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2 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO ............................................................................................ 4 2 DEFINIÇÃO, CLASSIFICAÇÃO E ORIGEM DOS HORMÔNIOS ............... 5 2.1 Principais funções dos hormônios no ciclo estral das fêmeas .............. 6 3 ENDOCRINOLOGIA E FISIOLOGIA REPRODUTIVA ................................ 7 4 CONTROLE ENDÓCRINO DO CICLO ESTRAL ........................................ 9 5 FREQUÊNCIA DE APRESENTAÇÃO DOS CICLOS ESTRAIS ............... 12 5.1 Monoéstricas ...................................................................................... 12 5.2 Poliéstricas estacionais ou sazonais .................................................. 13 5.3 Poliéstricas contínuas......................................................................... 13 6 ETAPAS DO CICLO ESTRAL ................................................................... 14 7 CICLOS ESTRAIS E PARTICULARIDADES POR ESPÉCIE ................... 19 8 DESENVOLVIMENTO FOLICULAR ......................................................... 21 9 OVULAÇÃO .............................................................................................. 22 10 CORPO LÚTEO ..................................................................................... 23 11 CARACTERÍSTICAS DO CICLO ESTRAL DE CADELAS .................... 26 11.1 Alterações hormonais em cadelas .................................................. 30 11.2 Indução do estro ............................................................................. 31 11.3 Ausência de ciclo ............................................................................ 33 11.4 Anestro primário ou prolongado ...................................................... 33 11.5 Puberdade tardia ............................................................................. 33 11.6 Prenhez ........................................................................................... 33 11.7 Controle do estro ............................................................................. 34 11.8 Características endócrinas no macho ............................................. 36 12 CARACTERÍSTICAS DO CICLO ESTRAL EM FELINOS ..................... 39 12.1 Alterações hormonais ..................................................................... 40 3 12.2 Alterações hormonais em machos .................................................. 41 12.3 Prenhez ........................................................................................... 42 12.4 Controle da reprodução .................................................................. 42 13 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...................................................... 46 4 1 INTRODUÇÃO O Grupo Educacional FAVENI, esclarece que o material virtual é semelhante ao da sala de aula presencial. Em uma sala de aula, é raro – quase improvável - um aluno se levantar, interromper a exposição, dirigir-se ao professor e fazer uma pergunta, para que seja esclarecida uma dúvida sobre o tema tratado. O comum é que esse aluno faça a pergunta em voz alta para todos ouvirem e todos ouvirão a resposta. No espaço virtual, é a mesma coisa. Não hesite em perguntar, as perguntas poderão ser direcionadas ao protocolo de atendimento que serão respondidas em tempo hábil. Os cursos à distância exigem do aluno tempo e organização. No caso da nossa disciplina é preciso ter um horário destinado à leitura do texto base e à execução das avaliações propostas. A vantagem é que poderá reservar o dia da semana e a hora que lhe convier para isso. A organização é o quesito indispensável, porque há uma sequência a ser seguida e prazos definidos para as atividades. Bons estudos! 5 2 DEFINIÇÃO, CLASSIFICAÇÃO E ORIGEM DOS HORMÔNIOS Fonte: arca.fiocruz Algumas definições clássicas de hormônios podem ser encontradas na literatura. Segundo Madella et al, (2014) os hormônios são substâncias químicas liberadas no sangue em pequenas quantidades e transportadas pelo sistema circulatório por todo o corpo até a célula alvo, iniciando as respostas fisiológicas. Os hormônios são sintetizados e secretados por células endócrinas, encontradas, geralmente, nas glândulas endócrinas. Segundo o autor, o hormônio age em tecido alvo provocando uma mudança no local. Essas mudanças podem envolver alterações no metabolismo, na atividade de síntese e de secreção. Assim, os hormônios têm ação básica de inibir, estimular ou regular a atividade funcional de órgãos ou tecidos. Quimicamente, os hormônios são classificados como esteróides, peptídeos ou proteínas e aminas. Basicamente os hormônios esteróides são derivados do colesterol; os hormônios peptídeos ou protéicos são sintetizados a partir de aminoácidos e os hormônios amina são derivados da tirosina. Os hormônios esteróides são sintetizados e secretados pelo córtex supra-renal (adrenal), pelas gônadas e pela placenta. Os hormônios esteróides são o cortisol, aldosterona, estradiol e estriol, progesterona, testosterona e 1,25 diidroxicolecalciferol. A maior parte dos hormônios é de natureza peptídica ou protéica, alguns exemplos: hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), hormônio 6 folículo-estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH), hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), ocitocina, melatonina, prolactina e leptina (MADELLA-OLIVEIRA et al, 2014). Ainda segundo o autor, os hormônios aminados são catecolaminas (epinefrina, norepinefrina e dopamina) e os hormônios tireóideos. Hormônios hipotalâmicos são produzidos pelos neurônios no hipotálamo, são hormônios liberadores de gonadotrofina. Os hormônios da hipófise dos lobos anteriores e posteriores são liberados dentro dos vasos sanguíneos. Os hormônios primários da reprodução liberados do lobo anterior da hipófise são hormônios do folículo-estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH) e a prolactina. E a ocitocina e liberada do lobo posterior da hipófise. Os hormônios gonadais são originados das gônadas e afetam a função do hipotálamo, do lobo anterior da hipófise e os tecidos no processo reprodutivo. Os hormônios gonadais também inibem as características secundárias sexuais. Nas fêmeas, o ovário produz estrógenos, progesterona, inibina, alguma testosterona, ocitocina e relaxina. Os hormônios também podem ser produzidos no útero e na placenta. Estes hormônios têm a função de manter a prenhez. São exemplos de hormônio uterino a prostaglandina F2α e os hormônios da placenta incluem a progesterona, estrógenos, gonadotrofina coriônica (CG) (SENGER, 2003, HAFEZ et al., 2004 apud MADELLA- OLIVEIRA et al, 2014). 2.1 Principais funções dos hormônios no ciclo estral das fêmeas O ciclo estral é regulado por mecanismos endócrinos e neuroendócrinos, principalmente os hormônios hipotalâmicos, as gonadotrofinas e os esteróides secretados pelos ovários. A regulação da secreção de gonadotrofina durante o ciclo estral requer um aprimorado balanceamento entre complexas interações hormonais (MADELLA-OLIVEIRA et al, 2014). Um componente conhecido pela sua importante influência é o hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH). O GnRH secretado pelo hipotálamo, através do sistema porta-hipotalâmico-hipofisário, atinge esta glândula e estimula a liberação das gonadotrofinas, FSH (hormônio folículo estimulante) e LH (hormônio luteinizante). Em seguida, o FSH e o LH atuam sobre os ovários, para estimular o desenvolvimento folicular, a ovulação e a síntese dos hormônios esteróides sexuais da fêmea. Três esteróides são produzidos pelo ovário durante o ciclo estral: progesterona, estradiol e androstenediona. A progesterona é secretada exclusivamente pelo corpo lúteo, o estradiol pelos folículos e a androstenediona é produzida pelo corpo lúteo, pelos 7 folículos e pelo estroma ovárico.O estradiol e a progesterona estão ligados à manifestação do cio e manutenção da gestação (MADELLA-OLIVEIRA et al, 2014). 3 ENDOCRINOLOGIA E FISIOLOGIA REPRODUTIVA Fonte: siemens-healthineers.com A fisiologia reprodutiva feminina envolve o efeito integrado dos hormônios sobre o ovário, útero, glândula mamária de modo que os hormônios influenciam o comportamento animal, desenvolvimento folicular ovariano, maturação do oócito, ovulação, função do corpo lúteo e manutenção da gestação, parto e lactação. A hierarquia dos hormônios reprodutivos começa com o hormônio de liberação de gonadotrofina (GnRH, secretado pelos neurônios hipotalâmicos). O GnRH é liberado na circulação porta para a hipófise anterior onde estimula a secreção das gonadotrofinas, hormônio folículo estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH). Estes influenciam a função ovariana pela intensificação do desenvolvimento folicular, ovulação e função do corpo lúteo (CL). Por sua vez, o ovário responde às gonadotrofinas secretando estrogênios, progesterona e inibina. A função ovariana no animal não-gestante envolve a maturação rítmica sequencial dos folículos ovarianos contendo o oócito e ovulação seguida de formação do corpo lúteo (CABRAL et al, 2012). Segundo o autor, a ovulação é sincronizada com a ocorrência do estro. Após a ovulação os remanescentes do folículo sobre o ovário transformam-se em células 8 lúteas, para formar o CL que regride após um período preestabelecido. Essa regressão é mediada, em animais domésticos de grande porte, pela secreção de prostaglandina F2α (PGF2α) da porção endometrial do útero. Com tal regressão a secreção de FSH e LH aumentam, o que estimula o crescimento folicular, resultando em intensificação da secreção de estrogênio e finalmente em estro. Os esteróides ovarianos secretados durante o ciclo estral são principalmente o estradiol