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ResumãoResumãoResumão dedede ImunologiaImunologiaImunologia @ bu eno.enf Conceitos Abordados.......................................................................................................... .................................................................................3 Células de Defesa do Sistema Imunológico...........................................................................................................................................................3 Células de Memória..............................................................................................................................................................................................3 Células Efetoras......................................................................................................................................................................................................3 Tipos de Imunidade................................................................................................................................................................................................4 -1) Imunidade Inata ou Natural(1ªlinha de defesa);...................................................................................................................4 -Processo de Imunidade Inata;..............................................................................................................................................................4 -2) Imunidade Adaptativa ou Adquirida;.........................................................................................................................................4 -3) Imunidade Passiva;..............................................................................................................................................................................4 -Formação das Células do Sistema Imune..................................................................................................................................................4 Imunidade Inata.....................................................................................................................................................................................................4 -Funções das Respostas do Sistema Imune Inato;....................................................................................................................................5 -Comparando Imunidade Inata e Adaptativa;........................................................................................................................................5 -Reconhecimento de Microrganismos e os Próprios Danificados pelo Sistema Imune Inato;....................................5 -Receptores de Reconhecimento Associado à Imunidade Inata;...........................................................................................6 -Componentes do Sistema Imune Inato;............................................................................................................................................6 -Sistema Complemento;............................................................................................................................................................................8 -Resposta Inflamatória;...........................................................................................................................................................................9 -Principais Citocinas Inflamatórias (TNF, IL-1, IL-6);...........................................................................................................................9 -Fator de necrose tumoral (TNF);..........................................................................................................................................................9 -Interleucina-1 (IL-1);...................................................................................................................................................................................9 -Recrutamento de Leucócitos para o Local da Infecção;....................................................................................................................10 -Anticorpos e Antígenos;.........................................................................................................................................................................10 -Funções do Anticorpos;............................................................................................................................................................................10 -Determinante Antigênico ou Epítopo;..............................................................................................................................................10 -Fatores de Imunogenicidade;................................................................................................................................................................11 -Interação antígeno-anticorpo;............................................................................................................................................................11 -Isotipos de Anticorpos;............................................................................................................................................................................12 -Anticorpos Moniclonais;..........................................................................................................................................................................12 Resumo.....................................................................................................................................................................................................................13 Imunidade Adaptativa......................................................................................................................................................................................14 -Tipos de Respostas Imunes Adaptativas;.........................................................................................................................................15 -Imunidade Ativa e Passiva;...................................................................................................................................................................16 -Característica do Sistema Imune Adaptativo;......................................................................................16 -Memória;........................................................................................................................................................17 -Expansão clonal;...........................................................................................................................................17 SumárioSumárioSumário@ bu eno.enf -Componentes do Sistema Imune Adaptativo;......................................................................................18 -Imunidade Adaptativa: Populações e Subpopulações de Linfócitos;..............................................19 -Desenvolvimento de Linfócitos;...............................................................................................................20 -Estágios de Maturação das Células T;............................................................................................................................................20 -Visão Geral da Imunidade Mediada por Células;...............................................................................20 -Subgrupos de Células T CD4+ Efetoras;.......................................................................................................................................21 -As propriedades dos Subgrupos TH1, TH2 e TH17;....................................................................................................................21-O Subgrupo TH1;.....................................................................................................................................................................................22 -O Subgrupo TH2;.....................................................................................................................................................................................23 -Papéis das Células TH2 na Defesa do Hospedeiro;..............................................................................23 -O Subgrupo