FISIOLOGIA ENDÓCRINA

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Endocrinologia
Para que um hormônio atue, é necessária a capacidade de estabelecer a comunicação celular.
A comunicação celular é feita através de uma sequência de eventos, sendo eles: 
1. A produção de sinal em uma célula; 
2. A transmissão do sinal químico até à célula-alvo;
A transmissão pode ocorrer pelo líquido intersticial ou pelo sangue;
3. E, na célula-alvo, o hormônio deve ser capaz de induzir à transdução do sinal químico como resposta pela célula-alvo;
A comunicação celular pode ser de curta ou longa distância e dependente da solubilidade das substâncias (hidro ou lipos-solúveis).
Sinalização endócrina via corrente sanguínea; a célula secretora libera o hormônio que, através do sangue, chegará aos órgãos-alvo distantes.
A comunicação celular de curta distância pode ser dos tipos:
1. Junções comunicantes: formam conexões citoplasmáticas diretas entre células adjacentes;
2. Sinais dependentes de contato: necessitam da interação entre moléculas da membrana de duas células;
3. Sinais autócrinos: atuam na mesma célula que os secretam;
Na sinalização autócrina, a própria célula produtora de hormônio tem receptor para a substância.
4. Sinais parácrinos: são secretados por uma célula e se difundem para a célula adjacente;
A sinalização parácrina acontece via líquido intersticial em células adjacentes; ocorre a liberação do hormônio, que irá se ligar ao receptor das células vizinhas/adjacentes.
A comunicação celular de longa distância, que utiliza a corrente sanguínea, pode ser do tipo:
1. Hormônios são secretados por glândulas ou células endócrinas no sangue. Apenas células-alvo com receptores para o hormônio respondem ao sinal;
2. Neurotransmissores são substâncias químicas secretadas por neurônios, as quais se difundem através de uma pequena fenda até a célula-alvo. Neurônios também têm sinais elétricos;
3. Neuro-hormônios são substâncias químicas liberadas por neurônios no sangue para agirem em alvos distantes;
Hormônios peptídeos
Insulina e hormônio da paratireoide.
· Sua síntese é prévia e são armazenados em vesículas secretórias, sendo liberados da célula secretora por exocitose.
· São transportados no sangue dissolvidos no plasma e apresentam meia-vida curta;
· A localização do receptor é a membrana celular;
· A resposta à ligação do ligante ao receptor desencadeia a ativação de sistemas de segundo mensageiro e pode ativar genes, enquanto a resposta geral do alvo desencadeia modificação de proteínas existentes e a indução da síntese de novas proteínas;
Hormônios esteroides
Estrogênio, androgênios e cortisol.
· São sintetizados a partir de precursores de acordo com a demanda e liberados da célula secretora por difusão simples;
· São transportados no sangue ligados a proteínas carreadoras e apresentam meia-vida longa;
· A localização do receptor é o núcleo ou o citoplasma e alguns têm receptor na membrana;
· A resposta à ligação do ligante ao receptor desencadeia a ativação de genes para a transcrição e tradução, podendo ter efeitos não genômicos, enquanto a resposta geral do alvo desencadeia a indução da síntese de novas proteínas;
Catecolaminas
Adrenalina e noradrenalina.
· Sua síntese é prévia e são armazenados em vesículas secretórias, sendo liberados da célula secretora por exocitose.
· São transportados no sangue dissolvidos no plasma e apresentam meia-vida curta;
· A localização do receptor é a membrana celular;
· A resposta à ligação do ligante ao receptor desencadeia a ativação de sistemas de segundo mensageiro, enquanto a resposta geral do alvo desencadeia modificação de proteínas existentes;
Hormônio da tireóide
Tiroxina (T4)
· Sua síntese é prévia e são armazenados em vesículas secretórias, sendo liberados da célula secretora por difusão simples;
· São transportados no sangue ligados a proteínas carreadoras e apresentam meia-vida longa;
· A localização do receptor é o núcleo;
· A resposta à ligação do ligante ao receptor desencadeia a ativação de genes para a transcrição e tradução, enquanto a resposta geral do alvo desencadeia a indução da síntese de novas proteínas;
A resposta a uma determinada substância depende do tipo de receptor; no caso das catecolaminas, se o receptor for do tipo alfa, ocorre vasoconstrição; se o receptor for beta, ocorre a vasodilatação.
Mecanismo de controle por
Retroalimentação (feedback)
O feedback, ou retroalimentação, é um ciclo de ação e reação: há uma ação que é percebida por uma glândula secretora, fazendo com que um determinado hormônio seja secretado para gerar uma reação.
· O feedback pode ser direto, mediado por outro hormônio (metabólito), íons, pelo produto, nutrientes ou fator físico (como o T4 – responde ao cálcio);
O objetivo sempre vai ser gerar o aumento da produção do hormônio (feedback positivo) ou a diminuição da produção do hormônio (feedback negativo).
Os hormônios produzidos pela placenta durante a gestação (hCG, P4 e E2) não apresentam feedback.
Secreção fásica
Na secreção fásica, há a presença de pulsatilidade, ou seja, existem muitos picos ao longo de um determinado período.
Secreção tônica ou basal
Na secreção tônica, os pulsos são distantes um do outro.
Os hormônios têm ritmos de secreção, podendo ser circadiano (melatonina, T3 e T4) e ultradiano (LH). O ritmo circadiano é ao longo de 24h; como por exemplo, os hormônios T3 e T4 são mais altos nos momentos mais frios do dia (noite), tendo momentos de maior e menor secreção ao longo do dia. O ritmo ultradiano é aquele em que os picos acontecem em intervalos menores de 24h; próximo da ovulação, em cerca de 10 minutos podem haver muitos pulsos de LH. Esses ritmos podem sofrer influências de fatores externos e internos.
Hipotálamo
O hipotálamo e a hipófise são partes do sistema nervoso que secretam hormônios. O hipotálamo é o local de controle do SNA simpático e parassimpático, da fome, sede, termorregulação, saciedade, dos ritmos biológicos e também é o controle da liberação de hormônios através das hipófises.
· Os núcleos supra-óptico e para-ventricular estão relacionados à função da neuro-hipófise (conexão neural através dos axônios dos neurônios);
· A conexão entre o hipotálamo e a adeno-hipófise é vascular através do sistema porta hipotalâmico-hipofisário;
Eixo hipotálamo-hipófise
O eixo hipotálamo-hipófise estimula três glândulas (hipotálamo, hipófise e a glândula-alvo).
· O eixo hipotálamo-hipofisário é a relação entre SNC e o sistema endócrino e funciona como uma unidade funcional; suas funções podem ser estimulatórias ou inibitória. 
· O eixo controla todas as funções relacionadas ao metabolismo e crescimento, a reprodução e a lactação e ao equilíbrio eletrolítico.
Os hormônios do hipotálamo são transdutores neuroendócrinos, ou seja, rea-lizam a transformação das informações ner-vosas (PA) em secreção de hormônios regu-latórios.
Mensagens SNC (hipotálamo) → hormônios regulatórios (E/I) → hipófise anterior (órgão-alvo primário) → hormônios (sangue) → órgãos endócrinos (órgão-alvo secundário) → hormônios (sangue) → órgãos-alvo finais.
Hormônios hipotalâmicos
GnRH: fator liberador de gonadotrofinas; Estimula a hipófise a liberar gonadotrofinas (FSH e LH). 
Apresenta secreção tônica e fásica (cíclica).
PRF: fator liberador da prolactina;
É estimulado pela presença de agentes alfa-adrenérgicos, estrógenos (via inibição do PIF) e neuro-transmissores (neurotensina, substância P, histamina e serotonina), que são estimulados pela gestação ou lactação.
Amamentação → inibe dopamina → aumenta prolactina → liberação de dopamina (feedback negativo).
TRH: fator liberador da tireotrofina;
Estimula a hipófise anterior a secretar o TSH, GH e PRL (prolactina). O controle e a secreção do TRH são feitos via T3 e T4.
GHRH: fator liberador de GH;
CRH: fator liberador de ACTH;
PIF ou dopamina: fator inibidor de prolactina; 
A inibição da prolactina ocorre nos lactotrofos ao impedir a mobilização de cálcio, de forma que não há a exocitose de prolactina.
Em condições basais, o efeito inibitório prevalece (secreção mínima da prolactina).
GIGH ou somatostatina : fator inibidor do GH;A somatostatina somente apresenta funções inibitórias; pode modular GH, PRL e outros hormônios relacionados ao metabolismo. 
É produzido no núcleo para-ventricular e inibir os somatotrófos da hipófise, fazendo com que diminua a liberação de GH.
São os hormônios da hipófise anterior (adeno-hipófise):
Tireotrofina (TSH)
Atua na tireoide (células foliculares tireoideanas), estimulando o aumento de T3 e T4. 
