNA
mensageiro e proteína para molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1), um efeito que
foi reduzido quando as micropartículas foram isoladas de pacientes tratados com
hidroxiureia e aumentaram quando micropartículas foram isoladas durante episódios
dolorosos agudos.
●
As micropartículas podem afetar a fisiopatologia ao desencadear um fenótipo pró-
inflamatório [ 45 ].
●
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/46,47
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/48
https://www.uptodate.com/contents/red-blood-cell-membrane-structure-and-dynamics?sectionName=Piezo-1&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H190662652&source=see_link#H190662652
https://www.uptodate.com/contents/hereditary-stomatocytosis-hst-and-hereditary-xerocytosis-hx?sectionName=KCNN4%20%28Gardos%20channel%20gene%29&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H1098445124&source=see_link#H1098445124
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/49
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/50-52
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/53
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/44
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/45
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A maioria (talvez 95 por cento) das células não contém polímero mensurável durante seu
fluxo através de arteríolas e capilares [ 54 ]. Em contraste, se essas células fossem
equilibradas nas tensões de oxigênio na microcirculação, praticamente todas elas conteriam
polímero e, como resultado, teriam deformabilidade acentuadamente diminuída. Assim, a
cinética é o determinante crítico da forma e morfologia da célula [ 23 ]. (Consulte 'Obstrução
vascular' abaixo.)
A forma clássica de foice que ocorre com a desoxigenação lenta é devida à nucleação
homogênea na qual um domínio se propaga pelo crescimento e alinhamento da fibra para
distorcer a célula em uma forma alongada. Com uma desoxigenação um pouco mais rápida,
alguns domínios independentes de nucleação de polímeros heterogêneos induzirão uma
forma mais irregular [ 55 ].
A formação de outras formas depende da cinética de polimerização da Hb S, que por sua vez
depende do tempo de retardo na microcirculação onde ocorre a desoxigenação [ 23,54 ].
A distorção da forma da célula por projeções de fibras de Hb S alinhadas desempenha um
papel crítico na patogênese da lesão da membrana. (Consulte 'Danos na membrana' acima.)
As hemácias falciformes podem hemolisar e precipitar a oclusão vascular. (Consulte
'Hemólise' abaixo e 'Vaso-oclusão' abaixo.)
HEMÓLISE
A vaso-oclusão e a anemia hemolítica estão, na verdade, inter-relacionadas, pois ambas são
consequências da polimerização da Hb S e da lesão dos glóbulos vermelhos (hemácias). Por
exemplo, os reticulócitos, em maior número em pacientes com hemólise mais grave, são
considerados as células que podem iniciar a vaso-oclusão.
Locais de destruição de hemácias  —  As células falciformes sofrem hemólise intravascular
e extravascular, ambas as quais contribuem para a anemia e aumento da renovação de
hemácias, com uma alta porcentagem de reticulócitos. Aproximadamente dois terços da
As células da "folha de azevinho" se formam quando diferentes fibras estão alinhadas
em diferentes orientações. Como a forma da célula falciforme depende do número de
domínios poliméricos independentes, é possível converter uma célula de folha de
azevinho em uma forma de foice alongada por reoxigenação parcial [ 56 ] . (Consulte
'Estrutura do polímero' acima.)
●
Quando a desoxigenação é rápida, múltiplos domínios esferulíticos resultam em uma
texturagranular ou de paralelepípedos (aspecto de "saco de batatas") sem distorção
grosseira da forma da célula.
●
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/54
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/23
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/55
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/23,54
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/56
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hemólise são extravasculares e um terço é intravascular. O componente de hemólise
intravascular varia entre os pacientes como resultado de diferenças na distribuição das
hemácias das concentrações de Hb F e Hb S e da hidratação celular.
O melhor biomarcador para hemólise é o tempo de vida das hemácias. A porcentagem de
reticulócitos e o nível de Hb F correlacionam-se fortemente com o tempo de vida das
hemácias; em contraste, a Hb e o hematócrito não estão correlacionados com o tempo de
vida dos eritrócitos [ 57 ]. Células irreversivelmente falciformes (ISCs) têm uma sobrevida
curta, e seus números refletem a taxa de hemólise [ 58 ].
A anemia hemolítica ocorre continuamente, mesmo na ausência de eventos vaso-oclusivos
agudos clinicamente aparentes. Os pacientes com anemia mais grave têm menos eventos
vaso-oclusivos agudos, mas apresentam maior mortalidade e mais danos crônicos aos
órgãos [ 59 ]. Taxas mais altas de hemólise com eliminação de óxido nítrico (NO) podem
causar danos vasculares progressivos. (Consulte 'Consequências clínicas e implicações
terapêuticas da fisiopatologia da SCD' abaixo.)