oriundo do folículo em crescimento e a progesterona proveniente do CL. Os estrogênios estão associados ao desenvolvimento folicular e comportamento estral. A progesterona e compostos relacionados interagem com os estrogênios para a manifestação do estro e manutenção da gestação. Dois ou menos pulsos secretores de GnRH por dia resultam na secreção preferencial de FSH, e, com frequência de pulso mais elevada, há maior secreção de LH do que FSH. Portanto, uma onda de liberação de GnRH antes da ovulação medeia um pico secretor principalmente de LH com menor aumento de FSH. O LH e o FSH são secretados de maneira pulsátil para o sangue, com concentrações sanguíneas máximas encontradas após a secreção. A frequência e amplitude desses pulsos são moduladas por estrogênios e progesterona, assim variam de acordo com a fase do ciclo estral. Eles agem tanto em conjunto como separadamente. O FSH estimula o crescimento folicular ovariano, à exceção do período inicial do crescimento folicular. Subsequentemente essas duas gonadotrofinas são necessárias para o crescimento adicional dos folículos que participam do estágio pré-ovulatórios e para a secreção máxima de estradiol. O LH é importante para a maturação final do folículo e ovulação, após a qual ele mantém a formação do CL e, consequentemente, a secreção de progesterona (CABRAL et al, 2012). Autores descreveram dois padrões de secreção das gonadotrofinas, o tônico ou basal é regulado por um mecanismo de retroalimentação negativa e outro cíclico que envolve além da retroalimentação negativa, um mecanismo de retroalimentação positiva. O desenvolvimento folicular, ocorre em um padrão de ondas caracterizadas por um grupo de pequenos folículos que são recrutados (emergência folicular), e destes, apenas um continua seu desenvolvimento (folículo dominante), enquanto os outros sofrem decréscimo de tamanho (folículos subordinados), estabelecendo-se então, o fenômeno da divergência folicular. Após a divergência o folículo dominante presente no momento da regressão luteínicas culmina na ovulação. A puberdade é definida como o primeiro estro comportamental com ovulação seguido por formação 9 do CL e função de duração normal por um período característico de uma determinada espécie (CABRAL et al, 2012). Segundo o autor, a funcionalidade do eixo reprodutivo (hipotálamo-hipófise- gônadas) começa durante o período embrionário, pois os neurônios secretores hipotalâmicos começam a aparecer por volta do 32º dia do período embrionário e a partir da 10ª semana de vida, observa-se um aumento gradativo na secreção de LH, estendendo-se até a 22ª semana, quando ocorre decréscimo na secreção de LH caracterizando uma segunda fase de contenção da atividade gonadal. Após o nascimento há um aumento no crescimento de todo o trato reprodutivo entre 3 e 4 meses de idade, seguido de uma fase em que o crescimento diminui e antecede uma nova fase de aceleração antes da primeira ovulação. Os mecanismos fisiológicos que determinam o início da puberdade residem no hipotálamo. A evidência de que o ovário e a hipófise não estão principalmente envolvidos é que a administração apropriada de GnRH na progressão para o período da puberdade resulta na estimulação normal de secreção de LH e FSH, seguida por crescimento folicular ovariano e secreção de esteróide pelo ovário. Nas últimas décadas, as buscas para compreender os mecanismos de interação entre o sistema neural e endócrino trouxeram significativos progressos, com destaque para os mecanismos responsáveis pelo controle da secreção e da pulsatilidade de LH: os neurotransmissores capazes de estimular, como os aminoácidos excitatórios (glutamato, aspartato), neuropeptídeo Y, noraepinefrina, noradrenalina e ácido aspártico; e neurotransmissores inibitórios, como o GABA, dopamina, opióides endógenos e endorfinas (CABRAL et al, 2012). 4 CONTROLE ENDÓCRINO DO CICLO ESTRAL As mudanças ovarianas, genitais e comportamentais que ocorrem ao longo dos ciclos estrais são controladas pelo sistema endócrino e são o resultado de uma complexa interação entre hipotálamo, hipófise, ovário e útero. Vários hormônios participam desse processo, dos quais serão descritos a importância e a participação dos mais relevantes (SILVA, 2020). 10 Interação hormonal do eixo hipotálamo-hipófise-gonodal. No lado esquerdo, com linhas contínuas, os principais hormônios são exemplificados quando há um folículo pré-ovulatório. No lado direito, com linhas pontilhadas, os hormônios envolvidos são mostrados quando a estrutura ovariana predominante é o corpo lúteo. Fonte: RANGEL, 2018 apud SILVA, 2020. A Kisspeptina é um peptídeo hipotalâmico que tem sido denominado regulador central, pois os neurônios que a produzem recebem informações do meio ambiente e do próprio corpo, o que indica o momento ideal para a reprodução. Além de modular a secreção de GnRH durante o ciclo estral, esse hormônio controla tanto o início da puberdade quanto da estacionalidade reprodutiva. Além disso, é inibido durante a lactação, bloqueando a atividade reprodutiva das fêmeas nessa fase. Os neurônios produtores de Kisspeptina possuem receptores de estradiol, que os regulam para modular a liberação tônica e cíclica de GnRH, controlando assim a secreção de gonadotrofina; além disso, foi sugerida a participação de outros hormônios neurotransmissores e neuropeptídios na modulação da secreção de GnRH. Entre eles estão os estimuladores: norepinefrina, serotonina, aminoácidos excitatórios (principalmente glutamato) e neurotensina. Atuando como inibidores: GABA e opioides endógenos (principalmente o β-endorfina). O GnRH é um neuropeptídio hipotalâmico que estimula a produção e liberação de LH, de forma que um pulso de 11 LH é sempre precedido por um pulso de GnRH. Os estrogênios foliculares têm, por outro lado, um efeito de feedback positivo com o LH, aumentando a produção de GnRH pelo centro cíclico e a formação de seus receptores nos gonadotrópicos dahipófise. Como resultado, a maturação dos folículos ovarianos é alcançada e os picos pré-ovulatórios de estradiol e LH são alcançados. No centro tônico da secreção de GnRH, os estrogênios inibem a liberação desse hormônio quando os animais estão na vida pré-púbere ou nos estágios de anestro, e a sensibilidade a esse feedback negativo diminui durante os estágios reprodutivos (SILVA, 2020). De acordo com o autor, no sentido estrito, a liberação de FSH pelos gonadotrópicos hipofisários não requer a presença do GnRH, que participa antecipadamente do estímulo de sua síntese; o FSH é considerado, então, um hormônio secretado constitutivamente, ou seja, constantemente, a menos que haja um estímulo inibitório. Este estímulo inibitório existe graças aos estrogênios e à inibina, que são produzidos pelos folículos em desenvolvimento, especialmente pelo folículo dominante. A progesterona é um hormônio esteroide produzido pelo corpo lúteo (CL) que inibe a secreção de LH. Isso é realizado tanto indiretamente por meio da inibição da secreção de GnRH no nível hipotalâmico, quanto por ação direta no nível da hipófise, uma vez que bloqueia a formação de receptores de GnRH nos gonadotropos. Assim, diminui a frequência dos pulsos de LH, que é mantida em níveis basais capazes de participar da formação e manutenção do corpo lúteo, mas incapaz de causar ovulação. Na vaca por exemplo, o papel do LH na manutenção do corpo lúteo é controverso, uma vez que alguns autores propõem que apenas o hormônio do crescimento participe para esse fim, pois a administração de inibidores de GnRH quando há corpo lúteo funcional não afeta a secreção de progesterona. Se a fertilização não for alcançada com sucesso, eventualmente o corpo lúteo deve ser destruído por apoptose (processo conhecido como luteólise), para permitir a ocorrência de um novo ciclo estral. Nesse caso, os hormônios participantes são a ocitocina, produzida inicialmente no nível central e posteriormente pelo CL; e a prostaglandina F2 alfa (PGF2α), secretada pelo endométrio uterino ao final do diestro; entre ambos os hormônios estabelecerão um mecanismo de feedback positivo até que se complete a luteólise (SILVA, 2020). 12 5 FREQUÊNCIA DE APRESENTAÇÃO DOS CICLOS ESTRAIS As espécies são classificadas de acordo com a frequência com que apresentam seus ciclos estrais em um dos três grupos existentes. Classificação das espécies domésticas de acordo com a frequência de apresentação de seus ciclos estrais ao longo do ano. Fonte: RANGEL, 2018 apud SILVA, 2020. 5.1 Monoéstricas São as espécies que apresentam um único ciclo estral, uma ou duas vezes ao ano, que culmina comum período de anestro, que faz parte do mesmo ciclo. Em geral, a fase de receptividade sexual dessas espécies é muito longa para garantir a fecundação. Dentro desta classificação está a família Canidae, que inclui cães domésticos, lobos e raposas. Os cães domésticos são capazes de se reproduzir em qualquer época do ano, portanto, não são considerados sazonais; apesar disso, observou-se que o estro tende a ocorrer com mais frequência no final do inverno ou início da primavera. Como exceção, a raça de cães Basenji é considerada sazonal, pois eles sempre têm seus ciclos férteis no outono, (SILVA, 2020). 13 5.2 Poliéstricas estacionais ou sazonais São espécies que para garantir que seus filhotes nasçam na época do ano mais favorável à sua sobrevivência, apresentam uma série de ciclos estrais durante uma estação limitada do ano. No final desta estação, os animais entram em anestro sazonal, que termina com o início da próxima estação reprodutiva. Dentro deste grupo estão as espécies que se reproduzem nas épocas do ano em que está aumentando a quantidade de horas-luz por dia ou fotoperíodo crescente (primavera-verão), como equinos e gatos; o último mostra a atividade ovariana entre janeiro e setembro (ou até outubro) nas zonas temperadas. Há outro grupo de espécies que se reproduzem em períodos de fotoperíodo decrescente (outono-inverno), entre as quais estão ovinos e caprinos (SILVA, 2020). Classificação das espécies domésticas, de acordo coma estacionalidade de sua reprodutiva. Fonte: RANGEL, 2018 apud SILVA, 2020. 