É estimulado pela secreção de TRH, estrogênio (E2), progesterona (P4) e pelo frio. É inibido através da secreção de T3 e T4 (feedback negativo), glicocorticoides, dopa-mina, GIGH ou somatostatina e pelo estres-se.
A ativação/ligação do TSH ao receptor estimula a produção de T3 e T4 e estimula vias metabólicas, como: via da glicólise, via pentoses-fosfato, ciclo de Krebs (ou seja, vias bioquímicas que levam à produção de energia). 
Além disso, o TSH estimula também a síntese de RNA-m, proteínas, PGs, captação de aminoácidos, aumento da captação de iodeto pela glândula (tireóide) para a produção dos hormônios (T3 e T4) e aumento da proteólise da tireoglobulina.
Prolactina (PRL)
É produzida nos mamotrófos e apresenta secreção pulsátil.
O objetivo da prolactina é estimular as glândulas mamárias a formar o leite.
Durante a gestação, a prolactina aumenta a partir do primeiro trimestre, chegando em até 10-20x em relação aos níveis basais durante o período final da gestação, levando ao crescimento e desenvolvimento das glân-dulas mamárias.
Além disso, a prolactina atua em outros órgãos-alvo, como: próstata, ovários, células do sistema imunológico, adipócitos, fígado e outros tecidos, de forma a estimular o crescimento e desenvolvimento dos tecidos.
São lactogênicos: a prolactina, o GH e o lactogênio placentário (GH + PRL).
A prolactina é estimulada por endorfinas (através da diminuição da dopamina), PRF, TRH, ocitocinas, E2 (R-TRH), P4 e estímulos neurogênicos (sucção do mamilo, sensações de calor) e é inibida pela secreção de dopamina (R-D2), somatostatina e estímulos neurogênicos de dor e estresse.
PRL → hipotálamo → feedback negativo sobre a secreção do PRF e do TRH.
É um hormônio anti-gonadotrófico; a se-creção de PRL leva ao aumento de dopami-na, o que gera a redução dos níveis de GnRH, dificultando o processo reprodutivo.
No macho, a prolactina tem ação anti-testosterona e inibe a espermatogênese (principalmente na fase de diferenciação da espermátide I em II), sendo um hormônio inibidor da reprodução.
Hormônio do crescimento 
(GH) ou somatotrofina (STH)
É produzido no somatotrófo, a fim de estimular o crescimento de tecidos.
A produção tem ritmo circadiano, sendo mais intensa à noite e a amplitude e a quantidade dos pulsos de GH variam de acordo com a idade, sendo maior na puberdade (esteroides sexuais) e menor na vida adulta (similar ao período pré-púbere).
Na hipoglicemia, na lactação, no jejum e no exercício físico o GH é estimulado. 
Dessa forma, o controle do GH é feito pelo T4, glucagon, pelo sono, por esteroides sexuais, pela dopamina e pela hipoglicemia/jejum → aumentando o GH (ação do hipotálamo e hipófise) → diminuição da resposta do tecido à insulina → aumentando a glicemia.
O GH atua em consoante ao IGF, realizando feedback negativo sobre o hipotálamo-hipófise, diminuindo o GHRH e estimulando a somatostatina e diminuindo a produção de GH nas células hipofisárias, fazendo a regulação e síntese da secreção do hormônio do crescimento.
O GH estimulando a produção de IGF-1 no fígado e IGF-2 em outros tecidos:
· IGF: crescimento do tecido ósseo; ocorre o aumento da captação de aminoácidos, estimulação da síntese protéica e aumento da incorporação de sulfato de condroitina nas cartilagens.
· Ativação do metabolismo de carboidra-tos, lipídeos e proteínas: diminuição da utilização da glicose por alguns tecidos enquanto aumenta a formação de glicogênio muscular e hepático, além da captação de aminoácidos, lipólise e inibe a formação de gordura.
· Estimula a síntese proteica em vários tecidos.
· Funciona como imunomodulador, estimulando células imunes.
São os hormônios da hipófise posterior (neuro-hipófise):
Hormônio antidiurético (ADH)
É responsável pelo controle do equilíbrio hídrico através da reabsorção de água pura no rim, que será trazida até o sangue (aumentando o volume do sangue) na condição de queda da pressão arterial, por situações de hemorragia ou desidratação.
O ADH apresenta dois receptores: V1 e V2:
· O V2 está localizado na parte final dos néfrons (túbulos distais, túbulos e ductos coletores) e lá estimulam a abertura de poros na membrana (aquaporinas), permitindo a reabsorção de água pura que retornará ao sangue, aumentando o volume circulante.
· O V1 está localizado no músculo liso dos vasos e estimula a vasoconstrição, ajudando no aumento da pressão arterial.
O estimulo da secreção de ADH é feito pelo aumento da osmolaridade do plasma (que leva à ativação de osmorreceptores no hipotálamo), a sede e a diminuição do volume de sangue (10%).
O estímulo da inibição de ADH é feito pela diminuição de ADH, pelo álcool (devido à desidratação causada) e pelo PNA (peptídeo natriurético atrial; aumento de pressão arterial). 
O PNA culmina na perda de sódio.
Ocitocina (OXT)
É fundamental para a contração de células mioepiteliais, existentes no útero e na mama; assim, a OXT auxilia na contração do miométrio durante o parto e na lactação, para que ocorra a ejeção do leite.
O estimulo da secreção de ocitocina se dá por efeito neurogênico, como a dilatação cervical ou vaginal, amamentação e o parto.
A inibição da secreção de ocitocina se dá, principalmente, por fatores ligados ao SNAS, como a secreção de noradrenalina e adrenalina e opioides endógenos (endorfi-nas).
Nos machos, a produção de ocitocina está relacionada com o relaxamento dos vasos e corpos eréteis do pênis durante o processo de ereção, para aumentar o processo de irrigação sanguínea.
Tireoide animal
A glândula tireoide está localizada abaixo da laringe e sobre a traqueia.
Histologicamente, a tireoide é constituída por células foliculares – que são as células as quais irão secretar os hormônios tireoidia-nos – e parafoliculares – que irão secretar calcitonina –. As células foliculares rodeiam a glicoproteína (coloide; armazena os hormônios tireoidianos), formando o folículo tireoidiano.
Quando a secreção é basal, as células foliculares estão em formado cuboide e quando são estimuladas pelo TSH, são alongadas.
A tireoide está envolvida na regulação metabólica; a taxa de metabolismo basal (TMB) é controlada pelos hormônios da tireoide: na ausência dos hormônios, a TMB pode ser reduzida em até 40-50% e com o excesso dos hormônios, a TMB pode ser aumentada em até 60-100%.
O hipotálamo libera TRH que atuará sobre a hipófise, a fim de estimular a produção de TSH, que atuará sobre a tireoide a fim de estimular a produção de T4 e T3. 
Ainda que o T3 seja o hormônio ativo, corresponde a apenas 7% dos hormônios produzidos; pois em órgãos, existem desiodases (enzimas), que retirarão o iodo do T4 formando T3.
1. A célula folicular sintetiza enzimas e tireoglobulina e libera para o coloide;
2. O simporte de sódio e iodo leva o iodo para dentro da célula;
3. O transportador pendrina leva o iodo para o coloide;
4. Enzimas adicionam iodo à tirosina para sintetizar T4 e T3;
5. A tireoglobulina é capturada de volta para dentro da célula em vesículas;
6. As enzimas intracelulares separam T4 e T3 da proteína (tireoglobulina);
7. T4 e T3 livres entram na circulação;
Armazenamento da 
Tireoglobulina
Uma molécula de tireoglobulina pode armazenar 30 moléculas de T4 e algumas de T3. 
Meia vida: T4 = 7 dias | T3 = aprox.. 1 dia
A armazenagem dos hormônios na tireoglobulina pode ser suficiente para manter as necessidades do organismo por 2 a 3 meses. Dessa forma, os efeitos da deficiência dos hormônios tireoidianos só serão percebidos em longo prazo de deficiência.
Liberação dos hormônios
O T3 sofrerá ação de enzimas deiodinases que retirarão o iodo (através da enzima 5’-modesiodinase) do T4 e transformarão-o em T3.
A 5’-monodesiodinaseexiste em maior concentração no fígado e em menor concentração nos rins e em músculos.
O selênio e o zinco aumentam a atividade das desiodinases, que são fundamentais para que a forma ativa (T3) seja produzida nas periferias.
Esses hormônios são lipossolúveis e são transportados por proteínas plasmáticas ligadoras específicas ou não, sendo elas: GFT (globulina fixadora de tiroxina; transporta 70% de tiroxina), pré-albumina ligadora de tiroxina (10%), albumina. 