TH17........................................................................................................................................24 Resumo....................................................................................................................................................................................................................25 @bueno.enf IMUNOLOGIA: estudo das respostas imunológicas. A função fisiológica mais importante do sistema imunológico é prevenir infecções e erradicar as infecções estabelecidas. Por sua vez, o estímulo da resposta imunológica contra os microrganismos por meio da vacinação é o método mais eficaz de proteger os indivíduos contra infecções, e essa abordagem levou à erradicação mundial da varíola.. IMUNIDADE: é definida como a resistência a doenças, mais especificamente às doenças infecciosas. O conjunto de células, tecidos e moléculas que medeiam a resistência às infecções é chamado sistema imunológico, e a reação coordenada dessas células e moléculas aos microrganismos infecciosos é conhecida como resposta imunológica ou imune.. RESPOSTA IMUNE: é uma reação aos componentes de microrganismos, bem como as macromoléculas, tais como proteínas e polissacarídeos, e pequenos agentes químicos que são reconhecidos como estranhos, independentemente da consequência fisiológica ou patológica de tal reação.. ANTÍGENOS: microestruturas (proteínas, carboidratos, lipídeos, vírus, bactérias, protozoários, etc) estranhas não reconhecidas pelo organismo.. ANTICORPOS: moléculas proteicas produzidas pelo organismo para combater o antígeno. ANTICORPO MONOCLONAL: anticorpo que combate apenas um tipo de antígeno (alta especificidade) ANTICORPO POLICLONAL: anticorpo que combate mais de um tipo de antígeno (baixa especificidade). APOPTOSE: morte celular programada Células de Defesa do Sistema Imunológico São os LEUCÓCITOS, que se dividem em: -Linfócitos: aumentados em processos virais. Os linfócitos B são aqueles que produzem os anticorpos, e os linfócitos T são aqueles que ajudam outras células. -Neutrófilos: aumentados em infecções bacterianas, são os leucócitos mais abundantes. -Basófilos: são granulócitos que se coram com substâncias básicas e liberam duas importantes substâncias; a heparina, que é um importante anticoagulante. A outra é a histamina, que atua como vasodilatadora nas alergias. -Eosinófilos: aumentados em processos. alérgicos e parasitoses (helmintoses). -Monócitos: dão origem aos macrófagos (fagocitose) Células de Memória Linfócito B de memória ou célula B de memória é um subtipo de linfócito B que é formado após uma infecção primária. Se o organismo entrar em contato com qualquer agente infeccioso, ele desenvolverá linfócitos especiais, que são chamados de células de memória, capazes de reconhecer esse agente infeccioso. Células Efetoras Linfócito T ou célula T efetora.As células efetoras, como o próprio nome já diz, combatem especificamente a partícula infecciosa, impedindo sua proliferação. Esse tipo de célula permanece no corpo apenas por alguns dias, sendo degradadas após a neutralização do antígeno; ao contrário das células de memória, que continuam no organismo por longos períodos, imunizando-o contra a ação do mesmo agente infectante em exposições posteriores. ImunologiaImunologiaImunologia @ bu eno.enf 3 Tipos de Imunidade 1) IMUNIDADEINATAOUNATURAL(1ªlinha de defesa): mediada por neutrófilos e macrófagos, é responsável pela proteção inicial contra as infecções, estando preparada para bloquear a entrada de microrganismos e eliminar rapidamente aqueles que conseguem entrar nos tecidos do hospedeiro. Sendo assim, é uma resposta INESPECÍFICA e rápida (em torno de 12h). Os componentes são: barreiras físicas e químicas, células fagocíticas, células dendríticas, células NK, proteínas sanguíneas e outras células linfoides. Processo de Imunidade Inata Infecção – microrganismo penetra pelas barreiras – células fagocíticas e dendríticas – reconhecimento pelo linfonodo – desencadeia a via do sistema complemento, células NK, ILCs –RESPOSTA (dura em torno de 12 horas). 2) IMUNIDADE ADAPTATIVA OU ADQUIRIDA: a resposta imunológica adquirida se desenvolve mais tarde e requer a diferenciação e expansão dos linfócitos e seus produtos (anticorpos) em resposta a microrganismos. É, portanto, uma resposta ESPECÍFICA e mais demorada (em torno de 7 dias ou mais). O sistema imune adaptativo reconhece e reage a um grande número de substâncias e possui células de memória. É dividida em: a) Humoral: os linfócitos B secretam anticorpos que eliminam microrganismos extracelulares e suas toxinas. b) Celular: os linfócitos T recrutam e ativam fagócitos para destruir microrganismos intracelulares e matar células infectadas. FUNÇÕES DAS RESPOSTAS DO SISTEMA IMUNE INATO -A imunidade inata é a resposta inicial aos microrganismos que previne, controla ou elimina a infecção do hospedeiro por muitos patógenos. -Os mecanismos imunes inatos eliminam células danificadas e iniciam o processo de reparo tecidual. -A imunidade inata estimula as respostas imunes adaptativas e pode influenciar a natureza das respostas adaptativas para torná-las otimamente efetivas contra diferentes tipos de microrganismos. 3) IMUNIDADE PASSIVA: o indivíduo recebe as células de outro indivíduo imune à infecção; o receptor é capaz de combater a infecção durante o tempo de vida limitado dos anticorpos ou células transferidas. É útil para conferir uma imunidade imediata, mas não produz uma resistência duradoura à infecção. O único exemplo fisiológico da imunidade passiva é visto nos recém-nascidos, cujo sistema imunológico não está maduro o suficiente, mas que estão protegidos contra infecções pelos anticorpos maternos que foram transferidos através da placenta ou leite materno. FORMAÇÃO DAS CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE Na medula óssea, uma célula tronco/progenitora (indiferenciada) passa por diferenciação e forma um progenitor linfoide que origina células B, células T e células NK (imunidade inata e adaptativa). Os produtos dessas células são levados para os linfonodos (reconhecimento). Os linfócitos B se transformam em plasmócitos que são responsáveis pela produção de anticorpos, as células T e NK se tornam ativadas. A célula progenitora também forma os progenitores mieloides que formam os neutrófilos, basófilos, eosinófilos, monócitos. Os monócitos originarão os macrófagos. ImunidadeImunidadeImunidade InataInataInata 4 @bueno.enf Assim, a imunidade inata não atua somente em funções defensivas logo após a infecção, mas também fornece sinais que alertam o sistema imune adaptativo para responder. -Os dois principais tipos de respostas do sistema imune inato que protegem contra microrganismos são a defesa inflamatória e a antiviral. A inflamação é o processo pelo qual leucócitos circulantes e proteínas plasmáticas são trazidos para os locais de infecção nos tecidos e são ativados para destruir e eliminar os agentes agressores. -O sistema imune inato inclui defesas físicas e químicas em barreiras epiteliais tais como a pele e cobertura dos tratos gastrintestinal e respiratório, que atuam todo o tempo para bloquear a entrada microbiana. Além disso, o sistema imune inato abrange várias células circulantes, como neutrófilos, e proteínas, como complemento, que podem eliminar os microrganismos do sangue. COMPARANDO IMUNIDADE INATA E ADAPTATIVA -As respostas imunes inatas aos microrganismossão imediatas e não necessitam de uma primeira exposição ao microrganismo. Em outras palavras, as células e moléculas efetoras imunes inatas estão completamente funcionais mesmo antes da infecção ou são rapidamente ativadas pelos microrganismos para prevenir, controlar ou eliminar infecções. Em contrapartida, as respostas imunes adaptativas efetivas a um microrganismo recentemente introduzido se desenvolvem ao longo de vários dias como clones de linfócitos, se expandem e se diferenciam em células efetoras funcionais. -Não há alteração considerável na qualidade ou magnitude da resposta imune inata ao microrganismo após exposição repetida, ou seja, existe pouca ou nenhuma memória. Em contrapartida, a exposição repetida a um microrganismo aumenta a rapidez, magnitude e efetividade das respostas imunes adaptativas. -A resposta imune inata é ativada pelo reconhecimento de um quadro relativamente limitado de estruturas moleculares que são produtos dos microrganismos ou são expressas ou células do hospedeiro que estão mortas ou lesionadas. É estimado que o sistema imune