5.3 Poliéstricas contínuas Segundo Silva (2020) as espécies deste grupo são caracterizadas por ciclos estrais durante todo o ano. Dentro desta classificação estão bovinos e suínos. 14 6 ETAPAS DO CICLO ESTRAL Do ponto de vista das estruturas ovarianas predominantes, o ciclo estral se divide em duas fases: a fase folicular, na qual os folículos ovarianos se desenvolvem e amadurecem, além da ovulação; nas espécies poliéstricas, esta fase começa com a regressão do corpo lúteo do ciclo anterior. A outra é conhecida como fase lútea e refere-se às etapas do ciclo em que o corpo lúteo se forma e tem sua maior funcionalidade. Cada uma dessas fases pode ser dividida em etapas de proestro e estro (fase folicular); e metaestro e diestro (fase lútea). Algumas espécies, adicionalmente, podem apresentar períodos de anestro e interestro, como parte de seus ciclos estrais (SILVA, 2020). Etapas dos ciclos estrais dos animais domésticos. Fonte: RANGEL, 2018 apud SILVA, 2020. Fase folicular É identificada porque os hormônios ovarianos predominantes são os estrogênios (produzidos pelos folículos em crescimento), que desencadeiam o comportamento sexual e fazem com que o aparelho reprodutor passe por algumas adaptações para atrair o macho, preparar-se para a cópula e facilitar o transporte dos gametas. O proestro começa quando as concentrações de progesterona do ciclo anterior baixem para níveis basais devido à regressão do CL, e termina quando o comportamento de receptividade sexual começa. É caracterizado pelo crescimento do folículo dominante da última onda folicular do ciclo anterior; portanto, sua duração 15 depende do grau de desenvolvimento em que o folículo se encontra no momento da luteólise. Nesse estágio, aumenta-se a produção de estradiol e inibina secretada pelo folículo ou folículos que iniciaram seu desenvolvimento durante o final do período de diestro (SILVA, 2020). As concentrações de FSH diminuem no início do proestro; entretanto, eles começam a aumentar à medida que o estro se aproxima. O LH, devido ao efeito do estradiol, passa a aumentar sua frequência de secreção e diminuir a amplitude de seus pulsos, o que acentua a produção de andrógenos pelas células da teca e a capacidade de aromatização das células da granulosa, como consequente aumento na produção de estradiol. O aumento do estradiol desencadeia a apresentação comportamental do estro que também é conhecido como estágio de cio, calor ou receptividade sexual, uma vez que representa o único período em que a fêmea procura ativamente o macho e aceita a montagem e a cópula. O comportamento sexual pode variar em intensidade entre diferentes espécies. Durante a fase de estro, o(s) folículo(s) em desenvolvimento no ovário adquirem sua maturidade e tamanho pré-ovulatório, atingindo as concentrações máximas de estradiol. Um feedback positivo é então exercido entre o estradiol, GnRH e LH, para que ocorra o pico de LH pré-ovulatório que será responsável pela ovulação (SILVA, 2020). Segundo o autor, o estro é a fase do ciclo em que ocorre a ovulação em espécies domésticas, com exceção dos bovinos que ovulam durante o metaestro inicial. A ovulação, por outro lado, manifesta-se espontaneamente na maioria das espécies domésticas, com exceção dos felinos, leporídeos e camelídeos, nos quais a cópula deve ocorrer para induzi-la, por isso são conhecidos como espécies de ovulação induzida. Nessas espécies, a cópula provoca um reflexo nervoso que atua no nível hipotalâmico para induzir a liberação de GnRH e, portanto, o pico pré- ovulatório de LH. Existem outras espécies em que a cópula não estimula a ovulação, mas é necessáriapara induzir a formação do CL. Dentro dessas espécies estão ratos e camundongos. Em caninos, deve-se considerar que, embora tradicionalmente se diga que a ovulação ocorre dois dias após o início do estro, ela pode ocorrer mais tarde, em alguns casos ocorrendo próximo ao final do estro. Em geral, durante a fase folicular, o útero tem maior suprimento e as glândulas endometriais entram em fase proliferativa, aumentando seu tamanho. Isso faz com que o útero fique mais tônico, ou seja, mais firme, exceto no caso de éguas e carnívoros nos quais os estrogênios 16 fazem com que o útero se encontre com edema e sem tonalidade, enquanto a cérvix aparece relaxada durante o estro. Além disso, o aumento do suprimento de sangue causa hiperemia e congestão do epitélio vaginal e vulvar. Para permitir a passagem do esperma, a cérvix se abre e a produção de um muco cervical muito fluido, cristalino e abundante é aumentada; o útero e o oviduto aumentam suas contrações. Nessa última ação participam as prostaglandinas contidas no plasma seminal (PGF₂α e PGE). Na vagina, o número de camadas de células do epitélio começa a aumentar e as células da superfície tornam-se cornificadas (SILVA, 2020). Silva (2020) afirma que no caso da cadela, a situação hormonal durante a fase folicular é completamente diferente do resto das espécies domésticas, uma vez que há altas concentrações de estrógenos durante o proestro, que atingem seu nível máximo 24 a 48 h antes de seu término; ao mesmo tempo, os folículos iniciam sua luteinização, antes de serem ovulados. Essa situação provoca a liberação de progesterona, que começa a aumentar suas concentrações; à medida que aumenta, as concentrações de estradiol começam a cair. Assim, o estro começa quando os níveis de progesterona atingem uma concentração de cerca de 1ng/ml. O pico de LH ocorre durante a transição do proestro para o estro e a ovulação ocorre 48 a 60 horas depois; processo que pode se estender de 24 a 96 h. Os níveis de progesterona aumentam após o início do estro, de modo que antes da ovulação estão entre 2 e 4ng/ml, enquanto as concentrações entre 5e 10 ng/ml estão relacionadas ao tempo de ovulação. Uma vez que as concentrações de estradiol caem abaixo de 15 pg/ml, o estro é encerrado. As altas concentrações de estradiol no proestro são responsáveis pela atração da fêmea pelo macho a partir desta fase, porém, não apresentará comportamento receptivo até o início da fase de estro. Deve-se levar em consideração que algumas cadelas podem não aceitar o macho, apesar de estarem endócrinamente na fase de estro, o que pode ser atribuído às condições de manejo, aos comportamentos adquiridos ou às características hierárquicas, ou ainda a distúrbios relacionados a endocrinologia da reprodução (anormalidades hormonais e/ou baixas concentrações de hormônios) (SILVA, 2020). 17 Endocrinologia do ciclo estral da cadela. Fonte: RANGEL, 2018 apud SILVA, 2020. Fase lútea Durante essa fase, o esteroide ovariano predominante é a progesterona, cujo objetivo é manter a gravidez se a fertilização for bem-sucedida. Para isso, os estrogênios pré-ovulatórios favorecem a formação de receptores de progesterona uterina, então a presença da progesterona faz com que as glândulas endometriais entrem em sua fase secretora e iniciem a produção de histiotrofo ou leite uterino, para nutrir o produto que poderia estar potencialmente presente. Já na fase lútea, ocorre redução das concentrações de estrogênio, o que causa diminuição do tônus uterino, hiperemia e edema vulvar. Por fim, a cérvix se fecha e o muco cervical torna-se espesso, pegajoso, opaco e menos abundante, de modo a isolar o útero por fora, evitando a entrada de microrganismos que poderiam comprometer a possível gravidez. O metaestro começa quando a fêmea deixa de aceitar a montaria do macho e termina quando há um CL funcional bem estabelecido. Este estágio corresponde ao período de transição entre a dominância estrogênica e o aumento das concentrações de progesterona (SILVA, 2020). Segundo o autor, nesse estágio, as concentrações de FSH são aumentadas pela queda repentina de estradiol e inibina após a ovulação, o que permite o recrutamento da primeira onda folicular. Nesta fase, o ovário contém o corpo hemorrágico, a partir do qual se desenvolverá o CL. O corpo hemorrágico tem meia- vida muito curta, pois as células que compõem suas paredes iniciam sua luteinização imediatamente após ou mesmo antes da ovulação. 