Existe uma pequena fração livre, que será percebida pelo hipotálamo e pela hipófise para sofrer o feedback negativo
Mecanismo de ação
Envolve a ligação do T3 – desiodinado a partir do T4 – ao seu receptor nuclear: a ligação chave-fechadura do T3 com o seu receptor levará a ativação de genes, desen-cadeando a produção de RNAm a fim de levar ao aumento da TMB.
Efeitos intracelulares: o RNAm aumenta o número de mitocôndrias, enzimas respirató-rias, íons de sódio, potássio e ATPase, além de outras enzimas: esses fatores levam ao aumento do consumo de oxigênio e de TMB, produzindo mais calor.
· Síntese: aumento do número de enzimas, proteínas estruturais e de transporte;
· Aumento geral da atividade funcional do organismo;
· Aumento da atividade metabólica de tecidos;
· Aumento da utilização de nutrientes, energia, síntese e catabolismo proteico, crescimento, atividades mentais e atividade glandular;
O aumento da transcrição da sódio-potássio-ATPase leva ao aumento do consumo de oxigênio e a permeabilidade das membranas ao sódio, que irá ativar e despolarizar as células.
· Aumento da transcrição da proteína de desacoplamento, levando ao aumento da oxidação de ácidos graxos e geração de calor sem a produção de ATP;
· Aumento da absorção de aminoácidos nos tecidos, estimula os sistemas enzimáticos de síntese e degradação de proteínas, levando ao crescimento e diferenciação dos tecidos (+GH);
· Glicogenólise e neoglicogênese induzi-das pela epinefrinas ou adrenalina;
· Síntese de colesterol e R-LDL;
· Aumento do número, tamanho e atividade das mitocôndrias, gerando efeito calorigênico;
Metabolismo de carboidratos
Aumenta a captação de glicose pelas células, devido à quebra de glicogênio, estimulando a glicólise e a gliconeogênese.
Ocorre o aumento da velocidade de absorção dos nutrientes (glicose e aminoácidos) no trato gastro-intestinal e controla a secreção de insulina.
· No osso, os hormônios tireoidianos estimulam o crescimento e desenvolvi-mento ósseo e a ativação de osteo-blastos e osteoclastos;
Metabolismo de gorduras
· Induzem à diferenciação do tecido adiposo branco, para aumentá-lo;
· Estimulam a produção de enzimas lipogênicas e o acúmulo intracelular de lipídeos, que poderão ser utilizados como fonte de energia;
· Estimulam a proliferação dos adipócitos e as proteínas de desacoplamento – que são as proteínas que oxidam ácidos graxos para produzir calor;
Os hormônios tireoidianos aumentam a mobilização de tecido adiposo e de ácidos graxos livres no plasma e diminuem as reservas de gordura, colesterol, fosfolípide-os, triglicerídeos (lipólise via catecolaminas + Rβadrenérgicos). Essa diminuição de TG, colesterol e fosfolipídeos leva ao aumento da lipase hormônio sensível.
· No sistema cardiovascular, os hormônios da tireoide diminuem a resistência vascular periférica, levando à vasodilatação.
· No coração, os hormônios da tireoide estimulam o aumento do débito cardíaco, o fluxo sanguíneo (para pele; calor) e o inotropismo e o cronotropismo;
Inotropismo: força de contração | Cronotropismo: geração de potenciais de ação no nodo sinoatrial.
O aumento do inotropismo e do cronotropismo leva ao aumento da frequência cardíaca e do débito cardíaco.
· No fígado, os hormônios tireoidianos estimulam a regulação do metabolismo dos TGs e do colesterol, a homeostasia de lipoproteínas e modulam a proliferação celular e a respiração mitocondrial;
· No sistema digestório, esses hormônios aumentam a absorção de nutrientes, o apetite e a ingestão de alimentos. Aumentam também os sucos digestóri-os e a motilidade intestinal;
· Na hipófise, existe o aumento de GH e a diminuição de TSH;
· No cérebro, estimulam o crescimento e o desenvolvimento de axônios, há o aumento da necessidade de vitaminas (que atuarão na produção de enzimas) e da atividade de glândulas endócrinas;
Regulação da secreção
É constante, pois a secreção dos hormônios da tireoide é constante.
feedback hipotálamo-hipófise-tireoide.
O controle é feito pelo TSH, vindo da hipófise, que controla a proteólise da tireoglobulina, fazendo com que remova o T3 e o T4 armazenados e libere-os para a circulação. 
Ao mesmo tempo, há o aumento da bomba de iodeto, a iodização da tirosina, o número, o tamanho e a atividade secretora das células da tireoide.
Bócio
É a incapacidade de secretar quantidades adequadas de hormônios tireoidianos, que leva ao estimulo da glândula que será dilatada e hipertrofiada;
O bócio pode ser provocado pela deficiên-cia de iodo na alimentação.
Ingestão de compostos 
inibitórios
· Plantas crucíferas, como repolho, nabo, semente de canola;
· Composto antitireoideo (progoitrina; que é transformada em goitrina nas vias digestórias);
A goitrina interfere na ligação orgânica do iodo, impossibilitando a produção de T3 e T4.
· Alimentos bóciogênicos (goitrogênicos) com tiocianatos; interferem na reten-ção de iodo pela tireoide;
· Sulfonamidas, ácido para-aminossalicí-lico e fenilbutazona;
Hipotireoidismo
É mais comum no cão.
Enfermidade autoimune relacionada a presença de anticorpos plasmáticos para a tireoglobulina.
A causa mais comum é dietética; a ingestão de alimentos que bloqueiam a absorção de I2 ou por deficiência de enzimas formadoras dos hormônios tireoidianos.
Há a presença do bócio, com o aumento de TSH e a atividade da tireoide; o feedback negativo não é realizado.
Os animais são geralmente obesos, uma vez que não ocorre o estímulo da TMB, fazendo com que haja o acúmulo de substrato.
Hipertireoidismo
É mais comum em felinos; principalmente em felinos idosos e/ou com tumores tireoideanos.
Os tumores, mesmo benignos, produzem imunoglobulinas, que irão estimular de 
forma constante a tireoide, resultando no bócio.
Haverá uma alta concentração dos hormônios tireoidianos circulantes e uma baixa concentração de TSH.
Ca2+ e PO43-
O metabolismo de cálcio e fosfato envolve diversas partes do organismo e substâncias, como as glândulas paratireoides, o parator-mônio, a tireoide, a calcitonina, a vitamina D3 (hormônio) e relação entre os ossos, os rins e o intestino que participam do proces-so de absorção e/ou secreção do cálcio e do fosfato.
Ações de cálcio e fosfato
São reações intracelulares do cálcio:
· Ativação de enzimas;
· Ligação entre células;
· Coagulação sanguínea;
· Liberação de hormônios por exocitose;
· Contração muscular, atividade celular nervosa;
· Mantém a estabilidade de membranas celulares;
São ações dos íons de fosfato:
· Participa dos ácidos nucleicos (RNA e/ou DNA), ATP e AMP;
· Participa da ativação de enzimas que dependem de fosforilação;
· É fonte de fosfato inorgânico para a produção de osso e dentes;
· Sistema tampão, mantendo o equilíbrio ácido-básico do organismo;
Tecido ósseo
osteoblastos (osteócitos): células formadoras de osso | osteoclastos: células de reabsorção óssea. 
O tecido ósseo apresenta uma matriz óssea extracelular composta por colágeno, proteo-glicanos (como o sulfato de condroitina e o ácido hialurônico), proteínas não-colageno-sas (substância fundamental), fatores de crescimento, citocinas, íons de K+, Mg2+, Na+, carbonato, etc.
A estrutura denominada fase inorgânica é constituída por hidroxiapatita de cálcio, que é o reservatório de íons de cálcio e fosfato que poderão ser metabolizados até o san-gue para suprir as necessidades de cálcio do organismo.
Nos ossos corticais (compacto), estão pre-sentes os vasos sanguíneos, os nervos, o te-cido linfático e o tecido conjuntivo. No osso cortical há uma limitação na reabsorção de cálcio.
Em osso trabeculares, há a presença de placas e feixes entrelaçados, por onde passaa medula óssea e, por serem mais porosos, permitem a reabsorção óssea.
Os osteoblastos atuam na formação e mineralização óssea e são compostos por osteoides (cristais de hidroxiapatita) e os-teócitos, que são osteoblastos encarcera-dos.
Osteoblasto + osteócitos = sistema membrana osteocítica; relação entre osso e o líquido extracelular. É de onde sai o cálcio reabsorvido que irá à corrente sanguíneo.
Os osteoclastos fazem parte da remodelagem óssea, através da secreção de enzimas proteolíticas e substâncias ácidas que atuam na reabsorção óssea.
Os osteócitos são considerados um órgão endócrino pela capacidade de secretar subs-tâncias (FGF23 – fator de crescimento de fibroblasto) e são encarcerados na matriz óssea tendo conexão entre si, osteoblastos e vasos sanguíneos via rede lacunocanalicular e apresentam muitos processos dendríticos. 
