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Luís Felipe Rocha Anemias e Perda de Sangue Medicina Hematopoese Locais • Primeiras semanas de gestação- saco vitelínico é o principal local, as células tronco derivam da aorta dorsal • Depois de 6 semanas até 6 a 7 meses de vida fetal, o figado e o baço são os principais sítios (fase hepatoesplenica) até 2 semanas após o nascimento • A partir de 6 a 7 meses de vida fetal ate a vida adulta e senilidade- a medula óssea é o sitio mais importante Na medula, as células em desenvolvimento situam-se fora dos seios medulares, e as maduras são liberadas nos espaços sinusais e microcirculação ate chegar a circulação geral. Nos primeiros anos toda a medula é hematopoetica, com o passar dos anos ocorre uma substituição por tecido adiposo, de modo que no adulto a medula é confinada ao osso central. Porem a medula óssea gordurosa pode voltar a ser hematopoetica, assim como outros órgãos (extra-medulares) como baço e figado. Células tronco hematopoeticas e Células Progenitoras A hematopoese inicia com células tronco pluripotentes que dão origem a linhagens distintas. Elas possuem a capacidade de se autorrenovar, sobretudo quando a medula é irradiada ou sofre ação de quimioterápicos, e também no próprio processo de proliferação celular. As células tronco hematopoiéticas são escassas e residem em ninhos especializados, durante a diferenciação celular passam pela fase de progenitoras hematopoiéticos. Exemplo: o primeiro precursor mieloide misto da origem aos granulócitos, eritrócitos, monócitos e megacariócitos é chamado de CFU (UNIDADE FORMADORA DE COLÔNIA). A medula também é o local primário de origem da linhagem linfoide que se diferenciam em precursores linfoides comum. A capacidade de autorrenovação mantem a celularidade geral medular constante. As células precursoras respondem a determinados fatores hematopoiéticos de forma a aumentar a produção seletiva de uma linhagem especifica de acordo com a necessidade. Estroma da medula óssea A medula óssea constitui um estroma/microambiente adequado para a sobrevivência, autorrenovação e formação das células progenitoras diferenciadas. Dessa forma, o estroma e composto por uma rede vascular, adipócitos, fibroblastos, células endoteliais e macrófagos que secretam colágeno, glicoproteínas e glicosaminoglicanos além de outros fatores de crescimento. Luís Felipe Rocha Anemias e Perda de Sangue Medicina Células tronco mesenquimais/ células estromais mesenquimais multipotentes associam com os osteoblastos para formar ninhos e fornecer fatores de crescimento, moléculas de adesão e citocinas que dão suporte as células tronco. Obs. As células tronco podem circular pelo sangue periférico em pequena quantidade, elas atravessam o endotélio vascular em um processo de mobilização decorrente do aumento dos fatores de crescimento (fator estimulador de colônias granulociticas) e podem retornar a medula a depender de fatores quimiotaticos. Regulação da hematopoese O processo começa com mitoses da célula tronco que origina uma célula comprometida a autorrenovação e outra comprometida a diferenciação. Fatores de crescimento hematopoeticos São hormônios glicoproteicos que regulam a proliferação e diferenciação das progenitoras hematopoeticas, podem agir no local de produção (nos ninhos, nas células tronco e nas progenitoras) ou circular no plasma. São responsáveis pela: • Proliferação celular • Diferenciação • Maturação • Prevenir apoptose • Função da célula madura Fonte de fatores de crescimento: • Células do estroma • Rim- eritropoetina • Figado- trombopoetina Eles podem agir sinergicamente na proliferação e diferenciação, podem também estimular a produção de outro fator de crescimento