18 O diestro, por sua vez, constitui a etapa mais longa do ciclo estral e é caracterizado por um CL que se encontra em sua atividade secretora máxima. Somente no final dessa fase, e se não houver fecundação, o CL sofre luteólise; caso contrário, o CL é mantido de forma a preservar a gestação, prolongando um estado fisiológico semelhante ao do diestro (SILVA, 2020). Nessa fase, a progesterona atinge suas concentrações máximas e exerce efeito negativo na liberação de LH, pois inibe a formação de receptores de GnRH nos gonadotropos hipofisários, bem como a secreção de GnRH pelo hipotálamo. Além disso, observam-se aumentos repetidos da secreção de FSH com o consequente aumento do desenvolvimento folicular e das concentrações plasmáticas de estradiol e inibina. No entanto, os folículos que começam seu desenvolvimento, não conseguem completar sua maturação e sofrem regressão (ondas foliculares). A égua é a única fêmea doméstica que pode ovular naturalmente durante a fase lútea, com uma incidência de ovulação de 10-25% nesta fase (SILVA, 2020). O autor afirma que no final do diestro, os estrogênios sensibilizam o endométrio, de modo que as células epiteliais formam os receptores de ocitocina. Após uma primeira secreção de ocitocina da neurohipófise e secreções subsequentes originadas do corpo lúteo, um mecanismo de feedback positivo é iniciado para a secreção de PGF2α. O papel da PGF2α é destruir o CL quando não houver fertilização. Deve-se considerar que para o útero ser capaz de produzir PGF2α deve haver um período prévio de exposição à progesterona, durante o qual aumenta o conteúdo de precursores das prostaglandinas no endométrio, como o ácido araquidônico. O anestro é considerado como um período de inatividade reprodutiva, mesmo quando continua havendo atividade hormonal e desenvolvimento folicular, uma vez que o estímulo é insuficiente para que ocorra a maturação folicular e a ovulação. Ao longo desta fase não haverá alterações comportamentais ou morfológicas nas fêmeas. Nas espécies estacionais ou sazonais, o anestro é muito importante, pois limita a estação reprodutiva de forma que os partos ocorram na época do ano que pode ser mais favorável para a sobrevivência dos filhotes. Em espécies poliéstricas contínuas, o anestro aparecerá em casos de processos fisiológicos como gestação ou amamentação, ou devido a condições patológicas que interrompem a ciclicidade. Em caninos, o anestro é considerado mais uma fase do ciclo estral, e é o estágio de transição entre o diestro de um ciclo e o proestro do próximo; na verdade, o anestro é 19 a fase mais longa do ciclo nessa espécie, pois pode durar de 4a 10 meses, dependendo do indivíduo. Em algumas espécies de animais domésticos, o anestro pode ocorrer pós-parto (SILVA, 2020). O interestro é uma fase de repouso entre as ondas foliculares e é característica do ciclo estral de espécies cuja ovulação é induzida, como os felinos e camelídeos, por exemplo, a lhama e a alpaca. Ao longo desta fase, não há comportamento sexual. Sua apresentação se deve ao fato de a monta não ter ocorrido ou de não ter sido capaz de induzir a ovulação, de modo que os folículos ovarianos regridem, dando origem a um novo recrutamento folicular. No caso dos felinos, foi relatado que até 50% das cópulas simples são insuficientes para causar ovulação (SILVA, 2020). 7 CICLOS ESTRAISE PARTICULARIDADES POR ESPÉCIE Fonte: revistacobertura.com Em particular, existe uma grande variação entre os indivíduos dependendo da duração das fases do ciclo estral em caninos e felinos, sendo difícil precisar sua duração, já que no caso da cadela o anestro é parte integrante do ciclo; na gata, a duração do ciclo anovulatório é diferente daquele em que ocorreu a ovulação. Assim, em um ciclo anovulatório, a gata pode manifestar períodos de estro de sete dias em média, seguidos de 2 a 19 dias sem estro (período denominado interestro), que são continuados com outro período de estro. Quando ocorre a ovulação e não é fértil, surge uma fase lútea de 35 a 37 dias e às vezes demora mais 35 dias para o animal 20 apresentar um novo estro. Em cadelas, não há estágio de metaestro propriamente dito, pois a ovulação ocorre no início do estro, de forma que, ao término do comportamento sexual, os corpos lúteos já estão formados. Da mesma forma, as gatas não apresentam este estágio, portanto, se ocorrer ovulação, a fase de estro é imediatamente seguida pela fase diestro (SILVA, 2020). Etapas e endocrinologia do ciclo estral em gatas. Fonte: RANGEL, 2018 apud SILVA, 2020. Duração do ciclo estral e suas fases nas diferentes espécies domésticas Fonte: SILVA, 2020. 21 O ciclo estral das éguas é dividido apenas em duas fases, folicular e lútea; às vezes também conhecido como estro e diestro, respectivamente. No caso de bovinos, a ovulação ocorre durante a fase de metaestro, entre quatro e 16 horas após o término do estro, ou de 30 a 36 horas após o início do estro. Uma vez que a ovulação ocorre, e como consequência da queda repentina nas concentrações de estradiol, algumas vacas podem ter uma secreção vulvar sanguinolenta (SILVA, 2020). 8 DESENVOLVIMENTO FOLICULAR Fonte: ipgo.com Embora o desenvolvimento folicular que leva à ovulação ocorra na fase folicular do ciclo estral e desempenhe um papel essencial no controle do ciclo, durante a fase lútea também ocorre o desenvolvimento folicular, mas os folículos não conseguem realizar sua maturação final e ovulação; mesmo em animais pré-púberes e em animais em anestro, há crescimento folicular. Por isso o desenvolvimento folicular é considerado um processo constante e dinâmico (SILVA, 2020). Segundo o autor as fêmeas têm certo número de folículos e ovócitos desde o nascimento, que em geral excede consideravelmente o número de oócitos que serão ovulados ao longo de suas vidas. Aproximadamente 90% dos folículos ovarianos começam a crescer, mas não ovulam e regridem, fato conhecido como atresia folicular. Estima-se que a atresia ocorra em qualquer época de desenvolvimento, mas 22 é mais comum nos estágios dependentes de gonadotrofinas. A razão pela qual as ondas foliculares se desenvolvem durante a fase lútea, culminando na atresia, é que a progesterona produzida pelo corpo lúteo inibe a pulsação de LH. Assim, os folículos dominantes não obtêm suprimento suficiente desse hormônio para completar seu crescimento e ovular, causando sua regressão. Quando os folículos sofrem atresia, cessa a produção de estradiol e inibina, retomando a secreção de FSH, iniciando um novo recrutamento folicular. No final do período de diestro, quando as concentrações de progesterona começam a diminuir devido à luteólise, os estrogênios foliculares estimulam a secreção de LH, que fornece suporte suficiente para o crescimento e maturação dos folículos até que a ovulação seja desencadeada. 9 OVULAÇÃO Fonte: ferticlin.com A ovulação ocorre graças a um processo de remodelação, adelgaçamento e ruptura da parede folicular ao nível do estigma, que é uma área de tecido desprovida de vascularização, que se forma na superfície do folículo ovulatório. Nas espécies domésticas, o folículo pode se desenvolver e ovular em qualquer parte da superfície do ovário, com exceção dos equinos, nos quais, devido à conformação anatômica característica do ovário desta espécie, a ovulação sempre ocorre ao nível da fossa de ovulação. O pico de LH que precede a ovulação estimula a síntese e a liberação local de PGE₂ e PGF₂α, bem como o início da produção de progesterona pelas células 23 foliculares. Junto com o pico pré-ovulatório de LH, ocorre aumento da quantidade de fluido folicular, graças ao aumento da permeabilidade vascular da teca (ação estimulada em conjunto com a PGE₂) e ao aumento do suprimento sanguíneo no período pré-ovulatório, entretanto, a pressão intrafolicular não aumenta porque a parede do folículo está distendida (SILVA, 2020). Segundo o autor a ovulação começa com um enfraquecimento da parede folicular, porque a PGF₂α causa a liberação de enzimas lisossomais das células da granulosa do folículo pré-ovulatório. O aumento local da progesterona faz com que as células da teca interna sintetizem colagenase, uma enzima que cliva as cadeias de colágeno do tecido conjuntivo, enfraquecendo a túnica albugínea que constitui a parede folicular. À medida que a parede enfraquece, forma o estigma projeção avascular na região apical, o que indica que a ovulação está se aproximando. O estigma é o local onde o folículo se rompe, permitindo a liberação do oócito, que sai envolto pelas células da coroa irradiada e acompanhado pelo fluido contido no antro folicular. 10 CORPO LÚTEO Fonte: tuasaude.com Após a ovulação, as células que permanecem na cavidade folicular desenvolvem um CL, que é considerado uma glândula temporária; sua função essencial é a produção hormonal e só está presente durante o diestro, na gestação e 24 em algumas patologias como a piometra. A luteinização, ou formação do CL, é mediada principalmente pelo LH; no entanto, outros hormônios também estão envolvidos, como o hormônio do crescimento (GH). Assim, o tratamento com GH em animais hipofisectomizados foi encontrado para restaurar a função normal do CL; enquanto em espécies como roedores e caninos, a formação do CL é induzida e mantida pela prolactina, hormônio que não participa com essa finalidade no caso dos ruminantes (SILVA, 2020). Durante a luteinização, os remanescentes das células da granulosa se diferenciam em grandes células lúteas, que são capazes de secretar progesterona continuamente (basal), e possuem grânulos secretores responsáveis pela produção e liberação de ocitocina e relaxina, esta última durante a gestação de algumas espécies. Enquanto as células da teca formam as pequenas células lúteas, que não secretam ocitocina e produzem progesterona em resposta ao LH (tônico). O corpo lúteo é, finalmente, constituído de células luteais grandes e pequenas, fibroblastos, células mioides, células endoteliais e células do sistema imunológico. Outro fator importante para o processo de luteinização é a formação de uma rede vascular, essencial para aumentar o fluxo sanguíneo para o CL (SILVA, 2020). De acordo com o autor, a referida formação vascular é mediada principalmente por dois fatores, fator de crescimento de fibroblastos (FGF), que no estágio inicial do desenvolvimento lúteo estimula a proliferação de células endoteliais pela ação de LH, e fator de crescimento endotélio-vascular (VEGF) que promove a invasão de células endoteliais para a camada de células da granulosa e a organização e manutenção da microvasculatura do CL. A luteólise é um processo essencial para retomar a ciclicidade das fêmeas. Sucede ao final do diestro quando não ocorre a fecundação e consiste na desintegração funcional e estrutural do CL. O primeiro refere-se à queda nas concentrações de progesterona, enquanto o segundo abrange a regressão anatômica da estrutura lútea e a recuperação do tamanho normal do ovário. A desintegração funcional, com a consequente queda nas concentrações de progesterona, ocorre antes que a regressão estrutural seja observada. Caso ocorra a