Na rede lacunocanalicular, há a presença de fluidos canalicular ou ósseo.
Os osteócitos auxiliam no controle de fosfato e apresentam mecanoR – que perce-bem a carga mecânica realizada sob o osso.
Osteólise
O paratormônio, o calcitrol e o cortisol estimulam a retirada do cálcio da matriz extracelular até o líquido extracelular. A calcitonina realiza o efeito inverso; armazena o cálcio nos ossos e inibe a reabsorção de cálcio nos rins.
A ativação da bomba de cálcio ocorre no momento em que os íons de Ca2+ estão em maior quantidade no lado extracelular. Com isso, há a retirada do cálcio a partir do líqui-do ósseo e ocorre o processos de absorção de sais de cálcio ou fosfato inorgânico no os-so, ocorrendo a osteólise; o cálcio será jo-gado de forma ativa no líquido extracelular. 
A bomba é inativada de forma que o cálcio pode voltar até o líquido ósseo e ser deposi-tado na forma de sais de cálcio.
O intestino é estimulado pela vitamina D3 (calcitriol) e reabsorve o cálcio que será tra-zido para o líquido extracelular.
Cálcio
A absorção e excreção do cálcio parte da concentração adequada do íon, assim:
· 50% dos íons de cálcio estão ionizados;
· 41% dos íons de cálcio estão associados às proteínas;
· 9% dos íons de cálcio estão associados aos ânions;
A grande maioria (99%) do cálcio passa pelos rins e sofre filtração glomerular e, desse to-tal, 90% é reabsorvido nos túbulos proximais, na alça de Henle ou no túbulo distal inicial e os outros 10% apresentam reabsorção seletiva, que é controlada pelo PTH, de acordo com a presença de cálcio iônico no sangue.
Hipocalcemia: sempre a concentração de Ca2+ é reduzida, o sistema nervoso sofre maior excitação, devido à diminuição da competição nos canais de cálcio e sódio – o que permite maior entrada de sódio, despo-larizando os neurônios e aumentando os potenciais excitatórios pós-sinápticos –, também ocorre o aumento de impulsos nos músculos esqueléticos periféricos – devido à diminuição de 50% do cálcio iônico – de maneira que o músculo se mantém no estado de contração sem conseguir relaxar, podendo levar à tetania ou crises epiléticas.
Hipercalcemia: o sistema nervoso tem excitação reduzida e as atividades reflexas se tornam mais lentas – podendo haver co-ma –, diminuindo o intervalo QT do eletro-cardiograma, o apetite e gerando consti-pação.
Com o aumento de cálcio circulante, são produzidos leucotrienos que atuam nas reservas de PTH, degradando-os e reduzindo a secreção do paratormônio.
Glândulas Paratireoides
As glândulas paratireoides são as principais responsáveis pelo metabolismo de Ca2+ e de PO43+, através da secreção da paratirina (PTH) e estão presentes na maioria dos mamíferos em quatro pares de glândulas, exceto nos suínos (apenas um par de paratireoides).
Nos anfíbios, répteis, aves e peixes, as paratireoides não estão localizadas próximas da tireoide e são denominadas glândulas ultimobranquiais, que secretam calcitonina.
As paratireoides apresentam dois tipos de células: as principais, que secretam o PTH, e as células oxifílicas, que são células mais velhas.
Paratormônio (PTH)
Apresenta ritmo circadiano, tendo maior concentração de manhã.
É produzido como pré e pró-hormônio (processo contínuo de produção) e é armazenado em vesículas secretoras, sendo liberado por exocitose na presença de cálcio e com o gasto de ATP. 
Em situações de hipocalcemia, o sensor de cálcio ativa a liberação de paratormônio (onda bifásica de liberação de PTH). 
↓ [Ca2+ iônico no plasma] ↑ PTH
A partir da reversão da hipocalcemia em hipercalcemia, há a redução de PTH.
A sua forma de transporte do PTH no plasma é livre, por ser hidrossolúvel e o receptor do PTH estará na membrana – seu segundo mensageiro é o AMPc – da célula-alvo (cél. dos rins e dos ossos).
↓ [Ca2+] e ↑ [PO43+] no líquido extracelular
A secreção do paratormônio é controlada a partir da presença de um receptor parati-reóideo (sensor de cálcio). 
Na hipercalcemia, a fosfolipase quebra o PTH que não será liberado, devido à alta presença de cálcio no sangue.
Na normocalcemia, há o equilíbrio na fos-folipase em termos de inibição e estímulos, se mantendo em níveis que permitem a libe-ração de PTH em concentrações basais. Araguais.
E na hipocalcemia (condição comum no período periparto em cadelas e em vacas), a concentração baixa de cálcio circulante inibe a fosfolipase, de forma que o PTH passe a ser liberado em maior concentração.
O animal normalmente fica em decúbito, com disfunção neuromuscular, paresia e contrações (tetania, em vacas e eclampsia em cadelas): a causa é a alta demanda de cálcio, que acontece com o alto gasto pela contração muscular e a produção de colostro pelas mamas.
A eclampsia, na cadela, é marcada pela redução de cálcio, o que altera a estabilida-de da membrana, permitindo a entrada de sódio, abaixando o limiar de excitabilidade celular.
A febre do leite, na vaca, pode acorrer no pós-parto em até 30 dias, durante a lactação.
A redução do cálcio na alimentação do ani-mal durante o final da gestação pode auxili-ar no combate à eclampsia e à febre do lei-te, a partir do aumento do paratormônio, que ativa o recrutamento de cálcio ósseo, evitando o pico de demanda (em concentra-ções baixas de PTH).
Além disso, o paratormônio pode ser con-trolado pelo fosfato: sempre o que o fosfato aumenta, a fosfolipase é inibida, diminuindo a quebra do ácido araquidônico de forma a aumentar os níveis de paratormônio.
↑ [PO43+] ↑ PTH
Normalmente, a alta concentração de fos-fato está relacionada à baixa concentração de cálcio, de forma que o PTH estimule a conversão da vitamina D2 em vitamina D3 a fim de aumentar a reabsorção de cálcio no intestino.
Hipofosfatemia: redução na produção de RNAm pelo PTH e consequente redução de PTH.
Níveis baixos de magnésio no plasma esti-mulam o paratormônio; de forma contrária, níveis altos de magnésio inibem o PTH.
 ↓ [Mg2+ iônico no plasma] ↑ PTH
Agonistas adrenérgicos se ligam a recepto-res beta-adrenérgicos nas células da para-tireoide para aumentar o PTH.
Em situações de gestação ou lactação, há o estimulo da produção de paratormônio devido à maior necessidade de mobilizar cálcio do sangue.
No caso dos equinos e coelhos, que apre-sentam ceco (fermentadores pós-gástricos), a absorção intestinal de cálcio é contínua, não sendo dependente da vitamina D. 
O que regula o cálcio sanguíneo nessas espécies são os rins, através do aumento ou da diminuição da perda de cálcio, tornando a urina mais esbranquiçada.
Fase rápida do PTH (minutos/horas)
· Ativação de células ósseas já existentes (osteócitos) para promover a absorção de cálcio e fosfato inorgânico.
Fase lenta do PTH (dias/semanas)
· Absorção de sais de fosfato e cálcio no osso;
· Promove a proliferação de osteoclas-tos, estimulando a proliferação osteo-clástica em grande quantidade no osso;
· Aumento da bomba osteocítica que gera aumento da permeabilidade de cálcio na porção líquida óssea através da membrana osteocítica, permitindo a difusão do cálcio até o líquido ósseo, passando pelas membranas celulares e, pela bomba de cálcio, a expulsão do cálcio até o líquido extracelular;
A terceira função mantém constante a retirada do cálcio ósseo apenas da parte mole do osso.Ações do paratormônio
Nos ossos, o PTH tem como principais funções a osteólise (quebra da parte mole do osso para trazer cálcio ao sangue), a diferenciação de osteoclastos (FDO), a regulação de osteoblastos e a remodelagem óssea e a reabsorção óssea.
PTH se liga ao receptor PTHR1 presente no osteoblasto. O osteoblasto, estimulado pelo RANKL, atuará sob o precursor do osteoclasto (que apresenta RANK) e se ligarão (RANK+RANKL), dando origem ao osteoclasto maturo que permite a re-absorção óssea.
Nos rins, o PTH tem como principais funções a inibição da reabsorção de fosfato, a reabsorção de cálcio e a hidroxilação da vitamina D2 transformando-a em vitamina D3.
Túbulo proximal: via paracelular sem hor-mônios. 
Alça de Henle: absorção de cálcio via transporte ativo com PTH ou passiva via paracelular associado à absorção de Na+.