inato reconheça somente cerca de 1.000 produtos de micror- ganismos ou células danificadas. Em contrapartida, o sistema imune adaptativo potencialmente pode reco- nhecer milhões de diferentes estruturas moleculares de microrganismos. RECONHECIMENTO DE MICRORGANISMOS E OS PRÓPRIOS DANIFICADOS PELO SISTEMA IMUNE INATO -O sistema imune inato reconhece estruturas moleculares que são produzidas pelos patógenos microbianos. As substâncias microbianas que estimulam a imunidade inata frequentemente são compartilhadas por classes de microrganismos e são chamadas de padrões moleculares associados ao patógeno (PAMPs). Diferentes tipos de microrganismos (p. ex., vírus, bactérias Gram-negativas, bactérias Gram-positivas, fungos) expressam diferentes PAMPs. -O sistema imune inato reconhece produtos microbianos que frequentemente são essenciais para a sobrevivência dos microrganismos. -O sistema imune inato também reconhece moléculas endógenas que são produzidas ou liberadas de células danificadas ou mortas. Essas substâncias são chamadas de padrões moleculares associados ao dano (DAMPs). -O sistema imune inato usa vários tipos de receptores celulares, presentes em diferentes localizações nas células, e moléculas solúveis no sangue e secreções mucosas para reconhecer PAMPs e DAMPs. As moléculas de reconhecimento associadas à célula, do sistema imune inato, são expressas por fagócitos (primariamente macrófagos e neutrófilos), élulas dendríticas, células epiteliais que formam a interface da barreira entre o corpo e o meio ambiente externo e muitos outros tipos de células que ocupam tecidos e órgãos. @bueno.enf 5 Esses receptores celulares para patógenos e moléculas associadas a dano frequentemente são chamados de receptores de reconhecimento de padrão. Eles são expressos na superfície, em vesículas fagocíticas e no citosol de vários tipos celulares, todos sendo localizações onde os microrganismos podem estar presentes. -Algumas moléculas de reconhecimento depadrão, incluindo os membros da família de TLR (Toll Like Receptor) e receptores de lectina, são expressas na superfície celular, onde eles podem se ligar a padrões moleculares associados ao pató- geno. -Os receptores do sistema imune inato são codificados por genes herdados, enquanto os genes que codificam receptores da imunidade adaptativa são gerados por recombinação somática de segmentos de genes em precursores de linfócitos maduros. Como resultado, a diversidade dos receptores do sistema imune inato e a variação de suas especificidades são pequenas quando comparadas àquelas das células B e T do sistema imune adaptativo. -O sistema imune inato não reage contra células e tecidos normais, saudáveis. -Os receptores do tipo Toll (TLRs) são uma família conservada de receptores de reconhecimento de padrão em muitos tipos celulares que reconhecem produtos de uma grande variedade de microrganismos, assim como moléculas expressas ou liberadas por células estressadas ou em processo de morte. -Além disso, o domínio citoplasmático do Toll foi mostrado ser similar à região citoplasmática do receptor para a citocina imune inata interleucina-1 (IL- 1). Essas descobertas levaram à identificação dos homólogos mamíferos do Toll, que foram nomeados como receptores do tipo Toll. Existem nove diferentes TLRs funcionais em humanos, denominados TLR1 até TLR9. -Os TLRs são um tipo de glicoproteínas integrais, de tipo I, de membrana que contêm repetições ricas em leucina flanqueadas por locais ricos em cisteína em suas regiões extracelulares, que estão envolvidas na ligação ao ligante, e um domínio de homologia do receptor Toll/IL- 1 (TIR) em suas caudas citoplasmáticas, que é essencial para a sinalização. TLRs também estão envolvidos na resposta a moléculas endógenas cuja expressão ou localização indicam dano celular. -Os TLRs são encontrados na superfície celular e nas membranas intracelulares e são, então, capazes de reconhecer microrganismos em diferentes localizações celulares. RECEPTORES DE RECONHECIMENTO ASSOCIADOS À IMUNIDADE INATA A maioria das células expressa receptores de reconhecimento de padrão, sendo, assim, capaz de atuar nas respostas imunes inatas. Fagócitos, incluindo neutrófilos e macrófagos, e células dendríticas expressam a maior variedade e maior número destes receptores. Os receptores de reconhecimento de padrão são ligados às vias de transdução intracelular de sinal que ativam várias respostas celulares, incluindo a produção de moléculas que movem inflamação e destruição dos microrganismos. COMPONENTES DO SISTEMA IMUNE INATO -As células do sistema imune inato servem como sentinelas para detectar microrganismos e células danificadas nos tecidos e realizar várias funções essenciais para a defesa contra os microrganismos. Algumas células formam barreiras físicas que impedem as infecções. @bueno.enf 6 -As superfícies das barreiras epiteliais formam barreiras físicas entre os microrganismos no meio ambiente externo e o tecido do hospedeiro, e as células epiteliais produzem agentes químicos antimicrobianos que impedem a entrada dos microrganismos. As principais interfaces entre o meio ambiente e o hospedeiro mamífero são a pele e as superfícies mucosas dos tratos gastrintestinal, respiratório e geniturinário. A função protetora da barreira epitelial é em grande parte física. -As células epiteliais, bem como alguns leucócitos produzem peptídios que têm propriedades antimicrobianas. -A barreira epitelial contém certos tipos de linfócitos, incluindo linfócitos T intraepiteliais, que reconhecem e respondem aos microrganismos comumente encontrados. Os linfócitos T intraepiteliais estão presentes na epiderme da pele e no epitélio mucoso vários subgrupos de linfócitos intraepiteliais estão presentes em diferentes proporções, dependendo das espécies e da localização tecidual. Esses subgrupos são distinguidos principalmente pelo tipo de receptor de antígeno da célula T (TCRs) que eles expressam. -Os linfócitos intraepiteliais podem atuar na defesa do hospedeiro secretando citocinas, ativando fagócitos e matando células infectadas. -Fagócitos: Células que têm funções fagocíticas especializadas, principalmente macrófagos e neutrófilos, são a primeira linha de defesa contra microrganismos que rompem as barreiras epiteliais. O papel essencial que os fagócitos desempenhamnadefesa inatacontra microrganismos é demonstrado pela elevada taxa de bactérias letais e infecções fúngicas em pacientes com baixas contagens de neutrófilos sanguíneos atribuídas a câncer na medula óssea ou quimioterapia e naqueles com deficiências herdadas em funções dos fagócitos. -Células dendríticas: As células dendríticas realizam o reconhecimento essencial e papéis efetores na imunidade inata. São preparadas para detectar microrganismos invasores. Além disso, as células dendríticas expressam mais tipos diferentes de TLRs e receptores de padrão de reconhecimento do que qualquer outro tipo celular, tornando-asos mais versáteis sensores de PAMPs e DAMPs dentre todos os tipos celulares no corpo. As células dendríticas são as únicas capazes de disparar e direcionar as respostas imunes adaptativas mediadas por célula T, e isso depende de suas respostas imunes inatas ao organismo. -Células linfoides inatas: As células linfoides inatas (ILCs) são células derivadas da medula óssea com morfologia linfocítica e que atendem a diversas funções antimicrobianas. Cada tipo pode ainda ser dividido em subgrupos adicionais com base nas moléculas da superfície celular e nos mecanismos efetores que eles utilizam para realizar suas funções protetoras. Os três principais subgrupos das células linfoides inatas (ILC1, ILC2 e ILC3) se desenvolvem a partir de um precursor comum na medula óssea identificado pelo fator de transcrição Id2. -ILC1: Defesa contra vírus, ILC2: atua na inflamação alérgica, ILC3: função de barreira intestinal e organogênese linfoide. -Células NK: As células natural killer(NK), as primeiras e mais bem descritas células linfoides inatas, são um subgrupo de ILCs tipo I, que desempenham importantes papéis nas supostas imunes inatas principalmente contra vírus intracelulares e bactérias. As funções efetoras das células NK são matar as células infectadas e produzir IFN-y, que ativa macrófagos para destruírem microrganismos fagocitados. As células NK reconhecem ligantes nas células infectadas ou células submetidas a outros tipos de estresse e matam as células do hospedeiro. Dessa maneira, as células NK eliminam os reservatórios de infecção, bem