gestação, a vida do CL é prolongada,visto que existem mecanismos que o resgatam de sua regressão. Durante o diestro, a progesterona produzida pelo CL bloqueia inicialmente a ação do estradiol e da ocitocina. Para esse último, causa uma redução no número de receptores de ocitocina endometrial, modificando sua estrutura. Desta forma, não é possível estabelecer um feedback positivo entre a ocitocina e a PGF₂α, 25 que será responsável pela luteólise. No entanto, à medida que o diestro progride, a progesterona esgota seus próprios receptores, de modo que, no final desse estágio, ela perde a capacidade de inibir os receptores de ocitocina. O estradiol ativa, então, o centro de geração de pulso de ocitocina no hipotálamo e começa a induzir o endométrio tanto a formação de seus próprios receptores como os da ocitocina. A ocitocina e o estradiol trabalham juntos para aumentar a atividade e a concentração das enzimas envolvidas na síntese de PGF2α: a fosfolipase (enzima responsável pela liberação de ácido araquidônico de fosfolipídios da membrana celular) e a prostaglandina sintétase (enzima responsável pela transformação do ácido araquidônico em prostaglandina). Dessa forma, a ocitocina hipotalâmica, liberada de forma pulsátil pela neurohipófise, estimula inicialmente a síntese e secreção de PGF2α através do endométrio (SILVA, 2020). PGF2α possui receptores em grandes células do CL, que aumentam seu número à medida que o ciclo estral progride. Assim, quando aPGF2α endometrial atinge o ovário provoca a liberação de ocitocina lútea, desencadeando um mecanismo local de feedback positivo, que agindo no endométrio aumenta a secreção de PGF2α. Este circuito continua até que se alcance uma frequência de pulsos de PGF2α de aproximadamente cinco pulsos em 24 h, uma frequência que é capaz de desencadear a luteólise. Em equinos, o CL não produz ocitocina; no entanto, as células endometriais os produzem, então a secreção por PGF2α depende do estímulo da ocitocina que vem desta última fonte e da hipófise. Ressalte-se que o CL deve atingir certo grau de maturidade para que possa ser receptivo à ação da PGF2α. Isso é conseguido através da formação de receptores para a PGF2α e desenvolvendo a capacidade de expressar a prostaglandina sintétase, de modo que o CL requer para produzir PGF2αna forma autócrina para atingir a lise. As células endoteliais e as células imunes, típicas do CL, também intervêm no processo de luteólise estrutural (SILVA, 2020). Segundo o autor, as células endoteliais secretam proteína quimiotática de monócitos (MCP-1), para recrutar macrófagos que migram através do epitélio vascular que foi sensibilizado pela PGF2α. Os macrófagos ativados secretam o fator necrose tumoral alfa (TNFα) que atua sobre as células do corpo lúteo causando apoptose celular. APGF2α também participa da luteólise funcional, inibindo a síntese de progesterona e reduzindo a síntese e fosforilação da proteína responsável pelo transporte de colesterol para a mitocôndria (StAR). Além disso, a PGF2α induz a 26 produção de endotelina-1 (ET1) pelas células endoteliais encontradas no corpo lúteo, as quais contribuem para uma redução na síntese de progesterona. 11 CARACTERÍSTICAS DO CICLO ESTRAL DE CADELAS Fonte: SILVA et al, 2018 O cio ou estro é a fase reprodutiva dos animais, onde as fêmeas apresentam receptividade sexual seguida de ovulação. As fêmeas dos mamíferos domésticos apresentam, em sua vida reprodutiva, eventos recorrentes conhecidos como ciclos estrais que se caracterizam por uma série de alterações ovarianas, genitais, endócrinas e comportamentais. Esses ciclos são o fundamento da reprodução e possuem a finalidade de que ocorra a ovulação de forma sincronizada com o acasalamento para conduzir a uma gestação (SILVA, 2020). A cadela é uma espécie monoéstrica, não estacional – à exceção da raça Basenji – e que apresenta ciclos estrais longos. Cada fase do ciclo apresenta uma mudança gradativa e com algum grau de sobreposição entre as fases folicular e lútea, devido à luteinização precoce dos folículos ovarianos. A duração total do ciclo estral e a duração de cada fase podem ter variações importantes de acordo com a raça e com o indivíduo, dificultando a determinação da fase do ciclo e o momento ideal para a reprodução (SILVA et al, 2018). 27 Segundo o autor, o ciclo estral canino consiste em sucessivas fases recorrentes, que variam de quatro a cinco, dependendo dos autores (proestro, estro, metaestro/diestro e anestro). Proestro O proestro dura em média 9 dias, podendo variar de tanto para mais, quanto para menos dias. É caracterizado pelo interesse sexual do macho pela fêmea, no entanto com recusa da monta pela fêmea. Há um aumento gradativo de edema vulvar e de corrimento serossanguinolento. O epitélio vaginal sofre progressivamente um processo de queratinização, o que leva a uma contínua modificação das características da citologia vaginal (SILVA et al, 2018). Segundo o autor nessa fase, os folículos ovarianos variam até 9 mm antecedendo o pico do hormônio luteinizante (LH) e podem aumentar até 12 mm antes da ovulação. O término do proestro é marcado pelo início do interesse da fêmea pela corte do macho. Estro O estro dura em média 9 dias, podendo variar tanto para mais, quanto para menos dias. O comportamento de estro é definido pela aceitação de monta da cadela pelo macho. Nessa fase, a cadela apresenta o pico de queratinização do epitélio vaginal e o de crenulação (SILVA et al, 2018). É nessa fase que ocorre a ovulação cerca de 48 a 60 horas após o pico de LH. A citologia vaginal também permite acompanhar a evolução do estro, no entanto não é precisa para determinar o momento da ovulação. A cadela apresenta a particularidade de liberar oócitos imaturos, ou seja, no início da primeira divisão meiótica (prófase I) em estágio de vesícula germinativa (VG), portanto ainda não fecundáveis. Esses oócitos devem permanecer na tuba uterina por mais cerca de 48 horas para atingirem o estágio de maturação com a quebra da VG para serem fecundáveis (SILVA et al, 2018). Os folículos no dia da ovulação apresentam um diâmetro médio de 4,6 mm em cadelas com pesos de 6 a 10 Kg. Os cistos foliculares ovarianos podem variar de 2 mm a 40 mm. Devido ao fato do tamanho dos folículos e dos cistos se sobreporem, é fundamental verificar o histórico da cadela, juntamente com os achados clínicos para se chegar a um diagnóstico. Frequentemente, cadelas com cisto folicular ovariano apresentam estro e descarga vaginal sanguinolenta prolongados (KNAUF et al., 2014 apud SILVA et al, 2018). 28 A concentração sérica de progesterona aumenta rapidamente acima de 1-3 ng/mL durante o pico pré ovulatório de LH e segue aumentando, atingindo 10-25 ng/mL até o dia 10, logo após o final do estro. O estro na cadela ocorre em resposta ao declínio do estrógeno que normalmente começa pouco antes do aumento do LH e continua durante todo o estro. O início do estro é facilitado sinergicamente pelo rápido aumento da progesterona resultante do pico de LH. Metaestro A cadela não apresenta a fase de metaestro como ela é classicamente definida (período de instalação do corpo lúteo), posto que ela é uma espécie que apresenta uma luteinização precoce, ainda na fase de folículo pré ovulatório. No entanto, a fase de metaestro pode ser muito bem caracterizada do ponto de vista citológico pela presença das células do metaestro e pelas células espumosas (foam cells) que são células intermediárias ou células parabasais com múltiplos vacúolos citoplasmáticos claros. O metaestro citológico é curto, durando em torno de dois dias (SILVA et al, 2018). Diestro O diestro não gestacional dura em torno de 75 dias, ao passo que o diestro gestacional, como o próprio nome já sugere, dura o tempo da gestação que é, em média de 65 dias. O término do diestro édeterminado pelo declínio da progesterona abaixo do necessário para manter uma gestação (1 a 2 ng/mL). A cadela que ovula e não gesta, não retorna imediatamente a um novo estro, pois ela não sofre luteólise abrupta como no pré-parto. Nesse caso, o corpo lúteo regride por um processo lento de luteólise, em que os primeiros sinais de degeneração foram vistos por microscopia eletrônica no dia 60 do diestro não gestacional, acompanhados por alguns eventos apoptóticos. A apoptose desempenha um papel importante na vida útil do seu corpo lúteo e o nível de atividade apoptótica pode ser aumentado pela prostaglandina F2α (PGF2α) (SILVA et al, 2018). Assim, esta espécie não possui nenhum sinal endócrino anti-luteolítico como encontrado em outras espécies que modulam a função uterina durante o período crítico do estabelecimento da gestação. No entanto, alguma comunicação embrião-materna deve ocorrer a fim de evitar a rejeição embrionária (GRAUBNER et al., 2017 apud SILVA et al, 2018). 