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�HE�CEL 
HEMATOLOGIA 
Graziela Zibetti Dai Molin 
Visão	global	das	anemias
Fernanda	Maria	Santos
Marcos	Laercio	Pontes	Reis
Fábio	Freire	José
Kelly	Roveran	Genga
Renato	Akira	Nishina	Kuwajima
Graziela	Zibetti	Dal	Molin
1.	Hematopoese
Hematopoese	é	o	processo	pelo	qual	são	formados	os	elementos	do	sangue.	O
tecido	 hematopoético,	 localizado	 no	 adulto,	 predominantemente	 na	 medula
óssea,	 é	 originado	 das	 células-tronco	 hematopoéticas,	 que	 apresentam	 3
propriedades	(Tabela	1).
A	 origem	 da	 Célula-Tronco	 Hematopoética	 (CTH)	 pode	 ser	 entendida
relembrando	os	conceitos	da	embriogênese	(Tabela	2).
A	 CTH	 é	 uma	 célula	 multipotente	 e	 dá	 origem	 a	 todo	 componente	 celular
sanguíneo	 pela	 sua	 propriedade	 de	 plasticidade.	 Essa	 propriedade	 é
fundamental	 para	o	desenvolvimento	das	 técnicas	 futuras	de	 terapia	 celular,
que	consiste	na	reparação,	pela	célula-tronco	adulta,	de	tecidos	lesados,	como
tecido	 cardíaco	 em	 chagásicos	 ou	 coronariopatas,	 tecido	 neurológico	 em
acidente	vascular	cerebral	e	lesão	medular,	tecido	ósseo	e	cartilaginoso	etc.
Figura	1	-	Embriogênese	e	propriedades	da	célula-tronco	de	diferenciação	e	transdiferenciação
As	 células	 que	 povoam	 os	 espaços	 intertrabeculares	 da	 chamada	 “medula
óssea	 vermelha”	 ou	 “hematopoética”	 são	 as	 CTHs	 (stem	 cells),	 estas	 em
pequena	 quantidade,	 além	 das	 células	 derivadas	 da	 sua	 diferenciação	 e
maturação,	 que	 se	 desenvolvem	 devido	 ao	 microambiente	 medular	 –
constituído	 de	 vasos	 sanguíneos,	 células	 estromais	 (fibroblastos	 e
osteoblastos,	por	exemplo),	matriz	extracelular	e	citocinas.
No	 processo	 de	 diferenciação	 celular,	 a	 CTH	 tem	 a	 capacidade	 de	 originar
novas	células,	mais	diferenciadas	para	uma	linhagem	específica,	os	chamados
precursores	mieloides	e	 linfoides.	Esses	precursores,	por	meio	de	sucessivas
divisões	 e	 maturação,	 chegam	 à	 formação	 dos	 elementos	 maduros	 que	 são
liberados	para	a	circulação	periférica.
A	divisão	e	a	maturação	dos	elementos	das	diferentes	 linhagens	devem-se	à
ação	 de	mecanismos	 intracelulares	 e	 à	 atividade	 dos	mediadores	 humorais,
fatores	 de	 crescimento	 e	 citocinas	 (stem	 cell	 factor,	 fator	 de	 crescimento
granulocítico,	 eritropoetina	 (EPO),	 trombopoetina,	 interleucinas	 e	o	 fator	de
necrose	 tumoral,	 entre	 outros),	 além	 da	 ação	 das	 chamadas	 “moléculas	 de
adesão	 medulares”.	 Assim,	 a	 ausência	 ou	 o	 excesso	 de	 algumas	 dessas
substâncias	pode	levar	a	estados	patológicos.
Figura	2	-	Hematopoese:	(CFU)	unidade	formadora	de	colônia;	(BFU)	unidade	formadora	de
“ninhos”	de	eritrócitos	e	megacariócitos	e	(GM)	Granulócitos	e	Monócitos
A	 eritropoese	 engloba	 os	 mecanismos	 de	 diferenciação	 e	 maturação	 da
linhagem	eritroide	e	compreende	os	elementos	que	podem	ser	detectados	na
análise	da	medula	óssea	(Figura	3).
Figura	3	-	Eritropoese:	as	formas	vão	desde	a	célula-tronco	até	a	BFU-E	e	não	apresentam
características	morfológicas	próprias	quando	visualizadas	no	esfregaço	de	sangue	medular,
mostrando-se	apenas	como	células	mononucleares	indiferenciadas.	A	partir	do	pró-eritroblasto,	já
existem	características	morfológicas	de	cada	elemento,	e	são	essas	características	que	indicam	sua
maturação
A	síntese	de	Hb	faz	parte	do	processo	de	maturação	eritroblástica	e	começa
com	os	eritroblastos	policromáticos.	Ao	final	da	maturação,	o	núcleo,	já	sem
utilidade	para	a	célula,	é	extraído,	dando	origem	ao	reticulócito.
Os	 reticulócitos,	 portanto,	 são	 anucleados	 e	 capazes	 de	 realizar	 todas	 as
atividades	 metabólicas	 de	 um	 eritrócito	 maduro,	 mas	 mantêm	 restos	 de
material	 ribossômico	 em	 seu	 interior	 e	 têm	 volume	 celular	 discretamente
maior	 do	 que	 as	 formas	 maduras.	 Após	 3	 dias	 de	 permanência	 na	 medula
óssea,	 o	 reticulócito	 cai	 na	 circulação	 periférica,	 finalizando	 sua	maturação
em	mais	1	dia,	e,	com	a	perda	do	material	ribossômico	restante	(retirado	pelo
baço),	se	transformará	em	eritrócito	maduro.
Importante
A	eritropoese	envolve	a	diferenciação	e	a	maturação	da	linhagem	eritroide,
compreendendo,	 na	 sequência,	 pró-eritroblasto,	 eritroblasto	 basofílico,
eritroblasto	 policromatófilo,	 eritroblasto	 ortocromatófilo	 e,	 por	 fim,	 os
reticulócitos,	 que	 já	 são	 células	 enucleadas	 e	 capazes	 de	 executar	 as
atividades	metabólicas	de	um	eritrócito	maduro.
Após	100	a	120	dias	na	circulação,	o	eritrócito	senil	é	destruído	pelo	sistema
reticuloendotelial,	 principalmente	 no	 baço.	 Cerca	 de	 0,8	 a	 1%	 da	 massa
eritroide	circulante	é	reposta	diariamente.
A	massa	eritroide	total	do	indivíduo	é	resultado	do	balanço	entre	produção	e
destruição	diárias.
Figura	4	-	Controle	da	eritropoese
2.	Composição	do	eritrócito
O	eritrócito	é	composto,	essencialmente,	por	uma	membrana	envolvendo	uma
solução	 rica	 em	 eletrólitos	 (principalmente	 o	 potássio)	 e	 Hb.	 É	 altamente
dependente	 de	 glicose	 como	 fonte	 de	 energia	 (ATP),	 e,	 como	 não	 existem
organelas	 intracelulares	 como	 mitocôndrias,	 a	 produção	 de	 ATP	 é	 quase
exclusiva	por	meio	da	glicólise.
A	-	Membrana	eritrocitária
A	membrana	eritrocitária	é	constituída	por	uma	bicamada	lipídica,	na	qual	são
inseridas	proteínas	transmembrana	de	disposição	vertical	(proteínas	integrais,
banda	3	e	glicoforina),	que	têm	como	base	de	sustentação	um	citoesqueleto	de
proteínas	de	disposição	horizontal	(malha	de	alfa	e	betaespectrinas).
A	 integridade	da	membrana	é	 responsável	por	propriedades	 importantes	dos
eritrócitos,	 que	 permitem	 sua	 passagem	 pelos	 vasos	 sem	 haver	 lise	 celular.
Essas	 propriedades	 são	 deformabilidade,	 elasticidade	 e	 reestruturação	 do
eritrócito,	 as	 quais	 se	 encontram	 alteradas	 nos	 defeitos	 de	 membrana
(esferocitose).
Figura	5	-	Membrana	do	eritrócito
B	-	Hemoglobina
A	 Hb	 é	 a	 macromolécula	 presente	 no	 interior	 dos	 eritrócitos,	 responsável
diretamente	 pelo	 transporte	 de	 oxigênio	 até	 os	 tecidos.	A	 cor	 vermelha	 das
hemácias	 é	 dada	 por	 esse	 pigmento,	 e	 a	 sua	 concentração	 no	 interior	 do
corpúsculo	 se	 traduz	 em	 diferentes	 intensidades	 e	 padrões	 de	 pigmentação,
que	podem	ser	 armas	propedêuticas	 importantes	no	diagnóstico	da	etiologia
das	anemias.
Importante
A	concentração	considerada	normal	de	Hb	para	mulheres	é	de	12	a	16g/dL
e,	para	homens,	de	14	a	18g/dL.
Cada	 molécula	 da	 Hb	 é	 composta	 por	 4	 cadeias	 heme	 e	 4	 cadeias	 de
polipeptídios	 de	 globina.	 As	 cadeias	 globínicas,	 responsáveis	 pela
caracterização	do	tipo	de	Hb,	são	formadas	por	2	cadeias	alfa	e	2	cadeias	não
alfa	(beta,	gama	e	delta).	As	formas	predominantes	no	indivíduo	normal	após
o	nascimento	são:
Hemoglobina	A	(HbA):	2	cadeias	alfa	e	2	cadeias	beta;
Hemoglobina	A2	(HbA2):	2	cadeias	alfa	e	2	cadeias	delta;
Hemoglobina	fetal	(HbF):	2	cadeias	alfa	e	2	cadeias	gama.
Contudo,	 outros	 tipos	 de	 cadeias	 globínicas	 e	 de	 Hbs	 aparecem	 durante	 o
desenvolvimento	 embrionário-fetal	 ou	 por	 mutações	 específicas,	 como	 no
caso	das	talassemias	e	da	doença	falciforme.
Cada	cadeia	de	globina	envolve	1	único	núcleo	contendo	ferro,	denominado
“porção	 heme	 da	 molécula”.	 O	 heme	 contém	 1	 anel	 de	 protoporfirina	 e	 1
átomo	de	ferro	em	seu	estado	ferroso,	e	pode	ligar-se	a	1	única	molécula	de
oxigênio.	 Portanto,	 cada	 molécula	 de	 Hb	 é	 capaz	 de	 ligar	 4	 moléculas	 de
oxigênio.
Figura	6	-	Hemoglobina	A:	4	cadeias	de	globina	(2	alfa,	2	beta)	e	4	núcleos	heme
Importante
Em	um	adulto	normal,	 cerca	de	98%	da	Hb	circulante	consiste	em	HbA;
aproximadamente	2%	da	Hb	restante	aparece	na	forma	A2.	Menos	de	1%
apresenta-se	 na	 forma	 fetal	 ou	 F,	 sendo	 esta	 de	 maior	 afinidade	 pelo
oxigênio	do	que	as	formas	A.
3.	Interpretação	da	série	vermelha	do
hemograma
-	Análise	do	eritograma
a)	Contagem	de	eritrócitos
Determinação	do	número	de	eritrócitos	por	mm3	de	sangue.
Normal:
Homem:	4.400.000	a	6.000.000/mm3;
Mulher:	3.900.000	a	5.400.000/mm3.
Pode-se	 ter	anemia	com	contagem	normal	ouaumentada	de	eritrócitos.	Esta
última	 situação	 ocorre,	 especialmente,	 nas	 talassemias.	 Por	 esse	 motivo,	 a
dosagem	da	hemoglobina	é	o	principal	marcador	de	anemia	no	hemograma.
b)	Dosagem	de	hemoglobina
É	a	determinação	da	quantidade	total	de	Hb	por	meio	da	lise	das	hemácias	e
da	verificação	do	valor	por	espectrofotometria.
Normal:
Homem:	14	a	18g/dL;
Mulher:	12	a	16g/dL.
Em	crianças	 com	 idade	entre	6	 e	14	anos,	 têm-se,	 em	média,	12g/dL	e,	 em
gestantes	e	crianças	entre	6	meses	e	6	anos,	média	de	11g/dL.
É	 importante	 destacar	 que	 esses	 valores	 são	 uma	 média	 mundial,	 podendo
haver	variedades	geográficas	e	populacionais.
Quando	 a	 Hb	 está	 abaixo	 do	 valor	 normal	 para	 idade,	 sexo	 e	 altitude
geográfica,	 estamos	 diante	 de	 quadro	 de	 anemia;	 quando	 acima,	 trata-se	 de
poliglobulia,	que	pode	ser	primária	(no	caso	das	doenças	mieloproliferativas
crônicas,	 em	 especial	 a	 policitemia	 vera)	 ou	 secundária	 (aumento	 da
eritropoetina	 em	 situações	 de	 hipoxemia	 crônica	 ou	 tumores	 produtores	 de
eritropoetina).
c)	Hematócrito
É	 a	 proporção	 que	 o	 volume	 da	 massa	 eritrocitária	 ocupa	 na	 amostra	 de
sangue,	 estabelecida	 pela	 relação	 percentual	 entre	 a	 massa	 eritrocitária	 e	 o
plasma	 (Figura	7).	Pode	 ser	determinado	diretamente,	por	 centrifugação,	ou
indiretamente,	pelo	cálculo:
Figura	7	-	Hematócrito
Normal:
Homem:	40	a	54%;
Mulher:	38	a	49%.
Valores	 abaixo	 do	 normal	 podem	 significar	 anemia	 ou	 hemodiluição,
enquanto	 aqueles	 acima	 do	 normal	 podem	 corresponder	 à	 poliglobulia	 ou
desidratação.	Indivíduos	desidratados	com	Ht	normal	podem	estar	anêmicos.
d)	Volume	corpuscular	médio
Refere-se	 à	 média	 do	 volume	 de	 uma	 população	 de	 eritrócitos.	 Pode	 ser
obtido	 diretamente,	 por	 impedância	 elétrica	 ou	 dispersão	 óptica,	 ou
indiretamente,	pelo	cálculo:
VCM	=	10	x	Ht	(%)	/	E
O	Volume	Corpuscular	Médio	(VCM)	pode	estar	falsamente	aumentado	(sem
macrocitose)	pela	presença	de	paraproteínas	ou	crioglobulinas,	que	provocam
aglutinação	de	hemácias	(hemácias	“em	rouleaux”	ou	hemácias	empilhadas).
e)	Hemoglobina	corpuscular	média
A	Hemoglobina	Corpuscular	Média	(HCM)	é	a	média	do	conteúdo	(em	peso)
de	 Hb	 em	 uma	 população	 de	 eritrócitos.	 Pode	 ser	 obtida	 por	 método
automático,	 por	 meio	 da	 derivação	 do	 VCM	 e	 da	 Concentração	 de
Hemoglobina	Corpuscular	Média	(CHCM)	pelo	laser	ou	pelo	cálculo:
HCM	=	Hb	x	10	/	E
f)	Concentração	de	hemoglobina	corpuscular	média
A	 CHCM	 corresponde	 à	 média	 das	 concentrações	 internas	 de	 Hb	 de	 uma
população	de	eritrócitos,	responsável	pela	cor	deles.	Atualmente,	é	um	índice
menos	utilizado	do	que	o	HCM,	obtido	de	forma	direta,	a	 laser,	e	de	forma
indireta,	pelo	cálculo:
CHCM	=	Hb	x	100	/	Ht
O	conteúdo	de	Hb	em	um	eritrócito	depende	do	seu	volume	e	da	concentração
de	 Hb	 dentro	 dele;	 portanto,	 pode	 haver	 aumento	 de	 HCM	 com	 CHCM
normal	 (na	 macrocitose),	 sem	 caracterizar	 hipercromia,	 ou	 diminuição	 de
HCM	com	CHCM	normal	(na	microcitose),	sem	caracterizar	hipocromia.
g)	Red	cell	distribution	width
O	 Red	 cell	 Distribution	 Width	 (RDW)	 é	 um	 coeficiente	 que	 revela
numericamente	 a	 variação	 de	 volume	 dos	 eritrócitos	 (grau	 de	 anisocitose).
Logo,	quanto	maior	a	variação	das	células	entre	si,	maior	o	RDW.	É	bastante
importante	na	classificação	e	no	diagnóstico	das	anemias,	pois	é	o	1º	índice	a
ser	 alterado	 nas	 anemias	 carenciais,	 auxiliando	 na	 suspeita	 da	 presença	 de
fragmentos	celulares	e	de	aglutinação.
Importante
Valores	de	red	cell	distribution	width	abaixo	do	normal	não	têm	significado
clínico.	 Valores	 acima	 do	 normal	 indicam	 alteração	 na	 maturação
eritrocitária	ou	fragmentação	eritrocitária.	Via	de	regra,	anemias	carenciais
por	ferro,	folato	e	B12	estão	associadas	a	RDW	elevado.
Além	 dos	 valores	 hematimétricos	 mencionados,	 alguns	 contadores
automáticos	 fornecem	 histogramas	 ou	 citogramas	 que	 possibilitam	 a
avaliação	 do	 VCM	 e	 da	 CHCM	 de	 forma	 gráfica,	 possibilitando	 a
identificação	de	pequenas	subpopulações,	ou	seja,	populações	eritroides	com
tamanhos	e	cores	diferentes.
Figura	8	-	Histograma	de	volume	eritrocitário:	dupla	população	eritroide	durante	tratamento	de
anemia	ferropriva,	uma	microcítica	(deficiência	de	ferro),	outra	normocítica	(população	normal)
VCM	e	CHCM	são	medidas	que	 representam	uma	população	de	glóbulos	e
não	 fornecem	 ideia	 de	 divergência	 de	 cor	 ou	 de	 tamanho	 dos	 eritrócitos,
portanto	é	necessária	a	complementação	com	a	análise	do	sangue	periférico.
Os	 índices	 hematimétricos	 mencionados,	 associados	 à	 contagem	 de
reticulócitos	 e	 à	 análise	do	 sangue	periférico,	 concluem	o	 raciocínio	 clínico
para	o	diagnóstico	etiológico	das	anemias.
Importante
O	red	cell	distribution	width	é	importante	na	investigação	e	avaliação	das
anemias,	uma	vez	que	é	o	1º	parâmetro	a	se	alterar	nas	anemias	carenciais.
Idealmente,	as	principais	alterações	morfológicas	da	série	eritrocítica	devem
estar	descritas	no	hemograma	após	a	análise	do	sangue	periférico.
Por	 fim,	 quando	 se	 analisa	 um	 quadro	 de	 anemia,	 deve-se	 ainda	 prestar
atenção	 nas	 alterações	 morfológicas	 das	 hemácias.	 Geralmente,	 elas	 vêm
descritas	 no	 hemograma	 ao	 final	 da	 série	 eritroide	 e	 são	 indicativas	 de
determinadas	patologias,	conforme	detalhamento	na	Tabela	8.
4.	Conceitos	gerais
A	anemia	é	definida	como	o	estado	em	que	há	diminuição	da	concentração	de
hemoglobina	 (Hb)	 por	 unidade	 de	 sangue,	 abaixo	 da	 média	 considerada
normal	para	a	 raça,	o	 sexo,	 a	 idade	do	 indivíduo	e	a	 altitude	em	que	ele	 se
encontra.	 Essa	 condição	 caracteriza-se	 pela	 redução	 da	 capacidade	 de
transporte	de	oxigênio,	resultando,	nos	quadros	mais	severos,	em	disfunções
miocárdica	e	cerebral.
Segundo	os	critérios	da	Organização	Mundial	da	Saúde,	os	 limites	mínimos
ao	nível	do	mar	são	de	14g/dL	para	homens,	12g/dL	para	mulheres	e	11g/dL
para	gestantes.
Erroneamente,	 considera-se	 a	 anemia	 uma	 patologia,	 e	 não	 o	 sinal	 de	 uma
doença	de	base.	O	raciocínio	simplista	de	considerar	a	anemia	uma	entidade
individual	 leva	 a	 falhas	 graves	 na	 realização	 de	 diagnósticos	 e	 no	 seu
tratamento.	 Diagnosticar	 a	 etiologia	 é	 essencial,	 pois,	 se	 não	 corrigida	 ou
controlada,	a	anemia	evolui	de	forma	recorrente	ou	com	piora	progressiva.
Importante
A	 definição	 de	 anemia	 envolve	 a	 diminuição	 da	 concentração	 de
hemoglobina	por	unidade	de	sangue,	cujos	 limites	mínimos	determinados
pela	Organização	Mundial	da	Saúde	 são:	14g/dL	em	homens,	12g/dL	em
mulheres	e	11g/dL	em	gestantes.
Alguns	 fatos	devem	ser	 citados	no	 estudo	da	 anemia:	 a	 anemia	 congênita	 é
sugerida	pelas	histórias	pessoal	e	familiar.	A	causa	mais	comum	de	anemia	é	a
deficiência	 de	 ferro.	Má	 alimentação	 pode	 resultar	 em	 deficiência	 de	 ácido
fólico	e	contribuir	para	deficiência	de	ferro,	mas	o	sangramento	é	muito	mais
comumente	 a	 causa	 da	 deficiência	 de	 ferro	 em	 adultos.	 O	 exame	 físico
demonstra	 palidez.	 Deve-se	 ter	 atenção	 aos	 sinais	 físicos	 de	 doenças
hematológicas	 primárias	 (linfadenopatia,	 hepatoesplenomegalia	 ou
sensibilidade	 óssea),	 sobretudo	 no	 esterno	 ou	 na	 região	 tibial	 anterior.
Alterações	 na	 mucosa,	 como	 língua	 lisa,	 podem	 sugerir	 anemia
megaloblástica.
A	-	Mecanismos	adaptativos
Existem	mecanismos	fisiológicos	de	adaptação	à	anemia:
a)	Aumento	do	débito	cardíaco
Para	 aumentar	o	 aporte	de	oxigênio	 aos	 tecidos,	 o	 sangue	 circula	 em	maior
volume	 por	 minuto.	 Tal	 procedimento	 é	 chamado	 “efeito	 hipercinético	 da
anemia”,	que	é	consequência	da	queda	da	resistência	vascular	periférica	e	do
aumento	da	frequência	cardíaca.
b)	Aumento	do	2,3-DPG	no	interior	da	hemácia
O	 2,3-difosfoglicerato	 é	 produzido	 e	 destruído	 enzimaticamente	 como
intermediário	 da	 glicólise	 nos	 eritrócitos	 e	 liga-se	 à	 Hb	 desoxigenada,
diminuindo,	 assim,	 a	 afinidade	 desta	 pelo	 oxigênio,	 liberando-opara	 os
tecidos.	Este	metabólito	reduz	a	afinidade	da	Hb	pelo	oxigênio,	facilitando	a
liberação	de	O2	nos	tecidos	e	minimizando	os	sintomas.
c)	Aumento	da	perfusão	“órgão-seletiva”
Tal	 aumento	 forma	 shunts,	 para	 melhorar	 a	 perfusão	 de	 órgãos	 vitais.	 Na
perda	 aguda,	 as	 maiores	 áreas	 de	 redistribuição	 são	 o	 leito	 vascular
mesentérico	e	ilíaco;	nas	perdas	crônicas,	pele	e	rim.
d)	Aumento	da	função	pulmonar
Este	consiste	no	aumento	da	frequência	respiratória	para	elevar	a	oxigenação
sanguínea.
e)	Aumento	da	produção	de	eritrócito
Tal	 aumento	 é	 mediado	 pela	 produção	 de	 EPO.	 A	 taxa	 da	 síntese	 desta	 é
inversamente	proporcional	à	concentração	de	Hb	e	estimulada	pela	hipóxia	do
tecido	renal.