ou de receptores. Exemplo: a formação de granulócitos e monócitos é intensificada por processos inflamatórios ou infecção mediante a liberação de IL-1 e TNF que estimulam as células do estroma a produzirem fatores de crescimento. Já o fator de crescimento transformador- beta (TGF-beta) e IFN-gama pode diminuir a hematopoese, assim exerce um papel importante no desenvolvimento de anemia aplasica. Luís Felipe Rocha Anemias e Perda de Sangue Medicina Receptores de fatores de crescimento Pertencem a família dos receptores hematopoeticos que possuem domínios intracelulares e extracelulares, quando ocorre o acoplamento ocorre a sinalização para a transcrição de genes específicos, dessa forma uma proteína errada ou um gene alterado pode causar alteração da proliferação e diferenciação das células do tecido hematopoiético. Eritropoese e Aspectos Gerais das Anemias A cada dia são produzidos em torno de 10¹² novos eritrócitos a partir de uma célula tronco, a eritropoese passa pela progenitora CFU ( unidade formadora de colônias granulociticas, eritrocíticas, monociticas e megacariociticas), BFU ( unidade de formação explosiva eritroide) e CFU ( CFU eritroide) até o precursor proeritroblasto ( célula grande, citoplasma azul-escuro, núcleo central com nucléolo e cromatina levemente condensada). O proeritroblasto após várias divisões origina o eritroblasto (citoplasma azul-claro a medida em que a [RNA] declina junto aos ribossomos com a condensação da cromatina. Por fim, o núcleo do eritroblasto maduro é expelido ou sofre cariorexis gerando o reticulócito nele ainda há RNA ribossômico e síntese de hemoglobina. O reticulócito é um pouco maior que o eritrócito maduro e fica 1 a 2 dias na medula óssea, mas também pode circular no sangue periférico até o amadurecimento até a catabolização completa do RNA. Podem ainda sofrer ação de macrófagos esplênicos de modo a finalizar a maturação. Os eritrócitos maduros são bicôncavos, sem núcleo, com coloração rósea. Um único proeritroblasto origina 16 eritrócitos maduros. Os eritrócitos nucleados são estão presentes no sangue periférico normal- costuma aparecer quando há eritropoiese fora da medula ou em doenças da medula óssea. Síntese da hemoglobina A hemoglobina é uma proteína especializada em transportar O2 aos tecidos e transportar CO2 ate os pulmões. Cada molécula de hemoglobina A ( HB-A) normal do adulto contem 4 cadeias polipeptídicas (2 alfas e 2 betas) cada uma com um grupo HEME, no sangue do adulto há pequena quantidade de duas outras hemoglobinas- Hb F e Hb A 2. O HEME é sintetizado nas mitocôndrias a partir do succinil CoA através da enzima ácido gama- aminolevulinico e Vit. B6 que limita o processo. Ao final o Fe2+ combina-se com o HEME e junta-se a globina formada pelos ribossomos formando a hemoglobina. Função Quando o O2 é desacoplado, as cadeias betas são separadas permitindo a entrada do 2,3 difosfoglicerato e diminuindo a afinidade da molécula pelo O2- evento responsável pela forma sigmoide da curva de dissociação da Hb. A pressão parcial de O2 no sangue arterial é de 26,6mmHg. O aumento da afinidade por O2 desloca a curva para esquerda e a diminuição da afinidade desloca a curva para direita. A troca de oxigênio é feita entre saturação de 95% (sangue arterial) com tensão média de 95mmHg e no sangue venoso a saturação é de 70% com tensão de 40mmHg Luís Felipe Rocha Anemias e Perda de Sangue Medicina Eritrócito maduro • Capaz de passar repetidas vezes pela microcirculação • Conter Fe2+ • Manter o equilíbrio osmótico • Sobreviver em média 120 dias • Formato bicôncavo e flexível • Gera energia por meio da glicólise anaeróbia Eritropoetina É um hormônio polipeptídio 90% produzido pelas células intersticiais