como células disfuncionais. @bueno.enf 7 -Linfócitos T e B: A maioria dos linfócitos T e B é componente do sistema imune adaptativo e se caracteriza por um repertório altamente diverso de especificidades para diferentes antígenos. Entretanto, certas pequenas populações de linfócitos expressam receptores de antígenos que são estruturalmente os mesmos daqueles das células T e B, mas esses receptores têm pouca diversidade. Esses subgrupos de células T e B podem reconhecer estruturas expressas por muitas espécies microbianas comumente encontradas. Embora essas células T e B realizem funções imilares assim como suas contrapartes clonalmente diversas, a natureza de suas especificidades as coloca em uma categoria especial de linfócitos que se assemelham mais a células da imunidade inata do que a células da imunidade adaptativa. -Mastócitos: Os mastócitos estão presentes na pele e no epitélio mucoso e secretam rapidamente citocinas pró- inflamatórias (histamina e bradicinina) e mediadores lipídicos em resposta às infecções e outros estímulos. Os mastócitos estão presentes na pele e no epitélio mucoso e secretam rapidamente citocinas pró-inflamatórias e mediadores lipídicos em resposta às infecções e outros estímulos. Sistema Complemento -O sistema complemento consiste em várias proteínas plasmáticas que trabalham juntas para opsonizaros microrganismos para promover o recrutamento de fagócitos para o local de infecção e, em alguns casos, matar diretamente os microrganismos. -A ativação do complemento envolve cascatas proteolíticas nas quais uma enzima precursora inativa, chamada de zimogênio, é alterada para se tornar uma protease ativa. -Vias da ativação do complemento: a ativação do sistema complemento pode ser iniciada por três vias diferentes (via clássica, via alternativa e via da lectina), todas as quais levam à produção C3b. O C3b inicia os passos finais da ativação do complemento, culminando na produção de peptídios que estimulam a inflamação(C5a)e C9 polimerizado, que forma o Complexo de Ataque à Membrana (MAC), assim chamado porque ele cria buracos nas membranas plasmáticas. -O primeiro passo na ativação do sistema complemento é o reconhecimento de moléculas nas superfícies microbianas, mas não nas células do hospedeiro, o que ocorre de três maneiras, cada uma se referindo a uma via distinta da ativação do complemento: A via clássica, assim chamada porque foi descoberta primeiro, utiliza uma proteína plasmática chamada de C1q para detectar anticorpos ligados na superfície do microrganismo ou outra estrutura. A via clássica é um dos principais mecanismos efetores do braço humoral das respostas imunes adaptativas. A via alternativa, que foi descoberta mais tarde, porém é filogeneticamente mais antiga do que a via clássica, é disparada quando uma proteína do complemento chamada de C3 reconhece diretamente certas estruturas da superfície microbiana, tais como LPS bacteriano. Assim, esta via pode distinguir o próprio normal de microrganismos estranhos baseando-se na presença ou ausência das proteínas regulatórias. A via da lectina é disparada por uma proteína plasmática chamada de lectina ligante de manose(MBL), reconhece resíduos de manose terminal nas glicoproteínas e nos glicolipídios microbianos, similarmente ao receptor de manose nas membranas dos fagócitos. -O reconhecimento dos microrganismos por qualquer uma das três vias do complemento resulta em recrutamento sequencial e montagem de proteínas adicionais do complemento em complexos de proteases. -O reconhecimento dos microrganismos por qualquer uma das três vias do complemento resulta em recrutamento sequencial e montagem de proteínas adicionais do complemento em complexos de proteases. @bueno.enf 8 -O sistema complemento é um componente essencial da imunidade inata. RESPOSTA INFLAMATÓRIA -A principal maneira pela qual o sistema imune lida com as infecções e lesões teciduais é estimulando a inflamação aguda, que é o acúmulo de leucócitos, proteínas plasmáticas e fluido derivado do sangue em tecido extravascular, local de infecção ou lesão. -Os leucócitos e as proteínas plasmáticas normalmente circulam no sangue e são recrutados para os locais de infecção e lesão, onde eles realizam várias funções efetoras que servem para matar os microrganismos e iniciar o reparo do tecido danificado. Tipicamente, o leucócito mais abundante que é recrutado do sangue para os locais de inflamação aguda é o neutrófilo, mas os monócitos sanguíneos, que se tornam macrófagos no tecido, são cada vez mais importantes ao longo do tempo e podem se tornar a população dominante em algumas ações. -Entre as proteínas plasmáticas importantes e que entram nos locais inflamatórios incluem-se as proteínas do complemento, anticorpos e reagentes de fase aguda. distribuição destes componentes derivados do sangue para os locais inflamatórios é dependente de alterações reversíveis nos vasos dos tecidos infectados ou danificados. -Todas essas alterações são induzidas por citocinas e pequenas moléculas mediadoras inicialmente derivadas das células residentes nestes tecidos, tais como os mastócitos, macrófagos e células endoteliais, em resposta à estimulação por PAMP e DAMP. -A inflamação crônica é um processo que demora mais do que a inflamação aguda se a infecção não for eliminada ou se a lesão tecidual for prolongada. Normalmente, ela envolve o recrutamento e ativação de monócitos e linfócitos. Os locais de inflamação crônica frequentemente também passam por remodelamento tecidual, com angiogênese e fibrose. -A inflamação crônica é um processo que demora mais do que a inflamação aguda se a infecção não for eliminada ou se a lesão tecidual for prolongada. Normalmente, ela envolve o recrutamento e ativação de monócitos e linfócitos. Os locais de inflamação crônica frequentemente também passam por remodelamento tecidual, com angiogênese e fibrose. -Embora o estímulo imune inato possa contribuir para a inflamação crônica, o sistema imune adaptativo também pode estar envolvido porque as citocinas produzidas pelas células T são potentes indutores da inflamação. PRINCIPAIS CITOCINAS INFLAMATÓRIAS (TNF, IL-1, IL-6) -As citocinas da imunidade inata têm algumas importantes propriedades e funções gerais. Elas são produzidas principalmente por macrófagos teciduais e células dendríticas, embora outros tipos celulares também as produzam. As itocinas da imunidade inata desempenham vários papéis, seja induzindo inflamação, inibindoreplicação viral ou promovendo respostas de célula T e limitando as respostas imunes inatas. Fator de necrose tumoral (TNF) Principal fonte celular: macrófagos e células T Principais alvos celulares e efeitos biológicos: -Células endoteliais: ativação (inflamação, coagulação) -Neutrófilos: ativação -Hipotálamo: febre Músculo e gordura: catabolismo (caquexia) -Muitos tipos celulares: apoptose Interleucina-1 (IL-1) Principal fonte celular: macrófagos, células endoteliais e algumas células epiteliais. @bueno.enf 9 Principais alvos celulares e efeitos biológicos: -Células endoteliais: ativação (inflamação, coagulação) Hipotálamo: febre -Fígado: síntese de proteínas de fase aguda -Células T: diferenciação Interleucina-6 (IL-6) Principal fonte celular: macrófagos, células endoteliais e células T. Principais alvos celulares e efeitos biológicos: -Fígado: síntese de proteínas de fase aguda Células B: proliferação de células produtoras de anticorpos -Células T: diferenciação RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS PARA O LOCAL DA INFECÇÃO -O recrutamento de grande número de neutrófilos, seguido pelos monócitos, do sangue para os tecidos tipicamente ocorre como parte da resposta inflamatória aguda às infecções e lesão tecidual. As citocinas TNF, IL-1 e IL-6 e quimiocinas, todas secretadas nos locais de infecção ou lesão tecidual, têm múltiplos efeitos as células endoteliais vasculares, leucócitos e medula óssea, que juntos aumentam a chegada local das células que podem lutar contra as infecções e reparar os tecidos. ANTICORPOS E ANTÍGENOS Anticorpos: Moléculas bifuncionais: tem uma região para se ligar ao antígeno (Ag) (variável) e outra para promover ações efetoras em células (constante) @bueno.enf 10 Causam aglutinação do antígeno e inativação de toxinas bacterianas; Age como uma opsonina para marcar antígenos para fagocitose por neutrófilos e macrófagos; Desencadeia degranulação; Complemento ativado; Linfócitos B ativados. Funções do Anticorpos 1. 2. 3. 4. 