Efeitos da hemólise no sistema orgânico  -  Os seguintes subfenótipos de MSC estão
associados a altos níveis de hemólise (avaliados indiretamente pelos níveis de bilirrubina,
contagem de reticulócitos, LDH e micropartículas de hemácias):
Intravascular — A hemólise intravascular libera heme livre e outros conteúdos
celulares, incluindo arginase e lactato desidrogenase (LDH) na circulação. A arginase
degrada a arginina, o substrato das NO sintases; LDH é uma medida de hemólise
intravascular em SCD. Os efeitos a jusante da hemólise intravascular incluem:
●
Geração de espécies reativas de oxigênio•
Recuperação de NO [ 60 ]•
Geração de monóxido de carbono (CO) a partir do catabolismo heme [ 20,26 ]•
Dano endotelial [ 61,62 ]•
Interferência com a capacidade do ADAMTS13 de clivar grandes multímeros do
fator de von Willebrand [ 63 ]
•
Ativação de neutrófilos e formação de armadilhas extracelulares de neutrófilos
(NETs) [ 64 ]
•
Extravascular – A hemólise extravascular ocorre em macrófagos do sistema
reticuloendotelial no fígado, baço (quando ainda intacto) e medula óssea.
●
Úlceras de perna●
Priapismo●
Doença renal/albuminúria●
Hipertensão●
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/57
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/58
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/59
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/60
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/20,26
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/61,62
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/63
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/64
10/08/2023, 22:34 Pathophysiology of sickle cell disease - UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/print?search=anemia falciforme&source=search_result&selectedTitl… 13/47
Os mecanismos desses efeitos são pouco compreendidos e provavelmente multifatoriais, e
podem diferir dependendo do sistema orgânico específico.
Efeitos da talassemia alfa concomitante  —  Muitas populações com anemia falciforme
têm altas taxas de deleções concomitantes do gene da globina alfa que causam talassemia
alfa (30 a >60 por cento dos indivíduos). A deleção de gene mais comum remove um
fragmento de 3,7 kb que deixa intacto um gene/cromossomo funcional da globina alfa. Os
pacientes podem ser heterozigotos (uma deleção em um cromossomo) ou homozigotos
AVC e aumento da velocidade de fluxo do Doppler transcraniano (TCD)●
Hiperbilirrubinemia/colelitíase●
Hipertensão pulmonar (HP)●
Aumento da velocidade do jato regurgitante tricúspide no ecocardiograma, associado à
HP
●
Mortalidade●
Eferocitose – Eferocitose refere-se à fagocitose de células apoptóticas por macrófagos;
é importante na resolução de lesões teciduais. (Consulte "Uma visão geral do sistema
imunológico inato", seção sobre 'Eferocitose' .)
●
Um estudo usando modelos de camundongos e ensaios in vitro demonstrou que
macrófagos de camundongos falciformes tinham eferocitose prejudicada, resultando
em acúmulo de células danificadas no fígado e aumento das transaminases hepáticas [
65 ] . O efeito do heme livre na reprogramação dos macrófagos pode contribuir para a
hepatopatia falciforme [ 66 ]. (Consulte "Manifestações hepáticas da doença falciforme"
.)
Óxido nítrico – Além de sua atividade vasodilatadora, o NO também modula a função
da hemoglobina, bloqueia a ativação das plaquetas e atenua a adesividade das células
endoteliais às células falciformes [ 67-69 ]. A biodisponibilidade aparentemente
limitada do NO na DF pode estar relacionada a estoques esgotados do precursor de
NO L-arginina, sequestro de NO plasmático pela hemoglobina livre, inativação
oxidativa de NO, aumento dos níveis de arginase ou falha na liberação de NO para a
membrana das hemácias [ 70-77 ] . Tal perda de regulação de NO, associada
especialmente a altos graus de hemólise intravascular, tem sido associada a disfunção
endotelial e vasculopatia de órgãos-alvo, incluindo úlceras de perna, nefropatia,
priapismo, HP e morte [ 73,78,79 ] .
●
Células falciformes carregadas in vitro com NO e reoxigenadas exibiram diminuição da
adesão celular ativada por epinefrina ao endotélio, diminuição da capacidade de
mediar a adesão de leucócitos in vitro e diminuição da obstrução do vaso in vivo [ 80 ] .
https://www.uptodate.com/contents/an-overview-of-the-innate-immune-system?sectionName=Efferocytosis&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H7688590&source=see_link#H7688590
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/65
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/66
https://www.uptodate.com/contents/hepatic-manifestations-of-sickle-cell-disease?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/67-69
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/70-77
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/73,78,79
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/80
10/08/2023, 22:34 Pathophysiology of sickle cell disease - UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/print?search=anemia falciforme&source=search_result&selectedTitl… 14/47
(uma deleção em ambos os cromossomos). (Consulte "Diagnóstico de talassemia (adultos e
crianças)", seção sobre 'Alfa talassemias' .)