Quando	 o	 sistema	 de	 adaptação	 da	 anemia	 está	 preservado,	 a	 liberação
tissular	de	oxigênio	pode	ser	mantida,	em	repouso,	com	valores	de	Hb	de	até
5g/dL.	 Sintomas	 estabelecem-se	 com	valores	 abaixo	 desse	 no	 indivíduo	 em
repouso,	 ao	 esforço	 físico	 ou,	 ainda,	 nos	 casos	 de	 falha	 no	 sistema	 de
adaptação.
B	-	Quadro	clínico
Os	 sinais	 e	 sintomas	 associados	 à	 anemia	 devem-se	 à	 deficiência	 do	 aporte
tissular	 de	 oxigênio.	 A	 chamada	 síndrome	 anêmica	 varia	 em	 suas
manifestações,	 de	 acordo	 com	 a	 idade,	 o	 tempo	 de	 estabelecimento,	 a
intensidade	 da	 anemia	 e	 as	 performances	 hemodinâmica	 e	 respiratória	 do
indivíduo.	Idosos	com	comorbidades,	como	insuficiência	cardíaca	ou	doença
pulmonar	 obstrutiva	 crônica,	 têm	 menor	 tolerância	 ao	 estado	 de	 hipóxia
tissular.	 Pacientes	 cujo	 quadro	 anêmico	 se	 estabelece	 lentamente,	 como	 no
caso	da	deficiência	de	ferro	por	perdas	crônicas,	suportam	níveis	mais	baixos
de	 Hb	 (pela	 adaptação	 feita	 com	 os	 mecanismos	 compensatórios)	 quando
comparados	àqueles	em	que	há	rápida	instalação	da	anemia,	como	nas	perdas
agudas.
Os	 sintomas	 mais	 habitualmente	 associados	 à	 síndrome	 anêmica
(independentemente	 de	 sua	 etiologia)	 são	 dispneia	 aos	 esforços,	 de	 forma
progressiva	 –	 até	 dispneia	 em	 repouso,	 tontura	 postural,	 vertigem,	 cefaleia,
palpitação,	síncope,	astenia,	diminuição	dos	rendimentos	físico	e	 intelectual,
alteração	 do	 sono,	 diminuição	 da	 libido,	 alteração	 do	 humor,	 anorexia,	 dor
torácica	 e	 descompensação	 de	 patologias	 cardiovasculares,	 cerebrais	 ou
respiratórias	de	base.
No	 exame	 físico,	 encontram-se	 palidez	 da	 pele	 e	 das	mucosas,	 taquicardia,
aumento	 da	 pressão	 do	 pulso,	 sopros	 de	 ejeção	 sistólicos,	 diminuição	 da
pressão	 diastólica	 e	 edema	 periférico	 leve.	Nos	 casos	mais	 graves,	 letargia,
confusão	mental,	hipotensão	arterial	e	arritmia	cardíaca.
Importante
Os	 sinais	 e	 sintomas	 da	 anemia	 envolvem	dispneia	 progressiva,	 cefaleia,
vertigem,	 síncope,	 astenia.	 Alteração	 do	 sono,	 descompensação	 de
patologias	 preexistentes,	 além	 da	 presença	 de	 palidez	 cutânea	 e	 de
mucosas,	 taquicardia,	 sopros	 sistólicos	 e	 até	 hipotensão	 arterial	 são
evidenciados	no	exame	físico.
A	anemia	causada	por	perda	sanguínea	aguda	é	acompanhada	de	sintomas	de
hipovolemia.	De	acordo	com	o	volume	de	sangue	perdido,	a	 intensidade	do
sintoma	 muda	 e	 pode	 variar	 desde	 taquicardia	 até	 choque	 hipovolêmico	 e
perda	de	consciência.	Além	disso,	os	reflexos	de	adaptação	vascular	à	perda
volumétrica	 aguda	 são	mais	 intensos,	 e	 o	 quadro	pode	 regredir	 apenas	 com
reposição	de	volume.	É	 importante	 reconhecer	 a	diferença	 entre	 sintoma	de
anemia	e	hipovolemia,	a	fim	de	evitar	transfusões	de	sangue	desnecessárias.
A	transfusão	de	concentrado	de	hemácias	deve	ser	considerada	aos	pacientes
das	 classes	 III	 e	 IV,	 pois,	 nos	 de	 classes	 I	 e	 II,	 pode	 ser	 feita	 apenas	 a
reposição	volêmica	com	cristaloides.	O	cor	anêmico	é	possível	em	indivíduos
previamente	 hígidos	 e	 acontece	 em	 razão	 da	 insuficiência	 cardíaca	 de	 alto
débito.
5.	Investigação	etiológica	e	classificação
Importante
A	 anemia	 é	 sinal	 de	 doença,	 portanto	 nunca	 deve	 ser	 admitida	 como
normal,	devendo-se	sempre	procurar	uma	causa.
A	 abordagem	 inicial	 do	 paciente	 com	 anemia	 deve	 acontecer	 da	 seguinte
forma:
História	clínica	completa:
Questionar	quanto	aos	sintomas	da	síndrome	anêmica	e	ao	tempo	de
evolução;
Investigar	história	nutricional,	incluindo	ingestão	alcoólica;
Questionar	sobre	sintomas	de	doenças	que,	sabidamente,	cursam	com
anemia	(sangue	nas	fezes,	dor	epigástrica,	artrite,	características	da
diurese);
Pesquisar	comorbidades	e	medicamentos	em	uso;
Investigar	história	familiar	de	anemia	e	origem	étnica,	considerando
alterações	hereditárias	da	Hb	e	do	metabolismo	do	eritrócito
(talassemias,	anemia	falciforme,	deficiência	de	G6PD	etc.);
Investigar	história	ocupacional,	à	procura	de	exposição	a	agentes	tóxicos.
Exame	físico:
Realizar	exame	físico	completo,	além	de	estar	atento	para	sinais	de
anemia,	como	glossite,	queilite	angular,	icterícia	(sinal	de	hemólise	ou
hepatopatia),	sinais	de	neuropatia,	esplenomegalia	(hemólise	ou	outra
doença	de	base)	e	sinais	de	doenças	associadas	como	causa	da	anemia
(adenomegalia,	esplenomegalia,	petéquias).
Exames	laboratoriais	na	investigação	inicial:
Hemograma:	é	importante	para	a	análise	dos	índices	eritroides,
auxiliando	na	classificação	morfológica	da	anemia	e	na	avaliação	dos
outros	componentes	celulares	sanguíneos;
Contagem	de	reticulócito:	avalia	a	função	medular,	importante	na
classificação	funcional	das	anemias;
Avaliação	do	esfregaço	de	sangue	periférico:	contém	informações
importantes	quanto	à	alteração	na	produção	eritroide	e	nos	mostra
diferenças	no	tamanho	e	na	forma	das	hemácias.
A	avaliação	da	anemia	depende	da	avaliação	fisiopatológica	(que	compreende
a	contagem	de	reticulócitos	e	classifica	a	anemia	pela	produção	medular)	e	a
avaliação	morfológica	(que	inclui	os	elementos	do	hemograma	e	do	esfregaço
periférico	 e	 classifica	 a	 anemia	 conforme	 as	 características	 dos	 exames
laboratoriais).
A	-	Classificação	fisiopatológica	(hemograma	e
contagem	de	reticulócitos)
O	 número	 de	 reticulócitos	 (precursores	 das	 hemácias)	 ajuda	 a	 estimar	 a
função	 medular	 e	 deve	 ser	 pedido	 na	 avaliação	 das	 anemias.	 A	 contagem
normal	de	reticulócitos	varia	de	0,5	a	2%,	e	sua	contagem	absoluta	de	25.000
a	75.000μL,	podendo	ser	utilizada	como	marcador	da	eritropoese	eficaz,	pois
eles	são	formas	jovens	da	hemácia	recentemente	liberados	pela	medula	óssea.
Diante	 do	 quadro	 de	 anemia,	 se	 a	 EPO	 e	 a	 função	 medular	 estiverem
preservadas,	 a	produção	eritroide	aumentará	em	2	a	3	vezes	o	valor	normal
dentro	 de	 10	 dias	 do	 início	 da	 anemia.	 Desta	 forma,	 se	 o	 valor	 normal	 da
contagem	não	 for	ampliado	dessa	maneira,	 será	 indício	de	 resposta	medular
inadequada.
O	valor	do	reticulócito	pode	ser	expresso	em	número	absoluto	ou	relativo	(em
porcentagem).	Como	 geralmente	 é	 referido	 em	 porcentagem,	 para	 utilizá-lo
como	indicador	de	função	medular,	são	necessários	2	ajustes:
a)	Ajustar	para	o	grau	de	anemia
Na	anemia,	a	porcentagem	de	reticulócitos	pode	estar	aumentada,	enquanto	o
número	absoluto	pode	estar	baixo.	Exemplo:	em	um	caso	em	que	o	valor	de
reticulócitos	 é	 de	 5%,	 em	 uma	 contagem	 de	 eritrócitos	 de	 1.000.000/µL,	 o
número	absoluto	é	de	50.000/µL;	 isto	é,	 infere-se	que	não	há	 reticulocitose.
Para	corrigir	esse	efeito,	utiliza-se	o	seguinte	cálculo:
Ambos,	o	hematócrito	(Htc)	e	o	reticulócito	são	mensurados	em	porcentagem.
A	maturação	depende	do	nível	de	Htc:	1	para	Htc	>40%;	1,5	para	Htc	entre	30
e	39,9%;	2	para	Htc	entre	20	e	29,9%;	e	2,5	para	Htc	<20%.	Um	índice	de
reticulócito	 >3	 representa	 uma	 reação	 medular	 normal,	 e	 um	 índice	 <2
representa	uma	resposta	medular	inadequada	(insuficiente).
Outra	fórmula	que	pode	ser	utilizada	é	o	cálculo	do	número	de	reticulócitos
absolutos,	como	segue:
Reticulócito	absoluto	=	%	de	reticulócitos	x	contagem	de	hemácias/100
Quando	 o	 reticulócito	 é	 expresso	 em	 número	 absoluto,	 esse	 cálculo	 não	 é
necessário.
b)	Índice	reticulocitárioO	reticulócito	está	presente	na	circulação	pelo	período	de	1	a	2	dias,	 tempo
suficiente	para	o	catabolismo	final	dos	resíduos	de	RNAs.	Em	situações	com
grande	 estímulo	 da	 eritropoese,	 o	 reticulócito	 pode	 sair	 precocemente	 da
medula	e	ficar	mais	dias	no	sangue	periférico,	fato	identificado	pelo	encontro
de	policromasia	 (variação	de	 cor	na	 análise	do	 sangue	periférico).	Portanto,
nessas	 situações,	 pode-se	 ter	 uma	 estimativa	 excessiva	 da	 eritropoese.	 Para
corrigir	esse	efeito,	utiliza-se	o	índice	reticulocitário.
Calcula-se,	 de	 forma	 prática,	 dividindo	 o	 reticulócito	 corrigido	 por	 2	 (ou	 o
valor	 absoluto),	 pois	 a	maioria	 dos	 pacientes	 se	 apresenta	 com	 hematócrito
entre	20	e	30%.	Porém,	quanto	mais	intensa	for	a	anemia,	mais	precocemente
o	reticulócito	cairá	na	circulação	e	ali	ficará	por	maior	tempo.	Desta	forma,	o
método	correto	de	calcular	o	índice	é	correlacionar	com	o	hematócrito.
Com	a	avaliação	dos	reticulócitos,	pode-se	dividir	a	função	medular	em:
Medula	hipoproliferativa:	apresenta	contagem	de	reticulócito	corrigida
<2%	ou	<100.000/mm3;
Medula	hiperproliferativa:	quando	a	contagem	atinge	valores	≥2%	ou
≥100.000/mm3,	indicando	resposta	medular	normal	à	perda	de	sangue	ou
à	destruição	excessiva	dos	eritrócitos.
Com	 esses	 dados,	 pode-se	 estabelecer	 a	 classificação	 fisiopatológica	 das
anemias:
Anemias	hipoproliferativas:	diagnosticadas	pela	reticulocitopenia,
resultam	da	baixa	taxa	de	produção	de	hemácia.	As	causas	mais	comuns
são:
Deficiência	nutritiva	(em	crianças	e	adultos)	por	falta	de	absorção,
ingesta	inadequada	ou	perda	crônica	(especialmente	de	ferro,	folato
e	vitamina	B12);
Falta	de	estímulo	com	diminuição	de	hormônios	estimulantes	da
eritropoese	–	EPO	(disfunção	renal),	hormônio	tireoidiano,
androgênio;
Doenças	da	célula-tronco	(anemia	aplásica,	mielodisplasia)	ou
infiltração	medular	tumoral;
Supressão	medular:	quimioterápicos,	medicamentos;
Anemia	de	doença	crônica	secundária	a	processos	inflamatórios,
infecciosos	ou	neoplásicos.
Anemias	hiperproliferativas:	diagnosticadas	pela	reticulocitose,
ocorrem	em	razão	da	perda	ou	destruição	excessiva	dos	eritrócitos,	com
resposta	adequada	da	medula	óssea.
Hemólise	é	a	destruição	prematura	de	hemácias	e	pode	ser	de	causa	congênita
ou	adquirida.
Importante
As	 anemias	 podem	 ser	 hipoproliferativas,	 nas	 quais	 há	 reticulocitopenia
decorrente	da	baixa	produção	de	hemácias,	causada	por	carência	nutritiva,
diminuição	de	hormônios	estimuladores	de	eritropoese	nos	pacientes	renais
crônicos,	 ou	 decorrente	 de	 anemia	 aplásica/mielodisplasia	 e	 secundária	 a
doença	crônica.	Também	são	possíveis	as	hiperproliferativas,	nas	quais	há
reticulocitose	decorrente	da	perda	ou	destruição	excessiva	de	eritrócitos.
B	-	Avaliação	da	morfologia	(hemograma	e	esfregaço
do	sangue	periférico)
Dica
A	 avaliação	 morfológica	 das	 anemias	 baseia-se,	 principalmente,	 na
hemoglobina	 corpuscular	 média,	 no	 volume	 corpuscular	 médio	 e	 no	 red
cell	distribution	width.
O	VCM	(que	mostra	o	tamanho	médio	dos	eritrócitos)	e	a	HCM	(que	mostra
o	valor	médio	de	Hb	nas	hemácias	–	representado	morfologicamente	pela	cor
do	 eritrócito)	 podem	 ser	 calculados	 com	 base	 nos	 valores	 de	 hematócrito,
número	de	eritrócitos	e	Hb.
Baseia-se	na	cor	(CHCM)	e	no	tamanho	(VCM)	das	hemácias	(Tabela	11).
a)	Hipocrômicas	e	microcíticas
São	caracterizadas	por	células	pequenas	e	de	coloração	menos	 intensa,	pelo
pouco	conteúdo	de	Hb,	que	pode	ser	decorrente	de:
Diminuição	da	disponibilidade	do	ferro:	deficiência	de	ferro,	anemia
de	doença	crônica,	deficiência	de	cobre;
Diminuição	da	síntese	do	heme:	intoxicação	por	chumbo,	anemia
sideroblástica;
Diminuição	na	síntese	de	globinas:	talassemia,	outras
hemoglobinopatias.
b)	Normocrômicas	e	normocíticas
A	média	do	tamanho	e	da	coloração	das	hemácias	é	normal.	Nessa	situação,	a
análise	do	sangue	periférico	é	importante,	pois	pode	tratar-se	de	estágio	inicial
de	 anemia	 microcítica	 ou	 macrocítica.	 Pode	 também	 ocorrer	 pela	 falta	 de
estímulo	da	eritropoese	(insuficiência	 renal,	endocrinopatia),	pela	anemia	de
doença	crônica	ou	pelas	anemias	por	infiltração	medular,	entre	outros.
c)	Normocrômicas	e	macrocíticas
Trata-se	 de	 hemácias	 grandes	 e	 de	 coloração	 normal,	maiores	 que	 a	média,
porém	com	conteúdo	globínico	normal.	Ocorrem	frequentemente	em:
Anemias	com	metabolismo	anormal	do	ácido	nucleico	–	megaloblásticas
por	deficiência	de	vitamina	B12	ou	ácido	fólico,	medicamentos
(zidovudina,	hidroxiureia);
Reticulocitose	importante,	pois	o	reticulócito	é	uma	célula	grande	–
anemia	hemolítica,	resposta	à	perda	sanguínea	aguda;
Alteração	da	maturação	do	eritrócito:	mielodisplasia;
Outras	causas:	hepatopatia,	hipotireoidismo,	alcoolismo.
Podem-se	 ainda	 classificar	 as	 anemias,	 além	 dos	 pontos	 de	 vista
fisiopatológico	e	morfológico:
Quanto	à	massa	eritrocitária:
Relativas:	aumento	do	volume	plasmático,	sem	alteração	da	massa
eritrocitária	(gestante,	macroglobulinemia);
Absolutas:	diminuição	real	da	massa	eritrocitária.
Quanto	à	velocidade	de	instalação:
Agudas:	de	instalação	rápida;
Crônicas:	de	instalação	lenta.	Após	a	avaliação	e	a	classificação
inicial	das	anemias,	muitas	vezes	são	necessários	exames
específicos	para	confirmação	diagnóstica,	como	na	anemia
hipocrômica	e	microcítica	com	RDW	alto	–	analisar	perfil	de	ferro;
anemia	macrocítica	com	RDW	alto	–	analisar	dosagem	de	vitamina
B12	e	folato;	anemia	normocrômica	e	normocítica	com	reticulócito
baixo	e	RDW	normal	–	dosar	nível	sérico	de	EPO,	avaliar	funções
renal	e	tireoidiana	e	solicitar	mielograma.
Resumo
Anemias	hipoproliferativas
Fernanda	Maria	Santos
Marcos	Laercio	Pontes	Reis
Fábio	Freire	José
Kelly	Roveran	Genga
Renato	Akira	Nishina	Kuwajima
Graziela	Zibetti	Dal	Molin
1.	Conceitos	gerais
A	baixa	resposta	reticulocitária	perante	a	anemia	é	sinal	patognomônico	das
anemias	por	deficiência	de	produção	ou	hiporregenerativas.
A	faixa	da	normalidade	no	número	de	reticulócitos	por	volume	de	sangue
varia	entre	25.000	e	100.000/mm3,	esperando-se	contagens	maiores	ou	iguais
a	100.000/mm3	quando	há	regeneração	medular	(ou	seja,	nas	anemias
hiperproliferativas)	e	valores	<100.000/mm3	quando	não	há	resposta	medular
eficaz	(no	caso	das	anemias	hipoproliferativas	ou	por	deficiência	de
produção).
2.	Anemia	por	deficiência	de	ferro
A	-	Conceitos	gerais
O	ferro	é	um	mineral	essencial	ao	organismo	humano.	Suas	funções	são	as	de
mediador	enzimático	para	a	troca	de	elétrons	(citocromo,	peroxidases,
catalases	e	ribonucleotídeo	redutase)	e	carreador	de	oxigênio	(mioglobina	e
Hb).	Nesta,	é	o	componente	central	da	molécula	heme	e	o	responsável	direto
por	levar	oxigênio	até	os	tecidos.
A	deficiência	de	ferro	é	a	causa	mais	comum	de	anemia	no	mundo	e	uma	das
doenças	mais	frequentes	na	prática	médica.	Sua	distribuição	geográfica	é	mais
extensa	nos	países	em	desenvolvimento,	onde	o	aporte	dietético	de	ferro	e	o
controle	das	parasitoses	intestinais	são	insuficientes.	Dados	norte-americanos
revelam	que	de	1	a	2%	dos	adultos	apresentam	anemia	ferropriva,	sendo	a
deficiência	de	ferro	sem	anemia	mais	comum,	acometendo	11%	das	mulheres
e	4%	dos	homens.	Entretanto,	não	existe	faixa	etária	de	maior	prevalência
dessa	patologia,	podendo	ser	encontrada	em	qualquer	idade,	com	causas
variáveis.
Importante
Em	adultos,	as	causas	mais	comuns	de	anemia	por	deficiência	de	ferro	são
ingestão	insuficiente,	déficit	de	absorção,	perdas	sanguíneas	ou	aumento
rápido	da	demanda	(como	no	crescimento	rápido	dos	adolescentes	e	na
gestação).
O	desenvolvimento	da	deficiência	de	ferro	e	a	velocidade	com	que	ela	se
instala	dependem	da	reserva	individual.	O	sexo,	a	idade	e	o	balanço	entre
ingestão	e	perda	diária	do	paciente	influenciam	nesse	caso.
B	-	Metabolismo	do	ferro	e	fisiopatologia	da	carência
O	ferro	total	do	organismo	varia	entre	2	e	4g:	por	volta	de	50mg/kg	nos
homens	e	35mg/kg	nas	mulheres.	Nos	homens,	1mL	de	concentrado	de
hemácias	contém,	aproximadamente,	1mg	de	ferro,	portanto	1mL	desangue
total	contém	entre	0,5	e	0,6mg	de	ferro,	perfazendo	um	total	estimado	de
2.100mg	de	ferro	no	sangue	de	um	indivíduo	que	pesa	70kg.	Entre	as
mulheres,	a	concentração	é	mais	baixa;	calcula-se	encontrar	cerca	de	1.350mg
de	ferro,	o	que	pode	ser	explicado	por	perda	menstrual,	gravidez,	lactação	e
menor	ingestão.
Figura	1	-	Ciclo	da	cinética	de	ferro
a)	Ingestão
A	dieta	média	nos	países	desenvolvidos	contém	aproximadamente	15mg/d	de
ferro.	No	Brasil,	calcula-se	que	a	dieta	das	classes	B	e	C	apresente	cerca	de
10mg/d	de	ferro	nos	alimentos.	Está	presente	na	forma	de	anéis	heme	(carnes,
peixes,	aves),	a	mais	biodisponível,	e	na	forma	de	complexos	de	hidróxido
férrico	(nos	vegetais).	Esta	necessita	do	pH	ácido	do	estômago	para	ser
reduzida	à	forma	ferrosa	e	para	poder	ser	adequadamente	absorvida.
b)	Absorção
Do	total	de	ferro	ingerido,	30%	da	forma	heme	e	10%	da	não	heme	são
absorvidos;	o	restante	é	eliminado	nas	fezes.	A	absorção	diária	no	homem
varia	de	0,5	a	1mg/d,	sendo	o	dobro	na	mulher,	o	que	é	justificado	pela	perda
menstrual,	e	o	quádruplo	na	gestante,	em	razão	do	consumo	pelo	feto.	A
absorção	pode	ser	ajustada,	de	acordo	com	as	necessidades	orgânicas.	Na
deficiência	de	ferro,	a	eficácia	da	absorção	do	metal	pode	aumentar	até	5
vezes	em	relação	ao	basal.
O	ferro,	de	maneira	geral,	é	absorvido	pela	borda	“em	escova”	das	células
epiteliais	da	vilosidade	intestinal,	especialmente	no	duodeno	e	no	jejuno
proximal.	Os	íons	ferrosos	(Fe++)	são	absorvidos	mais	eficientemente	do	que
a	forma	férrica	(Fe+++);	esta,	por	sua	vez,	necessita	da	acidez	gástrica	para	a
estabilização	e	a	ligação	com	a	mucina.	Com	tal	ligação,	uma	enzima
chamada	redutase	férrica	transmembrana	converte	Fe+++	em	Fe++,	o	qual
precisa	atravessar	a	membrana	apical	da	célula	intestinal	pela	proteína	DMT1
(transportador	de	metal	divalente	do	tipo	1),	saindo,	assim,	do	lúmen
intestinal	e	atingindo	o	interior	celular.