29 Dentre os animais domésticos, a cadela é a única com uma fase lútea cuja duração em animais não gestantes excede a observada durante a gestação. Isto não é apenas único, mas também implica em mecanismos distintos que regulam a função do corpo lúteo em ambas as situações. Em animais não gestantes, o corpo lúteo completa seu tempo de vida útil, passando lentamente por mudanças morfológicas e funcionais que, desprovidas de um princípio luteolítico ativo, parecem estar mais relacionadas ao envelhecimento do corpo lúteo. Isto é evidenciado pela degeneração gordurosa progressiva das estruturas luteais. Em contraste, em animais gestantes, a regressão lútea inicialmente lenta é interrompida pela luteólise pré-parto súbita, associada a níveis periféricos fortemente aumentados de PGF2α, destruindo ativamente o corpo lúteo (SILVA et al, 2018). De acordo com o autor, a regulação hormonal do diestro de cadelas gestantes e não gestantes é similar, exceto pela produção de PGF2α antes do parto. Nas gestantes, a PGF2α é responsável pela luteólise e é produzida pela unidade útero placentária antes do parto, no entanto, não é produzida no endométrio de cadelas não gestantes e o corpo lúteo regride lentamente nesses animais. Essa regressão lenta ocorre apesar da presença de diversos fatores luteotrópicos, tais como a prolactina e o LH que suportam a função do corpo lúteo durante o terço médio do diestro nas cadelas não gestantes. Um estudo recente tentou elucidar esse complexo mecanismo envolvido no processo de luteólise e de regressão do corpo lúteo da cadela. Os autores verificaram que injeções repetidas de baixas doses de PGF2α podem induzir mecanismos luteolíticos em cadelas não gestantes e que alguns aspectos da regulação molecular da luteólise em cadelas não gestantes são semelhantes à de outros animais domésticos. No diestro, o corpo lúteo deve estar visível à ultrassonografia, sendo comum encontrar um número maior de corpos lúteos do que de filhotes. Diferentemente do que ocorre em outras espécies como a porca, a mulher e a rata, a relaxina na cadela é detectável apenas durante a gestação, o que torna este hormônio um marcador diagnóstico da gestação nesta espécie. A relaxina torna-se detectável no sangue por volta do dia 20-25 da gestação, tem um pico 2- 3 semanas antes do parto e permanece elevada até o termo. Origina-se predominantemente da placenta. Sua principal fonte parece ser o citotrofoblasto (SILVA et al, 2018). 30 Anestro O anestro que é uma fase obrigatória no ciclo estral da cadela e é a fase de maior duração. O anestro é definido como ausência de sinais externos, havendo nessa fase concentrações séricas basais de progesterona. Os ovários estão pequenos e o útero encontra-se pequeno e difícil de ser visualizado à ultrassonografia (SILVA et al, 2018). Segundo o autor, o intervalo interestro é extremamente variável. Herdabilidade, gestação, raça e idade são fatores que podem influenciar esse intervalo. Cadelas que estiveram gestantes podem exibir intervalos interestrais significativamente mais longos do que as que não estiveram gestantes, conforme foi demonstrado nas raças Beagle (230 vs. 202 dias) e Kunming (220 dias vs. 180 dias). Apesar da cadela ser considerada uma espécie não estacional, um padrão estacional já foi demonstrado na raça Basenji. Foi igualmente observado em um estudo em que se avaliaram 210 ciclos em 67 cadelas ao longo de quatro anos consecutivos, uma maior frequência de ciclos ocorrendo durante o inverno e o verão. No entanto, a probabilidade de ocorrer um estro em qualquer mês do ano foi a mesma para cada mês quando a distribuição acumulada ao longo dos anos foi analisada (SILVA et al, 2018). 11.1 Alterações hormonais em cadelas Hormônios de diversas origens (hipófise, placenta e ovário) estão envolvidos no controle do ciclo ovariano em cães. A atividade cíclica inata e a função reprodutiva são controladas pelo hipotálamo, que é sensível tanto a estímulos externos (ambientais) como internos. Portanto, o ciclo estral é controlado pela interação complexa entre o hipotálamo e o trato reprodutivo, cabendo à hipófise anterior o papel de estação transmissora central. Durante as 2 - 3 semanas que antecedem o início do proestro, a hipófise anterior secreta o hormônio folículo estimulante (FSH), em pulsos de frequência crescente. O FSH controla o desenvolvimento dos folículos ovarianos, que por sua vez, secretam principalmente estrógeno, mas também progesterona, ao atingirem a maturidade. Concentrações baixas de estrógeno exercem feed-back positivo sobre a hipófise anterior, que estimula a liberação de mais FSH, resultando na continuidade do crescimento folicular e em concentrações aumentadas de 31 estrógeno. Este processo continua até que os folículos estejam maduros e próximos da ruptura. Neste estágio, as altas concentrações de estrógeno exercem um feedback negativo, inibindo a secreção de FSH e desencadeando a liberação de um pico de hormônio luteinizante (LH) pela hipófise se anterior, causando a ovulação (SILVA et al, 2018). Segundo o autor o folículo rompido é rapidamente convertido em um corpo lúteo. O desenvolvimento de corpos lúteos é iniciado em resposta ao LH e mantido por fator luteotrófico/fatores luteotróficos ou pela prolactina. Os corpos lúteos secretam progesterona que, em altas concentrações, exerce um feedback negativo sobre a produção de LH, responsável pela manutenção destas estruturas até o dia 35. Os níveis de progesterona em declínio exercem feedback positivo sobre a liberação de prolactina, que mantém a função luteínicas após o dia 35. A cadela apresenta certas particularidades segundo Silva et al (2018): • Concentrações baixas de progesterona produzidas por folículos pré- ovulatórios estão presentes antes da ovulação e, junto com níveis descendentes de estrógeno, provavelmente são responsáveis pelo início das manifestações de estro. A fase final do proestro / início do estro se caracteriza por concentrações de progesterona acima do platô crítico de 0,5 ng/ml, associadas a concentrações decrescentes de estrógeno. • Há um longo período de dominância de progesterona, provavelmente porque o útero canino não produz fator luteolítico. As alterações hormonais peculiares envolvidas no ciclo estral das cadelas levam a dois fenômenos distintos: pseudociese e complexo hiperplasia endometrial cística (HEC), ou piometra. Além disso, a longa exposição a altas concentrações de progesterona durante cada ciclo estral pode resultar numa síndrome de produção excessiva de hormônio de crescimento pela glândula mamária, causando acromegalia em alguns animais (SILVA et al, 2018). 11.2 Indução do estro A indução do estro é empregada clinicamente no manejo reprodutivo de rotina (por exemplo, quando se perdem oportunidades de acasalamento ou após falha na concepção),ou como tratamento do anestro primário ou secundário (intervalo de estro > 12 meses) (SILVA et al, 2018). 32 Independente do procedimento adotado, a realização do tratamento no momento adequado é fundamental para o sucesso, principalmente se for considerada não apenas a indução do estro, mas também a ovulação e a prenhez subsequente. De um modo geral, os proprietários devem ser desaconselhados a tentar a indução do estro em cadelas que estão no metaestro ou no início do anestro, uma vez que os resultados geralmente são ruins, independente do tratamento empregado. Não é incomum que cadelas em que a indução do estro foi iniciada no início do anestro tenham estro anovulatório ou insuficiência de corpo lúteo, resultando em uma taxa de prenhez muito baixa. Geralmente, quanto mais próximo do final do anestro a indução for realizada, melhor o resultado, sendo o momento ideal de 3 a 4 semanas antes da data prevista para o próximo cio (SILVA et al, 2018). Gonadotrofinas Em cadelas, o final do anestro está associado com o aumento da concentração sérica ou da frequência de pulsos de LH. O e CG (Folligon®) tem efeitos potentes e os sinais de proestro geralmente surgem uma semana após o início do tratamento diário no anestro tardio. Entretanto, a resposta ao tratamento varia e o estro induzido costuma durar menos do que o estro espontâneo. Uma vez que o e CG sozinho não parece ser suficiente para restaurar a atividade ovariana completa, geralmente administra-se em seguida o hCG (Chorulon®). Muitos dos estudos publicados foram realizados empregando-se o e CG na dose de 500 UI/cadela ou 20 UI/kg, por 10 dias consecutivos, seguido de uma única injeção de 500 UI de hCG no dia 10 (SILVA et al, 2018). Hormônio liberador de gonadotrofina Agonistas do GnRH potentes e sintéticos podem ser utilizados para induzir o estro, mas requerem administração diária de doses suficientes por mais de 7 dias. Injeções intravenosas pulsáteis, embora eficientes quando o tratamento é iniciado no anestro, não são práticas na rotina clínica. Em cadelas, agonistas de GnRH na forma de implantes subcutâneos induzem o estro nas primeiras semanas após a administração, exceto quando o tratamento é realizado antes da puberdade. A este procedimento, segue-se um período de antecipação do estro (SILVA et al, 2018). 33 11.3 Ausência de ciclo Existem vários motivos que podem levar uma cadela a não ciclar, incluindo a castração prévia (ovariohisterectomia) e o cio silencioso ou não percebido (SILVA et al, 2018). 11.4 Anestro primário ou prolongado Considera-se que uma cadela sofre de anestro primário quando o primeiro estro não ocorreu até a idade de 23 meses. O anestro primário pode estar associado ao hermafroditismo ou ao pseudo-hermafroditismo, insuficiência tireoidiana ou infantilismo. Antes de se proceder com a indução do estro, deve-se investigar detalhadamente a história clínica da cadela e realizar um exame clínico completo. Caso alguma causa de anestro primário ou prolongado seja diagnosticada, medidas terapêuticas específicas podem ser adotadas (SILVA et al, 2018). 11.5 Puberdade tardia A puberdade geralmente é atingida por volta do 6º ou 7º mês de idade (de 4 a 22 meses), porém existe grande variação individual e racial. Raças pequenas tendem a apresentar o primeiro cio entre 6 e 10 meses de idade, mas raças maiores podem demorar até a idade de 18-20 meses e Grey hounds podem ser ainda mais tardios, apresentando cio aos 20-24 meses de idade. A ausência e ciclo estral aos 24 meses de idade pode indicar disfunção do eixo hipotalâmico-hipofisário-ovariano e justifica uma avaliação reprodutiva detalhada (SILVA et al, 2018). 