A talassemia alfa modula a MSC reduzindo a concentração intracelular de Hb S. Isso diminui
o dano celular induzido pelo polímero de Hb S, o que melhora a hemólise. A talassemia alfa
concomitante geralmente está associada a menos complicações relacionadas à hemólise,
como as listadas acima. (Consulte 'Hemólise' acima.)
As características hematológicas e laboratoriais na talassemia SCD-alfa incluem níveis
médios de Hb de 9 a 10 g/dL, um aumentona Hb A2 para aproximadamente 4% (devido a
mecanismos pós-translacionais), microcitose e menos evidência de hemólise em
comparação com indivíduos sem talassemia alfa concomitante (menor contagem de
reticulócitos, bilirrubina e LDH, e menos células densas e ISCs); A vida útil dos eritrócitos é
aumentada. Indivíduos com talassemia alfa homozigótica têm alterações hematológicas
mais pronunciadas e reduções na hemólise do que indivíduos heterozigotos para talassemia
alfa.
No entanto, indivíduos com SCD e talassemia alfa concomitantes têm taxas comparáveis ou
talvez aumentadas de eventos vaso-oclusivos agudos (episódios dolorosos, síndrome
torácica aguda). Isso foi atribuído ao aumento da viscosidade sanguínea que resulta de seus
níveis mais altos de Hb [ 81 ].
A microcitose aumenta os níveis intracelulares de Hb A2. A talassemia SCD-alfa é uma
fenocópia da talassemia Hb S-beta e é muito difícil de distinguir sem testes genéticos [ 82 ].
O clínico deve ter o cuidado de estabelecer o diagnóstico genético correto antes de fornecer
aconselhamento genético para indivíduos designados como tendo Hb S-beta talassemia
com base apenas em um método de análise baseado em proteínas, como cromatografia
líquida de alta eficiência (HPLC) ou eletroforese [ 82 ]. (Consulte "Visão geral das síndromes
falciformes compostas" .)
VASO-OCLUSÃO
Obstrução vascular  —  Uma suposição comum é que a fisiopatologia da MSC envolve
apenas obstrução microvascular. Isso se baseia na expectativa de que os vasos menores
devem ser mais suscetíveis à vaso-oclusão. No entanto, estudos em modelos animais e em
humanos identificaram vários locais de fluxo sanguíneo prejudicado e vaso-oclusão:
0
0
Grandes artérias de pacientes com DF com acidente vascular cerebral [ 83 ]●
Pequenas embarcações [ 84 ]●
Bifurcações arteriolar-capilares e junções venulares [ 85 ]●
Capilares [ 86-88 ]●
https://www.uptodate.com/contents/diagnosis-of-thalassemia-adults-and-children?sectionName=Alpha%20thalassemias&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H2490980079&source=see_link#H2490980079
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/81
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/82
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/82
https://www.uptodate.com/contents/overview-of-compound-sickle-cell-syndromes?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/83
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/84
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/85
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/86-88
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Essa variação pode ser devida à cinética de polimerização, que inclui um tempo de atraso
entre a geração de desoxi-Hb S e a formação do polímero, resultando em um atraso na
falcização celular até que elas tenham passado para um vaso grande demais para ser
ocluído por alguns poucos células falciformes [ 22 ].
Parece razoável que o início da vaso-oclusão varie ao longo do tempo e local de acordo com
as diferenças nas taxas de cisalhamento sanguíneo e estados de ativação endotelial,
características do leito vascular, tônus vascular, respostas diferenciais aos agonistas das
células endoteliais e expressão variável de moléculas de adesão celulares e solúveis [ 90 ].
No entanto, é improvável que as complicações vaso-oclusivas na DF sejam devidas à simples
obstrução vascular por células falciformes, como se pensava anteriormente. Em vez disso, as
células falciformes podem aderir ao endotélio vascular e induzir alterações que levam à
vaso-oclusão, com células falciformes se acumulando próximo ao local inicial de aderência
("log-jamming") após outras alterações causarem oclusão. Essas alterações vasculares
iniciais incluem dano endotelial, inflamação e vasoconstrição.
O início da vaso-oclusão é um processo complexo e altamente estocástico. O mecanismo
envolve vários eventos, incluindo alterações no volume, forma e propriedades da membrana
das hemácias, levando ao aumento da adesão das hemácias ao endotélio, juntamente com
vasoconstrição, alterações inflamatórias e prováveis outras alterações que permanecem
incompletamente compreendidas [ 86,91,92 ] . (Consulte 'Adesão de células falciformes ao
endotélio vascular' abaixo.)