Existem	substâncias	capazes	de	interferir	na	absorção	do	ferro,	como	o	ácido
ascórbico,	que	modifica	a	valência	de	férrico	para	ferroso	e	melhora	a
absorção,	ou	como	os	fitatos	(farelos,	aveia,	centeio),	tanatos	(chás),	oxalatos
(uvas-passas,	figo,	ameixa,	batatas-doces,	amêndoas,	tomate,	chocolate,
cacau),	fosfatos	(leite	e	derivados),	antiácidos,	cálcio	e	até	antibióticos
(tetraciclina,	quinolonas),	que	reduzem	a	absorção.
O	duodeno	e	a	porção	superior	do	jejuno	são	os	locais	de	máxima	absorção;
consequentemente,	síndromes	disabsortivas	ou	bypass	dessas	áreas	podem
levar	à	deficiência	de	ferro.
Uma	vez	no	interior	celular,	o	ferro	tem	2	vias	possíveis:	é	armazenado	como
ferritina,	ou	é	transportado	para	o	plasma,	passando	pela	proteína
transmembrana	ferroportina,	que,	por	sua	vez,	atua	em	conjunto	com	a
hefaestina	para	nova	transformação	de	íon	ferroso	em	férrico.
Atualmente,	sabe-se,	ainda,	que	a	regulação	da	absorção	é	dada	por	uma
proteína	de	fase	aguda	chamada	hepcidina;	sintetizada	no	fígado,	atua
diretamente	na	inibição	da	absorção	de	ferro,	bem	como	na	diminuição	da	sua
liberação	do	interior	da	célula	intestinal,	pelo	feedback	negativo	do	seu
transportador	na	membrana	basolateral	ferroportina.	Logo,	sua
superexpressão	causa	aumento	dos	estoques	de	ferro,	associado	à	diminuição
da	absorção	desse	íon	e	de	sua	quantidade	sérica	circulante.
Importante
Os	casos	nos	quais	a	hepcidina	(proteína	que	regula	a	absorção	de	ferro)
está	aumentada	são	infecção,	inflamação,	doença	renal	crônica	e	aumento
do	estoque	de	ferro.	Já	aqueles	em	que	está	diminuída	são	hipóxia,	anemia,
deficiência	de	ferro,	eritropoese	inefetiva	e	altos	níveis	de	eritropoetina.
A	hepcidina	e	a	ferroportina	são	reguladoras	da	absorção	de	ferro:	aumentam
a	absorção	quando	os	estoques	estão	baixos	ou	ausentes	e	quando	há	aumento
da	eritropoese	(principalmente	em	doenças	que	cursam	com	eritropoese
ineficaz:	mielodisplasia,	betatalassemia	e	anemia	sideroblástica);	e	diminuem
a	absorção	quando	os	estoques	estão	repletos.	Além	disso,	a	hepcidina	regula
a	liberação	de	ferro	pelos	macrófagos	que	fagocitaram	eritrócitos	senescentes.
c)	Transporte	do	ferro
O	ferro	ferroso	(Fe++),	absorvido	pelo	enterócito,	pode	ser	armazenado	na
forma	de	ferritina	ou	novamente	ser	oxidado	em	férrico	(Fe+++),	para	ligar-se
à	transferrina	e	ser	transportado	aos	diversos	tecidos	pela	ação	da	hefaestina,
enzima	dependente	de	cobre.	Os	tecidos	que	necessitam	de	ferro	possuem
receptores	de	transferrina	em	quantidade	proporcional	e	suficiente,	pois,	por
meio	deles,	ligam-se	àquela	e	recebem	o	ferro.
Figura	2	-	Absorção	de	ferro	no	duodeno
d)	Reaproveitamento	do	ferro
Cerca	de	20	a	25mg	de	ferro	são	liberados	diariamente	pelas	hemácias
senescentes	para	os	macrófagos.	O	núcleo	heme	da	hemácia	fagocitada	pelo
macrófago	é	metabolizado,	deixando	o	ferro	livre	para	a	circulação	sanguínea
por	meio	da	ferroportina	ou	para	armazenamento	na	forma	de	ferritina,	a
depender	das	necessidades	do	organismo.
e)	Perda
Não	há	nenhum	mecanismo	de	regulação	da	perda	de	ferro.	Este	é	perdido
pelo	suor	e	pela	descamação	da	pele	e	do	epitélio	gastrintestinal,	na	taxa	de,
aproximadamente,	1mg/d;	na	mulher,	em	cada	ciclo	menstrual,	a	perda	é
aumentada	em	1	a	2mg/d.
Nenhum	mecanismo	de	excreção	foi	ainda	detectado,	nem	pelo	fígado	nem
pelos	rins,	portanto,	a	homeostasia	fica	balanceada	entre	a	absorção	diária	de
1	a	2mg	e	a	perda	diária	da	mesma	quantidade.
Figura	3	-	Homeostasia	do	ferro
A	gravidez	pode	modificar	tal	equilíbrio,	em	razão	do	aumento	da	demanda
de	ferro	de	até	2	a	5mg/d.	A	dieta	normal,	geralmente,	não	supre	essas
necessidades,	e	a	suplementação	de	ferro	é	indispensável	durante	a	gravidez.
Gestações	repetidas,	principalmente	quando	seguidas	de	amamentação,	são
causas	frequentes	de	anemia	ferropriva,	caso	não	haja	aporte	de	ferro
adicional.
As	perdas	crônicas	desequilibram	o	cálculo	entre	o	aporte	diário	e	a	absorção
de	ferro.	Deve-se	pensar	nesse	fato	como	um	balanço	comercial:	se	a
absorção	for	equivalente	a	2mL	de	sangue	por	dia	(1mg),	perdas	acima	dessa
quantidade	deverão	ser	compensadas	pelo	mecanismo	de	aumento	do
aproveitamento	do	ferro	alimentar.	Contudo,	tal	mecanismo	nem	sempre	é
suficiente,	e	os	estoques	de	ferro	são	lentamente	depletados,	até	que	a
deficiência	se	instale.	O	processo	é	frequente	nas	hipermenorreias,	em	que	a
mulher	pode	relatar	fluxo	intenso	e	duradouro	por	muitos	anos	e	considerá-lo
normal.
A	redução	da	absorção	do	ferro,	como	na	gastrite	atrófica	ou	na	acloridria,	na
doença	celíaca	e	na	gastrite	por	Helicobacter	pylori,	leva	à	deficiência.
Contudo,	o	sangramento	em	algum	local	do	tubo	digestivo	é	causa	muito	mais
comum	dessa	condição.
Reitera-se	que	a	causa	mais	frequente	de	deficiência	de	ferro	em	adultos	é	a
perda	de	sangue,	seja	menstrual,	nas	hipermenorreias	ou	polimenorreias,	seja
digestiva,	em	úlceras	gástricas,	doenças	diverticulares	ou	tumores	do	trato
gastrintestinal.	As	patologias	aparentemente	não	sangrantes,	como	a	esofagite
e	a	hérnia	de	hiato,	podem	estar	relacionadas.
A	hemoglobinúria	crônica	também	pode	causar	deficiência	de	ferro,	pois	é
possível	perder	acima	de	1mg/d	por	essa	via.	Esse	quadro	pode	ocorrer	por
hemólise	mecânica,	por	válvulas	cardíacas	metálicas	e	por	hemólise
intravascular	sustentada,	como	na	hemoglobinúria	paroxística	noturna.
A	Tabela	3	sintetiza	os	fatores	que	levam	à	deficiência	de	ferro.
Em	geral,	a	falta	de	ingesta	como	causa	isolada	de	ferropenia	é	rara.	Deve	ser
um	diagnóstico	de	exclusão,	pois	mesmo	a	quantidade	de	ferro	em	dietas	de
extrema	pobreza	é	suficiente	para	aporte	adequado	de	ferro,	levando-se	em
conta	a	capacidade	do	organismo	em	aumentar	a	sua	absorção	de	ferro	em	até
5	vezes.
C	-	Quadro	clínico
A	apresentação	clínica	pode	incluir	tanto	manifestações	da	doença	de	base
como	do	próprio	estado	anêmico.	A	privação	de	ferro	manifesta-se	com
sintomas	em	outros	órgãos	e	tecidos,	independentemente	da	presença	ou	não
de	anemia,	como	queda	de	cabelo,	redução	do	rendimento	intelectual	e
mialgia.	Os	sintomas	evoluem	de	maneira	gradual	e	incluem	fadiga,
taquicardia,	palpitação,irritabilidade,	tontura,	cefaleia	e	intolerância	aos
esforços	de	intensidade	variável.	Pela	instalação	insidiosa	e	prolongada,	os
mecanismos	adaptativos	do	organismo	permitem	tolerância	de	níveis	bastante
baixos	de	Hb.
Importante
São	queixas	frequentes	na	ferropenia:	perversão	do	apetite	(pica	–	vontade
de	comer	terra,	barro,	arroz	cru),	pagofagia	(compulsão	por	comer	gelo),
unhas	quebradiças	e	finas,	língua	lisa,	com	perda	das	papilas,	glossite,
queilite	angular	(Figura	6),	gastrite	atrófica	e	diminuição	da	saliva.
Figura	4	-	Glossite	atrófica:	atrofia	das	papilas
Figura	5	-	Coiloníquia
Figura	6	-	Queilite	angular
D	-	Laboratório
Os	achados	laboratoriais	acompanham	a	evolução	do	quadro	clínico,	pois	a
deficiência	de	ferro	se	instala	por	etapas,	conforme	explicado	na	Tabela	5.
Importante
No	quadro	laboratorial	da	deficiência	de	ferro,	inicialmente,	ocorre
depleção	dos	estoques	de	ferro,	com	diminuição	da	ferritina	sérica	abaixo
de	30ng/mL.	Em	seguida,	os	níveis	de	ferro	circulante	e	a	saturação	de
transferrina	caem.	Devido	à	falta	de	ferro,	a	formação	de	hemoglobina	é
deficiente,	fazendo	que	o	conteúdo	das	hemácias	seja	pequeno,	acarretando
volumes	corpusculares	médios	mais	baixos	e	anisocitose	importante,	o	que
eleva	o	valor	do	RDW.
Diante	de	situações	como	gastroplastia	redutora,	gastrectomia,	doença
gastrintestinal	inflamatória	crônica,	nas	quais	se	suspeita	de	resposta
insatisfatória	com	o	tratamento	com	ferro	por	via	oral	devido	à	má	absorção
deste	elemento,	um	dos	métodos	preconizados	que	pode	ajudar	a	confirmar
essa	alteração	é	o	teste	de	absorção	intestinal	do	ferro	por	via	oral.
Nesse	teste,	é	realizada	a	dosagem	de	ferro	sérico	em	jejum,	feita	a	ingestão
de	ferro	elementar	por	via	oral	e,	após	cerca	de	2	horas,	é	dosado	novamente	o
nível	de	ferro	sérico	para	comparação	com	o	anterior.
E	-	Diagnóstico	diferencial
Outras	causas	de	anemia	hipocrômica	microcítica	devem	ser	consideradas	na
avaliação	clínica.	Contudo,	a	história	e	o	exame	físico	geralmente	são
suficientes	para	confirmar	o	diagnóstico.	São	diagnósticos	diferenciais:
Anemia	de	doença	crônica;
Talassemia;
Anemia	sideroblástica;
Hemoglobinopatia	C;
Intoxicação	por	chumbo.
É	importante	ressaltar	que,	no	hipotireoidismo	e	na	deficiência	de	vitamina	C,
existe	diminuição	de	ferritina	sem	depleção	dos	estoques	de	ferro.
F	-	Tratamento
Além	de	oferecer	o	aporte	de	ferro	para	o	tratamento	da	deficiência
subjacente,	deve-se	tratar	a	causa,	ou	seja,	investigar	a	fonte	de	perda
sanguínea	e	tratá-la,	já	que	a	persistência	da	perda	é	o	principal	motivo	de
manutenção	e	até	piora	da	anemia	ferropriva.
É	extremamente	rara	a	necessidade	de	transfusão	para	a	correção	de	anemia
ferropriva,	pois	esta	é	de	instalação	lenta,	e	o	organismo	adapta-se	a	níveis
bastante	baixos	de	Hb.	Deve	ser	reservada	a	quadros	de	instabilidade
hemodinâmica	por	sangramento	excessivo	ou	situações	que	apresentem	sinais
de	isquemia	tecidual/cor	anêmico.
A	1ª	opção	para	o	tratamento	da	anemia	ferropriva	é	o	ferro	oral,	pois	é	de
custo	bastante	baixo,	de	fácil	administração	e	sem	efeitos	adversos	graves.	O
ferro	parenteral,	por	ser	mais	custoso,	com	necessidade	de	infusão	em
ambiente	hospitalar	e	risco	de	reações	adversas	graves	e	até	fatais,	deve	ser
reservado	para	casos	especiais.
Tratamento
O	tratamento	da	anemia	por	deficiência	de	ferro	pode	ser	feito	por	meio	da
reposição	de	ferro	oral	ou	parenteral.	Na	reposição	oral	em	adultos,	utiliza-
se	a	forma	de	sulfato	ferroso	300mg	(60mg	de	ferro	elementar),	3	a	4x/d,	e,
na	reposição	parenteral,	emprega-se,	na	grande	maioria	dos	casos,	o
sacarato	de	hidróxido	de	ferro	III	(Noripurum®).
a)	Ferro	oral
Apesar	do	aparecimento	de	várias	formas	diferentes	de	ferro	oral,	o	melhor
tratamento	para	a	deficiência	continua	a	ser	o	sulfato	ferroso	na	dose	de
300mg	(60mg	de	ferro	elementar),	3	a	4x/d,	que	deve	ser	ingerido	longe	das
refeições,	para	garantir	o	máximo	aproveitamento.	Em	crianças,	preconiza-se
o	uso	de	2mg/kg/d,	procurando	não	ultrapassar	15mg/d,	para	não	aumentar	a
toxicidade.
Os	principais	problemas	no	uso	do	sulfato	ferroso	são	os	possíveis	efeitos
colaterais:	intolerância	digestiva,	com	dispepsia,	dor	epigástrica,	diarreia,
constipação,	gosto	amargo	na	boca	e	escurecimento	das	fezes.	Muitas	vezes,
conseguem-se	controlar	os	efeitos	adversos	com	a	ingestão	do	medicamento
junto	às	refeições,	fracionamento	ou	redução	da	dose	diária,	lembrando,
porém,	que	essas	medidas	podem	reduzir	o	aporte	terapêutico	de	ferro
elementar	em	até	50%,	resultando	em	maior	tempo	de	tratamento.	O	aporte	de
ferro	oral	deverá	ser	mantido	por,	pelo	menos,	4	a	6	meses	após	a
normalização	da	Hb,	para	garantir	a	repleção	dos	estoques	do	mineral.
Contudo,	recomenda-se	realizar	nova	dosagem	de	ferritina	sérica	após	o
término	da	reposição,	a	fim	de	confirmar	a	normalização	das	reservas,	que
devem	estar	acima	de	50ng/mL	e	com	saturação	de	transferrina	>20%
(deixando	um	intervalo	de	pelo	menos	7	dias	entre	a	última	dose	da
medicação	e	a	coleta	do	exame,	já	que	a	ingesta	de	suplementos	de	ferro	é	a
principal	causa	de	resultados	falsamente	normais	de	ferro	sérico	e	ferritina).
Algumas	vezes,	pode	ser	necessário	manter	o	aporte	de	ferro	oral	por	mais
tempo,	principalmente	quando	a	causa	da	deficiência	ainda	não	foi	resolvida
ou	ultrapassada.
Atualmente,	existe	o	ferro	quelato	ou	quelatado,	superior	ao	sulfato	ferroso
quanto	às	queixas	de	intercorrências	gastrintestinais,	pois	não	ocorre	liberação
de	íons	ferro	no	trato	gastrintestinal,	como	acontece	com	o	uso	de	outros	sais
de	ferro,	o	que	pode	estar	relacionado	ao	fato	de	a	absorção	desse	tipo
acontecer	principalmente	no	jejuno.
A	eficácia	da	reposição	pode	ser	avaliada	por	meio	do	pico	reticulocitário,	que
ocorre	de	5	a	7	dias	após	o	início	do	tratamento,	e	pela	elevação	de	Hb,	em	3
semanas,	de	pelo	menos	2g/dL	(0,2g/dL/d).	Em	casos	de	refratariedade	ao
tratamento,	deve-se	pensar	em	dose	inadequada	da	medicação	prescrita,	falta
de	adesão,	falta	de	absorção	e	persistência	da	causa	da	ferropenia.
b)	Ferro	parenteral
Em	virtude	de	efeitos	adversos	graves	(choque	anafilático	em	1%	dos	casos),
a	administração	de	ferro	parenteral	deve	ser	reservada	a	casos	estritos:
Na	intolerância	ao	ferro	oral,	apesar	da	alteração	da	posologia	ou	da
mudança	na	apresentação;
Na	falta	de	absorção	do	ferro	oral,	como	em	alguns	casos	pós-
gastrectomia;
Na	vigência	de	doença	gastrintestinal	(como	as	doenças	inflamatórias
intestinais),	pois	pode	haver	piora	dos	sintomas;
Nos	casos	em	que	há	perda	intensa,	com	o	ferro	oral	não	sendo	suficiente
para	suprir	as	necessidades;
Pacientes	em	hemodiálise,	que	apresentam	perdas	constantes	pelo
procedimento	e	pelo	déficit	de	absorção	intestinal.
Importante
O	grau	de	anemia	não	faz	parte	das	indicações	de	ferro	parenteral;	assim,
mesmo	que	o	paciente	esteja	com	baixos	níveis	de	hemoglobina,	se	não
estiver	sintomático	a	ponto	de	realizar	transfusão	de	hemácias	e	não	houver
nenhuma	contraindicação	ao	uso	de	ferro	oral,	opta-se	por	essa	modalidade
de	reposição.
Até	pouco	tempo,	a	única	apresentação	comercial	de	ferro	parenteral	no
Brasil	era	o	sacarato	de	hidróxido	de	ferro	III	(Noripurum®),	que	se	encontra
em	formulação	tanto	para	aplicação	intramuscular	quanto	para	infusão
intravenosa	após	diluição,	sendo	preferível	esta	última.	A	administração	de
ferro	intramuscular	é	dolorosa,	de	absorção	lenta	e	incompleta,	podendo
impregnar-se	na	região	da	aplicação,	e	não	é	menos	tóxica	ou	mais	segura	do
que	a	outra	administração,	estando	atualmente	proscrito	o	seu	uso	rotineiro.	O
déficit	de	ferro	é	calculado	pela	determinação	do	decréscimo	em	massa	de
células	vermelhas	do	sangue	normal,	reconhecendo	que	há	1mg	de	ferro	em
cada	mL	de	células	vermelhas	do	sangue.
Foi	lançada	no	mercado	uma	apresentação	de	ferro	para	uso	intravenoso,	a
carboximaltose	férrica	(Ferinject®),	a	qual	propicia	mais	comodidade	e
apresenta	posologia	e	cálculo	de	dose	que	levam	em	conta	somente	o	peso	do
paciente.	Ela	oferece	excelentes	resultados,	porém	com	maior	custo	para
aquisição.Exemplo	de	cálculo	para	uma	mulher	de	50kg,	cuja	Hb	é	de	9g/dL:
considerando-se	o	Hb	ideal	=	13g/dL,	temos	[50	x	4	x	2,4]	+	500	=	980mg	(≈
1g).	A	dose	de	ferro	parenteral	será	de	1.000mg,	ou	seja,	50mL	(ou	10
ampolas)	de	hidróxido	de	ferro	III.
3.	Anemia	megaloblástica
A	anemia	megaloblástica	é	um	distúrbio	provocado	pela	síntese
comprometida	do	DNA.	A	divisão	celular	é	lenta,	em	razão	da	inadequada
conversão	de	desoxiuridilato	em	timidilato.	O	desenvolvimento
citoplasmático	progride	normalmente,	de	modo	que	as	células
megaloblásticas	tendem	a	ser	grandes,	com	proporção	aumentada	de	RNA	e
proteínas	em	relação	ao	DNA.	O	aspecto	das	células	é	característico,	e	o
termo	megaloblástico	refere-se	às	anormalidades	que	aparecem	nos	núcleos
celulares	dos	precursores	eritroides,	com	a	presença	de	grandes	núcleos	com
cromatina	rendilhada,	traduzida	no	sangue	periférico	pelo	encontro	de	macro-
ovalócitos.
As	alterações	morfológicas	afetam	todas	as	linhagens,	inclusive	a
granulocítica	e	a	megacariocítica,	podendo	ocorrer	pancitopenia.
Importante
Existem	4	tipos	etiológicos	de	anemia	megaloblástica:	por	deficiência	de
cobalamina	(Cbl	–	vitamina	B12),	por	deficiência	de	folato,	por	drogas	e
por	alterações	variadas,	que	incluem	síndrome	mielodisplásica,	formas
raras	de	deficiências	enzimáticas	e	doenças	ainda	inexplicáveis,	como	a
síndrome	de	Lesch-Nyhan.
-	Anemia	por	deficiência	de	vitamina	B12
a)	Considerações	gerais
A	vitamina	B12	pertence	à	família	das	cobalaminas	(Cbls)	e	atua	em	2
reações	importantes:
Como	metil-Cbl:	coenzima	da	metionina	sintetase,	que	catalisa	a
transferência	do	radical	metil	da	metil-Cbl	para	a	homocisteína,
formando	a	metionina,	importante	na	metilação	de	vários
neurotransmissores,	fosfolipídios,	DNA	e	RNA.	O	grupo	metil	do	5-
metiltetra-hidrofolato	restabelece	a	metil-Cbl,	doando	seu	radical	metil,
o	que	resulta	na	formação	do	tetra-hidrofolato,	importante	para	a	síntese
de	timidilato;
Como	adenosil-Cbl:	cofator	para	a	conversão	da	metilmalonil-coenzima
A	em	succinil-coenzima	A.
Figura	7	-	Papel	da	metilcobalamina	no	metabolismo	humano
b)	Fisiopatologia
A	vitamina	B12	é	encontrada	somente	em	produtos	de	origem	animal	(carnes,
ovos	e	derivados	do	leite),	e	toda	aquela	presente	no	corpo	humano	provém
da	dieta.	A	dose	necessária	diária	é	de	2µg/d	para	adultos	e	2,6µg/d	para
gestantes	e	lactentes.	A	reserva	é	de	2.000	a	5.000mg,	sendo	metade	estocada
no	fígado.	Dessa	maneira,	desde	que	o	consumo	diário	esteja	entre	2	e	5µg,	a
carência	pode	levar	mais	de	3	anos	para	estabelecer-se	após	a	instalação	de
um	bloqueio	de	absorção.