5. Antígenos: Toda estrutura com potencial de reagir com células do sistema imune ou de interagir com o anticorpo sintetizado contra si próprio. IMUNOGENICIDADE: capacidade do antígeno de ativar o sistema imune e induzir a produção de anticorpos. Nem todo antígeno é capaz de estimular uma resposta imune DETERMINANTE ANTIGÊNICO OU EPÍTOPO Os anticorpos não precisam reconhecer todo o antígeno, mas sim uma porção do mesmo. Um único antígeno normalmente possui vários epítopos diferentes. Menor porção do antígeno com potencial de gerar resposta imune. Quanto maior a distância filogenética, maior será a imunogenicidade do Ag Diversidade de aminoácidos na molécula aumentam a imunogenicidade 11 @bueno.enf Fatores de Imunogenicidade Relação filogenética Massa molecular Ag de massa molecular elevada são, em regra, mais imunogênicos. Ex: proteínas Complexidade molecular Acessibilidade do epítopo Alguns epítopos, quando inacessíveis, perdem imunogenicidade Interação antígeno-anticorpo ESPECIFICIDADE Chave-Fechadura AFINIDADE Reações cruzadas Ocorrem quando antígenos possuem epítopos muito semelhantes ISOTIPOS DE ANTICORPOS -As moléculas de anticorpo podem ser divididas em classes e subclasses distintas com base nas diferenças na estrutura das regiões C da cadeia pesada. As classes de moléculas de anticorpo também são chamadas de isotipose são nomeadas como IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. -Em humanos, os isotipos IgA e IgG podem ainda ser divididos em subclasses, ou subtipos, intimamente relacionadas, chamadas de IgA1 e IgA2 e IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. -As regiões C da IgG, IgD e IgA possuem somente três domínios Ig. -As regiões C da IgE e IgM possuem quatro domínios Ig. -Diferentes isotipos e subtipos de anticorpos realizam distintas funções efetoras. -As moléculas de anticorpo são flexíveis, permitindo que elas se liguem a diferentes antígenos. Esta flexibilidade é conferida, em grande parte, por uma região de dobradiça localizada entre CH1 e CH2 de certos isotipos. A região de dobradiça varia em comprimento de 10 a mais do que 60 resíduos de aminoácidos em diferentes isotipos. -A maioria das funções efetoras dos anticorpos é mediada pelas regiões C das cadeias pesadas, mas essas funções são disparadas pela ligação dos antígenos ao local de combinação na região V. ANTICORPOS MONOCLONAIS -Um tumor de plasmócitos (mieloma ou plasmacitoma), assim como a maioria dos tumores de qualquer origem celular, é monoclonal e, dessa maneira, produz anticorpos de uma única especificidade. Na maioria dos casos, a especificidade do anticorpo derivado do tumor não é conhecida; assim, o anticorpo do mieloma não pode ser usado para detectar ou se ligar a moléculas de interesse. -Entretanto, a descoberta de anticorpos monoclonais produzidos por esses tumores leva à ideia de que pode ser possível produzir anticorpos monoclonais similares de qualquer especificidade desejada com a imortalização de células secretoras de anticorpo individuais de um animal imunizado com um antígeno conhecido. -Os anticorpos secretados por muitos clones de hibridomas são pesquisados para ligação do anticorpo de interesse, e este único clone com a especificidade desejada é selecionado e expandido. Os produtos destes clones individuais são anticorpos monoclonais. Os anticorpos monoclonais são produzidos a partir de um único clone de células B e conhecem um único determinante antigênico. -Os anticorpos monoclonais têm inúmeras aplicações práticas na pesquisa e diagnóstico médicos e na terapia. Algumas das suas aplicações comuns incluem as seguintes: @bueno.enf 12 -Anticorpos ou imunoglobulinas, são uma família de glicoproteínas estruturalmente relacionadas e produzidas na forma ligada à membrana ou secretadas pelos linfócitos B. -Anticorpos ligados à membrana servem como receptores que medeiam a ativação das células B disparadas pelo antígeno. -Anticorpos secretados funcionam como ediadores da imunidade humoral específica acoplando vários mecanismos efetores que servem para eliminar os antígenos ligados. identificação de marcadores fenotípicos únicos aos tipos celulares particulares. A base para a classificação moderna dos linfócitos e outros leucócitos é o reconhecimento de populações celulares individuais por anticorpos monoclonais específicos. Imunodiagnóstico. O diagnóstico de muitas doenças infecciosas e sistêmicas se baseia na detecção de antígenos ou anticorpos particulares no sangue, urina ou tecidos pelo uso de anticorpos monoclonais em imunoensaios. Identificação tumoral. Anticorpos monoclonais marcados e específicos para várias proteínas celulares são usados para determinar a fonte tecidual de tumores por meio da coloração de seções tumorais histológicas. Terapia. Avanços na pesquisa médica levaram a identificação de células e moléculas que estão envolvidas na patogênese de muitas doenças. Anticorpos monoclonais, em razão da sua estranha especificidade, fornecem os meios para que essas células e moléculas sejam alvo. 1. 2. 3. 4. ResumoResumoResumo -As regiões de ligação ao antígeno das moléculas do anticorpo são altamente variáveis, e qualquer indivíduo tem o potencial de produzir ilhões de diferentes anticorpos, cada qual com istintas especificidades antigênicas. Todos os anticorpos têm uma estrutura do núcleo simétrica e comum de duas cadeias pesadas idênticas e ligadas covalentemente e duas cadeias leves idênticas, cada qual ligada a uma das cadeias pesadas. Cada cadeia consiste m dois ou mais domínios Ig independentemente dobrados de cerca de 110 aminoácidos contendo sequências conservadas e pontes dissulfeto intracadeias. -Os anticorpos são classificados em diferentes isotipos e subtipos baseando-se nas diferenças nas regiões C da cadeia pesada, que consiste em três ou quatro domínios C da Ig, e estas classes e subclasses têm diferentes propriedades funcionais.As classes de anticorpos são chamadas de IgM, IgD, IgG, IgE e IgA. mbas as cadeias leves de uma única molécula de Ig são do mesmo isotipo de cadeialeve, κ ou l, diferem em seus domínios C. maioria das funções efetoras dos anticorpos é mediada pelas regiões C das cadeias pesadas, mas essas funções são disparadas pela ligação os antígenos ao local de combinação na região V. -Os anticorpos monoclonais são produzidos a partir de um único clone de células B e reconhecem um único determinante antigênico. Anticorpos monoclonais podem ser gerados no laboratório e são amplamente usados na pesquisa, diagnóstico e terapia. @bueno.enf 13 -Os antígenos são substâncias que se ligam especificamente a anticorpos ou receptores de antígeno no linfócito T. Os antígenos que se ligam aos anticorpos incluem uma grande variedade de moléculas biológicas, entre elas çúcares, lipídios, carboidratos, proteínas e ácidos nucleicos. Isso se contrapõe à maioria dos receptores de antígeno da célula T, que conhecem somente antígenos peptídicos. -Antígenos macromoleculares contêm múltiplos Epítopos, ou determinantes, cada qual pode ser reconhecido por um anticorpo. Epítopos lineares dos antígenos proteicos consistem em uma sequência de aminoácidos adjacentes, e Determinantes conformacionais são formados ela dobra da cadeia polipeptídica. -As concentrações relativas dos antígenos e Anticorpos polivalentes podem favorecer a formação de imunocomplexos que podem se Depositar nos tecidos e causar dano. -A ligação do anticorpo ao antígeno pode ser altamente específica, distinguindo pequenas diferenças nas estruturas químicas, mas reações cruzadas também podem ocorrer onde dois ou mais antígenos podem se ligar ao mesmo anticorpo. -Várias mudanças na estrutura dos anticorpos feitas por um clone de células B podem ocorrer no curso de uma resposta imune.As células B inicialmente produzem somente Ig ligada à membrana, mas nas células B ativadas e plasmócitos, a Ig com a mesma especificidade ligação do antígeno do receptor original de Ig ligado à membrana é secretada. Mudanças no uso dos segmentos do gene da região C sem alterações nas regiões V são a bases da troca de isotipo, o que leva a mudanças na função efetora sem uma alteração na especificidade. Mutações pontuais nas regiões V de um anticorpo específico para um antígeno levam à afinidade aumentada para aquele antígeno. ImunidadeImunidadeImunidade AdaptativaAdaptativaAdaptativa -Contrapondo-se à imunidade inata, existem outras respostas imunes que são estimuladas pela exposição a agentes infecciosos e aumentam em magnitude e capacidade defensiva em cada exposição subsequente a um