Os mecanismos que contribuem para a vaso-oclusão estão resumidos na tabela ( tabela 2
). Detalhes e estudos de apoio são discutidos abaixo.
Adesão de células falciformes ao endotélio vascular  —  Diferenças profundas estão
presentes entre células endoteliais isoladas de diferentes órgãos, talvez respondendo por
alguma especificidade de órgão de eventos vaso-oclusivos [ 93,94 ]. Em um relatório de
1980, a adesividade anormal de hemácias falciformes ao endotélio foi documentada in vitro
e in vivo, e parecia correlacionar-se com a gravidade da doença [ 95 ]. A lesão induzida por
isquemia-reperfusão pode estender o dano tecidual iniciado pela vaso-oclusão [ 96,97 ].
Algumas das descobertas celulares são representadas nas figuras que ilustram a adesão de
células falciformes à vasculatura ( figura 4 ) e subsequente aprisionamento de células
mais densas ( figura 5 ). Em estudos de células falciformes humanas perfundidas em
vasos de ratos, as células falciformes mais adesivas e de baixa densidade, como os
reticulócitos, aderiram ao endotélio vascular para iniciar a oclusão e as células densas e
pouco deformáveis ficam presas nas regiões de adesão celular [ 86 ] .
Vênulas pós-capilares [ 86,89 ]●
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/22
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/90
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/86,91,92
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=HEME%2F74933&topicKey=HEME%2F7135&search=anemia%20falciforme&rank=4%7E150&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/93,94
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/95
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/96,97
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=HEME%2F57423&topicKey=HEME%2F7135&search=anemia%20falciforme&rank=4%7E150&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=HEME%2F80615&topicKey=HEME%2F7135&search=anemia%20falciforme&rank=4%7E150&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/86
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/86,89
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Exemplos de mecanismos contribuintes incluem:
Parece haver uma correlação inversa entre a gravidade da hemólise e os eventos vaso-
oclusivos. Uma redução na frequência de eventos vaso-oclusivos em indivíduos com
Fatores circulantes – Citocinas, quimiocinas, histamina, trombina e heme têm sido
implicados na adesão endotelial e ativação de células endoteliais [ 98-105 ]. Células
sanguíneas, incluindo monócitos ativados e plaquetas, também podem contribuir [
106,107 ]. A adesão também é aumentada pela epinefrina [ 108-110 ].
●
Marcadores de adesão solúveis (ICAM-1 solúvel, E-selectina e VCAM-1) estavam
elevados em pacientes com anemia falciforme, significando disfunção endotelial ou
inflamação com ativação endotelial; o grau de elevação correlacionou-se com a
gravidade da hipertensão pulmonar e risco de morte, emboraestes sejam marcadores
de mau prognóstico em pacientes individuais [ 111 ].
Micropartículas contendo membrana de hemácias, liberadas após danos à membrana,
também podem contribuir. (Consulte 'Danos na membrana' acima.)
Moléculas de adesão – As moléculas de adesão em células endoteliais e a adesão de
células falciformes (reticulócitos e hemácias maduras) a essas moléculas têm sido
objeto de considerável investigação [ 112-115 ].
●
Células endoteliais expressam P-selectina após lesão por hipóxia ou
isquemia/reperfusão [ 116-118 ]. Modelos pré-clínicos suportam um papel para P-
selectina na ligação de células falciformes a células endoteliais [ 119-122 ].
•
Modelos de camundongos também sugerem que E-selectina pode aumentar a
vaso-oclusão [ 123 ].
•
Infecção ou inflamação pode iniciar vaso-oclusão através da expressão de
moléculas de adesão [ 124-128 ].
•
Os componentes do complemento também podem desempenhar um papel [
129,130 ]. (Consulte "vias do complemento" .)
•
Células endoteliais em diferentes órgãos e diferentes leitos vasculares parecem
expressar diferentes combinações de moléculas de adesão [ 131 ]. (Consulte "O
endotélio: um iniciador", seção sobre 'Heterogeneidade endotelial' .)
•
O crizanlizumabe , um anticorpo bloqueador da P-selectina, diminuiu os eventos
vaso-oclusivos agudos e está aprovado para tratamento. (Consulte "Terapias de
investigação para a doença falciforme", seção sobre 'Redução da adesão celular' .)
•
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/98-105
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/106,107
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/108-110
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/111
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/112-115
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/116-118
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/119-122
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/123
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/124-128
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/129,130
https://www.uptodate.com/contents/complement-pathways?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/131
https://www.uptodate.com/contents/the-endothelium-a-primer?sectionName=ENDOTHELIAL%20HETEROGENEITY&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H1854496&source=see_link#H1854496
https://www.uptodate.com/contents/crizanlizumab-drug-information?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/investigational-therapies-for-sickle-cell-disease?sectionName=Decreasing%20cell%20adhesion&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H2043484672&source=see_link#H2043484672
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hemólise mais grave pode ser resultado de menor viscosidade sanguínea associada a
anemia mais grave. (Consulte 'Hemólise' acima.)