11.6 Prenhez Considera-se o período gestacional da cadela de 63 dias, após a cobertura. Entretanto, uma média de 56 a 72 dias, desde a primeira cobertura, até a data estimada do parto, tende a ser uma estimativa mais correta. Esta grande variação se deve, pelo menos em parte, à longevidade do espermatozóide do cão. Também existe alguma variação entre raças, além da variação associada ao tamanho da ninhada: cadelas com quatro filhotes ou menos apresentam gestação significativamente mais 34 longa do que aquelas que têm cinco filhotes ou mais. Apesar disso, a duração da gestação é notadamente constante, ficando na marca dos 65±1 dias após o pico de LH. Sendo que a implantação ocorre 18 dias após o mesmo (SILVA et al, 2018). De acordo com os autores, as alterações endócrinas que ocorrem nas cadelas durante a prenhez foram detalhadamente descritas por diversos autores. Sabe-se que as concentrações circulantes de progesterona, estrógeno e prolactina em cadelas prenhes, em cadelas que não foram cobertas e que estão no metaestro e em cadelas que foram cobertas, mas não emprenharam são muito semelhantes. A fase luteínicas é muito semelhante nas cadelas prenhes e vazias, com a persistência de altos níveis de progesterona por 50 a 60 dias após o pico de LH. Entretanto, na cadela prenhe, aumentos secundários das concentrações circulantes de progesterona entre os dias 25 e 40 ocorrem com frequência e podem refletir mecanismos específicos da prenhez, que resultam num estímulo adicional à produção de progesterona. A presença de corpos lúteos funcionais é essencial para a manutenção da prenhez: após o dia 30 da gestação, o aborto ocorre 24 a 72 horas após a ovariectomia. Durante o último terço da gestação, podem ser detectadas concentrações elevadas de estrógeno. Em cadelas prenhes, a função luteínica é interrompida abruptamente com a luteólise, de 62 a 65 dias após o pico de LH. As concentrações de prolactina aumentam após o estro em cadelas prenhes e vazias, embora sejam um pouco mais elevadas nas gestantes e apresentem pico transitório durante o rápido declínio das concentrações de progesterona, que ocorre de 1 a 2 dias antes do parto. As concentrações de prolactina permanecem elevadas após o parto, até que os filhotes sejam desmamados. O hormônio relaxina, que é específico da prenhez, pode ser detectado no sangue de uma cadela prenhe de 26 a 30 dias após o pico de LH, mas não está presente em cadelas vazias (SILVA et al, 2018). 11.7 Controle do estro Em muitos países, há uma tendência à castração precoce. A remoção cirúrgica dos ovários e do útero (ovariohisterectomia) geralmente é muito eficiente e oferece muitos benefícios. Entretanto, embora economicamente vantajosa a longo prazo, a castração não é adequada para todas as cadelas, especialmente para as que são destinadas à reprodução. O ovariohisterectomia não é um procedimento desprovido de riscos e alguns proprietários não desejam submeter seus animais a uma cirurgia. 35 Efeitos colaterais como a incontinência urinária (principalmente em raças grandes que têm a cauda cortada), a obesidade, vulva infantil, perda e alteração da cor e textura dos pêlos podem ocorrer (SILVA et al, 2018). A maioria dos agentes empregados no controle químico do estro são hormônios esteróides naturais ou sintéticos: principalmente progestágenos ou andrógenos. Mais recentemente, alternativas não esteroidais (por exemplo, vacinas, agonistas e antagonistas do GnRH) foram pesquisadas, mas nenhum destes agentes foi aprovado para uso em cadelas até o momento (SILVA et al, 2018). Progestágenos Estudos realizados em diversas espécies mostraram que os progestágenos têm várias ações segundo Silva et al, (2018): • Antigonadotrófica: suprimem o desenvolvimento folicular e, portanto, a produção de estrógeno; impedem a ovulação e a formação do corpo lúteo. • Antiestrogênica: controlam o sangramento vaginal • Antiandrogênica: reduzem o impulso sexual em macho- Contraceptiva: interferem no transporte dos espermatozóides e dessincronizam os eventos que precisam estar sincronizados para que ocorra a prenhez • Progestagênica: mantêm a prenhez e produzum endométrio secretório. A potência relativa dos diferentes progestágenos varia, portanto, os resultados obtidos com um composto podem não se aplicar a outros. Diversos esteróides sintéticos, incluindo os progestágenos, como a proligestona (Covinan®, também conhecido por Delvos-teron®), o acetato de medroxiprogesterona, o acetato de megestrol, o acetato de clormadinona e os andrógenos (por exemplo, o acetato de mibolerona), são empregados no controle da ciclicidade das cadelas. O ciclo estral da cadela pode ser controlado de três maneiras segundo Silva et al (2018): • A supressão do estro (cio) e a prevenção da concepção podem ser obtidas com tratamento efetuado no início do proestro. • O adiamento temporário do estro para um momento mais conveniente pode ser obtido por meio do tratamento imediatamente antes do momento previsto para o cio. 36 • O adiamento permanente do estro pode ser obtido por meio do tratamento repetido, iniciado no anestro ou no proestro. A proligestona é um progestágeno de segunda geração, que pode ser usado para supressão, adiamento temporário ou adiamento permanente do cio em cadelas. A incidência de pseudociese em cadelas submetidas a adiamento permanente do estro por injeções de proligestona é de apenas 3,9%, mais baixa do que em cadelas que ciclam normalmente. Grandes diferenças individuais foram reportadas em relação ao período que vai da última administração de proligestona até o início da atividade cíclica. Na maioria das cadelas, o cio se manifesta 3 a 6 meses após a última dose de proligestona, embora o bloqueio da atividade reprodutiva possa durar até 2 anos, em casos isolados. Isto significa que nem todas as cadelas apresentarão cio dentro de 3 a 6 meses após uma única administração de proligestona, o que constitui consideração importante quando se deseja apenas o adiamento temporário do cio. Não há alterações na fertilidade do primeiro cio após a interrupção do tratamento com proligestona (SILVA et al, 2018). 11.8 Características endócrinas no macho Em machos, as características e o comportamento sexual resultam da interação entre os hormônios produzidos pela hipófise anterior (as gonadotrofinas), pelas gônadas e pelo hipotálamo. Em resposta ao hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) secretado pelo hipotálamo, dois hormônios gonadotróficos, o FSH e o LH, são liberados pela hipófise anterior. O FSH é responsável pela espermatogênese, enquanto o LH, também conhecido como hormônio estimulante das células intersticiais (ICSH), mantém a produção de andrógenos (testosterona e dihidrotestosterona). O LH é liberado continuamente, de forma variável; as concentrações variam ao longo o dia (SILVA et al, 2018). O principal andrógeno, que é a testosterona, age em órgãos-alvo para manter a função sexual e as características sexuais secundárias, inclusive a libido, além de ajudar na manutenção da espermatogênese. Este hormônio também exerce feedback negativo sobre a hipófise anterior e/ou hipotálamo. Portanto, os andrógenos não controlam apenas o processo reprodutivo, mas também o comportamento associado – monta, agressividade e demarcação de território. Algumas partes do córtex hipotalâmico também estão envolvidas na determinação do comportamento sexual. 37 Existem dois mecanismos distintos que controlam o comportamento sexual – os hormônios sexuais masculinos e partes do córtex cerebral. Tais sistemas são relacionados, uma vez que os esteróides, incluindo os hormônios sexuais, se ligam à região hipotalâmica e controlam os mecanismos de feedback positivo e negativo envolvidos na atividade hormonal e no comportamento sexual. É importante observar que existem grandes diferenças na dependência relativa do comportamento sexual em relação aos andrógenos e ao córtex cerebral, não apenas entre espécies, mas também entre indivíduos da mesma espécie. Embora o termo às vezes seja usado para designar um comportamento sexual normal, mas que não se encaixa na sociedade moderna, a hipersexualidade se refere a um comportamento sexual excessivo ou aberrante e se manifesta segundo Silva et al (2018) por: • Agressão • Montar outros cães, pessoas ou objetos • Marcação de território, principalmente micção dentro de casa • Andar sem rumo • Comportamento destrutivo • Excitabilidade, incluindo latido excessivo A maioria dos proprietários não se preocupa com esse tipo de comportamento e não procura tratamento. Isto provavelmente se deve ao fato deste tipo de comportamento ser considerado parte do preço a pagar por ter um macho inteiro. Na verdade, alguns destes traços são normais em machos e o que torna o comportamento inaceitável é o local, a severidade e a frequência, com que este se manifesta. A castração medicamentosa ou cirúrgica e o treinamento comportamental são as modalidades empregadas no tratamento da hipersexualidade em cães (SILVA et al, 2018). Entretanto, o sucesso do tratamento depende do principal sinal clínico: • a agressividade em relação a outros machos, que geralmente responde menos ao tratamento do que outras manifestações de hipersexualidade. • a castração cirúrgica remove a principal fonte de andrógenos, mas não afeta o córtex cerebral, nem as ações dos andrógenos provenientes de fontes alternativas, como as glândulas adrenais. Os progestágenos, como o acetato de medroxiprogesterona, o acetato de delmadinona e a proligestona, têm sido empregados no controle da hipersexualidade em machos e podem ser eficientes. Os efeitos colaterais incluem letargia e aumento 38 do apetite. O treinamento comportamental geralmente é eficiente, embora a eficácia varie de acordo com os sinais comportamentais apresentados. A condição hormonal do cão não é afetada. O treinamento comportamental demanda tempo e comprometimento consideráveis por parte do proprietário (SILVA et al, 2018). Criptorquidismo Ao nascimento, os testículos do cão apresentam-se intra-abdominais, e