peritubulares renais e 10% no figado. Não há reserva pré-formada. Estimulo para produção: • Baixa tensão de oxigênio no tecido renal A hipóxia induz fatores que levam a produção dohormônio, essa produção aumenta em: • anemia- quando a hemoglobina é incapaz de carregar O2 por motivos metabólicos ou estruturais • O2 atmosférico está baixo • disfunção cardíaca • disfunção pulmonar • disfunção renal que impeça o aporte sanguineo Mecanismo de ação • A eritropoetina age sobre as células progenitoras eritropoeticas • Intensifica a biossíntese do HEME, proteínas de membrana expressão de genes antiapoptoticos e receptores de tranferrina. • Aumenta a liberação de reticulócitos A exposição crônica a eritropoetina pode gerar deformidades em lactentes- deformidades ósseas incluindo a protrusão do maxilar. A hipóxia também estimula a neoformação vascular por meio do VEGF reduzindo a transferrina O aumento a eritropoetina pode ser decorrente de tumor secretor gerando poliglobulia e a queda ocorre em nefropatia grave e na policitemia severa. Indicações para o uso da eritropoetina Utilizada no tratamento de anemias causada por nefropatia, útil também para tratar anemias por outras causas. É administrada via SC 3X/semana ou 1X a cada 1 ou 2 semanas ou a cada 4 semanas. A principal indicação é em casos de nefropatia em estágios finais com ou sem dialise. O ferro oral ou parenteral é importante para maximizar a resposta à eritropoetina- seus efeitos colaterais incluem o aumento da PA, trombose, reação local. A medula necessita de outros integrantes para a eritropoiese eficiente sendo eles: cobalto, vitamina B12, e B9, C, E, B6, tiamina e riboflavina, além de hormônios andrógenos e tiroxina- a deficiencia de algum pode levar a anemia. Síndrome Anêmica Definida pela diminuição da concentração de hemoglobina no sangue abaixo dos valores de referencia para o sexo ou idade. Luís Felipe Rocha Anemias e Perda de Sangue Medicina Em geral, considera-se uma anemia quando a Hb está abaixo de 13,5g/dL em homens adultos e abaixo de 11,5g/dL em mulheres adultas. Dos 2 anos até a puberdade Hb abaixo de 11g/dL indica anemia, RNs tem alto nível de Hb sendo 14g/dL ao nascer considerado o limite inferior. A redução da Hb geralmente acompanha a redução do hematócrito Ht, podendo permanecer normais- pois alterações no volume total do plasma e da massa total de Hb circulante é o que determinam a concentração de hemoglobina. A redução do volume plasmático pode mascarar anemia, já o aumento do volume plasmático (esplendomegalia e gravidez) pode provocar uma anemia mesmo com a massa total circulante de eritrócitos normais. Após grande perda de sangue, a anemia não é imediatamente aparente, por que o volume total de sangue fica reduzido- a reposição dura até 1 dia e só então a anemia torna-se aparente. Aspectos clínicos da anemia A anemia pode gerar mecanismos compensatórios no sistema cardiovascular (aumento do volume sistólico e taquicardia) e na curva de dissociação de O2 da Hb. Alguns pacientes com anemia severa podem não apresentar sinal ou sintoma nenhum, já outros a anemia leve pode ser severa e incapacitante. Fatores que interferem na presença dos sinais clínicos: I. Velocidade de instalação da anemia: anemias rapidamente progressivas são mais sintomáticas que as de instalação lenta, pois há tempo para adaptação cardiovascular e da curva de dissociação de O2 da Hb. II. Intensidade da anemia: anemias leves não costumam causar sintomatologia, dessa forma são mais presentes abaixo de 9 a 10g/dL. E mesmo quando a anemia é severa (abaixo de 6) de instalação gradual a sintomatologia pode ser mínima em jovens. III. Idade: idosos toleram menos a anemia do que jovens- devido a dificuldade de