Túbulos distais: absorção transcelular atra-vés da membrana via PTH, vitamina D e controlada pela calcitonina.
Calcitonina
É produzida pela tireoide através das célu-las C ou parafoliculares, que estão situadas no líquido intersticial entre os folículos ti-reoidianos.
Durante o desenvolvimento embrionário da maioria das espécies, as glândulas ultimo-
branquiais são incorporadas pela tireoide.
Exceto anfíbios, répteis, peixes e aves.
O efeito da calcitonina é oposto ao do PTH, causando hipocalcemia e hipofosfatemia.
O controle da calcitonina é realizado por receptores de cálcio presentes nas células parafoliculares, que são estimulados com o aumento de cálcio iônico no plasma.
↑ [Ca2+ iônico no plasma] ↑ calcitonina
Funções da calcitonina
· Diminui a função dos osteoclastos;
· Diminui a formação de osteoclastos;
· Redução dos níveis circulantes de cálcio e fosfato; 
· Atua sob os osteoclastos, impedindo a reabsorção óssea;
· Apresenta efeitos mais fracos, em relação ao PTH, na regulação do cálcio iônico;
· Devido à maior necessidade de remo-delagem óssea, a calcitonina tem efeito mais marcante em indivíduos jovens;
Vitamina D3 (1,25(OH)2D3)
↓ [Ca2+ iônico no plasma] ↑ PTH ↑ hidroxilase C1 
É sintetizada a partir do colesterol sob de-manda e é lipossolúvel, necessitando de proteínas (DPB) de transporte no plasma.
O transporte no plasma ocorre por trans-calciferina ou albumina.
Síntese de vitamina D3
Colesterol cutâneo ou ergocalciferol (ali-mentação) → raios UV → diferenciação → 7 desidroxicolesterol → vitamina D inativa ou colecalciferol → no fígado → 25-hidroxilase transforma a vitamina D inativa em 25-hidroxicolecalciferol ou vitamina D2 (pré-hormônio circulante) → rins → túbulo distal → hidroxilase C1 → transforma a vitamina D2 em D3 ou calcitriol.
A hidroxilase é estimulada pelo PTH em resposta aos níveis de fosfato sérico e de cálcio.
O controle da vitamina D3 é feito através do feedback negativo no fígado: o PTH estimula a hidroxilase C1, aumentando a vit. D ativa, inibindo a hidroxilase C1 e contro-lando a produção de vitamina D2 no fígado.
O aumento de fosfato circulante estimula o aumento da enzima de hidroxilação C-24 a qual estimula a produção da forma inativa da vitamina D.
O receptor de vitamina D3 é intracelular e é encontrado nos rins, no intestino, nos os-sos, no SNC/P e nas glândulas paratireoides.
Ações genômicas (diversos tecidos): nú-cleo da célula-alvo + VRD (receptor) levando a regulação da transcrição gênica e função celular.
Ações não genômicas: o receptor se liga a membranas da célula-alvo modulando canais iônicos.
A vitamina D consegue passar a membrana hematoencefálica e, por isso, é considerada um neuro-hormônio, atuando como:
· Ação antioxidante;
· Ação anti-apoptótica;
· Desenvolvimento do SNC;
· Regulador transcricional para vários genes;
· Ação de diferenciação em distintos tecidos;
Vitamina D3 e o cálcio
A vitamina D3 estimula a absorção intesti-nal de cálcio, o aumento do número de os-teoclastos (estimulando a reabsorção ós-sea), o desenvolvimento e manutenção do tecido ósseo no sentido de reposição do cál-cio, aumenta a reabsorção de cálcio nos tú-bulos renais.
A vitamina D3 reprime a transcrição e a secreção de PTH (feedback negativo), de modo que o nível ótimo de vitamina D é im-portante para manter os níveis adequados de PTH.
Esteroides sexuais
Atuam aumentando a atividade a hidroxi-lase C1 e diminuindo a reabsorção óssea.
Aumentam a síntese de osteoprotegerina.
O PTH pode atuar de forma negativa sobre o RANKL, estimulando a produção de osteoprote-gerina, a qual se liga ao osteoblasto, impedindo a liberação do RANKL e a maturação do osteoclasto. Dessa forma, há a diminuição da reabsorção óssea.
Os estrogênios aumentam a produção de osteoprotegerina e, por isso, em humanos, as fême-as na menopausa (diminuição da produção de estrogênio) são mais propensas à rarefação ós-sea (osteoporose, em humanos ou osteodistrofia fibrosa do cavalo, em éguas).
· T3 e T4: aumentam a reabsorção óssea;
· GH e IGF-1: estímulo de síntese e do crescimento ósseo;
· Glicocorticoides: aumentam a reabsorção óssea;
· Citocinas inflamatórias: aumentam a reabsorção óssea; 
· Prolactina: aumenta a reabsorção renal de cálcio e a atividade da hidroxilase C1;
Hiperparatireoidismo secundário
É causado pelo excesso de paratormônio devido às concentrações cronicamente (dietas inade-quadas) baixas de cálcio, o que causa reabsorções ósseas exageradas.
Os ossos faciais são mais propícios para a reabsorção óssea, causando a porosidade nesses os-sos, tornando-os pontiagudos. As pontas irão machucar os tecidos moles, causando processos inflamatórios deixando os animais com a “cara-inchada” ou osteodistrofia fibrosa do cavalo.
· Desmineralização;
· Destruição do tecido ósseo;
· Aumento do cálcio sanguíneo;
· Diminuição do tônus muscular;
· Redução do apetite devido às lesões ósseas na face;
Pode ocorrer também em fêmeas nos momentos em que o estrogênio esteja muito elevado, como o período estral, uma vez que o E2 diminui a receptividade do tecido ósseo ao PTH e à vi-tamina D, reduzindo a reabsorção óssea.
Glândulas Suprarrenais
Essas glândulas estão localizadas sobre os rins, nos primatas e em humanos e anterior aos rins em quadrúpedes.
A glândula suprarrenal é dividida em duas partes: o córtex e a medula.
O córtex é dividido em três zonas: zona glomerulosa (mais externa), fasciculata e reticularis (mais interna, próxima à medula).
Os hormônios produzidos pelo córtex da suprarrenal são os corticoides e os hormô-nios produzidos pela parte medular da glân-dula suprarrenal são as catecolaminas.
No córtex, são produzidos os glicocorticoi-des (cortisol) e mineralcorticoides (aldoste-rona), além de hormônios sexuais.
Os hormônios das adrenais participam da resposta inespecífica do corpo ao estresse, do equilíbrio hidroeletrolítico e do controle da pressão arterial.
Córtex Adrenal
Nas três zonas do córtex são secretados di-ferentes hormônios:
Zona glomerulosa: corresponde a 15% do córtex e está localizada logo abaixo da cáp-sula da glândula. Secreta os mineralcorticoi-des, pois tem a enzima aldosterona sintase, que converte o precursor em aldosterona.
É controlada via angiotensina II ou pela concentra-ção de potássio no líquido extracelular.
↓ P.A ↑ angiotensina II ↑ aldosterona.
Zona fasciculada: é a maior zona (75%) e é centralizada. É responsável pela secreção de cortisol, corticosterona, andrógenos e es-trógenos.
É controlada via ACTH.
Zona reticular: é a zona mais profunda e é responsável pela secreção de esteroides se-xuais e glicocorticoides (menor quantidade).
Corticoides: síntese e transporte
Os esteroides ficam armazenados como precursores e são liberados sob demanda.
Síntese
O colesterol armazenado irá para a mito-côndria da adrenal, que apresenta colesterol desmolase a qual transforma o colesterol em pregnenolona: enzimas específicas irão transformá-la em hormônios específicos.
Esses hormônios serão secretados por difu-são, por serem lipossolúveis.
Transporte
Necessitam de proteínas transportadoras, como albumina ou transcortina (globulina li-gadora de cortisol).
No plasma, 90 a 95% do cortisol está ligado à proteína e 60% da aldosterona está ligadaà proteína.
O cortisol tem liberação pulsátil e meia-vi-da de 60 a 90 minutos, enquanto a meia-vi-da da aldosterona é de 15 a 20 minutos. 
Os hormônios esteroides têm ações genô-micas e não genômicas:
· Ação genômica: o receptor recebe o hormônio no citoplasma, a ligação é transferida ao núcleo, onde induzirá a produção de RNAm;
· Ação não genômica 1: é mediada por receptor intracelular do tipo 1 ou mine-ralcorticoide (MR), que tem alta afini-dade pela corticosterona, aldosterona e pelo cortisol. É responsável pela ação de cortisol basal e em baixas concen-trações;
· Ação não genômica 2: é mediada por receptor intracelular do tipo 2 ou glico-corticoide (GR), que tem baixa afinida-de por glicocorticoides endógenos e al-ta afinidade por glicocorticoides exóge-nos. Está relacionado à resposta ao es-tresse e às diferentes concentrações do cortisol, em relação ao ritmo circadi-ano;
Biotransformação de esteroides
A metabolização de esteroides ocorre no fígado; a eliminação de resíduos ocorre na bile (25%, eliminado nas fezes) ou na urina (75%).