A	Cbl	da	dieta	está	ligada	a	proteínas	alimentares,	precisando	sofrer	ação	da
acidez	e	pepsina	do	estômago	para	ser	liberada	e	ligada	à	proteína	R	(ou
haptocorrina),	produzida	pela	saliva	e	pelo	suco	gástrico.	A	combinação
proteína	R	+	B12	impede	a	absorção	da	vitamina	em	meio	gástrico.	Proteases
do	suco	pancreático	produzem	meio	alcalino	no	duodeno	e	liberam	o	ligante
da	B12,	disponibilizando-o	para	ligar-se	ao	Fator	Intrínseco	(FI),	secretado
pelas	células	parietais	do	fundo	gástrico	e	da	cárdia.	Vitamina	B12	+	FI	são
absorvidos	no	íleo	distal	(99%),	por	meio	do	complexo	receptor	cubilina-
AMN,	que	é	dependente	de	cálcio.
Posteriormente,	a	Cbl	é	transportada	através	do	plasma	pelas	trans-Cbls	e
estocada,	principalmente,	no	fígado.	As	trans-Cbls	são	proteínas	de	transporte
de	vitamina	B12	e,	até	o	momento,	foram	identificados	3	tipos	dessa	proteína:
I,	II	e	III,	cada	qual	com	um	local	de	síntese	diferente	e	variações	na	estrutura
de	glicoproteínas.	Aproximadamente	90%	da	B12	plasmática	circula	ligada	às
trans-Cbls,	porém	apenas	a	trans-Cbl	II	tem	a	capacidade	de	transportar	a
vitamina	para	o	interior	das	células.	Uma	vez	dentro	das	células,	a	Cbl	é
metabolizada	em	metil-Cbl	e	adenosil-Cbl.
Dessa	maneira,	para	a	absorção	adequada	da	vitamina	B12,	são	necessários	os
seguintes	fatores:
Ingesta	adequada;
Acidez	gástrica;
Proteases	pancreáticas;
Secreção	de	FI;
Receptor	ileal	funcionante.
Figura	8	-	Absorção	de	B12
Pela	síntese	inadequada	de	THF,	ocorre	eritropoese	ineficaz,	ou	seja,	a	medula
óssea	é	repleta	de	precursores,	porém,	no	sangue	periférico,	há
reticulocitopenia	relativa	e	anemia,	em	consequência	de	hemólise
intramedular	por	formação	de	precursores	alterados.
c)	Causas	de	deficiência
-	Deficiência	de	ingesta
Uma	vez	que	a	vitamina	está	presente	em	todos	os	alimentos	de	origem
animal,	a	deficiência	por	ausência	de	ingesta	é	raríssima,	podendo	afetar	os
considerados	vegetarianos	veganos	(que	não	ingerem	ovos	nem	produtos
lácteos).
-	Deficiência	de	absorção
As	cirurgias	de	gastrectomia	podem	causar	deficiência	de	B12	pela	retirada	da
camada	de	mucosa	produtora	de	FI,	pela	diminuição	da	produção	do	suco
gástrico	e	pela	ocorrência	da	chamada	“síndrome	da	alça	cega”,	em	que	o
crescimento	bacteriano	excessivo	leva	à	competição	pela	vitamina	no	lúmen
intestinal.	Ileostomias	em	que	a	porção	absorvedora	de	B12	é	retirada	também
provocam	carência.
Uma	causa	rara	de	deficiência	de	B12,	porém	frequentemente	citada,	é	a
infestação	por	Diphyllobothrium	latum,	um	parasita	que	afeta	peixes	de	águas
frias.	Essa	larva	atua	competindo	com	a	absorção	da	vitamina.
Na	pancreatite	e	na	doença	de	Crohn	grave,	há	deficiência	por	retardo	da
absorção	no	íleo.	Outras	doenças	que	afetam	a	região	de	absorção	ileal,	como
tuberculose	intestinal,	linfoma	intestinal	e	irradiação	pélvica,	também	são
fatores	que	levam	à	falta	da	vitamina.
Além	disso,	há	relatos	entre	portadores	de	Helicobacter	pylori,	nos	quais	o
tratamento	deste	supre	a	deficiência	da	vitamina.
-	Deficiência	de	fator	intrínseco
A	causa	mais	comum	de	deficiência	de	B12	é	a	chamada	anemia	perniciosa,
doença	autoimune	que	dificilmente	se	manifesta	antes	da	idade	adulta.	O	FI
diminui	por	meio	de	2	mecanismos	principais:
Anticorpos	antifator	intrínseco:	detectáveis	em	70%	dos	pacientes
com	anemia	perniciosa,	possuem	100%	de	especificidade;
Gastrite	atrófica:	associada	ao	anticorpo	anticélula	parietal	(detectável
em	até	90%),	diminuindo	a	secreção	do	FI.	É	mais	sensível	do	que	o
anticorpo	antifator	intrínseco,	porém	menos	específico.	A	gastrite
atrófica	também	está	associada	ao	risco	aumentado	de	neoplasia	gástrica
e	tumor	carcinoide	gástrico,	recomendando-se	vigilância	com
endoscopia	anual.
Geralmente,	a	anemia	perniciosa	associa-se	a	outras	alterações	imunológicas,
como	deficiência	de	IgA,	vitiligo,	hipotireoidismo	e	insuficiência	endócrina
poliglandular.
As	causas	hereditárias	são	muito	raras,	mas	podem	acontecer	por	secreção	de
FI	qualitativamente	deficiente,	mutação	do	gene	do	receptor	ileal	cubilina-
AMN	e	deficiência	congênita	de	trans-Cbl.
d)	Quadro	clínico
Há	relato	de	sintomas	relacionados	à	anemia,	geralmente	grave,	podendo
ocorrer	também	sangramentos	quando	se	instala	plaquetopenia.
Como	a	síntese	de	DNA	alterada	afeta	todos	os	tecidos	com	alto	turnover,	o
estado	megaloblástico	produz	mudanças	nas	mucosas,	levando	à	glossite,
assim	como	a	outros	distúrbios	gastrintestinais	inespecíficos,	por	exemplo,
anorexia	e	diarreia.
As	manifestações	neurológicas	associadas	incluem	polineuropatia,	mielopatia,
demência	e	neuropatia	óptica.	Ocorre	também	síndrome	neurológica
complexa	e	característica	chamada	“degeneração	combinada	subaguda”,	em
que	os	nervos	periféricos	geralmente	são	os	primeiros	afetados,	com	queixas
iniciais	de	parestesia	simétrica,	acometendo	mais	os	membros	inferiores	do
que	os	superiores.	As	colunas	posteriores	da	medula	espinal	começam	a	sofrer
lesão,	e	os	pacientes	queixam-se	de	alterações	sensoriais	mais	graves,
caracteristicamente	com	redução	da	propriocepção,	apresentando	ataxia	e,	nos
casos	mais	severos,	paraplegia,	incontinência	urinária	e	fecal.	Em	casos	mais
avançados,	podem	ocorrer	alterações	neuropsiquiátricas	e	até	demência.	Os
sintomas	neurológicos	podem	aparecer	independentemente	da	anemia;	na
verdade,	de	12	a	25%	daqueles	com	carência	de	B12	podem	evoluir	com
sintomas	neurológicos	apenas,	sem	alteração	hematológica.
A	reposição	de	folato	é	capazde	corrigir	a	anemia,	porém	não	afeta	o	quadro
neurológico	ou	há	até	piora	deste,	nos	casos	de	deficiência	de	B12.
Não	é	incomum,	entre	pacientes	com	anemia	perniciosa,	o	diagnóstico	de
outras	doenças	autoimunes,	como	tireoidite	de	Hashimoto	e	vitiligo.
Ao	exame	físico,	encontram-se	palidez	e,	às	vezes,	icterícia	leve.	Durante	o
exame	neurológico,	redução	da	sensação	vibratória	e	da	propriocepção	pode
estar	presente,	sendo	o	primeiro	sinal	de	neuropatia	periférica.	Constitui
quadro	clássico:	pessoa	idosa,	levemente	ictérica	e	pálida,	com	língua	careca,
mentalmente	lenta	e	com	passos	largos	e	trôpegos.
e)	Alterações	laboratoriais
A	anemia	megaloblástica	caracteriza-se	por	macrocitose	com	VCM
aumentado,	que	pode	chegar	a	140fL.	A	associação	à	deficiência	de	ferro	não
é	rara;	nesse	caso,	o	VCM	pode	estar	normal	ou	até	diminuído.
No	esfregaço	de	sangue	periférico,	nota-se	anisopoiquilocitose	acentuada,	e	o
achado	característico	são	os	macro-ovalócitos.	Os	neutrófilos	maduros
mostram	hipersegmentação	nuclear	(5%	com	5	segmentos	ou	mais,	ou	1%
com	6	segmentos	ou	mais	–	polilobócitos).
A	contagem	de	plaquetas	e	granulócitos	pode	estar	reduzida,	e	os	reticulócitos
estão	baixos.
A	morfologia	eritroide	medular	é	característica,	com	hiperplasia	eritroide
como	resposta	à	produção	vermelha	ineficaz,	e	há	células	grandes,	com
assincronia	de	maturação	do	núcleo	e	do	citoplasma	(já	que	o	citoplasma
continua	a	amadurecer,	mas	o	núcleo,	pelo	defeito	de	síntese	de	ácidos
nucleicos,	retarda	sua	progressão).	Na	série	granulocítica,	além	dos
polilobócitos,	podem	ser	vistos	metamielócitos	gigantes.
Importante
A	combinação	de	macro-ovalócitos	e	neutrófilos	hipersegmentados	é
patognomônica	de	anemia	megaloblástica.
Figura	9	-	Neutrófilo	hipersegmentado
Como	resultado	da	eritropoese	ineficaz	e	da	destruição	intramedular	das
células	anômalas,	os	níveis	séricos	de	bilirrubinas	(principalmente	de
bilirrubina	indireta	secundária	à	hemólise	intramedular)	e	desidrogenase
láctica	podem	elevar-se,	com	aumento	discreto	das	primeiras	e	pronunciado
da	segunda.
O	diagnóstico	de	deficiência	de	vitamina	B12	é	feito	pela	dosagem	da
vitamina	no	sangue,	que	deverá	estar	baixa,	desde	que	o	paciente	não	tenha
recebido	recentemente	aporte	exógeno	da	vitamina.	É	comum	encontrar
deficiência	de	B12,	mas	com	níveis	séricos	normais,	por	terem	recebido
hidratação	venosa	ou	suplementos	vitamínicos	contendo	complexo	B.	A
dosagem	sérica	da	vitamina	sofre	várias	limitações:	gestantes	com	níveis
diminuídos	sem	deficiência,	variação	individual	ampla,	alguns	com	dosagem
normal	diante	do	quadro	de	deficiência;	portanto,	em	casos	de	dosagem
normal	de	vitamina	B12,	mas	com	quadro	clínico	e	hemograma	altamente
suspeitos,	podem-se	dosar	homocisteína	sérica	e	ácido	metilmalônico	sérico	e
urinário	(todos	estarão	aumentados).	Essas	dosagens	são	atualmente	o	padrão-
ouro	para	diagnóstico,	tanto	que	valores	normais	desses	metabólitos
intermediários,	mesmo	com	dosagens	diminuídas	de	B12,	excluem
diagnóstico	de	anemia	megaloblástica.
O	teste	de	Schilling	(Tabela	11),	realizado	como	forma	de	evidenciar	a
redução	da	absorção	de	vitamina	B12	administrada	por	via	oral,	permite	o
diagnóstico	diferencial	entre	a	anemia	perniciosa	e	as	falhas	de	absorção	que
ocorrem	sem	relação	com	a	falta	de	FI.	Consiste	na	dosagem	urinária	de	Cbl
marcada;	porém,	é	de	importância	apenas	histórica,	sem	utilidade	prática,	pela
dificuldade	do	uso	do	material	radioativo.
Dica
O	teste	de	Schilling	permite	o	diagnóstico	diferencial	entre	a	anemia	por
diminuição	na	absorção	de	vitamina	B12	não	associada	à	falta	de	fator
intrínseco	e	a	anemia	perniciosa.
Para	o	diagnóstico	da	anemia	perniciosa,	podem-se	dosar	o	anticorpo	antifator
intrínseco	(especificidade	>95%,	porém	pouco	sensível:	50	a	70%),	o
anticorpo	anticélula	parietal	(encontrado	em	80	a	90%	dos	pacientes,	mas	é
específico	para	gastrite	autoimune)	e	o	anticorpo	de	dosagem	sérica	de
gastrina	(bastante	sensível:	90	a	95%,	mas	pouco	específico).
f)	Diagnóstico	diferencial
Deve-se,	primeiramente,	diferenciar	a	deficiência	de	B12	da	deficiência	de
folato,	pela	semelhança	dos	quadros	clínico	e	laboratorial,	embora	possa
haver	concomitância.
Afastar	também	a	mielodisplasia,	capaz	de	causar	alterações	morfológicas
medulares	bem	semelhantes,	mas	sem	haver	concomitantemente	queda	dos
níveis	de	B12	(normais	na	mielodisplasia)	nem	quadros	neurológicos
associados.	Pelo	quadro	de	pancitopenia	que	pode	acontecer,	deve-se
diferenciar	de	anemia	aplásica	e	leucemias	agudas.
g)	Tratamento
Os	pacientes	com	anemia	perniciosa	são	tratados	com	aporte	parenteral	de
vitamina	B12,	sugerindo	o	uso	diário	de	injeção	de	1.000μg	IM.	O	esquema
proposto	é	de	1	injeção/d	por	1	semana;	após,	1	injeção/sem	durante	1	mês;	e,
depois,	1x/mês	por	toda	a	vida.	Pode-se,	em	alguns	casos,	utilizar	a
manutenção	com	Cbl	oral	de	forma	alternativa,	1.000μg/d,	continuamente.
Também	se	deve	evitar	o	uso	de	folato	antes	do	início	da	reposição	da
vitamina,	pois	pode	agravar	o	quadro	neurológico.
Tratamento
O	tratamento	da	anemia	por	deficiência	de	vitamina	B12	é	feito	por	meio
da	reposição	parenteral	no	esquema	de	1	injeção/d	por	1	semana,	passando
para	1	injeção/sem	durante	1	mês	e,	depois,	1x/mês	por	toda	a	vida.
O	1º	sinal	de	resposta	é	sensação	inespecífica	de	bem-estar,	seguida	da
redução	dos	outros	sintomas.	Já	no	2º	dia	do	tratamento,	há	queda	importante
de	ferro	sérico,	bilirrubina	e	desidrogenase	láctica,	além	da	normalização	das
alterações	encontradas	na	medula	óssea.
Pode	acontecer	hipocalemia	nos	primeiros	dias	de	tratamento,	principalmente
se	a	anemia	é	muito	grave,	pelo	aumento	da	utilização	para	a	eritropoese.
Espera-se	aumento	de	contagem	reticulocitária	em	3	a	4	dias	de	tratamento,
com	pico	entre	o	7º	e	o	10º	dias.	Os	neutrófilos	hipersegmentados
desaparecem	ao	redor	do	10º	ao	14º	dia.	E	a	normalização	hematológica
acontece	em	torno	de	2	meses	após	o	início	da	terapêutica.
Os	sintomas	do	sistema	nervoso	central	são	reversíveis	em	até	12	meses,	caso
haja	pouco	tempo	de	evolução	(menos	de	6	meses),	mas	podem	ficar	sequelas
permanentes,	caso	o	tratamento	não	seja	iniciado	prontamente.
4.	Anemia	por	deficiência	de	ácido	fólico
A	-	Considerações	gerais
O	Ácido	Fólico	(AF)	está	presente	na	maioria	dos	vegetais	e	das	frutas
(principalmente	nos	cítricos	e	nas	folhas	verdes)	na	forma	de	poliglutamato,
sendo	hidrolisado	em	monoglutamato	no	jejuno,	onde	é	absorvido.	As
necessidades	diárias	variam	entre	50	e	100µg,	aumentando	na	gestação	até	8
vezes.	Os	estoques	corpóreos	de	folato	alcançam	cerca	de	5.000µg,	nível
suficiente	para	suprir	os	requerimentos	orgânicos	por	2	a	3	meses.
Os	folatos	constituem	um	grupo	de	compostos	heterocíclicos	nos	quais	o
ácido	pteroico	está	conjugado	com	um	ou	diversos	resíduos	de	ácido	L-
glutâmico.	O	AF,	para	ser	biologicamente	ativo,	necessita	sofrer	redução,
passando	pelas	formas	intermediárias	de	diidrofolato	e	THF,	por	meio	da
enzima	diidrofolato	redutase.	Pode,	ainda,	ligar	unidades	de	carbono,	que
inclui	grupos	metil	(CH3),	metileno	(CH2),	formil	(-CHO-)	ou	formimino	(-
CHNH-),	conferindo	ao	folato	a	função	de	coenzima,	em	vários	sistemas
enzimáticos,	como	carreador	dessas	unidades	de	carbono	em	diferentes	graus
de	oxidação.
Os	folatos	podem	ser	absorvidos	ao	longo	de	todo	o	intestino	delgado,
preferencialmente	no	jejuno.	Para	sua	absorção,	os	poliglutamatos	necessitam
ser	hidrolisados	em	monoglutamatos	pela	enzima	intestinal
pteroilpoliglutamato	hidrolase.	Uma	vez	absorvidos,	os	folatos
monoglutamatos	podem	ser	convertidos	em	5-metiltetra-hidrofolato	(5-metil-
THF),	principal	forma	encontrada	no	plasma,	onde	é	transportado	para	o
fígado	e	os	tecidos	periféricos	via	circulação	porta.
O	folato	é	estocado	principalmente	no	fígado	e	secretado	na	bile,	onde	a
circulação	êntero-hepática	será	responsável	por	sua	reabsorção	e	reutilização,
diminuindo	as	perdas	orgânicas.
A	importância	dessa	vitamina	está	na	participação	de	reações	de	transferência
de	unidades	de	carbono,	como	reações	de	metilação,	síntese	demetionina,
biossíntese	de	purinas	e	formação	de	timidilato	(fundamentais	para	a	síntese
do	DNA).
B	-	Causas	da	deficiência
A	principal	causa	de	deficiência	é	falha	na	ingesta:	pessoas	anoréxicas,
etilistas	crônicas,	aquelas	que	não	ingerem	frutas	ou	vegetais	crus	e	as	que
cozinham	demasiadamente	os	alimentos	(o	AF	é	termolábil,	destruído	após	15
minutos	de	cozimento).
Importante
O	alcoolismo	crônico	pode	resultar	em	deficiência	de	folato	por
diminuição	da	ingesta	alimentar,	da	circulação	êntero-hepática	e	bloqueio
da	absorção	pela	inibição	direta	do	álcool	sobre	a	enzima
pteroilpoliglutamato	hidrolase.
Raramente	é	vista	a	deficiência	por	déficit	de	absorção.	O	AF	é	absorvido	no
jejuno	proximal,	por	isso	a	deficiência	pode	ocorrer	principalmente	entre
indivíduos	com	síndromes	disabsortivas	crônicas	(espru	tropical).
Existem	condições	em	que	os	requerimentos	diários	de	folato	aumentam
intensamente,	podendo	levar	aos	quadros	carenciais,	como	na	gestação,	nas
doenças	esfoliativas	cutâneas	crônicas	e	nas	anemias	hemolíticas.	É	muito
importante	o	suplemento	durante	a	gestação,	para	prevenir	malformação	fetal,
como	os	defeitos	de	tubo	neural	(anencefalia	e	espinha	bífida).
Drogas	como	a	fenitoína	(pode	interferir	na	absorção	do	folato),	a
sulfassalazina,	o	sulfametoxazol-trimetoprima	(inibidores	fracos	da
diidrofolato	redutase)	e	o	metotrexato	(inibidor	forte	da	diidrofolato	redutase)
levam	à	diminuição	da	síntese	de	DNA	(diminui	a	síntese	de	timidilato)	e
provocam	anemia	megaloblástica	por	deficiência	funcional.	Paciente	em
esquema	de	hemodiálise	por	Insuficiência	Renal	Crônica	(IRC)	pode
apresentar	deficiência	de	AF	por	este	ser	dialisável,	logo,	perdido	durante	as
múltiplas	sessões	às	quais	é	submetido.
C	-	Quadros	clínico	e	laboratorial
O	quadro	é	semelhante	ao	da	deficiência	de	vitamina	B12,	com	as	mudanças
megaloblásticas	e	as	alterações	de	mucosa,	porém	não	se	apresenta	quadro
neurológico	associado.
Acontece	também	a	elevação	da	desidrogenase	láctica	e	das	bilirrubinas,
porém	a	dosagem	de	B12	é	normal.	O	AF	sérico	está	abaixo	de	3ng/mL.	Os
níveis	eritrocitários	são	mais	específicos	do	que	a	dosagem	no	soro,	contudo
esse	é	um	exame	de	maior	complexidade	e	menor	disponibilidade.	Em	caso
de	dúvida	diagnóstica,	pode-se	observar	aumento	da	homocisteína	sérica	e
urinária,	mas,	diferentemente	do	que	ocorre	na	deficiência	de	vitamina	B12,	a
dosagem	do	ácido	metilmalônico	está	normal.
D	-	Diagnóstico	diferencial
A	Tabela	13	mostra	os	principais	diagnósticos	diferenciais.
E	-	Tratamento
Tratamento
Na	anemia	por	deficiência	de	ácido	fólico,	deve-se	restituí-lo	na	dose	de	1
a	5mg/d	até	a	melhora	dos	parâmetros	do	hemograma	ou	quando	houver
aumento	da	demanda.
Utiliza-se	AF	oral	na	dose	de	1	a	5mg/d	(a	maioria	das	formas	comerciais
disponíveis	no	Brasil	é	de	2	ou	5mg),	e	espera-se	resposta	rápida,	semelhante
à	da	reposição	de	B12	na	carência	desta.
O	tratamento	deverá	ser	continuado	até	a	completa	recuperação	hematológica
ou	durante	todo	o	período	de	aumento	da	demanda,	quando	for	o	caso.
5.	Anemia	de	doença	crônica
A	-	Considerações	gerais	e	fisiopatologia
A	Anemia	de	Doença	Crônica	(ADC)	é	a	etiologia	mais	frequente	de	anemia
entre	indivíduos	hospitalizados,	pois	a	maioria	das	doenças	sistêmicas
crônicas	associa-se	a	quadros	de	anemia	leve	ou	moderada.	Nessa	condição,
há	resposta	hematológica	insuficiente	perante	as	injúrias	sistêmicas	dos	mais
variados	tipos,	como	inflamação,	infecção,	trauma,	neoplasia,	hepatopatia
alcoólica,	insuficiência	cardíaca	congestiva,	diabetes,	trombose,	doença
pulmonar	obstrutiva	crônica,	insuficiência	renal,	entre	outros.
Estudos	recentes	apontam,	ainda,	o	papel	de	proteínas	que	interferem	no
metabolismo	celular	do	ferro	na	etiopatogenia	da	ADC.	A	hepcidina,	já
citada,	tem	sua	liberação	aumentada	diante	de	quadros	infecciosos	e
inflamatórios,	particularmente	com	liberação	de	interleucina	6	(IL-6).	Tal
proteína	provoca	a	retenção	do	ferro	dentro	dos	macrófagos,	impedindo	o
retorno	do	ferro	estocado	à	circulação	e	bloqueando	também	a	passagem
daquele	presente	nos	enterócitos	para	a	circulação	(inibe	a	ferroportina),	os
quais	perdem	esse	metal	ao	sofrerem	a	descamação	fisiológica.