compensação cardiovascular. IV. Curva de dissociação de O2 da Hb: geralmente a anemia é acompanhada por aumento de 2,3DBG nos eritrócitos e desvio da curva para direita- de modo que o O2 seja liberado mais imediato o que pode afetar diretamente o metabolismo do eritrócito. Sintomas • Dispneia aos esforços • Fraqueza • Letargia • Palpitação • Cefaleia Em idosos • Sintomas de insuficiência cardíaca • Angina de peito • Claudicação intermitente • Confusão mental • Distúrbios visuais Sinais Dividem-se em gerais e específicos Sinais gerais incluem: • Palidez de mucosas Hb < 9 a 10 g/dL • A cor da pele não é um sinal confiável • Hipercianose com taquicardia • Pulso amplo • Cardiomegalia • Sopro sistólico • Sinais de insuficiência cardíaca Sinais específicos- associados ao tipo particular da anemia • Coiloníquia (unha em colher) - déficit de Fe • Ictericia- anemias hemolíticas e megaloblástica • Ulceras de perna- anemia falciforme e hemolítica • Deformidades ósseas- talassemia maior Luís Felipe Rocha Anemias e Perda de Sangue Medicina Para investigação de uma síndrome anêmica é necessário: Exames gerais • Hemograma completo • Contagem de reticulócitos- função MO • Analise do esfregaço do sangue periférico • Bioquímica Exames específicos • Ferro, TIBC, ferritina sérica • LDL, bilirrubinas, hepatoglobulina • Hepatograma • Dosagem de B12 • T4 livre e TSH • Eletroforese de Hb • Biopsia medular Hemograma É o exame complementar mais solicitado na pratica clínica que proporciona uma análise dos três principais componentes do sague (serie eritrocítica, serie leucocitária e seria plaquetária) a partir de um estudo quantitativo e qualitativo. Etapas da realização de um hemograma: 1. Coleta e procedimento de amostra de sangue periférico 2. Contagem das células e as determinações da série eritrocítica e plaquetária 3. Microscopia do sangue para avaliação de anormalidades morfológicas Vieses do resultado Existem alguns fatores que podem interferir no resultado, esses fatores são agrupados em 3 fases: Fase pré-analítica 1. Questões fisiológicas: idade, gênero 2. Inadequação e manipulação da amostra 3. Fatores endógenos: anticorpo e medicamentos Fase analítica 1. Responsável por 5 a 15% das alterações 2. Analise equivocada das células sanguíneas Fase pós analítica 1. Interpretação errônea das analises obtidas nas fases anteriores 2. Identificação inadequada Tubos de coleta São três tubos específicos para cada situação 1. Tubo EDTA- ROXO: contem quelante de cálcio- utilizado no hemograma 2. Tubo de HEPATINA- VERDE: promove aglutinação de leucócitos e plaquetas- útil no estudo eritrocitário 3. Tubo CITRATO- AZUL: ideal para coagulograma Eritrograma • Avalia a serie vermelha (hemácias e eritroblastos) • Identifica e quantifica de modo a investigar a causa da anormalidade • Composto pela contagem das hemácias, dosagem da hemoglobina- Hb, hematócrito- Ht, índices hemantimetricos (volume corpuscular médio- VCM, hemoglobina corpuscular médio- HCM, concentração hemoglobinica corpuscular media- CHCM, amplitude de distribuição das hemácias- RDW, analisa-se também a morfologia eritrocitária. Contagem de hemácias O numero de hemácias variam de acordo a idade, gênero sendo que homens apresentam valores maiores que mulheres, uma vez que os andrógenos aumentam a eritropoiese enquanto os estrógenos realizam a inibição. Seus valores devem ser interpretados juntos com a dosagem de hemoglobina- Hb e hematócrito- Ht, nunca de maneira isolada. • Valores inferiores: oligocitemia • Valores superiores: policitemia VR: Mulher adulta: 4,1 a 5,4/mm³ Homens adultos: 4,5 a 6,1/mm³ Luís Felipe Rocha Anemias e Perda de Sangue Medicina Dosagem de Hemoglobina- Hb Seus valores variam de acordo com o sexo: Hematócrito- Ht Corresponde a concentração de eritrócitos em uma determinada quantidade de sangue- parâmetro utilizado para analisar volemia Volume corpuscular médio- VCM É a media do volumedos eritrócitos, • Valores acima: macrocitose • Valores abaixo: microcitose Pode estar artificialmente aumentado pela leucocitose pronunciada, plaquetas grandes, crioaglutininas, intoxicação por metanol, hiperglicemia acentuada e reticulocitose pronunciada. Pode estar falsamente diminuído na hemólise ou fragmentação dos eritrócitos. Red Blood Cell Distribution Width- RDW Subproduto da avaliação do VCM, avalia a variação entre os tamanhos dos eritrócitos • Valores abaixo: indicam tamanho muito homogêneo- não costuma ser visto • Valores acima: excessiva heterogeneidade- ANISOCITOSE O RDW ajuda no diagnostico diferencial das anemias por deficiencia de síntese da hemoglobina • Ferropriva- prejuízo na formação da hemoglobina por déficit de ferro: eritrócitos microcíticos e macrociticos (anisocitose). • Sideroblástica- déficit na síntese do HEME, RDW extremamente elevado (anisocitose acentuada) • Beta-talassemias minor- defeito genético na síntese da globina em TODOS os eritrócitos (microcitose homogênea + RDW baixo) VR: Mulher adulta: 11,5 a 15,5/mm³ Homens adultos: 12,5 a 16,5/mm³ VR: Mulher adulta: 36 a 48% Homens adultos: 36 a 48% O Ht costuma ser 3X maior que a dosagem de Hb VR: 80 a 98fL VR: 11 a 15% Luís Felipe Rocha Anemias e Perda de Sangue Medicina • Anemia por insuficiência renal crônica- RDW geralmente sem alteração Hemoglobina Corpuscular Media- HCM Analisa a dosagem média de hemoglobina dentro de uma hemácia em um mesmo volume de sangue Concentração Hemoglobínica Corpuscular Média- CHCM Analisa a concentração media de hemoglobina nos eritrócitos, indica a variação da quantidade de hemoglobina por célula/coloração celular O desvio padrão do CHCM fornece dados para o HDW • Valor aumentado: hipercromia • Valor diminuído: hipocromia Classificação e achados laboratoriais da anemia Índices hemantimetricos Permite a classificação das anemias em microcíticas, normocíticas e macrociticas. Essa abordagem sugere o defeito primário e pode indicar uma anormalidade subjacente antes que se desenvolva a anemia. Existem duas situações fisiológicas comuns em que o VCM pode estar fora dos valores de referência do adulto. I. Em RN o VCM e alto durante poucas semanas e baixo em lactentes aumentando lentamente ate a vida adulta. II. Na gravidez normal, há aumento do VCM inclusive na ausência de outras causas de macrocitose como na deficiencia de folato. Contagem de Reticulócitos São eritrócitos imaturos sem núcleo, sua contagem fornece estimativa da taxa de produção dos eritrócitos. Elevam-se pelo estimulo da eritropoetina, se exacerbam durante a hemólise crônica devido a hiperplesia medular • Valor aumentado: reticulocitose, sugerido anemia hemolítica ou regeneração da medula óssea • Valor reduzido: sugere hematopoese inadequada ou ineficaz Analise microscópica e conferência É realizada por meio de um esfregaço sanguíneo, para identificar alterações não perceptíveis pelas analises anteriores. VR: 27 a 33pg VR: 31 a 36g/dL VR: 0,3 a 2,3/100 eritrócitos A falta da elevação da contagem dos reticulócitos sugere que o paciente anêmico tenha redução da função medular ou falta do estimulo eritropoetico. Luís Felipe Rocha Anemias e Perda de Sangue Medicina Leucograma Avalia os leucócitos compreendendo a contagem global e diferencial Os leucócitos são compostos por neutrófilos, linfócitos, monócitos, eosinófilos e basófilos, podendo ainda ser classificados como granulócitos e agranulocitos. • Valores aumentados- leucocitose • Valores reduzidos- leucopenia Neutrófilos Leucócitos mais