Vasoconstrição  —  Fatores vasorreguladores provavelmente influenciam a vaso-oclusão
afetando a velocidade do fluxo e o tempo de trânsito microcirculatório. Esses efeitos podem
iniciar ou contribuir para a evolução da vaso-oclusão já em andamento [ 132 ].
Os fatores contribuintes podem incluir:
As ações vasorreguladoras das catecolaminas podem ser um componente potencial da
associação entre eventos de dor vaso-oclusiva e "estresse". Eritrócitos falciformes ativados
por epinefrina também induzem a adesão de linfócitos e monócitos ao endotélio [ 141 ].
(Consulte 'Estresse ou hormônios do estresse' abaixo.)
A redução do fluxo sanguíneo em resposta à temperatura, especialmente ao frio, foi
verificada por pletismografia e encontrada como maior em pessoas com SCD do que em
controles [ 142 ]. Indivíduos com maior ansiedade também experimentaram vasoconstrição
mais rápida. Respostas vasoconstritoras aumentadas e diminuições progressivas na
perfusão com estimulação térmica repetida na DF foram indicativas de hipersensibilidade
autonômica na microvasculatura.
A vasoconstrição noturna, medida durante a polissonografia em 212 crianças e adolescentes
com anemia falciforme, foi preditiva de eventos dolorosos agudos subsequentes [ 143 ]. O
papel do sistema nervoso autônomo no controle da microvasculatura foi revisado [ 144 ].
Inflamação  —  Alterações inflamatórias mediadas por glóbulos brancos (leucócitos) e
mastócitos provavelmente contribuem para a vaso-oclusão, mas o uso terapêutico de
agentes anti-inflamatórios não demonstrou reduzir as complicações. Em um estudo de 70
crianças com SCD, os níveis de proteína C-reativa de alta sensibilidade (hsCRP), um marcador
de inflamação sistêmica de baixo grau, emergiram como o mais significativo correlato
laboratorial de hospitalização por dor ou eventos vaso-oclusivos [ 145 ] . (Consulte
"Reagentes de fase aguda" .)
Hipóxia – A hipóxia induz vasoconstrição por meio de fatores como endotelina (ET-1) e
fator de crescimento placentário [ 133-139 ]. Na maioria dos eventos vaso-oclusivos
agudos, não há evidência de hipóxia precedente.
●
NO – Os efeitos do NO na fisiologia da DF são complexos. Além de seu papel na
vasodilatação, o NO bloqueia a ativação plaquetária e atenua a adesividade do
endotélio às células falciformes; a vasoconstrição pode ser afetada por sua
biodisponibilidade reduzida [ 59,140 ]. O NO reduzido ocorre quando a hemólise é
liberada do heme, que é um eliminador de NO. (Consulte 'Hemólise' acima.)
●
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/132
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/141
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/142
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/143
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/144
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/145
https://www.uptodate.com/contents/acute-phase-reactants?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/133-139
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/59,140
10/08/2023, 22:34 Pathophysiology of sickle cell disease - UpToDate
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Terapias antiinflamatórias, incluindo imunoglobulina intravenosa (IVIG), estatinas e
inibidores de mastócitos, tiveram alguns benefícios em camundongos falciformes e em
observações limitadas em pacientes, mas essas terapias não são um componente do
tratamento de rotina. [ 157-159 ]
Quando usados para tratar eventos vaso-oclusivos agudos, os glicocorticoides foram
associados a um aumento na taxa de reinternação hospitalar e, entre mais de 5.000
Neutrófilos – Existe uma correlação entre a alta contagem de leucócitos e as taxas de
dor, acidente vascular cerebral hemorrágico e mortalidade na MSC, embora isso possa
representar uma associação com outros aspectos da biologia da doença e não ser
causalmente relacionado [ 146,147 ] . Alguns sugeriram que a hidroxiureia pode
melhorar os eventos vaso-oclusivos ao diminuir a contagem de neutrófilos; no entanto,
a dosagem é titulada com base nas contagens de neutrófilos, dificultando a avaliação.
(Consulte "Uso de hidroxiureia na doença falciforme", seção 'Outros mecanismos' .)
●
A administração de fator estimulante de colônias de granulócitos(G-CSF) a pacientes
com anemia falciforme resultou em leucocitose extrema, seguida de eventos vaso-
oclusivos graves, alguns fatais [ 148 ]. (Consulte "Visão geral do manejo e prognóstico
da doença falciforme", seção sobre 'Evitar o G-CSF' .)