microrganismo particular. Pelo fato de esta forma de imunidade se desenvolver como uma resposta à infecçãoe se adaptar à infecção, ela é chamada de imunidade adaptativa (também denominada imunidade adquirida ou específica). -O sistema imune adaptativo reconhece e reage a um grande número de substâncias microbianas e não microbianas. As características que definem a imunidade adaptativa são a habilidade de distinguir entre diferentes substâncias, chamada especificidade, e a habilidade de responder mais vigorosamente a exposições repetidas ao mesmo microrganismo, conhecida como memória. @bueno.enf 14 -Os componentes exclusivos da imunidade adaptativa são células denominadas linfócitos e seus produtos secretados, tais como anticorpos. Substâncias estranhas que induzem as respostas imunes específicas ou são reconhecidas pelos linfócitos ou anticorpos chamam-se antígenos (como já discutido anteriormente). As citocinas constituem um grande grupo de proteínas secretadas com diversas estruturas e funções, que regulam e coordenam muitas atividades das células da imunidade inata e adaptativa. -O sistema imune adaptativo utiliza três principais estratégias para combater a maioria dos microrganismos: Anticorpos. Os anticorpos secretados se ligam aos microrganismos extracelulares, bloqueiam sua habilidade de infectar as células do hospedeiro e promovem sua ingestão e subsequente destruição pelos fagócitos. Fagocitose. Os fagócitos ingerem os microrganismos e os matam, e os anticorpos e células T auxiliares aumentam as habilidades microbicidas dos fagócitos. Morte celular. Os linfócitos T citotóxicos (CTLs) destroem as células infectadas pelos microrganismos que são inacessíveis aos anticorpos e à destruição fagocítica. Tipos de Respostas Imunes Adaptativas Existem dois tipos de respostas imunes adaptativas, denominadas imunidade humorale imunidade mediada por célula (celular), que são mediadas por diferentes componentes do sistema imune e atuam para eliminar diferentes tipos de microrganismos. 1) ImunidadeHumoral -A imunidade humorale é mediada por moléculas no sangue e secreções mucosas, denominadas anticorpos, que são produzidos pelos linfócitos B(também chamados de células B). Os anticorpos se reconhecem os antígenos microbianos, neutralizam a infectividade dos prganismos e focam nos microrganismos para sua eliminação por vários mecanismos efetores. -A imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas. Os próprios anticorpos especializadose podem ativar diferentes mecanismos para combater os microrganismos (mecanismos efetores). 2) Imunidade mediada por célula A imunidade mediada por célula, também nominada imunidade celular, é mediada pelos linfócitos T(também chamados de células T). Os microrganismos intracelulares, tais como vírus e algumas bactérias, sobrevivem e proliferam dentro dos fagócitos e outras células do hospedeiro. @bueno.enf 15 -A defesa contra essas infecções é uma função da imunidade mediada por células, que promove a destruição de microrganismos que residem nosfagócitos ou a morte das células infectadas para eliminar reservatórios de infecção (TCD8 – T citotóxico – CTL). -Alguns linfócitos T também contribuem para a erradicação de microrganismos extracelulares por meio do recrutamento de leucócitos que destroem esses patógenos e auxiliando as células B na produção efetiva de anticorpos. IMUNIDADE ATIVA E PASSIVA -A imunidade pode ser adquirida por uma resposta a um antígeno(imunidade ativa) ou conferida pela transferência de anticorposou células efetoras (imunidade passiva). -A forma de imunidade que é induzida pela exposição a um antígeno estranho é chamada de imunidade ativa, porque o indivíduo imunizado tem papel ativo na resposta ao antígeno (Células de Memória). O exemplo mais comum de imunidade ativa é a vacinação, que consiste na inoculação de antígenos (ou segmentos - epítopos) enfraquecidos por processo radioativo. -A imunidade também pode ser conferida a um indivíduo pela transferência de soro ou linfócitos de um indivíduo especificamente imunizado em situações experimentais, um processo conhecido como transferência adaptativa. O recebedor de tal transferência se torna imune a um antígeno particular sem nunca ter sido exposto ou ter respondido àquele antígeno. Portanto, esta forma de imunização é chamada de imunidade passiva. -A imunidade passiva é um método útil para conferir rapidamente resistência, sem ter que esperar pelo desenvolvimento de uma resposta imune. Um exemplo fisiologicamente importante de imunidade passiva é a transferência de anticorpos maternos através da placenta para o feto, o que permite aos recém-nascidos combater infecções antes de eles próprios desenvolverem a habilidade de produzir anticorpos. CARACTERÍSTICA DO SISTEMA IMUNE ADAPTATIVO Especificidade e Diversidade -Respostas imunes são específicaspara antígenos distintos e, de fato, para diferentes porções de um único complexo de proteína, polissacarídeo ou outras macromoléculas. As partes de tais antígenos que são especificamente reconhecidas por linfócitos individuais são denominadas determinantes ou epítopos. -O número total de especificidade antigênica dos linfócitos em um indivíduo, chamado de repertório dos linfócitos, é extremamente grande. É estimado que o sistema imune de um indivíduo possa discriminar 107 a 109 determinantes antigênicos distintos. @bueno.enf 16 -A habilidade do repertório de linfócitos em reconhecer um grande númerode antígenos é o resultado da variabilidade nas estruturas dos locais de ligação do antígeno de receptores de linfócitos para antígenos, que se chama diversidade. -O número total de linfócitos em adultos saudável é: 2% no sangue, 4% na pele, 10% na medula óssea, 15% nos tecidos linfoides mucosos do TGI e TR, 65% em órgãos linfoides secundários (baço e linfonodo). Memória -A exposição do sistema imune a um antígeno estranho aumenta sua habilidade em responder novamente àquele antígeno. Respostas a uma segunda exposição ou exposições subsequentes ao mesmo antígeno, denominadas respostas imunes secundárias, normalmente são mais rápidas, maiores e, com frequência, quantitativamente diferentes da primeira resposta imune, ou primária, àquele antígeno. -A memória imunológica ocorre porque cada exposição a um antígeno gera células de memória de vida longa e específicas para aquele antígeno, e são mais numerosas do que os linfócitos imaturos específicos para o antígeno que existia antes da exposição ao antígeno. -Além disso, as células de memória têm características especiais que as tornam mais eficientes em responder e eliminar um antígeno do que os linfócitos imaturos que não foram previamente expostos ao antígeno. -Os Linfócitos B de memória: produzem anticorpos que se ligam aos antígenos com maior afinidade. -Os Linfócitos T de memória: reagem muito mais rápido e vagarosamente. Expansão clonal Expansão clonal -Linfócitos específicos para um antígeno se submetem a considerável proliferação após a exposição a um antígeno. -O termo expansão clonal se refere a um aumento no número de células que expressam receptores idênticos para o antígeno e, assim, pertencem a um clone. Este aumento nas células específicas para um antígeno permite a adaptação da resposta imune em manter o ritmo com os patógenos infecciosos em rápida divisão. Então, se o patógeno se multiplica em número X pelo período Y, a função da expansão clonal é pelo menos atingir um valor aproximado de X em Y unidade de tempo para que ocorra uma resposta eficiente. @bueno.enf 17 Especializaçã0 -O sistema imune responde de maneiras diferentes a diferentes microrganismos, maximizando a efetividade dos mecanismos de defesa antimicrobianos. Assim, a imunidade humoral e a imunidade mediada por célula são elicitadas por diferentes classes de microrganismos ou pelo mesmo microrganismo em diferentes estágios de infecção (extracelular ou intracelular) e cada tipo de resposta imune protege o hospedeiro contra a classe de microrganismo. Contração e homeostasia -Todas as respostas imunes normais diminuem com o tempo após a estimulação pelo antígeno, retornando, assim, ao seu estado de repouso basal, o estado chamado de homeostasia. Esta contração das respostas imunes ocorre grandemente porque as respostas que são disparadas por antígenos funcionam, para eliminar os antígenos, eliminando um estímulo essencial para a sobrevivência e ativação dos linfócitos. Os linfócitos (exceto as células de memória)que são privados destes estímulos morrem por apoptose. Não