No fígado, o hormônio sofrerá quebra e se-rá conjugado em glicuronídeos e sulfatos, o que confere hidrossolubilidade, de forma a permitir a eliminação pelas fezes ou urina.
Clearance ou depuração: no sistema renal, é feito o clearance do sangue, eliminando ou não substân-cias na urina. No fígado, é feito o clearance metabó-lico do cortisol, da aldosterona e dos hormônios se-xuais. No caso do cortisol, o clearance tem alta cor-relação com a quantidade de gordura abdominal.
O excesso do clearance metabólico do cortisol forma um círculo vicioso.
Mineralcorticoides: funções
· Equilíbrio eletrolítico dos íons de sódio, potássio e cloreto, para manter a ho-meostasia da pressão arterial;
· A aldosterona realiza o equilíbrio ele-trolítico através do aumento da re-absorção tubular de sódio associada à excreção de potássio e de hidrogênio nas células dos túbulos renais (TD) e do ducto coletor; 
· Atua nas glândulas de suor e saliva au-mentando a reabsorção de sódio;
· Atua no cólon distal aumentando a ex-creção de potássio;
· Aumenta a reabsorção de água, atra-vés do equilíbrio de sódio no líquido ex-tracelular;
Escape da aldosterona
Quando a aldosterona se mantém em ní-veis mais altos em períodos mais longos (1 a 2 dias), há maior reabsorção de sódio, au-mentando a volemia, causando hipertensão, para compensar isso, haverá perda de sódio e de água, normalmente associadas a perda de PNA.
Natriurese: aumento da excreção urinária de sódio. Diurese pressórica: excesso de sódio na urina.
Em suma, a aldosterona retém Na+ e água, excreta potássio e hidrogênio, tende a au-mentar o volume sanguíneo e tem papel de suporte na elevação da pressão arterial.
· ↑ reabsorção de Na+: hipernatremia;
· ↑ reabsorção de H2O: ↑ volemia;
· ↑ excreção renal K+: hipocalemia;
· ↑ excreção renal H+: alcalose;
· ↑ reabsorção de Cl-: ↑ NaCl;
A aldosterona atua aumentando a enzima da bomba de sódio e potássio (ATPase de sódio e potássio), as proteínas canais epiteli-ais de sódio na membrana luminal, a ATPase de hidrogênio na membrana apical e o tro-cador de Cl-HCO3- na membrana basolateral de células intercaladas.
Os mineralcorticoides apresentam outras ações e locais de secreção: coração (efeito parácrino), células endoteliais e musculares lisas vasculares (efeito parácrino).
Também foram identificadas outras células que expressam RM: ceratinócitos da epider-me, neurônios do SNC (regulação neural da pressão arterial, apetite por sal e regulação do volume e efluxo simpático), miócitos car-díacos (efeito inotrópico positivo) e células endoteliais e musculares lisas vasculares.
Mineralcorticoides: secreção
É controlado pelo aumento de íons de K+, o sistema renina-angiotensina.
↓ P.A ↑ angiotensina II ou ↑ K+ ↑ aldosterona.
A secreção da aldosterona é controlada pe-lo aumento de Na+ extracelular.
↑ Na+ ↓ aldosterona.
A secreção da aldosterona é controlada pe-la ACTH.
↑ ACTH ↓ aldosterona.
Em células atriais, o PNA realiza efeitos antagônicos.
↑ volume sistólico ↑ PNA ↑ FG/FS (rins) → natri-urese/diurese ↓ renina/aldosterona ↓ P.A.
Glicocorticoides: funções
Irão aumentar através da gliconeogênese a glicose no corpo, para reagir às situações de estresse.
RNAm promove ↑enzimas + mobilização de aminoácidos em tecidos extra-hepáticos.
No fígado, haverá aumento da síntese pro-téica, a fim de jogar proteínas no plasma as quais irão transportar o cortisol e outras su-bstâncias que participam da resposta de es-tresse.
Em tecidos periféricos, irão promover a redução da utilização da glicose, gerando queda nos níveis de glicólise, além de dimi-nuir a síntese proteica e aumentar o catabo-lismo proteico (proteólise), de forma a au-mentar a liberação de aminoácidos no san-gue, que irão até o fígado para realizar a neoglicogênese. 
O cortisol atuará no fígado, estimulando a produção de glicose via gliconeogênese.
O cortisol atuará no músculo, estimulando a produção de glicose via catabolismo de proteínas para liberar aminoácidos que se-rão utilizados na produção de glicose.
O cortisol atuará no tecido adiposo, esti-mulando a lipólise, que liberará ácidos gra-xos livres os quais serão utilizados como fonte de energia.
O cortisol atuará no sistema imune, de for-ma a suprir a função imune.
· ↓ migração de leucócitos e fagocitose;
· ↓ IL-1 ↓ febre ↓ vasodilatação;
· ↓ ação do sistema imune (LT);
· ↓ eosinófilos e linfócitos;
· ↑ taxa de regeneração;
· ↑ produção hemácias;
Homeostase
Os glicocorticoides mantêm a homeostase do organismo através de:
· Alteração do comportamento de es-tresse;
· Mobilização de estoques de energia; 
· Potencialização da vasoconstrição;
· Supressão da função reprodutiva;
· Indução da lipólise e proteólise;
Fuga ou luta
Os glicocorticoides favorecem reações de fuga ou luta, realizando por curto período:
· Aumento da cognição e metabolismo;
· Inibição da função imune;
Cortisol: síntese
O hipotálamo libera CRH que estimula a hi-pófise a produzir o ACTH, que estimula a zo-na fasciculada a produzir o cortisol. 
Quando o cortisol aumenta na circulação, ocorre o feedback negativo de alça longa, reduzindo a secreção dos hormônios do hipotálamo e da hipófise. 
Medula Adrenal
Corresponde a 20% das glândulas suprar-renais e produz as catecolaminas, além de dopamina (em menor grau).
As catecolaminas são produzidas a partir da tirosina pelas células cromafins (feocro-mócitos) e são armazenadas em grânulos cromafins e são liberadas na presença de cálcio, com gasto de energia por exocitose.
L-tirosina → dopamina → NorAd → Adrenalina
Catecolaminas: síntese e 
transporte
O início ocorre no axoplasma pré-ganglio-nar que chega até a célula cromafim, esti-mulando a síntese das catecolaminas, que fi-carão armazenadas nos grânulos cromafins como noradrenalina ou adrenalina.
· 80% da noradrenalina → adrenalina (metilação);
· 20% permanece como noradrenalina;
A vitamina C estimula a conversão da do-pamina em noradrenalina.
Catecolaminas: Biotransformação
Ao separar-se do receptor, a catecolamina deverá ser biotransformada ou metaboliza-da:
A noradrenalina, atuando como neuro-transmissor do simpático, é metabolizada de forma rápida (10-20 segundos) e, quando li-berada da adrenal, é metabolizada depois de 2 a 4 minutos:
1. Receptação pela terminação nervosa adrenérgica por transporte ativo (50-80% da noradrenalina);
2. Difusão para o líquido extra-célular e p/ o sangue;
3. Enzimas teciduais irão destruí-la;
Essas enzimas são: MAO (monoamina oxidase) e COMT (catecol-O-metil transferase), presentes respectivamente nas terminações nervosas e nos tecidos.
Uma vez quebradas, as moléculas de cate-colaminas serão excretadas na urina na for-ma de ácido vanililmandélico e, a dopamina, na forma de ácido homovanílico.
Catecolaminas: funções
Participam da resposta de luta ou fuga, que é a primeira resposta ao estresse – que será mantida pelo cortisol.
Promovem a regulação do metabolismo in-termediário e a adaptação ao estresse:
No fígado, aumentam a glicose a partir da gliconeogênese e glicogenólise hepáticas;Nos músculos, promovem a glicogenólise, aumentando o lactato;
No pâncreas, promovem a diminuição de insulina e o aumento de glucagon, aumen-tando a glicose no sangue;
No tecido adiposo, estimulam a lipólise;
No coração, aumentam a força de contra-ção e a frequência cardíaca;
As catecolaminas irão atuar como hormô-nios em áreas sem inervação simpática.
Hipoadrenocorticismo
Também denominado doença de Addison, é autoimune nos cães.
↓ aldosterona ↓ Na+ ↑ K+ (ligeiro)
A razão de Na+:K+ no sangue é >27:1, em situação de hipoadrenocorticismo, é 24:1
Se não há a aldosterona, há a ausência de feedback negativo, aumentando a concen-tração de ACTH, que estimula a produção de MSH, promovendo o escurecimento da pele.