Os mecanismos pelos quais os neutrófilos podem promover a vaso-oclusão não são
totalmente compreendidos. Os neutrófilos são menos deformáveis do que os
eritrócitos e não passam pela microvasculatura tão facilmente [ 149 ]. Os neutrófilos de
indivíduos com DF apresentam expressão aumentada de genes oxidantes e
antiinflamatórios em relação aos controles [ 150 ]. Os neutrófilos ligados ao endotélio
podem fornecer um nidus de adesão para permitir que os eritrócitos adiram à
vasculatura em áreas de baixo fluxo ou demorem mais para transitar por uma região
de baixo oxigênio e foice [ 90,110,141,151-154 ] .
Monócitos – pacientes com SCD têm maior número de monócitos patrulhando com
alta expressão de heme-oxigenase (HO)-1 em comparação com controles [ 155 ].
Indivíduos com um episódio vaso-oclusivo recente apresentaram menor número
desses monócitos patrulhadores.
●
Mastócitos – citocinas derivadas de mastócitos podem contribuir para inflamação
neurogênica e dor nociceptiva (dor associada à inflamação). (Consulte "Mastócitos:
desenvolvimento, identificação e papéis fisiológicos" .)
●
Citocinas e outros mediadores inflamatórios – Em camundongos falciformes, C5a,
um mediador pró-inflamatório, promove inflamação e vaso-oclusão [ 156 ]. (Consulte
"Reguladores e receptores do sistema complemento", seção 'Receptor C5a' .)
●
https://www.uptodate.com/contents/immune-globulin-intravenous-subcutaneous-and-intramuscular-drug-information?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/157-159
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/146,147
https://www.uptodate.com/contents/hydroxyurea-hydroxycarbamide-drug-information?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/hydroxyurea-use-in-sickle-cell-disease?sectionName=Other%20mechanisms&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H373440746&source=see_link#H373440746
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/148
https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-management-and-prognosis-of-sickle-cell-disease?sectionName=AVOIDANCE%20OF%20G-CSF&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H30&source=see_link#H30
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/149
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/150
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/90,110,141,151-154
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/155
https://www.uptodate.com/contents/mast-cells-development-identification-and-physiologic-roles?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/156
https://www.uptodate.com/contents/regulators-and-receptors-of-the-complement-system?sectionName=C5a%20receptor&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H13&source=see_link#H13
10/08/2023, 22:34 Pathophysiology of sickle cell disease - UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/print?search=anemia falciforme&source=search_result&selectedTitl… 19/47
pacientes de todas as idades, a exposição a glicocorticoides foi associada ao aumento da
probabilidade de hospitalização por um episódio vaso-oclusivo (OR 3,8, IC 2.4-5.6) [ 160.161
].
Em um estudo randomizado em 49 indivíduos com anemia falciforme e hsCRP elevado que
estavam recebendo hidroxiureia , pacientes designados para receber canaquinumabe , um
inibidor da citocina pró-inflamatória interleucina (IL)-1beta, ou placebo durante 24 semanas,
canaquinumabe reduziu hospitalização, episódios vaso-oclusivos , e fadiga, embora não
reduza significativamente a dor diária [ 162 ]. Foram observadas reduções em alguns
marcadores de inflamação (hsCRP e contagem de leucócitos), mas não em outros (VCAM-1,
P-selectina ou IL-8).
Outros fatores contribuintes
Viscosidade sanguínea aumentada  —  Quando o hematócrito do sangue falciforme
aumenta in vitro, mesmo com a adição de hemácias não falciformes, a viscosidade
sanguínea aumenta e as propriedades do fluxo sanguíneo são prejudicadas [ 163 ] . Esse
fenômeno fornece a base para a recomendação de evitar hemoglobina pós-transfusional >
10 g/dL quando o nível de hemoglobina S for superior a 50 por cento [ 164,165 ]. No
entanto, na prática, quando os níveis de hemoglobina S são <20 por cento, a hemoglobina
total pode ser aumentada para aproximadamente 12 g/dL sem menor preocupação com a
síndrome de hiperviscosidade [ 163 ]. (Ver "Transfusão de glóbulos vermelhos na doença
falciforme: Indicações e técnicas de transfusão", seção sobre 'Risco de síndrome de
hiperviscosidade por transfusão simples' .)
Estresse ou hormônios do estresse  —  O estresse mental (ou mesmo a antecipação de
um evento estressante) causa vasoconstrição; isso é verdade em indivíduos com e sem SCD [
166-168 ]. Os hormônios do estresse podem aumentar a dor por aumentar a vasoconstrição
e a reatividade do sistema nervoso autônomo. (Veja 'Vasoconstrição' acima.)
A epinefrina pode aumentar a adesão de hemácias falciformes, linfócitos e monócitos à
parede vascular [ 108,110,141 ].