reatividade ao próprio -Uma das propriedades mais marcantes do sistema imune de todos os indivíduos normais é sua habilidade em reconhecer, responder e eliminar muitos antígenos estranhos(não próprios) enquanto não reagem negativamente às suas próprias substâncias antigênicas. A irresponsividade imunológica também é chamada de tolerância. -A tolerância aos próprios antígenos, ou autotolerância, é mantida por vários mecanismos. Estes incluem a eliminação de linfócitos que expressam receptores específicos para alguns autoantígenos, inativando os linfócitos autorreativos ou suprimindo essas células pela ação de outras células (regulatórias – TCD4 reguladoras). - Anormalidades na indução ou manutenção da autotolerância levam a respostas imunes contra os próprios antígenos (autólogos), o que pode resultar em distúrbios denominados doenças autoimunes. COMPONENTES DO SISTEMA IMUNE ADAPTATIVO -As principais células do sistema imune adaptativo são linfócitos, células apresentadoras de antígenos (APC)e células efetoras. -Os linfócitos são células que especificamente reconhecem e respondem a antígenos estranhos, constituindo, assim, os mediadores da imunidade humoral e celular. @bueno.enf 18 -Os linfócitos B são as únicas células capazes de produzir anticorpos. Eles reconhecem antígenos extracelulares solúveis e na superfície celular e diferenciam em plasmócitossecretores de anticorpos, funcionando, assim, como mediadores da imunidade humoral. -Os linfócitos T, as células da imunidade mediada por célula, reconhecem os antígenos dos microrganismos intracelulares e as células T ou auxiliam os fagócitos a destruir esses microrganismos ou matam as células infectadas. As células T não produzem moléculas de anticorpo. -Os linfócitos T têm uma especificidade restrita para antígenos; eles reconhecem peptídios derivados das proteínas estranhas que estão ligadas às proteínas do hospedeiro e são denominadas moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC), expressas nas superfícies de outras células. -Os linfócitos T consistem em populações funcionalmente distintas, os mais bem definidos dos quais são as células T auxiliares (TCD4) e os linfócitos T citotóxicos ( ou citolíticos - CTLs- TCD8) -Os CTLs matam as células que produzem antígenos estranhos, tais como células infectadas por vírus e outros microrganismos intracelulares. IMUNIDADE ADAPTATIVA: POPULAÇÕES E SUBPOPULAÇÕES DE LINFÓCITOS -A imunidade adaptativa é mediada por: Linfócitos B e Linfócitos T. -Linfócitos expressam receptores de antígenos altamente diversosque são capazes de reconhecer uma grande variedade de substâncias estranhas. Esta diversidade é gerada durante o desenvolvimento dos linfócitos B e T maduros a partir de células precursoras que não expressam receptores de antígenos e não podem reconhecer e responder aos antígenos. -O processo pelo qual os progenitores dos linfócitos no timo (células T) e na medula óssea se diferenciam em linfócitos maduros localizados em tecidos linfoides periféricos é denominado desenvolvimento de linfócitos ou maturação de linfócitos. -A grande coleção de diferentes receptores de antígenos — portanto, especificidades — expressos por linfócitos B e T é produzida durante a maturação destas células. A maturação é iniciada por sinais de receptores de superfície celular que têm duas funções principais: eles promovem a proliferação de progenitores e iniciam o rearranjo dos genes dos receptores de antígenos específicos. O rearranjo dos genes dos receptores de antígenos é um @bueno.enf 19 evento-chave no comprometimento de uma célula progenitora com a linhagem de linfócitos B ou T. DESENVOLVIMENTO DE LINFÓCITOS -O desenvolvimento dos linfócitos T maduros a partir de progenitores comprometidos envolve o rearranjo sequencial e a expressão de genes do TCR, a proliferação celular, a seleção induzida por antígeno e o comprometimento com subgrupos fenotipicamente e funcionalmente distintos. -Isto se assemelha à maturação das células B de várias maneiras. No entanto, a maturação das células T possui algumas características únicas que refletem a especificidade da maioria dos linfócitos T aos antígenos peptídicos próprios associados ao MHC e à necessidade de um microambiente especial para a seleção de células com esta especificidade. -O timo é o principal local de maturação das células T. ESTÁGIOS DE MATURAÇÃO DAS CÉLULAS T -Durante a maturação das células T, há uma ordem precisa pela qual os genes do TCR são rearranjados e pela qual o TCR e os correceptores CD4 e CD8 são expressos. -Os linfócitos B e T surgem a partir de um precursor derivado da medula óssea comum que se torna comprometido com a linhagem de linfócitos. A maturação das células B continua na medula óssea, ao passo que os progenitores das células T iniciais migram e completam sua maturação no timo. -A maturação inicial é caracterizada pela proliferação de células induzida por citocinas,principalmente IL-7, que leva a uma expansão do número de linfócitos que acabaram de se comprometer com determinadas linhagens. -A maturação das células T no timo também progride em estágios, que se distinguem pelo padrão de expressão dos genes dos receptores de antígenos, pelas moléculas dos correceptores CD4 e CD8 e pela localização dos eventos de desenvolvimento dentro do timo. VISÃO GERAL DA IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULAS -A imunidade celular é o tipo de defesa do hospedeiro que é mediada por linfócitos T e que serve como um mecanismo de defesa contra microrganismos intracelulares e fagocitados. @bueno.enf 20 -As células T CD4+ efetoras são geradas pelo reconhecimentodo antígeno nos órgãos linfoides secundários, mas a maioria deles deixa esses órgãos e migra para os locais periféricos da infecção onde funcionam na eliminação dos microrganismos. -Algumas células T CD4+ que são ativadas nos órgãos linfoides secundários não saem dos órgãos, mas migram para os folículos linfoides no interior dos órgãos, onde auxiliam as células B a produzir anticorpos de alta afinidade e de diferentes isotipos. As mais bem definidas dessas células T auxiliares são chamadas de células T auxiliares foliculares; essas células e as suas funções nas respostas imunológicas. -Nas respostas imunológicas mediadas por células contra microrganismos fagocitados, as células T reconhecem especificamente os antígenos microbianos, mas osfagócitos são as células que de fato destroem os CD4+ agentes patogênicos. Assim, as células T efetoras da linhagem de reconhecimento específico de ligação aos microrganismos com o recrutamento e ativação de outros leucócitos que destroem os microrganismos. -A ingestão e a eliminação de microrganismos pelos fagócitos é também uma importante reação da imunidade inata, mas as células T aumentam consideravel- mente essa função dos fagócitos. SUBGRUPOS DE CÉLULAS T CD4+ EFETORAS -Três grandes subgrupos de células T efetoras, chamadas de TH1, TH2 E TH17, funcionam na defesa do hospedeiro contra diferentes tipos de agentes patogênicos infecciosos e estão envolvidas em diferentes tipos de lesões de tecidos em doenças imunológicas. As propriedades dos Subgrupos TH1, TH2 e TH17 -Células T CD4+ consistem em subgrupos de células efetoras que produzem conjuntos distintos de citocinas, provocam reações bastante diferentes e estão envolvidas na defesa do hospedeiro contra vários microrganismos, assim como em tipos distintos de doenças imunológicas. Os primeiros subgrupos descobertos foram chamados de linfócitos T auxiliares tipos 1 e 2, ou TH1 e TH2 (T helper 1 e 2). -O subgrupo TH17, assim chamado porque a sua citocina característica é a IL-17, foi descoberto muitos anos após células TH1 e TH2 foram descritos pela primeira vez. As células TH17 foram identificadas como as células T responsáveis por alguma resposta mediada por CD4+ células T a doenças inflamatórias que não pudesse ser atribuída aos subgrupos TH1 e TH2. @bueno.enf 21 Cada uma das células TH1, TH2 e TH17 possui padrões distintos de migração, em grande parte, definidos pelos receptores de quimiocinas e moléculas de adesão que elas expressam, que os direcionam a migrar para os diferentes locais de infecções. -Todas as células TH1, TH2 e TH17 diferenciadas desenvolvem-se a partir dos CD4+ linfócitos T imaturos, principalmente em resposta às citocinas apresentadas na fase inicial das respostas imunológicas e a diferenciação envolve a ativação transcricional e a modificação epigenéticade genes de citocinas. -As citocinas que direcionam o