A doença de Addison pode ser iatrogênica, podendo ocorrer pós-uso crônico de glico-corticoides, que geram interrupção brusca, com baixo ACTH, a ausência de aldosterona.
Hiperadrenocorticismo
Ou doença de Cushing é mais comum em caninos e equinos e tem efeito marcante nos glicocorticoides, que estarão aumenta-dos. 
Dessa forma, é como se o animal estivesse submetido às situações de estresse crônicas:
· Hirsutismo (equino);
· Efeito imunossupressor;
· Lipólise: pode levar à acidose;
· Calcificação distrófica da pele (calcino-se cutânea);
· Diminuição de ADH levando à poliúria e polidipsia (sede);
· Neoglicogênese: aumentando a glice-mia e podendo gerar diabetes II;
· Diminuição da síntese e aumento do catabolismo proteico, que pode atingir os músculos abdominais (cão barrigu-do) e lombares;
O hiperadrenocorticismo é causado por tu-mores hipofisários e adrenais e tratamentos com glicocorticoides (iatrogênica);
Teste de supressão da dexametasona: com a dose de dexametasona, o cortisol circulante deve ser re-duzido. Se não houver essa redução, há a presença de tumores na hipófise ou adrenal.
Pâncreas
O pâncreas é dividido em duas partes: em-dócrina (ilhotas de Langerhans) e não-em-dócrina e apresenta maior importância em ani-mais carnívoros e onívoros, uma vez que os ruminantes dependem dos ácidos graxos vo-láteis provenientes da digestão da celulose para o suprimento energético.
As ilhotas de Langerhans apresentam célu-las do tipo alfa, beta, D e F:
· Células beta (60%): secretam insulina;
· Células alfa (25%): secretam glucagon;
· Células D (10%): produz somatostatina;
· Células F ou PP: secretam polipeptídeo pancreático;
O pâncreas é inervado pelo SNA:
A inervação simpática ocorre via noradre-nalina, galanina ou neuropeptídeo Y e ocor-re quando o indivíduo está em atividade.
· Inibe a secreção de insulina;
· Inibe a secreção da somatostatina;
· Estimula a secreção de glucagon;
· Estimula a secreção de poliptídeo pancreático;
A inervação parassimpática via acetilcoli-na e outros peptídeos está associada ao re-pouso.
· Ativação vagal das funções das ilhotas pancreáticas:
· Estimula insulina;
· Estimula glucagon;
· Estimula somatostatina;
· Estimula polipeptídeo pancreático;
Insulina e glucagon, apesar de terem efeitos antagônicos, estão sempre em níveis muito próximos de secreção, embora haja maior nível de insulina – devido à presença majoritária de células secretoras de insulina. Isso acontece, pois a função da insulina é guardar a glicose, o que gera hipoglicemia, que é combatida pelo glucagon.
Jejum
O metabolismo no estado de jejum deve manter a glicose plasmática para o uso do encéfalo.
1. O glicogênio do fígado torna-se glicose;
2. Os lipídeos do tecido adiposo tornam-se ácidos graxos livres e glicerol, que entram no sangue;
3. O glicogênio do músculo pode ser usa-do para obter energia. Os músculos uti-lizam ácidos graxos e degradam proteí-nas originando aminoácidos que entram no sangue;
4. O encéfalo pode usar apenas glicose e cetonas para gerar energia;
Insulina
É um hormônio proteico formado por duas cadeias de aminoácidos α e β que são unidas por pontes dissulfeto e associadas ao peptí-deo C.
O peptídeo C acompanhará a molécula de insulina até que ela seja liberada.
A insulina é produzida no RER como pré e pró hormônios que irão clivando proteínas e o peptídeo C para a produção de insulina, a qual será armazenada em vesículas no apa-relho golgiense, junto com o peptídeo C.
No momento da exocitose, haverá a remo-ção do peptídeo C, expondo a extremidade terminal da insulina, permitindo a interação receptor-insulina.
Insulina: liberação
A insulina é liberada na fase aguda (5%) ou pré-formada e na fase crônica (95%). A pri-meira fase demora cerca de 5 a 10 minutos, enquanto a segunda fase pode demorar até 3 horas.
A liberação de insulina é pulsátil e rítmica:
· Controle da supressão da produção he-pática de glicose;
· Processamento da glicose mediada pe-la insulina no tecido adiposo;
As células betas apresentam receptores de insulina. A insulina pode regular a própria li-beração de forma autócrina (mecanismo de antealimentação ou feed-forward). 
A célula β apresenta grande número de transportadores de glicose (GLUT-2) e o sen-sor de glicose (glicocinase), o que gera alta taxa de influxo de glicose, semelhante às concentrações séricas.
Uma vez liberada, a insulina é transportada em sua forma livre (hidrossolúvel) até o re-ceptor-membrana da célula-alvo e sofrerá endocitose e reciclado.
Ao entrar na célula, a glicose sofrerá ação da glicocinase e será fosforilada, produzin-do glicose-6-fosfato, que irá entrar na oxida-ção do ciclo do ácido cítrico.
Existem insulinases, enzimas que promovem a bio-transformação da insulina, no fígado, rins e órgãos-alvo.
São tecidos insulino-independentes: o fíga-do, o tecido nervoso e os leucócitos:
No fígado, a insulina promove a síntese de ácidos graxos nos hepatócitos de modo que aumenta a in-corporação de ácidos graxos e triglicerídeos em ve-sículas (envolvidas por VLDL) que serão transpor-tados até os adipócitos, onde formarão as reservas de triglicerídeos no tecido adiposo. O efluente ve-noso pancreático passa diretamente pelo fígado.
São tecidos insulino-dependentes: o tecido adiposo branco e marrom e os músculos car-díaco e esquelético:
1. A insulina liga-se ao receptor tirosina-cinase;
2. O receptor fosforila os substratos do re-ceptor de insulina (RS);
3. Vias de segundo mensageiro alteram a síntese de proteínas e as proteínas exis-tentes;
4. O transporte de membrana é modifica-do;
5. O metabolismo celular é modificado;
O metabolismo no estado pós-prandial sob influência da insulina estimula o metabolis-mo da glicose pelas células.
Insulina: ações
A insulina apresenta efeitos imediatos, pre-coces, moderados e tardios, que são anabó-licos:
· Efeito imediato (segundos): modulação do transporte dos íons de potássio e glicose nas células;
Aumentando a atividade da bomba de sódio e potássio, gerando movimento de potássio do lado de fora para o lado de dentro da célula em taxa acelerada. Em animais diabéticos (em tratamento com insulina), em situação de super-dosagem, pode haver redução de potássio no liquido extracelular, afetando a função cardíaca e levando à morte.
· Efeitos precoces (minutos): regulação da atividade enzimática metabólica;
· Efeitos moderados (minutos-horas): modulação da síntese de enzimas;
· Efeitos tardios (horas-dias): crescimen-to e diferenciação celular;
· Ação global: anabólica – síntese de car-boidratos, lipídeos e proteínas via recep-tor-insulina;
No músculo, a proteína promove a utilização da glicose como fonte de energia através da diminui-ção da oxidação de ácidos graxos e promove o au-mento da captação de aminoácidos (crescimento). A deficiência de insulina aumenta a utilização de ácidos graxos como fonte de energia.
No fígado, a insulina inativa a fosforilase hepática, diminuindo a quebra de glicogênio e aumenta a glicocinase, aumentando a em-trada de glicose nas células hepáticas, esti-mulando a fosforilação inicial da glicose. 
E, além disso, estimula o aumento da glico-gênio sintase, que promove o aumento da polimerização de monossacarídeos para pro-dução de glicogênio, diminuindo a glicose no sangue.
↓ gliconeogênese ↓ atividade enzimas ↓ aminoácidos
As glândulas mamárias são independentede insulina para a captação de glicose do sangue para a produção de leite.
Cetose decorrente de hipoglicemia (vacas leitei-ras, ovelha e cabras) a glândula mamária continua removendo glicose do sangue (mesmo em hipogli-cemia).