Acrescenta-se,	ainda,	o	papel	das	interleucinas,	como	IL-1,	IL-6,	fator	de
necrose	tumoral	e	alfainterferona,	que	são	responsáveis	por	diminuir	a
responsividade	da	medula	óssea	à	EPO,	induzir	à	apoptose	dos	precursores
eritroides	e	down-regulation	dos	receptores	de	EPO	nos	precursores
eritroides,	diminuir	a	liberação	de	EPO	pelas	células	renais,	alterar	a
expressão	de	receptores	de	transferrina	e	ferritina,	além	de	aumentar	a
liberação	de	hepcidina.
Aparentemente,	níveis	mais	elevados	de	EPO	e	aumento	do	estímulo	de
eritropoese	levam	à	redução	da	síntese	de	hepcidina	e	ao	aumento	da
disponibilidade	do	ferro.	A	administração	de	EPO	em	doses	maiores	também
pode	inibir	o	efeito	de	interleucinas,	particularmente	de	alfainterferona.
Existe	uma	variante	da	ADC,	que	é	a	anemia	relacionada	a	eventos	agudos:
trauma,	infarto	agudo	do	miocárdio,	pós-cirúrgico	e	sepse	–	é	a	chamada
“anemia	do	doente	crítico”,	que	apresenta	a	mesma	fisiopatologia	de	baixo
ferro	sérico	e	baixa	resposta	à	EPO	endógena.
Importante
A	hepcidina	aumentada	nos	quadros	infecciosos	e	inflamatórios	e	o
aumento	das	interleucinas	IL-1,	IL-6,	fator	de	necrose	tumoral	e
alfainterferona,	que	diminuem	a	responsividade	da	medula	óssea	à
eritropoetina,	têm	papel	importante	no	desenvolvimento	da	anemia	de
doença	crônica.
Figura	10	-	Fisiopatologia	da	anemia	de	doença	crônica
B	-	Sinais	e	sintomas
Os	achados	clínicos	são	em	geral	modestos,	correlacionados	usualmente	com
a	doença	de	base,	devendo-se	suspeitar	do	diagnóstico	quando	o	paciente	é
portador	conhecido	de	alguma	patologia	crônica;	entretanto,	a	confirmação
será	feita	somente	com	os	achados	laboratoriais.
Deve-se	investigar	a	coexistência	de	causas	de	deficiência	nutricional
concomitante,	por	déficit	de	ingesta,	sangramento	ou	disabsorção,	e	observar
a	presença	de	sinais/sintomas	sugestivos	das	carências.
A	sintomatologia	é	de	anemia,	e	o	quadro	específico	da	doença	de	base	pode
dificultar	o	diagnóstico.
C	-	Quadro	laboratorial
A	anemia	é	de	intensidade	variável.	Muitos	pacientes	apresentam	valor	de	Hb
entre	10	e	11g/dL,	mas	alguns	casos	podem	ter	anemia	grave,	com	Hb	<8g/dL
(até	30%	dos	casos).	Em	pacientes	com	esse	tipo	de	anemia,	é	sempre
importante	afastar	outras	causas	de	anemia	concomitante:	insuficiência	renal,
carência	nutricional	ou	sangramento.	A	prevalência	e	a	severidade	estão
relacionadas	ao	estágio	da	doença	de	base	e	à	idade	do	paciente.
A	morfologia	eritrocitária	é	normocítica/normocrômica,	e	a	contagem
reticulocitária	está	diminuída	como	resultado	da	eritropoese	diminuída.	Em
30%	dos	casos,	a	anemia	pode	ser	hipocrômica	e	microcítica,	especialmente
quando	em	associação	à	anemia	ferropriva.
O	estudo	do	perfil	de	ferro	completo	demonstra:
Ferro	sérico	baixo,	às	vezes	chegando	a	níveis	mínimos;
CTLF	baixa,	refletindo	o	nível	de	transferrina	diminuído;
Saturação	de	transferrina	normal	(mas	em	20%	dos	casos	pode	estar
diminuída);
Dosagem	de	receptores	de	transferrina	solúveis	diminuída;
Ferritina	normal	ou	elevada,	por	tratar-se	de	proteína	de	fase	aguda	e
pelo	aumento	dos	estoques	de	ferro;
Pesquisa	do	ferro	medular	revelando	quantidade	normal	ou	aumentada
de	ferro	nos	macrófagos	e	diminuída	ou	ausente	nos	precursores
eritroides	(diminuição	ou	ausência	dos	sideroblastos).
Substâncias	que	sugerem	atividade	inflamatória	elevada,	como	a	proteína	C
reativa,	velocidade	de	hemossedimentação	e	fibrinogênio,	podem	estar
elevadas.
A	ADC	é	um	diagnóstico	de	exclusão,	e	sempre	se	devem	investigar	outras
causas	de	anemia,	principalmente	as	nutricionais.
D	-	Diagnóstico	diferencial
A	ADC	é	uma	anemia	normocítica	e	normocrômica,	hipoproliferativa	e	com
as	demais	linhagens	celulares	normais,	tendo	como	principal	diagnóstico
diferencial	a	anemia	da	insuficiência	renal.	Outras	situações	que	podem	cursar
com	quadro	semelhante	são	as	anemias	secundáriasàs	doenças	endócrinas
graves:	hipotireoidismo,	hiperparatireoidismo,	insuficiência	adrenal	e	mesmo
pan-hipopituitarismo.
Nas	poucas	vezes	em	que	a	ADC	se	apresenta	como	anemia	hipocrômica	e
microcítica,	o	diagnóstico	diferencial	mais	difícil	é	da	anemia	ferropriva.	Há
de	ressaltar	que	as	2	entidades	apresentam	ferro	sérico	diminuído;	na	anemia
ferropriva,	porém,	existe	déficit	absoluto	de	ferro	por	depleção;	já	na	ADC,
existe	menor	disponibilidade	desse	íon,	que	se	encontra	sequestrado	nos
estoques	teciduais.	Assim,	os	exames	mais	fidedignos	para	diferenciar	as	2
situações	são	pesquisa	do	ferro	medular,	que,	na	carência	de	ferro,	está
ausente,	e	dosagem	do	receptor	de	transferrina,	que	está	aumentada	na
ferropriva	e	diminuída	na	ADC.	A	quantificação	da	CTLF	também	é	um	dado
importante,	pois	está	aumentada	na	ferropriva	e	diminuída	na	ADC.	Deve-se
estar	atento	para	o	fato	de	que	as	2	situações	podem	coexistir.	Entretanto,	na
rotina	clínica,	lança-se	mão	da	ferritina,	que	usualmente	está	aumentada	na
ADC	e	diminuída	na	anemia	ferropriva.
Outros	diagnósticos	diferenciais	de	anemia	hipocrômica	e	microcítica:
talassemia,	anemia	sideroblástica,	deficiência	de	cobre,	intoxicação	por
chumbo	e	hemoglobinopatia	C.
E	-	Tratamento
O	tratamento	é	o	da	doença	de	base.	A	anemia	tende	a	ser	discreta	e,	muitas
vezes,	não	necessita	de	tratamento.	Em	casos	mais	graves,	ou	nos	quais	a
doença	de	base	é	de	tratamento	mais	difícil,	podem	ser	necessárias
transfusões	de	concentrados	de	hemácias	quando	a	oxigenação	tissular	for
muito	prejudicada.
Sangramento,	deficiência	de	vitamina	B12,	folato	e	ferro	devem	ser
corrigidos,	caso	presentes.
Tratamento
Na	anemia	de	doença	crônica,	o	tratamento	deve	ser	da	doença	de	base	em
si,	uma	vez	que	a	anemia	geralmente	é	discreta	e	não	necessita	ser	tratada.
A	EPO	recombinante	injetável,	indicada	a	pacientes	com	Hb	<10g/dL,
apresenta	boa	resposta	em	40	a	80%	dos	casos.	O	nível	sérico	de	EPO
<500UI/L	é	um	bom	preditor	de	resposta.	Em	2	semanas	de	tratamento	com
EPO,	espera-se	a	elevação	de,	ao	menos,	0,5g/dL	de	Hb,	com	a	dose	de	EPO
de	100	a	150UI/kg,	3x/sem.	Se	não	houver	resposta	em	6	a	8	semanas,
aumentar	a	EPO	para	300UI/Kg,	3x/sem.	Se	não	houver	resposta	em	12
semanas,	suspender	e	manter	apenas	suporte	transfusional	quando	necessário.
Deve-se	fazer	reposição	de	ferro	oral	concomitante	para	manter	a	ferritina
>100ng/dL	e	a	saturação	de	transferrina	>20%.	Se	não	houver	melhora	dos
níveis	de	ferro	com	a	apresentação	oral,	utilizar	ferro	parenteral	(a	hepcidina
elevada	diminui	a	absorção	intestinal	do	ferro).	De	maneira	geral,	a	reposição
de	ferro	somente	é	indicada	a	casos	de	concomitância	com	anemia	ferropriva
ou	refratariedade	ao	uso	de	agentes	eritropoéticos	por	depleção	férrica.
6.	Anemia	da	insuficiência	renal	crônica
Na	IRC,	o	grau	de	anemia	é	proporcional	ao	grau	de	insuficiência	renal,	de
modo	que	aproximadamente	90%	da	população	com	clearance	de	creatinina
<25	a	30mL/min	apresenta	anemia,	muitas	vezes,	com	valor	de	hemoglobina
(Hb)	<10g/dL.	A	anemia	pode,	ainda,	surgir	mesmo	com	menores	valores	de
creatinina,	como	2mg/dL.
No	paciente	com	IRC,	a	anemia	contribui	para	a	piora	dos	sintomas
relacionados	à	diminuição	da	função	renal,	como	fadiga,	depressão,	dispneia	e
alteração	cardiovascular.	Também	está	associada	ao	aumento	da
morbimortalidade	por	eventos	cardiovasculares	e	maiores	frequência	e
duração	das	hospitalizações.
A	fisiopatologia	da	anemia	na	IRC	pode	ser	explicada	por	3	mecanismos:
1	-	Diminuição	da	produção	de	EPO;
2	-	Presença	de	produtos	tóxicos	metabólicos	que	diminuem	a	meia-vida
do	eritrócito	e	inibem	sua	produção	(baixa	responsividade	à	EPO);
3	-	Sangramentos	(disfunção	plaquetária),	hemólise	e	espoliação.
Coletas	de	exame	frequentes,	associadas	à	perda	de	hemácias	durante	a
hemodiálise,	causam	espoliação	crônica	de	sangue	e	depleção	de	ferro.	Mais
raramente,	entre	pacientes	com	síndrome	nefrótica,	pode	ocorrer	perda	de
transferrina	(proteína	carreadora	do	ferro)	na	urina,	comprometendo	o	ciclo
do	ferro	e	contribuindo	para	a	anemia.
A	diálise	pode	contribuir	para	a	anemia	por	meio	de	depleção	de	AF
(dialisável	no	procedimento);	hemólise	por	trauma	mecânico;	presença	de
alumínio	na	água	do	banho	de	diálise,	que	pode	interferir	na	incorporação	do
ferro	aos	precursores	eritroides,	causando	anemia	microcítica,	além	da	perda
de	pequena	quantidade	de	sangue,	que	fica	retido	no	circuito	a	cada	sessão.
Importante
Na	insuficiência	renal	crônica,	a	anemia	pode	ser	causada	pela	diminuição
de	eritropoetina,	estar	associada	à	presença	de	produtos	tóxicos	do
metabolismo	que	reduzem	a	meia-vida	do	eritrócito	e,	ainda,	ser	decorrente
de	sangramentos,	hemólise	ou	espoliação.
Na	avaliação	laboratorial,	encontra-se	anemia	normocrômica	e	normocítica
leve,	na	maioria	dos	casos,	com	Hb	em	torno	de	9	a	10g/dL	(apesar	da
possibilidade,	em	até	30%	dos	casos,	de	anemia	mais	intensa,	abaixo	de
8g/dL),	com	reticulócito	normal	ou	diminuído.	Deve	ser	feita	a	dosagem	do
perfil	completo	de	ferro	ao	diagnóstico	da	anemia	e	na	monitorização	durante
todo	o	tratamento.
O	tratamento	é	feito	com	a	reposição	de	EPO	recombinante,	na	dose	de
150UI/kg	SC,	3x/sem.	O	valor-alvo	de	Hb	desejado	com	o	tratamento	é	de	10
a	12g/dL	(nunca	excedendo	13g/dL),	o	que	ocorre	em	mais	de	95%	dos	casos,
indicando	que	a	ação	dos	outros	mecanismos	na	diminuição	da	eritropoese	é
mínima.	Casos	de	resistência	a	EPO	decorrem	de	ferropenia,	processo
inflamatório/infeccioso	associado,	hiperparatireoidismo	secundário	à	IRC	ou
intoxicação	por	alumínio.	Como	raros	efeitos	adversos	da	EPO,	podem-se	ter
hipertensão	arterial,	crise	convulsiva,	eventos	cardiovasculares	e	trombose,
principalmente	de	fístula	arteriovenosa.
Recomenda-se	a	reposição	de	AF	e	ferro,	com	controle	periódico	do	perfil
deste,	que	deve	manter	valores	de	ferritina	entre	200	e	500µg/L	e/ou	saturação
de	transferrina	entre	20	e	50%.	Para	pré-dialíticos	ou	em	diálise	peritoneal,	a
reposição	de	ferro	pode	ser	feita	via	oral	ou	parenteral;	para	aqueles	em
hemodiálise,	a	reposição	é	feita	com	ferro	parenteral.
7.	Anemias	das	doenças	endócrinas
O	sistema	endócrino	age	direta	ou	indiretamente	sobre	a	hematopoese,	sendo
alguns	distúrbios	responsáveis	por	quadro	de	anemia,	que	pode	ser	normo,
macro	ou	microcítica.
.
O	tratamento	consiste	em	tratar	a	doença	de	base.
8.	Anemias	sideroblásticas
A	-	Considerações	gerais
As	anemias	sideroblásticas,	congênitas	ou	adquiridas,	compõem	um	grupo
heterogêneo	de	doenças	nas	quais	há	o	comprometimento	da	síntese	de	Hb,
em	virtude	da	falha	na	síntese	de	protoporfirina,	que,	junto	ao	ferro,	forma	o
núcleo	heme	da	Hb.	O	metabolismo	do	heme	ocorre	nas	mitocôndrias	e,	dessa
forma,	como	está	deficiente,	o	ferro	pode	acumular-se	particularmente	nas
mitocôndrias	dos	eritroblastos	e	macrófagos.
A	anemia	sideroblástica	hereditária	mais	comum	é	ligada	ao	X,	de	baixa
incidência	e	de	manifestação	precoce.	Nessa	forma,	há	deficiência	da	enzima
ácido	aminolevulínico	sintetase,	necessária	para	a	formação	da	protoporfirina.
As	formas	adquiridas	são	mais	comuns	e	ocorrem	por	alcoolismo,	toxicidade
por	drogas	(cloranfenicol	e	agentes	antituberculose),	intoxicação	por	chumbo,
deficiência	de	cobre	e,	mais	frequentemente,	como	manifestação	de	uma
desordem	medular	(clonal)	em	célula-tronco	hematopoética,	a	mielodisplasia
ou	síndrome	mielodisplásica,	capaz	de	evoluir	para	leucemia	aguda.
Figura	11	-	Formação	do	heme
B	-	Quadros	clínico	e	laboratorial
Não	há	sintomas	clínicos	além	dos	relacionados	à	anemia,	que	geralmente	é
moderada,	com	níveis	de	Hb	entre	7	e	9g/dL.	O	diagnóstico	é	feito	por	meio
do	exame	da	medula	óssea,	que	mostra	sinais	de	eritropoese	ineficaz	(ou	seja,
hiperplasia	eritroide	medular	que	não	se	traduz	em	aparecimento	de
reticulócitos	no	sangue	periférico)	e	deficiência	na	maturação	citoplasmática.
A	coloração	de	ferro	medular	pelo	corante	azul	de	Prússia,	ou	coloração	de
Perls,	mostra	aumento	generalizado	nos	depósitos	de	ferro.	Em	algumas
situações,	podem-se	encontrar	sideroblastos	“em	anel”(depósitos	de	ferro	ao
redor	do	núcleo	do	eritroblasto).	Os	níveis	séricos	de	ferro	e	ferritina	e	a
saturação	de	transferrina	estão	elevados,	revelando	a	sobrecarga	daquele.
a)	Hereditária
A	anemia	aparece	nos	primeiros	meses	de	vida;	pode	haver	esplenomegalia.
Apresenta	microcitose	e	hipocromia,	devendo	haver	diferenciação	da	anemia
ferropriva	e	das	talassemias.
b)	Adquirida
Tende	a	ser	macrocítica,	com	subpopulação	microcítica.	Pode	apresentar
leucopenia	e/ou	plaquetopenia.
No	caso	da	intoxicação	por	chumbo,	o	pontilhado	basófilo	eritroide	é
característico,	e	os	níveis	séricos	desse	metal	estão	acima	do	normal.
Figura	12	-	Sideroblastos	“em	anel”	pela	coloração	de	Perls
C	-	Tratamento
9.	Aplasia	pura	da	série	vermelha
A	-	Considerações	gerais
A	Aplasia	Pura	da	Série	Vermelha	(APSV)	descreve	uma	condição	em	que
somente	os	precursores	eritroides	na	medula	estão	praticamente	ausentes.
As	formas	congênitas	mais	frequentes	são	doenças	crônicas,	muitas	vezes
associadas	a	anomalias	físicas.	Essa	patologia	foi	descrita	por	Joseph,
Diamond	e	Blackfan	na	1ª	metade	do	século	passado;	por	isso,	geralmente	é
conhecida	como	anemia	de	Diamond-Blackfan.	Ocorrem	lesões	nas	stem	cells
intraútero,	iniciando	a	anemia,	que	já	se	manifesta	ao	nascimento.
Nas	formas	adquiridas	do	adulto,	a	supressão	dos	precursores	eritroides	é
mediada	por	linfócitos	T	ou	por	anticorpos	da	classe	IgG.
B	-	Quadros	clínico	e	laboratorial
Os	sintomas	da	APSV	são	apenas	os	relacionados	à	anemia,	exceto	quando	há
patologia	associada,	como	as	linfoproliferações	e	o	lúpus	eritematoso
sistêmico.	No	timoma,	pode	haver	quadro	de	miastenia	gravis	associado	à
aplasia.	A	anemia	é	severa,	normocítica,	normocrômica,	com	níveis	de	Hb
abaixo	de	6g/dL	e	contagem	de	reticulócitos	baixíssima	(<10.000/mm3).	Ao
mielograma,	evidencia-se	normocelularidade	global	da	medula	óssea,	porém
com	número	muito	diminuído,	e,	às	vezes,	ausência	virtual	de	precursores
eritroides.
C	-	Diagnóstico	diferencial
O	principal	diagnóstico	diferencial	é	com	a	anemia	aplásica,	em	que	há	queda
dos	precursores	de	todas	as	linhagens	celulares.	Deve	ser	afastada	também	a
anemia	hemolítica	autoimune,	já	que	nas	linfoproliferações	e	no	lúpus
eritematoso	sistêmico	pode	ocorrer	a	formação	de	autoanticorpos	contra	as
células	eritroides	maduras;	entretanto,	o	laboratório	na	anemia	hemolítica
autoimune	cursa	com	bilirrubina	indireta,	reticulócitos	e	desidrogenase	láctica
aumentados.	As	síndromes	mielodisplásicas	podem	levar	a	quadros	de	anemia
normocítica	normocrômica,	mas	a	morfologia	displásica	na	medula	óssea	é
característica.
D	-	Tratamento
a)	Formas	adquiridas
Se	houver	suspeita	de	ação	de	drogas,	deve-se	suspender	o	seu	uso.
O	tratamento	da	patologia	de	base,	nas	formas	adquiridas,	é	fundamental	para
a	regressão	do	quadro	de	APSV.	Particularmente	no	caso	do	timoma,	a
exérese	do	tumor	está	relacionada	à	regressão	da	aplasia.
Nos	casos	de	infecção	pelo	parvovírus,	o	quadro	tende	a	ser	autolimitado,
resolvido	em	2	a	3	semanas.	Caso	não	haja	resolução	espontânea	nesse
período,	deve-se	utilizar	a	imunoglobulina	intravenosa.
Nos	demais	casos,	a	conduta	inicial	é	feita	com	prednisona	em	doses
imunossupressoras.	Nos	casos	não	responsivos	nos	primeiros	3	meses	de
tratamento,	outras	drogas	imunossupressoras	devem	ser	associadas:
imunoglobulina,	ciclosporina,	ciclofosfamida,	azatioprina,	globulina
antitimocítica	ou	até	o	rituximabe	(anticorpo	monoclonal	anti-CD20).
b)	Formas	congênitas	(anemia	de	Diamond-Blackfan)
Nas	formas	congênitas,	existe	relato	de	aproximadamente	50%	de	resposta	ao
uso	de	corticoterapia.	Porém,	em	muitos	casos,	a	indicação	é	a	de	transplante
alogênico	de	células-tronco	hematopoéticas,	ou	o	paciente	será	dependente	de
transfusões	de	concentrado	de	hemácias	por	toda	a	vida.
Resumo
Anemias	hiperproliferativas
Fernanda	Maria	Santos
Marcos	Laercio	Pontes	Reis
Fábio	Freire	José
Kelly	Roveran	Genga
Renato	Akira	Nishina	Kuwajima
Graziela	Zibetti	Dal	Molin
1.	Anemia	pós-hemorrágica
A	anemia	pós-hemorrágica	apresenta	2	mecanismos:
Perda	direta	de	eritrócitos;
Em	sangramentos	crônicos,	depleção	gradual	dos	estoques	de	ferro,
resultando	em	deficiência.
A	perda	aguda	de	sangue	varia,	em	suas	manifestações	hematológicas,	ao
longo	das	horas,	desde	o	evento	sangrante	até	a	realização	dos	exames,
podendo	ser	identificadas	3	etapas	(Tabela	1).
Também	poderá	haver	aumento	transitório	da	leucometria	e	da	plaquetometria
e,	se	houver	sangramento	intenso,	liberação	de	formas	jovens	de	eritrócitos	e
leucócitos	na	corrente	sanguínea.	Tal	fenômeno	decorre	da	resposta	medular
exacerbada	ao	estímulo	da	EPO.	Trata-se	de	quadro	benigno	e	passageiro.
A	1ª	conduta	diante	da	hemorragia	aguda	é	a	restauração	da	volemia	com
cristaloides.	Após	a	avaliação	clínica,	deve-se	tentar	quantificar	o
sangramento	e	realizar	reposição	de	sangue	para	perdas	>30%	da	volemia
total.
Nas	perdas	crônicas,	a	conduta	consiste	na	correção	da	ferropenia	e	na
identificação	da	etiologia	do	sangramento.
2.	Anemias	hemolíticas
-	Conceitos	gerais
As	anemias	hemolíticas	compreendem	um	grupo	de	patologias	em	que	a
anemia	se	estabelece	por	redução	do	tempo	de	sobrevida	eritrocitário.