desenvolvi- mento das subpopulações de CD4+ células T são produzidas pelas APCs(principalmente as células dendríticas e os macrófagos) e outras células do sistema imunológico (tais como as células NKou basófilos e mastócitos) presentes no órgão linfoide onde a resposta imune foi iniciada. -Estímulos além de citocinas também podem influenciar o padrão dediferencia- ção da célula T auxiliares. -Cada subgrupo de células efetoras diferenciadas produz citocinas que promovem o seu próprio desenvolvimento e podem suprimir o desenvolvimento de outros subgrupos. -Diferenciação de cada subgrupo é induzida pelos tipos de microrganismos que o subgrupo é mais capaz de combater. O SUBGRUPO TH1 -O subgrupo TH1 é induzido por micror- ganismos que são ingeridos por fagócitos e os ativam, e é a principal população de células T efetorasna defesa do hospedeiro mediada por fagócitos, a reação central da imunidade mediada por células. -A diferenciação em TH1 é impulsionada principalmente pelas citocinas IL-12 e IFN-y(interferon gama) e ocorre em resposta a microrganismos que ativam as células dendríticas, macrófagos, e células NK. -O IFN-y e a IL-12 estimulam a diferencia ção de TH1. -A principal função das células TH1 é ativar os macrófagos para ingerir e destruir os microrganismos. -O IFN-y é a principal citocina de ativação de macrófagos e possui funções críticas na imunidade contra microrganismos intracelulares. O IFN-y é também chamado de tipo II ou interferon imune. . -O IFN-y promove a diferenciação de células T CD4+ para o subgrupo TH1 e inibe o desenvolvimento das células TH2 e TH17. @bueno.enf 22 -O IFN-y estimula a expressão de várias proteínas diferentes que contribuem para a amplificação antígeno associado a apresentação do MHC associado ao antígeno e à iniciação e amplificação das respostas imunológicas dependentes das células T. O SUBGRUPO TH2 -A diferenciação em TH2 é estimulada pela citocina IL-4e ocorre em resposta a helmintos e alérgenos. -As células TH2 estimulam as reações que servem para erradicar infecções por helmintos mediadas por IgE, mastócitos e eosinófilos. -A Interleucina-4 (IL-4) é a principal citocina do subgrupo TH2 e funciona tanto como um indutor quanto como uma citocina efetora dessas células. -A IL-4 estimula o desenvolvimento de células TH2 a partir de células T imaturas, e funciona como um fator de crescimento autócrino para células TH2 diferenciadas. - A IL-4, em conjunto com a IL-13, contribui para uma forma alternativa de ativação dos macrófagos, que é distinta da resposta de macrófagos ao IFN-y. -A IL-4 (e a IL-13) estimulam o peristal tismo no trato gastrintestinal e a IL-13 aumenta a secreção de muco das células epiteliais e das vias respiratórias e do intestino. A IgE e as reações mediadas por eosinófilos A ativação dos mastócitos A defesa do hospedeiro nas barreiras mucosas A ativação alternativa dos macrófagos -IL-4 e a IL-13 estimulam o recrutamento de leucócitos, principalmente dos eosinó- filos. -A IL-13 é estrutural e funcionalmente semelhante à IL-4 e também desempenha um papel fundamental na defesa contra helmintos e nas doenças alérgicas. -A IL-5 é uma ativadora de eosinófilos e serve como o principal elo entre a ativa- ção de células T e a inflamação eosinofí- lica. -As principais ações de IL-5 são a ativa- ção dos eosinófilos maduros e a estimula- ção do crescimento e diferencia- ção dos eosinófilos. Papéis das Células TH2 na Defesa do Hospedeiro As células TH2 funcionam na defesa contra infecções por helmintos por vários mecanismos: @bueno.enf 23 O SUBGRUPO TH17 -O subgrupo TH17 está principalmente envolvido no recrutamento de leucócitos e na indução da inflamação. Estas reações são críticas para destruir as bactérias extracelulares e fungos, e também contri- buem significativamente para as doenças inflamatórias. -O desenvolvimento das células TH17 é estimulado pelas citocinas pró inflama- tórias produzidas em resposta às bactérias e fungos. -Várias bactérias e fungos agem sobre as células dendríticas e estimulam a produção de citocinas, incluindo a IL-6, IL-1, e IL-23, as quais promovem a diferenciação de células T CD4+ para o subgrupo TH17. -As células TH17 parecem ser abundantes em tecidos de mucosa, em particular do trato gastrintestinal, o que sugere que o ambiente de tecido influencie na geração do subgrupo. -O desenvolvimento das células TH17 no trato gastrintestinal é dependenteda população microbiana local; algumas bactérias comensais das espécies de Clostridium são particularmente potentes indutoras das células TH17. -As células TH17 combatem os micror- ganismos através do recrutamento dos leucócitos, principalmente neutrófilos, para os locais de infecção. -Uma vez que os neutrófilos são um dos principais mecanismos de defesa contra as bactérias extracelulares e fungos, as células TH17 possuem um papel especial- mente importante na defesa contra essas infecções. -A (interleucina 17) IL-17 é uma citocina incomum porque nem ela nem o seu receptor são homólogas a qualquer outro par de citocina e receptor conhecidos. É uma citocina do subgrupo TH17. A IL-17 é um importante elo entre a imunidade adaptativa mediada por células T e a resposta inflamatória aguda. A IL-17 induz a inflamação rica em neutrófilos. A IL-17 estimula a produção de substâncias antimicrobianas. -A principal função efetora das células TH17 é destruir as bactérias extracelulares e os fungos, principalmente por indução da inflamação neutrofílica. -As células TH1 e TH17 funcionam coope- rativamente na eliminação de microrganismos mediada pelos fagócitos na imunidade celular. -As células TH17 contribuem para a pato- gênese de muitas doenças inflamatórias. @bueno.enf 24 ResumoResumoResumo -A imunidade celular é a resposta do sistema imunológico adaptativo estimulada pelos microrganismos no interior das células hospedeiras. Ela é mediada pelos linfócitos T e pode ser transferida de indivíduos imunizados aos indivíduos imaturos através das células T e não por anticorpos. Os linfócitos T CD4+ auxiliares podem diferenciar-se em células efetoras TH1 especializadas que secregam IFN-γ, que me- deiam a defesa contra microrganismos intracelulares, ou em células TH2 secretoras de IL-4 e IL-5, que favorecem as reações imunológicas contra helmintos mediadas por IgE e por eosinófilos/mastócitos, ou em célu- las TH17, que promovem a inflamação e me- deiam a defesa contra fungos e bactérias extracelulares. -A diferenciação das células T CD4+imaturas em subgrupos de células efetoras é induzida por citocinas produzidas pelas APCs, pelas próprias células T e pelas outras células. O programa de diferenciação é governado pelos fatores de transcrição que promovem a ex- pressão do gene da citocina nas células T e as alterações epigenéticas nos loci de genes de citocina, que pode ser associada ao compromisso estável a um determinado subgrupo. Cada subgrupo produz citocinas que aumentam o seu próprio desenvolvimento e inibem o desenvolvimento dos outros sub- grupos, conduzindo assim ao aumento da polarização da resposta. -As células T CD4+ TH1 reconhecem os antígenos de microrganismos que foram ingeridos por fagócitos e ativam os fagó- citos para matar os microrganismos. A ativação dos macrófagos por células TH1 é mediada pelo IFN-γ. -As células T CD4+ TH2 reconhecem os antígenos produzidos pelos helmintos e outros microrganismos, assim como os antígenos ambientais associados a alergias. A IL-4, secretada por células TH2 ou células TFH ativadas, promove a comutação de isotipo de células B e a pro- dução de IgE, que pode recobrir os hel- mintos e mediar a degranulação dos mas- tócitos e a inflamação. A IL-5 secretado pelas células TH2 ativadas ativa os eosi- nófilos para liberar o conteúdo dos grânulos que destroem helmintos, mas pode também danificar tecidos do hospe- deiro. A IL-4 e IL-13 em conjunto fornecem proteção em barreiras epiteliais e induzem uma forma alternativa de ativação dos macrófagos, que gera macrófagos que con- trolam a inflamação e medeiam o reparo tecidual e fibrose. -As células CD4+ TH17 estimulam respostas inflamatórias ricas em neutrófilos que er- radicam bactérias extracelulares e fungos. As células TH17 podem também ser importantes, mediando os danos nos tecidos nas doenças autoimunes. Tanto as células TH1 quanto TH17 contribuem para imuni- dade mediada por células, cada subgrupo possui diferentes papéis na erradicação das infecções mediadas por fagócitos. @bueno.enf 25
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