comum, junto com os eosinófilos, basófilos compõe o grupo dos granulócitos. Quando maduros são polimorfonucleados- PMN chamados de segmentados devido a segmentação do núcleo. Os neutrófilos jovens podem ser do tipo blastos, promielocitos, mielocitos, metamielocitos e bastões (bastonetes) Podem ser encontrados sem associação a uma patologia, contudo seu aumento pode indicar alguma infecção em curso. • Valores aumentados- neutrofilia • Valores reduzidos- neutropenia Linfócitos Segundo tipo mais comum de leucócito de 15 a 45%. É a principal linha de defesa contra virus e tumores, assim costumam aumentar em infecções virais ativa. São as células atacadas pelo virus HIV causando a imunodepressão. • Valores aumentados- linfocitose • Valores reduzidos- linfopenia Monócitos Representa 3 a 10% dos linfócitos circulantes, são ativos em infecções virais e bacterianas, quando ativados denomina-se macrófagos e realizam a fagocitose- estão elevados em infecções crônicas como tuberculose. • Valores aumentados- monocitose • Valores reduzidos- monocitopenia Eosinófilos São responsáveis pelo combate das parasitoses e pelo mecanismo alérgico. Representa 1 a 5% dos leucócitos circulantes, aumentando em processos alérgicos, asma, parasitoses. • Valores aumentados- eosinofilia VR: 4.000 a 11.000/mm³ VR- Segmentados 66% dos leucócitos 2.000 a 7.500/mm³ VR- Bastões 2 a 4% dos leucócitos 100 a 400/mm³ DESVIO A ESQUERDA Aparecimento de precursores granulociticos (bastonetes, mielocitos, metamielocitos) que normalmente se localizam na medula. • Desvio a esquerda escalonado: respeita a ordem de maturação. Quantidade de PMN > bastões > metamielócitos • Desvio a esquerda não escalonado: não obedece a ordem de maturação. Blastos> segmentado Linfócitos Atípicos São linfócitos morfologicamente diferente podendo indicar infecção viral (mononucleose, gripe, dengue), uso de drogas, doenças autoimunes (LES, AR, Sd. Guillain-Barré). Luís Felipe Rocha Anemias e Perda de Sangue Medicina • Valores reduzidos-eosinopenia Basófilos O tipo menos comum de leucócito no sangue, representando de 0 a 2% dos leucócitos. Podem se elevar em processos alérgicos ou inflamação crônica. • Valores aumentado- basofilia Infecções bacterianas • Cursam com leucocitose, neutrofilia, aumento de segmentados e bastões e eosinofilia em alguns casos. • Tabagismo e obesidade causam aumento dos leucócitos incluindo os neutrófilos • O café em elevadas doses pode causar leucocitose • A contagem não varia com o ciclo menstrual Plaquetograma Também são produzidas pela medula óssea, são derivadas de fragmentos citoplasmáticos do megacariócito, apresentando ½ vida de 9 a 12 dias. Seus valores de referencia não varia com o sexo. • Aumento- trombocitose • Redução- plaquetopenia ou trombocitopenia A função hemostática é assegurada até 70.000/mm³, dessa forma a trombocitopenia ate esse valor é assintomática. Volume plaquetário médio- VPM Media do volume das plaquetas, os valores variam de acordo com o aparelho utilizado. Fração Plaquetária Imatura- IPF São aquelas plaquetas que ainda possuem RNA, seus valores de referência variam de 1,1 a 6,1%. • Aumento- pode indicar trombocitopenia por destruição periférica (das maduras) ou falta de produção. Observações microscópicas Identifica macroplaquetas comuns nas síndromes mieloproliferativas e displasicas, além de plaquetas anormais dismorficas. Redução das linhagens • Redução de duas linhagens- bicitopenia • Redução das três linhagens- pancitopenia Não se deve interpretar leucocitose e leucopenia de maneira isolada, deve-se identificar se o aumento ou redução está ocorrendo a custas de qual tipo celular. VR: 150.000 a 450.000/mm³
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