A	medula	óssea	é	capaz	de	aumentar	a	eritropoese	(por	estímulo	da	EPO)	em
até	8	vezes	para	compensar	as	perdas	ou	a	destruição	eritrocitária,	mas	nem
sempre	haverá	hemólise	associada	à	anemia,	já	que	os	mecanismos
compensatórios	podem	ser	suficientes	para	evitar	a	queda	dos	níveis	de	Hb
circulante.	Esse	mecanismo	pode	ser	detectado	pelo	aumento	de	reticulócitos
circulantes	no	sangue	periférico,	característica	primordial	das	anemias
hiperproliferativas.	A	anemia	surge	quando	a	destruição	eritrocitária
ultrapassa	a	velocidade	de	eritropoese	ou	se	a	eritropoese	não	está
aumentando	proporcionalmente	(como	no	caso	de	deficiência	de	folato
associada).	É	exatamente	com	o	objetivo	de	evitar	quedas	ainda	maiores	de
Hb	por	falta	de	folato	que,	nas	anemias	hemolíticas	crônicas,	utilizam-se
doses	diárias	e	contínuas	de	ácido	fólico.
Os	motivos	para	a	redução	da	sobrevida	eritrocitária	são	variados	e	vão	de
alterações	estruturais	da	molécula	da	Hb,	como	na	Anemia	Falciforme	(AF),
passando	por	defeitos	no	esqueleto	da	membrana	celular,	como	nos	casos	de
esferocitose	hereditária,	chegando	a	mecanismos	fisiopatológicos
extremamente	complexos,	como	o	aumento	da	sensibilidade	ao	complemento
ativado	na	hemoglobinúria	paroxística	noturna.
A	classificação	das	anemias	hemolíticas	pode	ser	feita	em	relação	ao	local	do
glóbulo	afetado	(intracorpusculares	ou	extracorpusculares)	ou	quanto	ao	local
predominante	da	hemólise	(intravasculares	ou	extravasculares).	Com	raras
exceções	(hemoglobinúria	paroxística	noturna),	as	hemólises
intracorpusculares	são	congênitas	e	as	extracorpusculares	são	adquiridas
(Tabela	2).
Importante
Na	anemia	hemolítica,	há	diminuição	no	tempo	de	sobrevida	da	hemácia,	que
pode	ser	decorrente	de	alterações	estruturais	na	molécula	de	hemoglobina,
como	ocorre	na	anemia	falciforme	e	na	esferocitose	hereditária.
As	hemólises	intravasculares	acontecem	quando	a	alteração	da	membrana
eritrocitária	é	muito	abrupta	e	intensa	ou	há	trauma	direto	da	hemácia
(microangiopatia,	trauma	mecânico,	queimaduras),	e	as	extravasculares,
quando	a	lesão	da	membrana	é	menos	intensa,	pois	o	eritrócito	alterado	é
captado	pelo	sistema	macrofágico	e	levado	ao	baço,	onde	ocorrerá	sua
destruição,	o	que	justifica,	em	muitos	casos	de	hemólise	crônica,	a
esplenomegalia.	A	presença	de	Hb	livre	no	plasma	e	na	urina	e	a	presença	de
esquizócitos	em	sangue	periférico	são	indicativas	de	hemólise	intravascular.
As	características	laboratoriais	da	hemólise	estão	relacionadas	aos	processos
de	destruição	globular	(aumento	dos	níveis	de	desidrogenase	láctica	–	DHL),
resposta	medular	(aumento	dos	reticulócitos)	e	eliminação	dos	metabólitos	da
Hb	(aumento	da	bilirrubina	indireta,	diminuição	do	nível	sérico	da
haptoglobina).	Essas	alterações	podem	ou	não	ser	acompanhadas	de	queda	no
nível	de	Hb,	conforme	explicado.	A	haptoglobinaé	uma	proteína	capaz	de
carrear	a	Hb	livre,	e	a	queda	de	seus	níveis	traduz	a	presença	de	hemólise.
Porém,	quando	a	haptoglobina	é	completamente	saturada,	a	Hb	livre	pode
estar	presente	no	plasma	e	ser	filtrada	nos	glomérulos,	aparecendo	na	forma
de	hemoglobinúria.	Quadros	como	esses	são	mais	comuns	em	situação	de
hemólise	intravascular.
Importante
A	combinação	de	DHL	aumentada	(devido	à	destruição	globular)	e
diminuição	de	haptoglobina	(liga-se	à	hemoglobina	livre	proveniente	da
hemólise)	garante	90%	de	especificidade	para	o	diagnóstico	de	anemia
hemolítica.
Um	quadro	de	hemólise	não	relacionado	à	doença	hemolítica	é	a	reação
transfusional	hemolítica.	Nessa	situação,	a	transfusão	de	concentrados	de
hemácias	com	presença	de	antígenos	para	os	quais	o	receptor	apresenta
anticorpos	(como	na	incompatibilidade	do	sistema	ABO)	leva	à	hemólise	das
hemácias	transfundidas.	Tal	reação	grave	pode	ser	prevenida	por	meio	de
testes	pré-transfusionais	e,	por	isso,	tem	sido	rara,	mais	associada	a	erros	da
equipe	de	saúde	(troca	de	bolsas,	troca	de	amostras,	entre	outros).	Contudo,
quadros	de	hemólise	entre	pacientes	transfundidos	obrigam	sempre	a	exclusão
dessa	etiologia.
3.	Anemia	falciforme
A	-	Considerações	gerais
A	AF	é	a	doença	hematológica	hereditária	mais	comum	no	mundo,
caracterizando-se	pelo	acometimento	da	cadeia	beta	da	Hb,	originando	uma
Hb	anormal	denominada	S	(HbS).	A	maior	prevalência	ocorre	na	África
tropical	e	entre	negros	de	países	que	participaram	do	tráfico	de	escravos.
O	padrão	de	herança	é	autossômico	e	codominante.	Em	consequência	de	uma
mutação	estrutural,	haverá	alteração	qualitativa	na	Hb.	A	alteração	molecular
primária	é	representada	pela	substituição,	no	cromossomo	11,	de	1	único
aminoácido	no	códon	6	do	gene	da	cadeia	betaglobina,	tendo	como
consequência	a	formação	da	HbS.	Com	a	elevação	desta,	a	HbS	desoxigenada
fica	insolúvel	e	forma	fibras	polimerizadas,	resultando	em	alteração	da
morfologia	da	hemácia	(hemácia	“em	foice”).
Após	a	reoxigenação,	o	polímero	se	desfaz,	e	a	célula	volta	ao	normal.	Porém,
a	polimerização	e	a	despolimerização	frequentes	acabam	provocando	lesões
progressivas	na	membrana,	que	inicialmente	são	reversíveis;	contudo,	após
vários	processos	de	falcização,	as	hemácias	tornam-se	definitivamente
lesadas,	transformando-se	nas	chamadas	hemácias	irreversivelmente
falcizadas.
As	células	com	formato	alterado	(de	foice)	são	rígidas	e,	com	menor
capacidade	de	deformabilidade,	passam	a	circular	com	mais	dificuldade	pelos
pequenos	capilares.	Quando	associadas	a	leucócitos	em	número	aumentado	e
moléculas	de	adesão,	são	responsáveis	pela	lentificação	do	fluxo,	oclusão
vascular	e	lesão	de	tecidos,	que	representam	os	fenômenos	principais	dessa
doença.	A	formação	das	células	falcizadas	também	é	responsável	pela
hemólise	crônica,	pois,	pelas	alterações	estruturais	severas,	ocorre	a	retirada
da	circulação	dessas	células	pelo	sistema	macrofágico,	com	subsequente
destruição.
Tema	frequente	de	prova
A	caracterização	da	anemia	falciforme	pelo	acometimento	da	cadeia	beta	da
hemoglobina	e	a	consequente	geração	de	hemácias	alteradas	(“em	foice”)	são
temas	frequentemente	encontrados	nas	provas	de	concursos	médicos.
A	taxa	de	falcização	é	influenciada	por	vários	fatores,	o	mais	importante	deles
a	concentração	de	HbS	intraeritrocitária.	A	desidratação,	pela	alteração	dos
canais	iônicos,	em	consequência	das	alterações	da	membrana,	torna	a	célula
mais	vulnerável	à	falcização,	assim	como	as	baixas	concentrações	de	oxigênio
e	a	acidose.	A	presença	de	outras	Hbs	no	interior	da	hemácia	pode	interferir
nesse	processo	(como	no	caso	da	Hb	fetal	–	HbF	–,	que	reduz	a	falcização).
A	cinética	da	polimerização	também	é	um	fator	determinante	na	evolução
para	fenômenos	oclusivos	vasculares.	Existe	um	tempo	entre	a	desoxigenação
e	a	formação	do	polímero;	se	o	tempo	gasto	para	o	processo	de	gelificação	for
menor	do	que	o	necessário	para	as	hemácias	transitarem	pela	microcirculação,
provavelmente	haverá	obstrução;	caso	contrário,	o	fenômeno	vaso-oclusivo
será	evitado.	A	velocidade	da	polimerização	é	influenciada	pela	concentração
de	HbS.
As	lesões	na	membrana	celular	do	eritrócito	e	o	rearranjo	dos	polímeros	em
seu	interior	explicariam	por	que	muitas	células	se	mantêm	morfologicamente
alteradas	mesmo	após	a	reoxigenação.	Adesões	frequentes	de	eritrócitos	e
leucócitos	ao	endotélio	levam	à	disfunção	endotelial,	com	aumento	da
geração	de	trombina	e	ativação	plaquetária,	fatores	que	também	contribuem
para	os	fenômenos	vaso-oclusivos.
Em	geral,	os	pais	são	portadores	assintomáticos	de	1	único	gene	afetado
(heterozigoto),	produzindo	HbA	e	HbS	(AS)	–	conhecidos	como	traço
falciforme	–,	e	cada	um	vai	transmitir	o	gene	alterado	para	a	criança,	que	o
recebe	em	dose	dupla	(homozigoto	SS).	A	denominação	“anemia	falciforme”
é	reservada	à	forma	da	doença	que	ocorre	nesses	homozigotos	SS.	Além
disso,	o	gene	da	HbS	pode	combinar-se	com	outras	anormalidades
hereditárias	das	Hbs,	como	hemoglobina	C	(HbC),	hemoglobina	D	(HbD),
betatalassemia,	entre	outras,	gerando	combinações	também	sintomáticas,
denominadas,	respectivamente,	hemoglobinopatia	SC,	hemoglobinopatia	SD
e	S-betatalassemia.	No	conjunto,	todas	essas	formas	sintomáticas	do	gene	da
HbS,	em	homozigose	ou	em	combinação,	são	conhecidas	como	doenças
falciformes.	Apesar	das	particularidades	que	as	distinguem	e	da	gravidade
variável,	todas	essas	doenças	têm	espectro	epidemiológico	e	de	manifestações
clínicas	e	hematológicas	sobreponíveis.
A	cromatografia	líquida	de	alta	eficiência	é	um	processo	de	troca	catiônica,
permitindo	a	quantificação	de	hemoglobinas	A,	A2	e	fetal,	bem	como	de	Hbs
variantes.	Entretanto,	seu	uso	deve	ser	sempre	monitorizado	por	outros
métodos,	uma	vez	que	há	sobreposição	de	frações	e	a	HbA2	pode	estar
falsamente	elevada	na	presença	de	HbS.
Figura	1	-	Padrão	de	herança	genética	–	traço	falciforme:	HbAS;	normal:	HbAA2;	falciforme:	HbSS
Figura	2	-	Fisiopatologia
De	modo	geral,	além	da	anemia	crônica,	as	diferentes	formas	de	doenças
falciformes	caracterizam-se	por	numerosas	complicações	que	podem	afetar
quase	todos	os	órgãos	e	sistemas,	com	expressiva	morbidade	e	redução	da
capacidade	de	trabalho	e	da	expectativa	de	vida.
B	-	Diagnóstico
a)	Quadro	clínico
As	síndromes	falciformes	apresentam	manifestações	clínicas	extremamente
heterogêneas,	variando	de	pacientes	praticamente	assintomáticos	durante	toda
a	vida	àqueles	que	necessitam	de	internação	hospitalar	frequente	desde	a
infância.	Em	geral,	quanto	maior	a	quantidade	de	HbS,	mais	grave	a	doença.
Os	homozigotos	para	HbS	tendem	a	ter	quadro	clínico	mais	grave	do	que	os
pacientes	com	hemoglobinopatias	SC,	SD	etc.	A	associação	à	persistência
hereditária	de	HbF	confere	melhor	prognóstico	à	doença,	pois	a	HbF	tem
maior	afinidade	com	o	oxigênio,	diminuindo	a	polimerização.
A	doença	inicia-se	normalmente	após	o	6º	mês	de	vida,	quando	os	níveis	de
HbF	caem	e	as	hemácias	perdem	a	proteção	dessa	Hb.	Inicia-se	quadro	de
anemia	hemolítica	crônica,	com	icterícia	e	esplenomegalia	(nos	primeiros
anos	de	vida).
A	esplenomegalia	pode	persistir	por	toda	a	vida	entre	os	pacientes	com
doenças	mistas,	como	na	HbSC,	PHHF	e	S-betatalassemia,	porém,	em
indivíduos	SS,	a	ocorrência	frequente	de	infartos	esplênicos	por	obstrução	dos
capilares	leva	à	chamada	autoesplenectomia	(ou	asplenia	funcional),	em	que	o
baço	se	transforma	em	órgão	residual	cicatricial,	com	pouca	ou	nenhuma
função.	Isso	provoca	a	redução	da	capacidade	de	opsonização	e	o	aumento	da
suscetibilidade	a	infecções	por	germes	capsulados,	como	pneumococo
(Streptococcus	pneumoniae),	Haemophilus	e	Salmonella	sp.	Os	episódios	de
infecção	também	podem	ser	facilitados	pela	disfunção	de	IgM	e	IgG,	além	de
distúrbio	na	fixação	do	complemento	e	da	opsonização	–	anomalias
observadas	nesses	pacientes.
Dica
A	hemólise	crônica	leva	ao	excesso	de	bilirrubina	indireta,	que	tem	como
complicação	comum	colecistopatia	calculosa	por	cálculos	de	bilirrubinato	de
cálcio.
Retardos	de	crescimento	e	de	desenvolvimento	e	atraso	da	puberdade	são
bastanteobservados	entre	os	falciformes,	mas	a	patogênese	é	pouco
conhecida.
Nos	2	primeiros	anos,	um	quadro	clínico	considerado	característico	é	a
chamada	“síndrome	mão-pé”	ou	dactilite,	em	que	ocorrem	edema,	calor	e
rubor	dos	dedos	das	mãos	e	dos	pés	por	infarto	ósseo,	com	dor	intensa,	que
deve	ser	abordada	de	forma	semelhante	às	das	crises	álgicas	dos	adultos.
Figura	3	-	Criança	com	dactilite
A	manifestação	clínica	mais	característica	é	a	chamada	crise	álgica	ou	vaso-
oclusiva,	em	que	as	micro-obstruções	vasculares,	principalmente	no	interior
dos	vasos	sanguíneos	ósseos,	levam	a	quadros	isquêmicos	difusos,	com
intensa	dor	e,	eventualmente,	febre	baixa.	Esses	episódios	podem	durar	de
horas	a	semanas	e	afetam,	teoricamente,	qualquer	região	do	corpo,	todavia
parecem	predominar	em	ossos	e	articulações.	A	dor	é	muito	intensa,
geralmente	incapacitante,	algumas	vezes	necessitando	de	hospitalização	para
analgesia	parenteral.	Crises	repetidas	com	necessidade	de	internação	(>3/ano)
têm	correlação	com	pior	sobrevida,	sugerindo	que	esses	episódios	sejam
responsáveis	por	lesões	crônicas	em	órgãos-alvo.
Importante
As	crises	álgicas	costumam	ser	deflagradas	por	quadros	infecciosos,
desidratação,	exercício	excessivo,	mudanças	bruscas	na	temperatura,	hipóxia,
estresse	emocional,	menstruação	e	ingestão	de	bebida	alcoólica,	mas	muitas
vezes	não	se	encontra	o	motivo.	Diante	de	um	paciente	com	crise	dolorosa,
contudo,	é	sempre	obrigatória	a	investigação	de	foco	infeccioso.
As	úlceras	perimaleolares	ocorrem	pelas	micro-obstruções	vasculares	e
podem	cronificar-se,	pois	o	déficit	de	perfusão	local	é	mantido.	Quase	sempre
se	desenvolvem	nos	tornozelos,	acima	dos	maléolos	laterais	e	mediais;	mais
raramente,	surgem	na	região	pré-tibial	e	no	dorso	do	pé.	O	início	pode	ser
espontâneo	ou	subsequente	a	trauma,	por	vezes	leve,	como	a	picada	de	um
inseto.
Figura	4	-	Úlceras	perimaleolares
A	vaso-oclusão	pode	alcançar	tecidos	mais	“nobres”	e	levar	a	acidentes
vasculares	cerebrais,	infartos	pulmonares	e	priapismo.	O	acidente	vascular
cerebral	acomete	mais	as	crianças	e	tende	a	ser	recorrente,	sendo	necessárias
medidas	de	profilaxia;	não	é	comum	em	adultos.	Infartos	pulmonares
subagudos	e	crônicos	resultam	em	hipertensão	pulmonar	e	cor	pulmonale,
sendo,	muitas	vezes,	causas	de	óbito.
As	complicações	renais	mais	comuns	são	secundárias	a	microinfartos	renais,
com	hematúria	dolorosa	por	infarto	papilar;	proteinúria	e	hipertensão	(que
podem	ser	tratadas	pelo	uso	de	inibidores	da	enzima	conversora	de
angiotensina);	necrose	papilar;	isquemia	parenquimatosa	que	culmina	em
glomeruloesclerose	segmentar	e	focal,	e	insuficiência	renal	crônica;	diabetes
insipidus	nefrogênico;	e	alto	risco	para	carcinoma	medular	renal.	Também
pode	acontecer	a	chamada	retinopatia	proliferativa,	similar	à	do	diabetes
mellitus,	podendo	levar	à	cegueira,	além	de	oclusão	da	artéria	retiniana,
descolamento	de	retina	e	hemorragia,	como	complicações	retinianas.
Como	complicação	óssea,	pode	ocorrer	a	osteonecrose	(necrose	óssea
isquêmica	ou	necrose	asséptica)	da	cabeça	do	fêmur	ou	do	úmero,	além	do
favorecimento	de	osteomielite	pela	falha	de	perfusão	óssea.	Os	agentes
etiológicos	mais	frequentes	da	osteomielite	na	AF	são	Salmonella	e
Staphylococcus	aureus.	A	hiperproliferação	da	medula	óssea	e	os
microinfartos	ósseos	podem	levar	a	alterações	crônicas,	sendo	a	mais
conhecida	as	vértebras	“em	boca	de	peixe”,	em	que	elas	apresentam	aumento
do	espaço	medular	e	adelgaçamento	do	córtex,	com	osteoporose.	Também	são
citados	o	infarto	da	medula	óssea	(com	reticulocitopenia	e/ou	pancitopenia)	e
a	embolia	gordurosa	secundária	ao	infarto	ósseo.
Figura	5	-	Vértebras	“em	boca	de	peixe”
Por	sua	vez,	as	complicações	cardíacas,	típicas	da	doença	falciforme,	são
usualmente	derivadas	da	circulação	hiperdinâmica.	Raramente,	porém,	ocorre
crise	vaso-oclusiva	coronariana,	ocasionando	isquemia	miocárdica.
Hipertensão	pulmonar	e	insuficiência	cardíaca	congestiva	são,	ainda,	eventos
possíveis.
Finalmente,	as	complicações	hepatobiliares	são	representadas	pela	formação
de	cálculos	biliares,	pelo	permanente	estado	de	hiperbilirrubinemia	indireta.
Alterações	hepáticas	podem,	ainda,	ser	derivadas	de	vaso-oclusão	naquele
órgão,	sobrecarga	de	ferro	e	infecções,	sendo	estas	2	últimas	determinadas	por
politransfusões.
Em	resumo,	os	episódios	repetidos	e	silenciosos	de	vaso-oclusão	podem
afetar	virtualmente	todos	os	órgãos.
Outros	tipos	de	“crises”	que	afetam	tais	pacientes	são:
-	Crise	hemolítica
Exacerbação	da	hemólise,	com	reticulocitose,	diante	de	quadros	infecciosos
(em	especial	por	Mycoplasma),	crises	álgicas,	medicamentos	e,	raramente,
associação	da	AF	à	deficiência	de	G6PD	ou	à	esferocitose	hereditária.	Esse
diagnóstico	deve	ser	feito	após	a	exclusão	de	todas	as	causas	possíveis	de
piora	da	anemia.
-	Crises	hiperemolíticas
Surgem	quadros	hemolíticos	graves	e	súbitos,	deflagrados	por	transfusão	de
sangue	ou	anemia	hemolítica	autoimune.	A	Hb	pós-transfusão	é	inferior	à	Hb
pré-transfusão.	Mesmo	que	a	bolsa	de	sangue	transfundida	tenha	sido
compatível	com	antígenos	negativos,	desencadeia-se	um	processo	de
hemólise	severa,	intravascular,	com	hemoglobinúria,	alteração	da	função
renal,	queda	da	Hb	e	reticulocitopenia	(mecanismo	pouco	conhecido,	talvez
por	destruição	também	dos	reticulócitos).	Nessa	situação,	deve-se	evitar
transfusão,	manter	hidratação	vigorosa	e	usar	corticoide	ou	imunoglobulina.
-	Crises	aplásicas
Na	AF,	há	redução	importante	na	sobrevida	dos	eritrócitos	(média	de	17	dias),
e	qualquer	supressão	temporária	na	eritropoese	pode	resultar	em	anemia
grave.	Na	crise	aplásica,	ocorre	diminuição	intensa	e	transitória	da
proliferação	medular,	com	consequente	queda	importante	nos	níveis	de	Hb.
Geralmente,	é	precedida	por	episódios	infecciosos,	e	70%	dos	casos	decorrem
de	infecção	pelo	parvovírus	B19,	sendo	os	demais	por	outros	agentes
infecciosos,	como	Salmonella,	Streptococcus	ou	vírus	Epstein-Barr.	A
deficiência	de	folato	também	deve	ser	lembrada	como	possível	fator	causal,
recebendo,	então,	a	denominação	de	crise	megaloblástica.	Os	pacientes
podem	apresentar	fadiga,	dispneia,	febre,	infecção	respiratória	alta	e	sintomas
gastrintestinais.	A	reticulocitopenia	é	marcante,	com	valores	<1%	(ou
<10.000/mm3,	diferenciando-se	do	quadro	clássico	de	reticulocitose	em
falcêmico).	Embora	a	maioria	dos	quadros	regrida	espontaneamente,	a
transfusão	de	glóbulos	vermelhos	deve	ser	considerada	entre	pacientes
sintomáticos.	Imunoglobulina	intravenosa	é	o	tratamento	de	escolha	quando	a
aplasia	é	causada	pelo	parvovírus	B19,	que	não	apresenta	remissão
espontânea.