O suporte psicossocial, o tratamento da insônia e a terapia antidepressiva para indivíduos
com depressão são um complemento importante para a analgesia no manejo e prevenção.
(Consulte "Manejo da dor vaso-oclusiva aguda na doença falciforme", seção sobre 'Terapias
adjuvantes' .)
ESTADO HIPERCOAGULÁVEL
A DF é um estado de hipercoagulabilidade com mecanismos multifatoriais. Os fatores
contribuintes podem incluir [ 169-173 ]:
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/160,161
https://www.uptodate.com/contents/hydroxyurea-hydroxycarbamide-drug-information?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/canakinumab-drug-information?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/162
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/163
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/164,165
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/163
https://www.uptodate.com/contents/red-blood-cell-transfusion-in-sickle-cell-disease-indications-and-transfusion-techniques?sectionName=Risk%20of%20hyperviscosity%20syndrome%20from%20simple%20transfusion&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H149628&source=see_link#H149628
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/166-168
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/108,110,141
https://www.uptodate.com/contents/acute-vaso-occlusive-pain-management-in-sickle-cell-disease?sectionName=Adjuvant%20therapies&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H3159181476&source=see_link#H3159181476
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/169-173
10/08/2023, 22:34 Pathophysiology of sickle cell disease - UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/print?search=anemia falciforme&source=search_result&selectedTitl… 20/47
O NO endotelial se difunde para o músculo liso, onde se liga e ativa o heme da guanilato
ciclase solúvel, que converte trifosfato de guanosina (GTP) em monofosfato de guanosina
cíclico (cGMP) e produz vasodilatação por relaxamento do músculo liso. A depleção de NO é
resultado da liberação de heme no plasma pelos glóbulos vermelhos. Heme reage com NO
através da reação dedioxigenação formando nitrato inerte. O NO é ainda mais reduzido por
sua reação com espécies reativas de oxigênio e pela destruição da arginina pela arginase. As
alterações endoteliais são discutidas separadamente com mais detalhes. (Consulte "O
endotélio: um primer", seção sobre 'Propriedades pró-coagulantes' .)
O tromboembolismo venoso (TEV) é uma complicação comum da MSC. Até 12% dos
pacientes tiveram um evento tromboembólico aos 40 anos de idade, embora taxas duas
vezes mais altas tenham sido relatadas [ 174 ]. (Consulte "Visão geral das manifestações
clínicas da doença falciforme", seção sobre 'Tromboembolismo venoso' .)
A profilaxia de TEV é apropriada na maioria dos adultos com DF hospitalizados com uma
doença médica aguda. (Consulte "Visão geral do manejo e prognóstico da doença
falciforme", seção sobre 'Profilaxia de tromboembolismo' .)
O tratamento do TEV é semelhante ao de indivíduos sem DF.
CONSEQUÊNCIAS CLÍNICAS E IMPLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DA
FISIOPATOLOGIA DA DF
Vaso-oclusão e hemólise contribuem para os fenótipos de SCD. As manifestações clínicas de
acordo com o sistema de órgãos são discutidas em revisões de tópicos separados listados
acima. (Veja 'Introdução' acima.)
Indução de citocinas inflamatórias●
Micropartículas derivadas de membranas de hemácias (consulte 'Danos à membrana'
acima)
●
disfunção endotelial●
Proteínas citoadesivas mediando a adesão de hemácias ao endotélio●
Lesão de isquemia-reperfusão●
Expressão do fator tecidual em monócitos ou micropartículas circulantes●
Fator XII ativado●
ativação plaquetária●
Ativação de vias de coagulação e geração de trombina●
Heme livre da hemólise intravascular, levando a:●
Geração de radicais livres de oxigênio•
Vasoconstrição devido à depleção de NO•
https://www.uptodate.com/contents/the-endothelium-a-primer?sectionName=Procoagulant%20properties&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H1854652&source=see_link#H1854652
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/174
https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-clinical-manifestations-of-sickle-cell-disease?sectionName=Venous%20thromboembolism&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H2905097163&source=see_link#H2905097163
https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-management-and-prognosis-of-sickle-cell-disease?sectionName=Thromboembolism%20prophylaxis&search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&anchor=H758245&source=see_link#H758245
10/08/2023, 22:34 Pathophysiology of sickle cell disease - UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/print?search=anemia falciforme&source=search_result&selectedTitl… 21/47
Se possível, as terapias para MSC devem reduzir a vaso-oclusão e a hemólise, como
exemplificado pelos efeitos da indução de altos níveis de Hb F.
Como são de desenvolvimento lento, os efeitos benéficos da redução da hemólise na
doença vascular pulmonar e sistêmica podem levar muitos anos para se tornarem
aparentes.