descem para o escroto nos primeiros 7 a 10 dias de vida. À idade de 2 semanas, os testículos geralmente podem ser palpados no escroto ou no canal inguinal, embora a descida possa ocorrer com atraso em alguns animais. Cães criptorquídicos unilaterais costumam ser férteis, uma vez que o testículo que está na bolsa escrotal geralmente funciona normalmente. Cães com retenção testicular bilateral são inférteis, mas geralmente apresentam libido e características sexuais secundárias normais. O principal problema associado ao criptorquidismo em cães de estimação é o risco de que o testículo retido se torne neoplásico e/ou sofra torção do cordão espermático. Em torno de 6 a 12% dos cães são criptorquídicos (um ou ambos os testículos retidos na puberdade). A causa exata do problema não é conhecida, mas é provável que exista um componente hereditário, uma vez que a incidência é muito maior em determinadas raças de cães (Boxers, por exemplo). Por este motivo, cães criptorquídicos devem ser afastados da reprodução. O tratamento medicamentoso não é considerado ético, em vista da provável natureza hereditária da condição. Quando já há tumor testicular instalado, a remoção cirúrgica dos dois testículos é recomendada (SILVA et al, 2018). Para verificar se o cão tem um testículo abdominal, pode-se administrar GnRH na dose de 0,002 mg/kg por via intravenosa, ou 0,005 mg/kg por via intramuscular, colhendo-se amostras de sangue para dosagem de testosterona antes e 60 minutos após a administração. Em cães de mais de 12 meses de idade (isto é, pós-puberdade), os testículos retidos devem ser removidos cirurgicamente, de preferência antes da meia-idade (4 a 6 anos de idade), a fim de se evitar neoplasias (SILVA et al, 2018). 39 12 CARACTERÍSTICAS DO CICLO ESTRAL EM FELINOS Fonte: portalmedicinafelina.com As fêmeas de gatos domésticos geralmente alcançam a puberdade aos 6-9 meses de idadeou com peso corporal de 2,3 a 2,5 kg. Como a atividade sexual de gatos de vida livre depende do fotoperíodo, o início da puberdade pode ser influenciado pelo período do ano em que a fêmea nasce. As fêmeas dos felinos domésticos são poliéstricas sazonais, manifestando anestro prolongado resultante da redução do número de horas diárias de luz. O início e a duração da atividade ovariana também estão intimamente relacionados ao número de horas diárias de luz. Em termos comportamentais, o ciclo estral da gata pode ser dividido entre os períodos de estro e períodos em que não há comportamento típico de estro. Os períodos de cio são observados a cada 4-30 dias (média 14-19 dias), durante a estação fértil (SILVA et al, 2018). Segundo o autor, a duração média do ciclo estral é de cerca de 6 dias (variando de 2 a 19 dias). O período de cio pode ser dividido em proestro e estro. O proestro (1 a 4 dias) é seguido pelo estro (3-10 dias). Em seguida, ocorre um curto período de inatividade sexual (interestro), quando as concentrações plasmáticas de estrógeno geralmente são reduzidas a valores basais. Na ausência de cópula ou ovulação espontânea, este ciclo de eventos é repetido até o final da estação fértil. O último interestro da estação de cobertura é seguido de um longo período de inatividade sexual (anestro, a estação de não cobertura), que se mantém até o primeiro proestro do próximo período de atividade sexual. Isto geralmente ocorre quando os dias 40 passam a ser mais curtos e pode não ser observado em gatas confinadas, submetidas a fotoperíodos artificialmente constantes. A pseudoprenhez, de duração aproximada de 36 dias (variação de 25 a 45 dias), pode ocorrer após uma cobertura infértil ou caso a ovulação seja estimulada artificialmente. A pseudoprenhez na gata, em geral, não se associa a alterações comportamentais ou lactação. O estro subsequente atrasa em média 45 dias (variação de 35 a 70 dias), isto é, cerca de metade da duração de uma gestação felina normal. Este atraso pode ser mais prolongado, caso o período de anestro ocorra imediatamente após a pseudoprenhez (SILVA et al, 2018). 12.1 Alterações hormonais O estro comportamental ocorre durante o pico do crescimento folicular. O proestro está associado a uma elevação súbita nos níveis circulantes de estrógeno (estradiol-17β), anunciando o início da fase folicular. Durante esta fase, as concentrações de estrógeno elevam-se rapidamente de concentrações basais (15-20 pg/ml) para mais de 40-80 pg/ml, mantêm-se elevadas durante 3-4 dias e então declinam ao longo dos próximos 2-3 dias, até retornar aos níveis basais. O estímulo da vagina durante a cópula é imediatamente seguido de um aumento da atividade neural no hipotálamo, com liberação de hormônio luteinizante (LH). A resposta de LH varia consideravelmente entre indivíduos e não está correlacionada às concentrações plasmáticas de estradiol ou progesterona (SILVA et al, 2018). Segundo o autor, múltiplas coberturas podem ser necessárias para estimular a liberação de hormônio de liberação de gonadotrofinas (GnRH), que é provavelmente a causa do pico de LH que inicia a ovulação. O intervalo coito-ovulação não é um índice confiável na gata, uma vez que não é possível garantir uma resposta ao LH e ovulação após uma única cópula ou múltiplas coberturas. A ovulação é seguida pela formação de um ou vários corpos lúteos. As concentrações de progesterona se elevam 2-3 dias depois de uma cópula bem sucedida e atingem o pico de 30-60 ng/ml no dia 20-25 pós-cobertura. Em seguida, as concentrações caem e mantêm-se estáveis em 15-30 ng/ml até imediatamente antes do parto, ao redor do dia 60, quando caem para 1-1,5 ng/ml. Os corpos lúteos são funcionais durante toda a gestação. Na gata com pseudoprenhez, as concentrações de progesterona são semelhantes às de gatas gestantes e atingem o pico ao redor do dia 20-25, mas retornam aos valores 41 basais nos dias 30-40. O declínio das concentrações de progesterona nestes animais é lento e progressivo, provavelmente devido à ausência de fator luteolítico. A relaxina é um hormônio específico da prenhez. É secretada principalmente pela placenta. As concentrações de relaxina são basais durante o estro e a pseudoprenhez, mas se elevam a partir do dia 25-30 após a cobertura, simultaneamente ou imediatamente antes da elevação dos níveis de prolactina. A prolactina parece desempenhar um importante papel luteotrófico: sua supressão pela administração de um agonista da dopamina como a cabergolina resulta em queda rápida das concentrações de progesterona e abortamento. As concentrações de prolactina são basais durante o estro e se elevam no dia 30-35 de gestação, atingindo níveis máximos poucos dias antes do parto. A prolactina tem um papel importante na secreção das glândulas mamárias e na manutenção da lactação. As concentrações de prolactina, portanto, permanecem elevadas durante a lactação, mas apresentam declínio nas duas últimas semanas da produção de leite. Durante o anestro, as concentrações plasmáticas de estrógeno e progesterona permanecem em níveis basais e as concentrações de gonadotrofinas apresentam apenas ligeiras flutuações (SILVA et al, 2018). 12.2 Alterações hormonais em machos Os gatos machos atingem a maturidade sexual aos 9 meses de idade (variação 7-12 meses). A espermatogênese é detectada às 20 semanas e os primeiros espermatozóides aparecem no cordão espermático às 30-36 semanas de idade. A liberação de LH é controlada pelos efeitos de feedback da testosterona sobre a pituitária anterior. Existe considerável variação individual nas concentrações de LH e testosterona. Os níveis basais de LH em gatos machos adultos são semelhantes aos observados em gatas em anestro. As concentrações basais de testosterona são altas (cerca de 4-8 ng/ml) tanto em machos intactos quanto castrados assim como em gatas. A administração de um agonista exógeno de GnRH (gonadorelina, Fertagyl®; uso empírico,1-2 μg) ou de gonadotrofina coriônica humana (hCG, Chorulon®, 50-100 IU) resulta em liberação de LH e conseqüente elevação nas concentrações de testosterona circulante. Concentrações máximas de testosterona, de 12-16 ng/ml, são atingidas 20-24 horas após a administração (SILVA et al, 2018). 42 12.3 Prenhez Na gata, a fertilização ocorre no oviduto e os blastocistos migram para o útero 4-5 dias após a cobertura. Acredita-se que a implantação ocorra cerca de 15 dias após a cobertura. A duração da prenhez é de 63 dias (variação 61-69 dias) sob condições controladas, mas pode haver variação de 56 a 72 dias. A variação no intervalo coito- parto não parece estar relacionada a diferenças entre raças, mas provavelmente deve-se ao fato de que nem sempre ocorre onda ovulatória e ovulação após a cobertura. A prenhez é geralmente confirmada por palpação abdominal: a partir de 17-25 dias de gestação percebem-se vários nódulos uterinos discretos, firmes e esféricos. O ultrassom pode ser usado para detectar a prenhez a partir de 11-15 dias e o batimento cardíaco fetal pode ser observado a partir dos dias 22-24. Os esqueletos fetais podem ser visualizados radiograficamente a partir dos dias 38-43. A radiografia depois do dia 45 é menos conclusiva (SILVA et al, 2018). 12.4 Controle da reprodução Os métodos cirúrgicos (castração e ovariohisterectomia) sejam amplamente utilizados para o controle da reprodução em gatos (SILVA et al, 2018). Métodos cirúrgicos A ovariohisterectomia, com remoção completa dos ovários, geralmente associada à remoção do útero, é o método de escolha para gatas que não serão reprodutoras. A castração do macho, com remoção completa de ambos os testículos, é o método de escolha para machos que não serão usados em reprodução. Os procedimentos cirúrgicos são geralmente seguros e isentos de efeitos colaterais, especialmente quando realizados
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