-	Síndrome	Torácica	Aguda	(STA)
Caracteriza-se	por	febre,	dor	torácica,	hipoxemia	e	opacidade	radiológica
pulmonar	nova.	Queda	no	valor	da	Hb	e	na	contagem	de	plaquetas	pode
preceder	a	alteração	radiológica.	Cerca	de	50%	dos	pacientes	com	AF
apresentam	ao	menos	1	episódio	de	STA	no	decurso	da	doença,	sendo	essa	a
2ª	causa	mais	frequente	de	hospitalizações	desses	pacientes	e	a	principal
complicação	em	anestesias	e	cirurgias.	A	frequência	é	de	8,7	eventos/100
pacientes/ano,	e	a	mortalidade	é	de	4	a	9%.	A	etiologia	é	multifatorial	e	pode
incluir	infecção,	embolia	gordurosa,	hiper-hidratação,	hipoxemia,
microatelectasias.	Sua	gravidade	varia	de	acordo	com	a	idade	do	paciente;	em
crianças,	a	manifestação	clínica	é	mais	branda,	e	geralmente	o	fator
desencadeante	é	uma	infecção;	em	adultos	jovens,	predominam	eventos
trombóticos	pulmonares	que	resultam	em	hipoxemia,	hospitalização
prolongada	e	alta	taxa	de	mortalidade.
Em	cerca	de	1/3	dos	pacientes	com	STA,	a	radiografia	simples	de	tórax	pode
estar	normal	inicialmente,	e,	dependendo	da	evolução,	que	pode	variar	de
horas	a	dias,	as	anormalidades	radiográficas	podem	acentuar-se,	como
infiltrado	localizado,	lobar	ou	difuso,	unilateral	ou	bilateral	e/ou	derrame
pleural.	Como	infarto	pulmonar	e	pneumonia	nem	sempre	são	diferenciáveis	à
radiografia	simples	de	tórax	e	à	cintilografia	de	ventilação-perfusão,	e	como	a
arteriografia	pulmonar	com	contrastes	hipertônicos	é	contraindicadaàqueles
com	AF,	pelo	alto	risco	de	induzir	alteração	estrutural	na	Hb,	a	tomografia
computadorizada	de	alta	resolução	tem	sido	sugerida	como	bom	método	para
detecção	de	microêmbolos.
Os	principais	diagnósticos	diferenciais	da	STA	são	pneumonia,	doença
pulmonar	vaso-oclusiva	e	isquemia	coronariana	nos	pacientes	mais	idosos.
Outras	condições	que	podem	simular	a	doença	são	Síndrome	de	Embolia
Gordurosa	(SEG)	e	infarto	ósseo.	A	SEG	geralmente	está	associada	à	dor
óssea,	alteração	do	nível	de	consciência,	trombocitopenia,	hipocalcemia	e
hiperuricemia;	petéquias	na	conjuntiva	e	no	tórax	podem	reforçar	o
diagnóstico.	Acredita-se	que	a	dor	local	provocada	pelo	infarto	ósseo,
principalmente	das	costelas,	do	esterno	e	das	vértebras,	possa	resultar	em
hipoventilação,	atelectasia,	hipercapnia	e	hipoxemia.
O	tratamento	consiste	em	manter	o	paciente	euvolêmico,	oxigenoterapia
sempre	que	paO2	=	70	a	80mmHg	ou	SatO2	<92%,	controle	da	dor,
terapêutica	transfusional	para	deixar	a	HbS	<30%,	fisioterapia	respiratória
para	evitar	atelectasia,	e	antibioticoterapia	empírica	(macrolídeos	e/ou
quinolonas)	para	cobertura	de	Streptococcus	pneumoniae,	Mycoplasma
pneumoniae	e	Chlamydophila	pneumoniae.
Para	a	prevenção	da	STA,	pacientes	com	AF	devem	receber	vacinas
antipneumocócica	e	anti-influenza.	A	antibioticoterapia	empírica	também	é
recomendada	aos	indivíduos	com	suspeita	de	pneumonia	adquirida	na
comunidade,	visando	cobrir	os	agentes	mais	comuns,	que	podem	variar	de
acordo	com	a	história,	o	quadro	clínico,	a	idade	e	a	presença	de	outras
doenças	de	base.	Hidratação	com	solução	salina	hipotônica	deve	ser	utilizada
para	prevenir	ou	reverter	a	depleção	de	volume	intravascular	e	diminuir	a
osmolaridade	em	crise	de	falcização.
O	programa	transfusional	crônico,	visando	reduzir	a	concentração	de	HbS
para	menos	de	30%,	pode	ser	útil	na	profilaxia	em	longo	prazo,	por	meio	da
transfusão	simples	ou	da	eritrocitaférese	(procedimento	que	consiste	na	troca
automatizada	do	volume	hemático,	suficiente	para	deixar	a	HbS	no	valor
desejado).
Figura	6	-	Raios	X	de	paciente	com	síndrome	torácica	aguda:	infiltrado	intersticioalveolar	difuso
bilateral
-	Crises	de	sequestração	ou	sequestro	esplênico
Quadro	definido	por	redução	abrupta	de	ao	menos	2g/dL	em	relação	ao	nível
basal	de	Hb,	plaquetopenia,	reticulocitose	e	esplenomegalia.	É	causado	por
aprisionamento	de	eritrócitos	no	baço,	podendo	levar	a	choque	hipovolêmico.
Há	associação	ao	parvovírus	B19.	Observam-se	sintomas	de	hipovolemia,
como	taquicardia,	palidez,	taquipneia	ou	até	hipotensão	e	choque;	percebe-se,
também,	aumento	do	volume	abdominal	com	esplenomegalia	e	dor	no
hipocôndrio	esquerdo.	O	não	atendimento	imediato	e	eficaz	pode,	muitas
vezes,	levar	a	óbito	em	poucas	horas.
É	mais	frequente	dos	3	meses	aos	5	anos	de	idade	e	em	pacientes	com	HbSC
e	HbS	beta,	em	quem	ainda	há	persistência	do	baço.
Importante
No	sequestro	esplênico,	há	retenção	de	eritrócitos	no	baço	levando	à
hipovolemia.	No	exame	laboratorial,	podem-se	ter	níveis	de	hemoglobina
muito	baixos	(2	a	3g/dL),	reticulocitose	intensa	e,	geralmente,	diminuição	de
leucócitos	e/ou	plaquetas.
O	tratamento	inicial	consiste	na	correção	da	hipovolemia,	com	reposição	de
cristaloides	e	transfusão	de	glóbulos	vermelhos.	A	transfusão	deve	ser	feita
com	cuidado,	visto	que	o	sangue	aprisionado	no	baço	pode	entrar	na
circulação	novamente.	A	recorrência	do	quadro	na	infância	é	comum	(50%),	e
a	mortalidade	pode	chegar	a	15%.	A	profilaxia	da	recorrência	pode	ser
observação	clínica	ou	esplenectomia,	em	razão	de	não	haver	consenso	na
literatura.	Nos	adultos,	opta-se	pela	observação	clínica,	pois	os	episódios
tendem	a	ser	mais	leves	e	com	menor	taxa	de	recorrência.
-	Priapismo
O	quadro	é	definido	como	ereção	involuntária	com	duração	≥4	horas,
sustentada	e	dolorosa,	em	virtude	da	vaso-oclusão	que	obstrui	a	drenagem
venosa	do	pênis.	O	priapismo	prolongado	é	uma	urgência	médica	e	requer
avaliação	urológica,	pois,	se	não	tratado,	pode	causar	disfunção	erétil.	A
média	de	idade	é	de	12	anos,	e,	aos	20	anos,	89%	já	apresentaram	1	ou	mais
episódios.	Os	pacientes	devem	ser	orientados	a	reconhecer	o	quadro,	iniciar
ingesta	hídrica	vigorosa	e	analgesia	via	oral,	urinar	com	frequência	(a	bexiga
cheia	pode	ser	um	fator	desencadeante)	e	procurar	atendimento	médico	de
urgência.	Outros	fatores	desencadeantes	são	infecção,	desidratação,	ingestão
de	drogas	(álcool,	cocaína,	maconha,	psicotrópicos)	e	traumatismo.
Importante
O	priapismo	consiste	em	uma	urgência	urológica	e,	se	não	tratado,	pode	levar
à	disfunção	erétil.
O	tratamento	consiste	em	analgesia	vigorosa	e	hidratação	parenteral,	e	a	não
regressão	imediata	do	quadro	após	a	terapêutica	inicial	indica	aspiração	do
corpo	cavernoso	e	irrigação	com	solução	salina,	com	ou	sem	alfa-adrenérgico
(adrenalina,	fenilefrina),	a	fim	de	prevenir	a	disfunção	erétil.	Para	os	casos
que	não	respondem	à	irrigação,	a	cirurgia	para	colocação	de	shunt	entre	os
corpos	cavernoso	e	esponjoso	deve	ser	considerada.
-	Avaliação	do	paciente	com	crise	álgica	no	pronto-socorro
História:	avaliar	início	(agudo	ou	crônico),	intensidade	(escala	de	zero	a
10),	duração,	localização	e	frequência	da	dor.	Investigar	fatores
desencadeantes,	tratamento	utilizado	no	domicílio,	data	da	última	crise	e
hospitalização	prévia;
Exame	físico:	sinais	vitais	(pressão	arterial,	pulso,	frequência
respiratória,	temperatura	e	oximetria	de	pulso).	Avaliar	local	da	dor,
edema	e	mobilidade	articular.	Pode-se	encontrar	icterícia,	em	razão	da
hemólise.	Procurar	sinais	sugestivos	de	quadro	infeccioso;
Exames	complementares:	raios	X	de	tórax,	hemograma	com	contagem
de	reticulócitos,	hemocultura	e	urocultura,	função	renal	e	eletrólitos;
outros	exames,	a	depender	da	queixa	e	do	exame	físico;
Analgesia:
Dor	de	leve	a	moderada	intensidade:	Anti-Inflamatórios	Não
Hormonais	(AINHs),	analgésicos	comuns	(dipirona,	paracetamol)	e
opioides	fracos	(codeína,	tramadol).	Deve-se	ter	cuidado	com	o	uso
de	AINH	por	possíveis	alterações	da	função	renal,	comuns	no
paciente	falciforme.	Sempre	evitar	o	uso	crônico,	pelos	mesmos
motivos;
Dor	forte:	opiáceos	fortes	(cloridrato	de	morfina	0,1mg/kg	em
bolus;	repetir	a	dose	a	cada	20	minutos,	até	o	controle	da	dor	ou	a
sedação	excessiva).	Evitar	meperidina,	pelo	alto	potencial	de
dependência	dessa	droga;	outros	opioides	fortes,	como	metadona	e
oxicodona,	também	podem	ser	utilizados.	Para	casos	de	dor	grave	e
refratária,	pode-se	utilizar	bomba	de	infusão	contínua	de	morfina;
Hidratação:	encorajar	a	ingesta	hídrica	e	manter	o	paciente
euvolêmico	por	meio	da	reposição	de	solução	salina.	Cuidado	com
a	hipo	e	a	hiper-hidratação	–	fazer	controle	diário	dos	líquidos
ingeridos	e	administrados,	perdas	e	controle	de	peso;
Transfusão:	não	diminui	a	duração	da	crise	e	está	indicada	na	STA,
na	crise	aplásica,	no	sequestro	esplênico	e	na	anemia	sintomática;
Tratamento	das	infecções:	a	principal	causa	de	óbito	entre
crianças	é	a	sepse	por	Streptococcus	pneumoniae;
Oxigenoterapia:	apenas	se	houver	hipoxemia.
Tratamento
Na	crise	álgica,	sempre	está	indicado	fazer	uma	avaliação	clínica	minuciosa,
hidratação	e	analgesia,	e,	dependendo	dessa	avaliação	clínica	e	laboratorial,
estão	indicadas	a	transfusão	sanguínea,	a	antibioticoterapia	e	a
oxigenoterapia.
A	Tabela	6	descreve	os	principais	quadros	infecciosos	e	patógenos
relacionados	em	portadores	de	doença	falciforme.
Toda	criança	com	doença	falciforme	que	apresenta	febre	>38,5°C	deve	ser
tratada,	tendo	em	vista	a	possibilidade	de	septicemia.	Recomendam-se	a
internação	e	hemoculturas	e	culturas	de	nasofaringe	(procurando	colonização
por	S.	pneumoniae	e	possivelmente	identificando	cepas	resistentes).
Imediatamente,	deve	ser	iniciada	antibioticoterapia	empírica	utilizando-se,
por	exemplo,	de	ampicilina	ou	amoxicilina.	Estudos	evidenciam	a	ceftriaxona
como	antibiótico	ideal	para	a	maioria	das	infecções	bacterianas	na	AF.
Qualquer	sinal	de	gravidade,	como	taquicardia,	hipotensão	e	bacteriemia,
deve	ser	tratado	agressivamente	com	ceftriaxona	e,	quando	necessário,
vancomicina.
Criançascom	doença	SS	têm	resposta	imunológica	normal	a	vacinas,	sendo
essas	armas	importantes	na	profilaxia	das	infecções	na	infância.	Embora
apresente	eficácia	limitada	para	determinados	sorotipos	e	em	menores	de	4
anos,	a	vacinação	contra	pneumococo	representou	grande	avanço	na	proteção
da	criança	com	AF,	assim	como	a	vacinação	contra	Haemophilus.	É
interessante	também	que	a	criança	falcêmica	seja	submetida	à	imunização
contra	o	vírus	da	hepatite	B,	em	razão	do	risco	elevado	dessa	infecção,
relacionado	às	frequentes	hemotransfusões.
Além	das	imunizações,	o	uso	de	penicilina	oral	(125mg,	2x/d,	até	os	3	anos,	e
250mg,	2x/d,	para	maiores	de	3	anos)	de	forma	profilática	visa,
principalmente,	evitar	os	casos	de	sepse	por	pneumococo.	Há	controvérsias
quanto	à	faixa	etária	em	que	a	profilaxia	por	penicilina	deva	ser
descontinuada.	Embora	alguns	estudos	recomendem	sua	manutenção	por	toda
a	vida,	demonstrou-se	ser	seguro	suspender	a	penicilina	oral	após	o	5º	ano	de
vida.
b)	Investigação	laboratorial
Os	sinais	de	anemia	hemolítica	crônica	são	evidentes,	com	níveis	de	Hb	em
torno	de	7	(podendo	ser	mais	baixos,	principalmente	nas	exacerbações
hemolíticas	e	na	associação	ao	gene	talassêmico)	e	reticulócitos	entre	3	e
15%.
As	alterações	morfológicas	do	sangue	periférico	são	características,	com	a
presença	de	hemácias	“em	foice”,	reticulocitose,	eritroblastos	circulantes	e,
quando	ocorrer	autoesplenectomia,	presença	de	corpúsculos	de	Howell-Jolly.
As	hemácias	são	normocíticas	e	normocrômicas,	exceto	quando	há	alfa	ou
betatalassemia	associada,	em	que	são	encontradas	microcitose	e	hipocromia.
A	leucometria	de	base	geralmente	está	elevada,	entre	12.000	e	15.000/mm3,	e
pode	ocorrer	trombocitose	(nos	asplênicos).	Entre	os	pacientes	com	doença
falciforme	(HbSC,	S-betatalassemia),	a	leucometria	é	normal,	e	pode	haver
trombocitopenia	(por	hiperesplenismo,	quando	há	grande	esplenomegalia).
As	bilirrubinas	estão	elevadas,	com	evidente	predomínio	da	indireta,	e	pode
haver	elevações	crônicas	e	não	severas	das	enzimas	hepatocelulares.
Elevações	da	fosfatase	alcalina,	da	gamaglutamiltranspeptidase	(gama-GT)	e
da	bilirrubina	direta	podem	ser	evidências	de	colestase	por	cálculos	de
bilirrubinato	de	cálcio.	A	confirmação	diagnóstica	é	feita	pela	eletroforese	de
Hb,	também	chamada	de	cromatografia	líquida	de	alta	eficiência.	Nesse
exame,	a	Hb	fetal	está	em	torno	de	5	a	15%,	e	níveis	de	HbS	entre	85	e	98%
nos	indivíduos	SS.	A	associação	de	outras	hemoglobinopatias	pode	reduzir	os
níveis	de	HbS,	porém	a	HbA	estará	ausente	(exceto	na	S-alfatalassemia,	em
que	a	HbA	pode	chegar	a	70	ou	75%,	porém	sem	oferecer	proteção	alguma
contra	a	falcização).
Os	níveis	de	HbF	são	pouco	a	moderadamente	elevados,	e	os	casos	com	HbF
mais	alta	costumam	ter	quadros	clínicos	mais	brandos.
Exames,	como	o	teste	de	solubilidade	da	Hb	e	o	teste	de	falcização,	são
excelentes	provas	para	triagem,	porém	estão	positivos	nos	heterozigotos
(traço	falciforme),	que	são	assintomáticos,	não	sendo	importantes	para	o
diagnóstico.
Para	o	seguimento	clínico	dos	pacientes	com	AF,	devem	ser	realizados
exames	periódicos	em	que	se	avaliem	não	só	a	Hb,	mas	também	o	índice	de
hemólise	(DHL,	BTF	–	Bilirrubina	Total	e	Frações),	a	resposta	medular
(reticulócitos)	e,	anualmente,	verifiquem-se	os	efeitos	sobre	órgãos	e	sistemas
(avaliações	cardiológica,	oftalmológica,	neurológica,	entre	outras).
C	-	Tratamento
Não	existe	tratamento	específico	para	a	AF,	apenas	de	suporte,	ou	seja,	o
paciente	deve	fazer	acompanhamento	periódico	com	especialista	para
profilaxia	e	diagnóstico	precoce	das	complicações.	Exames	recomendados
periodicamente,	além	dos	de	sangue,	são:
Ultrassonografia	de	abdome,	com	o	objetivo	de	encontrar	cálculo	biliar,
para	proceder	à	colecistectomia	eletiva;
Ultrassonografia	com	Doppler	transcraniano	a	partir	dos	2	até	os	16
anos,	para	detecção	do	risco	de	acidente	vascular	cerebral	e	inclusão	no
programa	de	transfusão	crônica	para	profilaxia	primária,	quando
necessário;
Exame	oftalmológico;
Ecocardiograma	após	os	15	anos,	para	avaliação	da	pressão	da	artéria
pulmonar	e	função	cardíaca;
Densitometria	óssea	e	monitorização	do	nível	sérico	de	cálcio	e	vitamina
D	após	os	12	anos;
Demais	exames,	conforme	os	sintomas.
Tratamento
Não	há	tratamento	específico	para	a	anemia	falciforme,	apenas	sintomático,
sendo	o	acompanhamento	médico	necessário,	a	fim	de	diagnosticar	e	prevenir
complicações	como	cálculo	biliar	e	acidente	vascular	cerebral.	Além	disso,	os
pacientes	são	mantidos	constantemente	em	uso	de	ácido	fólico	para	evitar	a
falência	medular	por	esgotamento	dos	estoques	da	substância.
As	transfusões	de	concentrados	de	hemácias	podem	ser	terapêuticas	ou
profiláticas.	As	transfusões	terapêuticas	devem	ser	utilizadas	apenas	quando	a
sintomatologia	do	quadro	anêmico	é	severa,	em	crises	aplásicas	ou	de
sequestração,	fase	aguda	do	acidente	vascular	cerebral,	STA	e	falência	aguda
de	múltiplos	órgãos.	Não	são	indicações	de	transfusão:	anemia	crônica,	crise
dolorosa	e	infecções	leves	ou	moderadas.
A	transfusão	profilática	não	deve	ser	realizada	de	rotina.
Uma	complicação	importante	das	múltiplas	transfusões	a	que	os	pacientes	são
submetidos	é	a	sobrecarga	de	ferro,	portanto	devem	ser	evitadas	as	que	são
desnecessárias.	Deve-se	quantificar	a	ferritina	a	cada	3	a	4	meses	e	iniciar
tratamento	de	quelação	do	ferro	com	desferroxamina	ou	deferasirox	com
níveis	de	ferritina	>1.000ng/mL,	principalmente	naqueles	submetidos	a
esquema	crônico	de	transfusão	(profilaxia	de	acidente	vascular	cerebral).	A
sobrecarga	de	ferro	é	potencializada	pelo	aumento	fisiológico	de	absorção	de
ferro,	secundário	à	eritropoese	ineficaz,	sendo	contraindicação	absoluta	a
administração	de	ferro	medicinal	para	esses	pacientes.	Tal	hemossiderose
pode	ocasionar	problemas	graves,	como	insuficiências	hepática,	cardíaca	e
pancreática	e	endocrinopatia.	Outras	complicações	das	múltiplas	transfusões
são	a	aloimunização	e	a	transmissão	de	infecção.
A	profilaxia	de	infecções	por	germes	capsulados	inclui	o	uso	de	vacinas
contra	pneumococo,	Haemophilus	B,	hepatite	B	e	influenza	a	partir	dos	2
anos	de	vida.	A	utilização	profilática	de	penicilina	via	oral,	desde	a	fase
lactente	até	os	5	anos,	como	forma	de	prevenção,	tem	sido	feita
rotineiramente,	assim	como	a	imunização	para	o	vírus	influenza.	A	orientação
quanto	aos	sinais	de	infecção	e	ao	uso	precoce	de	antibióticos	deve	ser	sempre
reforçada.
A	hidroxiureia,	um	agente	citotóxico	utilizado	classicamente	nas
mieloproliferações,	revolucionou	o	tratamento	de	casos	selecionados	de	AF,
com	diminuição	da	morbidade	e	aumento	da	sobrevida.	Ela	eleva	a	síntese	de
HbF,	diminui	o	número	de	granulócitos	e	reticulócitos,	aumenta	o	nível	de
óxido	nítrico	e	diminui	a	aderência	da	hemácia	à	parede	vascular.	Deve	ser
indicada	em	pacientes	com	mais	de	3	crises/ano,	com	necessidade	de
internação;	antecedente	de	STA;	anemia	sintomática	frequente;	e	história	de
outros	eventos	vaso-oclusivos	severos	como	acidente	vascular	encefálico	e
priapismo	recorrente.	Outros	medicamentos	também	vêm	sendo	estudados
para	o	tratamento	específico	da	AF,	por	intermédio	de	vários	mecanismos	de
ação,	como	5-azacitidina,	decitabina,	inalação	de	óxido	nítrico,
suplementação	de	magnésio	e	EPO.	Há	grande	esperança	no	tratamento	da
AF	com	a	terapia	gênica	em	estudo.
O	transplante	de	células-tronco	hematopoéticas	é	considerado	uma	alternativa
nos	casos	mais	graves,	refratários	aos	tratamentos	tradicionais,	já	autorizado
pelo	Sistema	Único	de	Saúde	para	essa	patologia.
D	-	Prognóstico	e	sobrevida
A	sobrevida	global	do	paciente	com	AF	é	reduzida,	mas	tem	melhorado	com
acompanhamento	médico	e	diagnóstico	precoce	das	complicações,
imunização	adequada,	profilaxia	antibiótica	na	infância,	uso	precoce	de
antibióticos	em	quadros	infecciosos,	suporte	transfusional	adequado	e	uso	de
hidroxiureia,	quando	indicado.
O	teste	do	pezinho	é	um	exame	de	triagem,	realizado	na	1ª	semana	de	vida	(3º
ao	7º	dia),	para	rastreamento	de	algumas	doenças	congênitas,	entre	elas	as
hemoglobinopatias.	Se	alterado,	devemser	realizados	exames	confirmatórios
(eletroforese	de	Hb,	no	caso	da	AF).	O	teste	é	de	extrema	importância,	pois
medidas	profiláticas	podem	ser	instituídas	precocemente,	diminuindo	a
mortalidade	e	a	morbidade.