Insulina: carboidratos
· Estimula o transporte de glicose atra-vés da membrana celular nos tecidos adiposo e muscular;
· Estimula a taxa de glicólise no músculo e no tecido adiposo;
· Estimula a síntese de glicogênio no te-cido adiposo, músculo e fígado;
· Inibe a degradação de glicogênio no musculo e fígado;
· Inibe a taxa de glicogenólise e gliconeo-gênese no fígado;
Insulina: lipídeos
· Estimula a síntese de ácidos graxos e triacilglicerol nos tecidos;
· Estimula a captação de triagilglicerol a partir do sangue no tecido adiposo e nos músculos;
· Estimula a velocidade da síntese de co-lesterol no fígado;
· Inibe a lipólise no tecido adiposo;
· Inibe a oxidação de ácidos graxos no músculo e no fígado;
· Inibe a cetogênese;
Insulina: proteínas
· Estimula o transporte de aminoácido nos tecidos;
· Estimula a síntese de proteína no mús-culo, no tecido adiposo e no fígado;
· Inibe a degradação proteica nos mús-culos;
· Inibe a formação de ureia;
GLUTs: transportadores
· GLUT-1: presente em células endoteli-ais vasculares do cérebro, músculo es-quelético e tecido adiposo. Capta glico-se pelo músculo esquelético e gordura em condições basais;
· GLUT-2: transportador de glicose de baixa afinidade, presente nas células β do pâncreas, fígado, intestino e rins. Funciona no sistema sensor de glicose e assegura que a captação de glicose pelas células β do pâncreas e hepatóci-tos só ocorre quando a concentração de glicose circulante estiver elevada;
· GLUT-3: presente em neurônios. É im-portante para que a glicose atravesse a barreira hematoencefálica e penetre nos neurônios;
· GLUT-4: presente no musculo estriado e tecido adiposo. É o principal transpor-tador responsivo à insulina;
· GLUT-5: presente no intestino delgado e espermatozoide. É o principal trans-portador de frutose;
Diabetes mellitus
Na ausência de insulina, existe o aumento da lipase hormônio sensível, que promove a quebra de triglicerídeos armazenados, au-mentando o colesterol, fosfolipídeos e LDL, o que gera a deposição de moléculas de gor-dura nas paredes (aterosclerose).
Também pode acontecer acidose, devido à alta produção de acetil-CoA, que origina cor-pos cetônicos (ácido acetoacético).
E ocorre a cetose, devido à alta produção de ácido acetoacético, que produz β-hidroxi-butirato/acetona.
Glucagon
↑ insulina ↓ glicose ↑ glucagon
É um hormônio proteico, composto por 29 aminoácidos e é hiperglicêmico: aumenta a glicose no sangue.
É produzido pelas células alfa do pâncreas, no intestino (células êntero-endócrinas) e no cérebro.
Uma vez que cumpra sua função biológica, será biotransformado pelas proteases presentes no fíga-do e nos rins.
Os órgãos-alvo do glucagon são: o fígado e o tecido adiposo e ele apresenta efeito catabólico:
· Diminui a síntese de glicogênio;
· Aumenta a glicogenólise, com o objeti-vo de aumentar a glicose no sangue;
· Ativa a adenilil ciclase, que produz o AMPc, que irá promover a degradação do glicogênio em glicose-1-fosfato, que sofrerá desfosforilação, para que a gli-cose adentre a corrente sanguínea;
· Aumenta a captação de aminoácidos e ativa as enzimas que converterão os aminoácidos em glicose;
· Aumenta a gliconeogênese;
· Estimula a lipólise;
· Aumenta a força do coração, o fluxo sanguíneo e a secreção da bile;
· Inibe o ácido gástrico;
O controle da secreção de glucagon pela glicose sanguínea é feito por feedback nega-tivo.
Aminoácidos, como a alanina e a arginina, estimulam a secreção de glucagon e insulina aumentando a velocidade de conversão de aminoácidos em glicose nos tecidos.
Os hormônios gastrointestinais controlam a secreção de glucagon;
A somatostatina é inibitória: diminui a en-trada de cálcio na célula e reduz a exocitose; 
As catecolaminas, relacionadas ao estres-se, aumentam o glucagon (via Rβ2) e diminu-em a insulina (via Rα2);
Somatostatina
É produzida pelas células D (delta), pelo hi-potálamo e nas vias gastrointestinais.
É um hormônio proteico, liberado por exo-citose e transformado na forma livre.
O aumento de somatostatina é estimulado pela presença de glicose, aminoácidos, ácidos graxos, adrenalina, noradrenalina, ACH, glu-cagon e hormônios gastrointestinais.
A diminuição da somatostatina ocorre com a presença da insulina.
· Prolongar o tempo de assimilação de nutrientes no sangue;
· Diminuição da motilidade, secreção, di-gestão, absorção gastrointestinal e da contração da vesícula biliar;
· Regulação de hormônios do pâncreas: diminuindo a utilização de nutrientes absorvidos;
· Diminui a secreção de polipeptídeo pancreático;
Polipeptídeo pancreático
É um hormônio proteico, liberado por exo-citose e transformado na forma livre, pro-duzido pelas células F ou PP.
É controlado pelo vago, pela ingestão de proteínas e hormônios gastrointestinais, que aumentam a secreção.
· Inibe enzimas pancreáticas;
· Inibe a contração da vesícula biliar;
· Aumenta a motilidade intestinal;
· Aumenta o esvaziamento gástrico;
Fisiologia do Estresse
O estresse, seja ele de natureza física, psicológica ou social, é composto de um conjunto de reações fisiológicas em resposta a estímulos aversivos que, se exageradas em intensidade ou duração, podem levar a um desequilíbrio do organismo.
A reação ao estresse é necessária para que haja a resposta ao aumento de demanda.
Do estresse, fazem parte o comportamen-to de evitação ou esquiva, o aumento da vi-gilância, a ativação simpática e suprarrenal, via cortisol.
Existem três tipos de estressores: 1. senso-rial ou físico, 2. psicológico e 3. infeccioso: 
· Estressores físicos: existe contato dire-to com o organismo;
· Estressores psicológicos: ativação do SNC através de mecanismos puramen-te cognitivos;
· Estressores infecciosos: citocinas e sis-tema imune;
A reação do organismo aos agentes estres-sores ocorre em três estágios (síndrome ge-ral de adaptação), sendo eles: alarme, adap-tação ou resistência e exaustão.
Alostase
É a manutenção da estabilidade nas modi-ficações comportamentais a partir de ajus-tes (carga alostática) em relação aos estres-sores.
A carga alostática é o custo cumulativo do estresse ao organismo; a sobrecarga alostá-tica acontece em condições patológicas.
1. Resposta de alarme (SNS)
· Dilatação pupilar;
· Aumento da força muscular;
· Aumento da pressão arterial;
· Aumento da atividade mental; 
· Aumento da glicólise hepática;
· Aumento da glicólise muscular;
· Aumento da glicose no sangue;
· Aumento do metabolismo celular;
· Aumento do fluxo sanguíneo em mús-culos ativos;
· Aumento da velocidade e intensidade da coagulação sanguínea; 
· Diminuição do fluxo sanguíneo em ór-gãos sem rápida resposta motora;
As catecolaminas irão realizar a regulação do metabolismo intermediário permitindo a adaptação ao estresse.
No fígado, aumentará a glicose, a gliconeogênese e a glicogenólise. 
No músculo, aumentará a glicogenólise e o lactato (câimbras).
No pâncreas, irá ocorrer a diminuição de insulina e o aumento de glucagon (aumento de glicose).
No tecido adiposo, irá ocorrer o aumento da lipó-lise, aumentando os ácidos graxos livres.
No coração, aumentará a força de contração.
2. Resposta de adaptação
É uma resposta humoral, ou seja, mediada por hormônios (predominantemente o cor-tisol).
O CRH hipotalâmico irá atuar sobre a adeno-hipó-fise promovendo a síntese de ACTH e outros hor-mônios (prolactina, GH, TSH e ADH).
Nesse estágio, os glicocorticoides irão de-sempenhar diferentes funções:
· Ações moduladoras permissivas;
· Ações moduladores supressivas: evi-tando a resposta excessiva (horas);
· Ações moduladoras estimulantes: in-tensificando respostas hormonais de primeira onda (catecolaminas);
· Ações preparativas: modulação de res-posta estressora subsequente;
O cortisol e a adrenalina são considerados os hormônios do estresse e geram respostas semelhantes ao estágio de alarme, como:
· Imunoproteção;· Dilatação das pupilas;
· Aumento da sudorese;
· Diminuição da digestão;
· Diminuição do crescimento;
· Aumento da glicose no sangue;
· Diminuição do interesse sexual;
· Aumento dos batimentos cardíacos;
3. Resposta de exaustão
Modificações biológicas semelhantes à rea-ção de alarme; o organismo está sem capa-cidade de manter a homeostase.
O estresse agudo repetido muitas vezes re-sulta na disfunção das defesas imunológicas e na falha dos mecanismos de adaptação.
O aumento do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, levando à secreção crônica e exces-siva de cortisol, o que causa a degeneração do hipocampo pode ser causado pela perda de controle, falta de previsibilidade, pela au-sência de escape para frustração, ameaça crônica ou subordinação social.
A exposição continua ao cortisol causa a disfunção e a morte de neurônios do hipo-campo e aumento da recaptura e degrada-ção da serotonina, degradação do triptofano e a diminuição do BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro), afetando a sobrevi-vência neuronal, a excitabilidade e a neuro-gênese.