Se as intervenções apenas reduzirem a hemólise, as complicações vaso-oclusivas podem não
melhorar. Isso é sugerido pela história natural da SCD concomitante com talassemia alfa e
pelos achados de um ensaio clínico de senicapoc, no qual a redução da hemólise não
diminuiu os eventos vaso-oclusivos [ 175 ] .
Os mecanismos de várias intervenções, aprovados e investigacionais, são discutidos
separadamente.
TÓPICO DA PERSPECTIVA DO PACIENTE
As perspectivas do paciente são fornecidas para distúrbios selecionados para ajudar os
médicos a entender melhor a experiência e as preocupações do paciente. Essas narrativas
podem oferecer informações sobre os valores e preferências dos pacientes não incluídos em
outros tópicos do UpToDate. (Consulte "Perspectiva do paciente: doença falciforme" .)
RESUMO
(Consulte "Uso de hidroxiureia na doença falciforme" .)●
(Consulte "Terapias modificadoras da doença para prevenir a dor e outras
complicações da doença falciforme" .)
●
(Consulte "Transplante de células-tronco hematopoiéticas na doença falciforme" .)●
(Consulte "Terapias de investigação para a doença falciforme" .)●
Hb S – A variante genética que produz a hemoglobina falciforme (Hb S) é uma mutação
pontual no gene HBB , que codifica as cadeias beta da globina ( figura 1 ); resulta na
substituição de valina por ácido glutâmico no aminoácido 7 (glu7val; anteriormente
designado como glu6val). A doença falciforme (SCD) ocorre quando a Hb S está
presente no estado homozigoto (às vezes denominado Hb SS) ou em heterozigose
composta com certas outras variantes de HBB (Hb C, D ou E) ou com talassemia beta (
figura 2 ). Outra variação genética pode contribuir para a gravidade da SCD. Por
exemplo, variantes que aumentam a produção de Hb F reduzem a probabilidade e a
gravidade das complicações da MSC. (Veja 'Genética' acima.)
●
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sickle-cell-disease/abstract/175
https://www.uptodate.com/contents/patient-perspective-sickle-cell-disease?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/hydroxyurea-use-in-sickle-cell-disease?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/disease-modifying-therapies-to-prevent-pain-and-other-complications-of-sickle-cell-disease?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/hematopoietic-stem-cell-transplantation-in-sickle-cell-disease?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/investigational-therapies-for-sickle-cell-disease?search=anemia%20falciforme&topicRef=7135&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=HEME%2F65642&topicKey=HEME%2F7135&search=anemia%20falciforme&rank=4%7E150&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=HEME%2F131447&topicKey=HEME%2F7135&search=anemia%20falciforme&rank=4%7E150&source=see_link
10/08/2023, 22:34 Pathophysiology of sickle cell disease - UpToDate
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RECONHECIMENTO
O UpToDate agradece Stanley L Schrier, MD (falecido), que contribuiu como Editor de Seção
em versões anteriores deste tópico e foi Editor-Chefe fundador do UpToDate em
Hematologia.
Polimerização da Hb S – A Hb S pode polimerizar quando no estado desoxigenado.
Este é o evento fisiopatológico primário, indispensável e inicial na DF. A polimerização é
aumentada por concentrações mais altas de Hb S, aumento de 2,3 BPG e acidose.
(Consulte 'Pomerização de Hb S e formação de fibras' acima.)
●
Alterações nos glóbulos vermelhos – A Hb S polimerizada pode causar danos à
membrana dos glóbulos vermelhos (RBC), o que leva à desidratação celular. Isso, por
sua vez, concentra ainda mais a Hb S e aumenta a falcização celular ( figura 1 ).
Morfologias anormais de hemácias incluem a forma clássica de célula falciforme (
imagem 2 ) e outras ( imagem 3 ). (Consulte 'Efeitos no RBC' acima.)
●
Hemólise – A MSC está associada à hemólise intravascular e extravascular contínua. A
hemólise intravascular libera heme livre, que elimina o óxido nítrico (NO), prejudica a
fagocitose de células mortas e aumenta ainda mais a vasoconstrição e a inflamação. A
hemólise está correlacionada com várias complicações da MSC (úlceras nas pernas,
doença renal, hipertensão, acidente vascular cerebral, hipertensão pulmonar,
colelitíase e morte). (Consulte 'Hemólise' acima.)
●
Vaso-oclusão – Muitos processos inter-relacionados contribuem para a fisiopatologia
da vaso-oclusão, conforme resumido na tabela ( tabela 2 ). Fatores circulantes
(citocinas, quimiocinas, histamina, trombina, heme) e moléculas de adesão (selectinas,
componentes do complemento) contribuem significativamente para a adesão inicial
das hemácias falciformes ao endotélio vascular. A hipóxia e a biodisponibilidade
reduzida de NO contribuem para a vasoconstrição. Inflamação, aumento da
viscosidade do sangue