E	-	Situações	especiais
a)	Acidente	Vascular	Cerebral	Isquêmico	(AVCI)
A	tomografia	computadorizada	de	crânio	sem	contraste	deve	ser	realizada
para	descartar	quadros	hemorrágicos	ou	não	isquêmicos	nos	pacientes
sintomáticos.	A	ressonância	é	o	melhor	exame	para	a	avaliação	das	lesões
isquêmicas,	que	são	mais	comuns	entre	crianças	de	2	a	9	anos;	os	quadros
hemorrágicos	são	mais	frequentes	em	indivíduos	entre	20	e	29	anos.	Isso
porque,	com	os	microinfartos	de	repetição	na	infância,	há	a	formação	de
pequenos	aneurismas	de	circulação	colateral	peri-infarto	(aneurismas	de
moyamoya),	os	quais,	na	vida	adulta,	podem	se	romper,	levando	ao	AVC
hemorrágico.	Na	criança,	o	tratamento	na	fase	aguda	consiste	em	hidratação	e
transfusão,	além	de	antiagregação.	Na	prevenção	secundária,	utiliza-se	o
programa	de	transfusão	crônica	em	razão	do	alto	risco	de	recidiva.	O	adulto
deve	ser	avaliado	para	receber	rt-PA	(ativador	tissular	do	plasminogênio
recombinante)	na	fase	aguda	do	AVCI;	se	não	for	possível,	pode	ser	utilizado
ácido	acetilsalicílico	(325mg).
Na	infância,	25%	podem	ter	lesões	isquêmicas	silenciosas,	resultando	em
alterações	cognitivas.	Dessa	forma,	está	indicado	o	screening	para	toda
criança	com	AF,	por	meio	da	ultrassonografia	com	Doppler	transcraniano;	o
fluxo	aumentado	na	artéria	cerebral	média	ou	na	carótida	interna	(>170	a
200ms)	é	interpretado	como	alto	risco	de	evento	isquêmico,	estando	indicada
a	profilaxia	primária	do	AVC	por	meio	do	regime	de	transfusão	crônica.	A
hidroxiureia	está	sendo	estudada	para	essas	situações.
Importante
Devido	ao	risco	de	acidente	vascular	cerebral	em	crianças	com	anemia
falciforme,	está	indicado	screening	com	ultrassonografia	com	Doppler
transcraniano,	a	fim	de	indicar	ou	não	a	transfusão	sanguínea	crônica	como
forma	de	evitar	essa	complicação.
A	transfusão	de	sangue	visa	reduzir	a	concentração	de	HbS	para	menos	de
30%,	com	benefício	no	programa	de	profilaxia	do	AVC.	A	transfusão	crônica
pode	ser	feita	por	transfusão	simples	ou	eritrocitaférese	(procedimento	que
consiste	na	troca	automatizada	do	volume	hemático,	suficiente	para	deixar	a
HbS	no	valor	desejado).
b)	Falência	de	múltiplos	órgãos
A	falência	de	múltiplos	órgãos	aguda	é	vista,	com	mais	frequência,	durante
crises	álgicas	graves	nos	pacientes	HbSS.	A	fisiopatologia	não	é
completamente	entendida,	mas	sabe-se	que	suporte	transfusional	com
eritrocitaférese	pode	reverter	o	quadro.
c)	Anestesia	e	cirurgia
O	risco	de	morbimortalidade	é	maior	do	que	o	da	população	em	geral,	por
presença	de	anemia,	propensão	à	falcização	na	microcirculação,	lesões	de
órgãos-alvo,	risco	de	hipóxia	e	efeitos	da	asplenia	(risco	aumentado	de
infecção).	São	orientações	no	pré-operatório:
Correção	da	anemia	(manter	Hb	entre	8	e	10g/dL);
Se	possível,	transfusão	de	concentrado	de	hemácias	fenotipadas	para
evitar	a	aloimunização;
Manutenção	de	oxigenação	e	hidratação;
Seleção	de	procedimentos	menos	invasivos	e	extensos;
Fisioterapia	respiratória	no	pós-operatório.
d)	Gravidez
A	gravidez	em	mulheres	com	AF	traz	uma	série	de	riscos,	tanto	para	a	mãe
quanto	para	o	bebê.	Esses	riscos	não	são	impeditivos	de	gravidez	desejada,
salvo	em	situações	especiais.	A	incidência	de	aborto	espontâneo	é	elevada.
O	pré-natal	é	fundamental,	e	a	paciente	deve	ser	aconselhada	a	buscar
acompanhamento	médico	logo	no	início	da	gestação.	É	necessário	pesquisar	a
presença	de	aloanticorpos,	independentemente	da	história	transfusional.	O
acompanhamento	da	paciente	aloimunizada	deve	ser	meticuloso,	e	a
amniocentese	para	pesquisar	o	desenvolvimento	fetal	e	a	concentração	de
bilirrubina	é	recomendada,	para	investigação	de	doença	hemolítica	do	recém-
nascido.	Também	é	sugerida	a	administração	de	imunoglobulina	anti-Rh,	em
casos	selecionados.	O	retardo	do	crescimento	intrauterino	é	frequente,	assim
como	a	prematuridade.	Toxemia	gravídica,	STA,	infecções	do	trato	urinário	e
tromboflebite	também	são	complicações	comuns.	É	preciso	atentar,	ainda,
para	episódios	infecciosos,	como	infecção	do	trato	urinário,	pielonefrite	e
endometrite.
Durante	o	trabalho	de	parto,	a	hipercinesia	e	o	alto	débito	cardíaco	tornam-se
acentuados,	e	a	dor	deve	ser	controlada	pelo	uso	de	narcóticos.	As	perdas
sanguíneas	devem	ser	repostas	de	acordo	com	a	rotina	obstétrica	habitual,
com	oxigênio	e	hidratação	de	manutenção.
No	período	pós-parto,	deve-se	manter	hidratação	adequada,	e	é	possível
diminuir	o	risco	de	tromboembolismo	com	uso	de	meias	elásticas	e
deambulação	precoce.	A	prevenção	de	atelectasia	é	importante	e,	em	caso	de
febre,	deve-se	diagnosticar	a	causa	e	tratá-la	agressivamente.	O	recém-
nascido	deve	ser	submetido	a	testes	para	identificação	de	hemoglobinopatia,
assim	como	de	outras	desordens	genéticas.
Em	caso	de	aborto	espontâneo	ou	provocado,	a	paciente	Rh	negativo	deve
sempre	receber	a	imunoglobulina	anti-Rh.
O	emprego	de	transfusões	de	concentrado	de	hemácias	profilaticamente,	para
manter	níveis	hematimétricos	mais	altos	(Hb	em	torno	de	10g/dL)	com	o
intuito	de	reduzir	a	incidência	de	complicações,	como	abortamento	e/ou
prematuridade,	é	discutível	e,	para	alguns,	injustificável.
É	sempre	importante	que	seja	realizado	o	aconselhamento	genético	para
mulheres	que	pretendem	engravidar.
e)	Traço	falciforme
Os	pacientes	com	genótipo	heterozigoto	apresentam	uma	condição	hereditária
benigna,	não	uma	doença:	não	apresentam	manifestação	hematológica
(valores	de	Hb,	VCM	–	Volume	Corpuscular	Médio	–,	HCM	–	Hemoglobina
Corpuscular	Média	–	e	reticulócitos	normais),	crises	vaso-oclusivas,	riscos
gestacional,	cirúrgico	ou	anestésico	adicionais	em	relação	à	população	normal
e	têm	expectativa	de	vida	normal.	Apesar	de	ser	condição	benigna,	algumas
complicações	raras	podem	acontecer	(Tabela	9).	Pela	benignidade	do	quadro,
não	se	indicam	rotineiramente	os	mesmos	cuidados	de	vacinação	ou	reposição
prolongada	de	ácido	fólico	aplicados	a	indivíduos	com	AF.
É	importante	o	aconselhamento	genético,	informando	que	se	ambos	os	pais
tiverem	traço	falciforme,	haverá	25%	de	chance	de	seus	filhos	apresentarem	a
AF	propriamente	dita.
4.	Hemoglobinopatia	C
A	HbCC	tem	herança	autossômica	e	é	resultado	da	substituição	de	1	único
aminoácido	na	molécula	da	cadeia	betaglobina,	trocando	glutamina	por	lisina
na	posição	B6.	A	forma	homozigota	da	HbCC	provoca	o	aparecimento	de
anemia	hemolítica	crônica	leve,	com	esplenomegalia	discreta,	icterícia	leve	e
colelitíase	por	cálculos	de	bilirrubinato.
Os	heterozigotos	para	HbAC	são	assintomáticos,	todavia	apresentam
alterações	morfológicas	no	sangue	periférico	(microcitose),	sendo	importante
diagnóstico	diferencial	com	o	traço	talassêmico.
A	HbC	não	é	falcemizante,	mas	participa	na	polimerização	se	está	junto	à
HbS	(HbSC).	O	sangue	periférico	mostra	predomínio	de	hemácias	“em	alvo”
e,	ocasionalmente,	células	contendo	cristais	retangulares	de	HbC	precipitada.
O	diagnóstico	é	confirmado	pelo	achado	de	HbS	e	HbC	na	eletroforese	de
proteínas.
Os	indivíduos	com	hemoglobinopatia	SC	podem	apresentar	as	mesmas
complicações	do	que	os	indivíduos	com	AF	(HbSS),	mas	em	menor
intensidade	e	mais	tardiamente,	com	episódios	de	dor	óssea	ou	articular,
porém	de	intensidade	leve.
O	tratamento	é	meramente	de	suporte,	com	ácido	fólico,	transfusões	(quando
necessário)	e	tratamento	sintomático	das	crises.
Importante
Das	doenças	falciformes,	a	hemoglobinopatia	C	é	a	forma	que	mais	apresenta
risco	de	retinopatia,	com	necessidade	de	consultas	periódicas	com
oftalmologista,	mesmo	se	não	houver	nenhum	sintoma.
5.	Hemoglobinas	instáveis
Hbs	instáveis	são	resultantes	de	mutações	que	levam	à	síntese	de	Hb	alterada,
diminuindo	a	solubilidade	da	molécula	no	eritrócito	e	deixando-a	com	maior
propensão	à	oxidação,	o	que	ocasiona	a	sua	precipitação,	mesmo	quando	há
um	sistema	de	G6PD	eficaz,	culminando	com	lesão	na	membrana	celular.
A	transmissão	é	autossômica	dominante,e	a	severidade	varia	de	acordo	com	a
quantidade	de	Hb	mutada.
A	maioria	dos	pacientes	mostra	quadro	de	hemólise	crônica,	com	icterícia,
esplenomegalia,	reticulocitose	e	colecistopatia	calculosa	por	bilirrubinato	de
cálcio.	O	início	da	manifestação	clínica	depende	da	cadeia	globínica	afetada:
se	cadeia	alfa,	o	início	é	neonatal;	se	cadeia	beta,	após	o	3º	ao	6º	meses	de
vida.	Os	pacientes	com	formas	mais	leves	só	apresentam	anemia	sob
condições	de	estresse	oxidativo,	como	infecção,	febre	e	medicamentos.
Alguns	se	queixam	de	urina	escura	(pigmentúria),	resultado	da	presença	de
anéis	pirrólicos	na	urina.
Quadro	clínico
O	quadro	clínico	do	paciente	com	hemoglobinas	instáveis	envolve	hemólise
crônica,	icterícia,	esplenomegalia,	reticulocitose	e	colecistopatia	calculosa	por
bilirrubinato	de	cálcio.
O	diagnóstico	é	feito	por	meio	da	evidência	de	corpúsculos	de	Heinz
eritrocitários,	alteração	no	teste	de	precipitação	de	Hb	instável	e	níveis
normais	de	G6PD.	O	encontro	de	hemácias	“mordidas”	no	sangue	periférico
também	auxilia	o	diagnóstico	(células	que	perderam	parte	da	membrana
lesada	em	passagem	pelo	sistema	reticuloendotelial	do	baço).
Figura	7	-	Lâmina	de	sangue	periférico	de	paciente	com	hemoglobina	instável:	(A)	hemácias
“mordidas”	e	(B)	corpúsculos	de	Heinz
O	diagnóstico	diferencial	inclui	outras	formas	de	anemias	hemolíticas,	não
esferocíticas,	que	apresentam	corpúsculos	de	Heinz:
Congênitas:	deficiência	de	G6PD,	deficiência	de	piruvatoquinase;
Adquiridas:	meta-hemoglobinemia	por	intoxicação	medicamentosa,
doença	de	Wilson.
O	tratamento	nem	sempre	é	necessário,	visto	que	a	maior	parte	dos	casos	é	de
anemia	leve.	Para	todos,	recomenda-se	o	uso	de	ácido	fólico	contínuo,	a
utilização	precoce	de	antibióticos	nos	casos	de	infecção	e	evitar
medicamentos	oxidantes.	Nos	casos	em	que	há	hemólise	mais	intensa	e
mantida,	suporte	transfusional;	pode	ser	necessária	a	esplenectomia.	O
prognóstico	é	benigno	na	grande	maioria	dos	casos.
6.	Talassemias
A	-	Considerações	gerais
As	talassemias	são	condições	caracterizadas	pela	redução	ou	ausência	da
síntese	das	cadeias	de	globina	(as	cadeias	deficientes	são,	assim,	indicadas	no
nome	da	patologia,	ou	alfa,	ou	beta).	A	síntese	reduzida	da	cadeia	globínica
mutada	leva	à	redução	do	conteúdo	eritrocitário	de	Hb	e,	finalmente,	à	anemia
hipocrômica	e	microcítica	de	intensidade	variada.	Em	compensação,	o
excesso	da	cadeia	globínica	normal	pode	levar	à	hemólise	crônica	e
eritropoese	ineficaz.
A	Hb	normal	circulante	de	um	adulto	é	composta	por	3	principais	tipos	de	Hb,
os	quais,	por	sua	vez,	apresentam	sempre	2	cadeias	globínicas	alfa	associadas
a	2	cadeias	globínicas	de	outro	tipo;	em	média,	98%	correspondem	a	HbA,
que	é	formada	por	um	tetrâmero	de	2	cadeias	alfa	e	2	cadeias	betaglobínicas,
podendo	ser	chamada	de	“alfa	2	beta	2”;	<3%	de	HbA2,	formada	por	2
cadeias	alfa	e	2	cadeias	delta	(alfa	2	delta	2);	e	<2%	de	HbF,	com	2	cadeias
alfa	e	2	cadeias	gama	(alfa	2	gama	2).	Esta	HbF	predomina	na	vida	intraútero,
sendo	gradativamente	substituída	pelas	HbA	e	A2	na	vida	extrauterina.
a)	Alfatalassemia
As	2	cópias	do	gene	da	alfaglobina	estão	localizadas	no	cromossomo	16,	e
não	há	substituto	para	esta	na	formação	da	Hb,	podendo	trazer	repercussões
desde	a	vida	intrauterina,	já	que	todas	as	Hbs	contêm	cadeias	alfa.	A
deficiência	de	formação	da	alfaglobina	leva,	consequentemente,	ao	excesso
relativo	de	cadeia	beta	nas	crianças	e	nos	adultos,	formando	a	HbH	(beta-4),	e
ao	excesso	intraútero	de	globina	do	tipo	gama,	gerando	a	Hb	de	Bart	(gama-
4).	O	excesso	de	cadeia	beta	é	capaz	de	formar	tetrâmeros	solúveis	(HbH),
que	são	instáveis	e	podem	precipitar	dentro	da	hemácia,	gerando	uma
variedade	de	manifestações	clínicas.	A	HbH	tem	alta	afinidade	com	o
oxigênio	e	distribui	mal	o	O2	nos	tecidos;	a	Hb	de	Bart	apresenta
extraordinária	afinidade	com	o	oxigênio	e	resulta	na	hidropisia	fetal	e	na
morte	intrauterina	ou	pós-parto	na	alfatalassemia	major,	em	que	não	há
produção	da	cadeia	alfa.
A	alfatalassemia	acontece	principalmente	por	deleção	do	gene,	causando
redução	da	síntese	das	cadeias	de	alfaglobina.	Mas,	como	todas	as	Hbs	do
adulto	contêm	cadeias	alfa,	isso	não	modifica	o	percentual	de	distribuição	das
Hbs	A,	A2	e	F.	Ao	mesmo	tempo,	a	intensidade	das	manifestações	varia	de
acordo	com	a	intensidade	da	ausência	de	produção	de	cadeia	alfa,
característica	ditada	pela	herança	genética	da	doença,	conforme	a	Tabela	11.
Importante
A	deficiência	das	cadeias	alfa	leva	ao	excesso	de	produção	de	cadeias	beta	e
globina	do	tipo	gama	intraútero,	formando	a	hemoglobina	de	Bart,	que	leva	à
hidropisia	fetal	e	à	morte	intrauterina	ou	no	pós-parto	nas	alfatalassemias
major.
b)	Betatalassemia
As	betatalassemias	são	causadas	mais	por	mutações	pontuais	do	que	por
deleções	e	resultam	na	formação	de	cadeias	beta	incompletas	ou	até	na
ausência	das	cadeias.	Os	defeitos	moleculares	que	levam	à	betatalassemia	são
múltiplos	e	heterogêneos.	O	único	gene	da	betaglobina	localiza-se	no
cromossomo	11,	adjacente	aos	locais	onde	estão	codificadas	as	cadeias	delta	e
gama,	capazes	de	substituir	a	cadeia	beta.
O	excesso	relativo	das	cadeias	alfa	provoca	diminuição	da	solubilidade	e
precipitação	da	Hb,	levando	a	lesões	de	membrana	e	alteração	no	transporte
de	oxigênio.	Essas	lesões	provocam	hemólise,	tanto	dentro	da	medula	óssea
quanto	no	sangue	periférico,	e	são	responsáveis	por	uma	variedade	de
manifestações	clínicas.	A	intensidade	destas	depende	da	quantidade	de	cadeia
alfaglobina	em	excesso.
Quando	não	há	síntese	de	cadeias	beta,	o	subtipo	é	denominado	“zero”,
enquanto	aqueles	com	síntese	reduzida	são	chamados	“+”.	A	redução	na
síntese	de	cadeias	beta	leva	à	formação	de	maior	quantidade	de	HbA2	e	F.
O	traço	talassêmico	beta	é	o	termo	usado	para	os	heterozigotos,	que	herdam	1
único	gene	mutado	responsável	pela	redução	da	cadeia	da	betaglobina	(β/β+).
A	talassemia	intermediária	é	o	resultado	da	homozigose	para	mutações
talassêmicas	–	os	2	alelos	apresentam	mutação	que	resulta	na	diminuição	da
síntese	de	cadeia	beta	(β+/β+)	–	ou	heterozigose	–	com	alelos	não	produtores
de	cadeia	beta	(β+/β0).
Talassemia	major	é	o	termo	utilizado	quando	há	mutação	em	homozigose,
que	resulta	na	ausência	da	síntese	de	cadeia	globínica	(β0/β0).
B	-	Quadros	clínico	e	radiológico
a)	Alfatalassemia
As	síndromes	alfatalassêmicas	predominam	em	indivíduos	originários	da
China	e	do	Sudeste	Asiático	e,	mais	raramente,	de	raça	negra.
O	portador	silencioso	(ou	alfatalassemia	mínima)	é	assintomático	e	não
manifesta	nenhuma	alteração	hematológica.
Importante
O	traço	alfatalassêmico	apresenta	anemia	leve,	microcítica	e	hipocrômica,
com	excelente	qualidade	de	vida	e	sintomatologia	mínima	ou	ausente.
A	doença	da	HbH	tem	quadro	de	anemia	hemolítica	de	intensidade	variável,
mas	geralmente	em	associação	à	necessidade	transfusional	desde	a	infância,
com	esplenomegalia	e	alteração	óssea	variável	pela	eritropoese	ineficaz.	O
quadro	de	anemia	e	icterícia	já	se	manifesta	logo	ao	nascimento,	visto	que	há
deficiência	de	alfaglobina	para	a	síntese	de	HbF.	Na	hidropisia	fetal,	ocorre
hepatoesplenomegalia	intensa,	com	anemia	severa	(Hb	=	3	a	4)	e	insuficiência
cardíaca,	culminando	com	óbito	fetal	ou	natimorto.
Figura	8	-	Hidropisia	fetal
b)	Betatalassemia
Os	indivíduos	mais	afetados	são	os	originários	da	costa	do	Mediterrâneo
(italianos	e	gregos,	principalmente)	e,	em	grau	menor,	chineses,	outros
asiáticos	e	negros.
Dica
O	traço	talassêmico	(betatalassemia	minor)	pode	apresentar	anemia	discreta,
porém	é	assintomático.	Geralmente,	a	suspeita	é	confirmada	com	hemograma
de	rotina.
Na	talassemia	intermediária,	os	pacientes	apresentam	anemia	hemolítica
crônica,	de	intensidade	variável,	habitualmente	com	pouca	necessidade
transfusional	ao	longo	da	vida,	sendo	necessário	o	aporte	de	sangue	apenas
em	períodos	de	estresse.	Podem	apresentar	eritropoese	extramedular,	com
formação	de	massas	nos	mais	diversos	locais	(pulmão,	paravertebral),	e	ter
deformidades	ósseas	de	intensidade	variável	em	consequência	da	eritropoese
ineficaz.
Na	betatalassemiamajor	(anemia	de	Cooley),	os	sinais	geralmente	são
evidentes	em	torno	do	6º	mês	de	vida,	período	em	que	ocorre	diminuição	da
síntese	de	HbF	e	seria	esperado	aumento	da	Hb	contendo	cadeia	beta	(HbA).
Numerosos	problemas	clínicos	acontecem	a	partir	desse	momento,	como
anemia	hemolítica	crônica	intensa,	falhas	de	crescimento	e	desenvolvimento,
deformidades	ósseas	devido	a	eritropoese	intensa,	hepatoesplenomegalia,
icterícia	e	hematopoese	extramedular.	Se	as	crianças	não	são	tratadas,	8%
morrem	no	1º	ano	de	vida	por	insuficiência	cardíaca,	inanição	e	infecção.	A
evolução	clínica	é	modificada	pela	realização	de	terapêutica	transfusional
adequada,	porém	a	sobrecarga	de	ferro	transfusional	(hemossiderose)	pode	ser
grave,	com	lesões	de	múltiplos	órgãos	e	redução	da	sobrevida,	se	não	tratada.
Nas	formas	mais	graves	de	talassemia,	como	resposta	à	eritropoese	ineficaz,	a
série	eritroide	medular	aumenta,	às	vezes	de	maneira	tão	intensa,	que	pode
levar	à	proliferação	das	camadas	hematopoéticas	de	ossos	chatos	e	longos,
com	deformidades	ósseas	severas,	osteopenia	e,	eventualmente,	fraturas
patológicas.
Figura	9	-	Alterações	ósseas
No	crânio,	podem-se	ter,	ainda,	o	alargamento	da	díploe,	o	desaparecimento
da	tábua	externa	e	o	aparecimento	de	estrias	perpendiculares,	que	conferem	o
aspecto	característico	de	“porco-espinho”.	O	exame	radiológico	de	ossos	em
geral,	por	sua	vez,	mostra	redução	do	osso	compacto	da	cortical	e	reabsorção
das	trabéculas.
Figura	10	-	Alargamento	da	díploe	e	diminuição	da	tábua	externa	no	crânio
Figura	11	-	Crânio	“em	porco-espinho”
C	-	Laboratório
a)	Alfatalassemia	minor	(traço)
A	Hb	varia	desde	a	normalidade	até	em	torno	de	10g/dL.	O	VCM	é
marcadamente	baixo	(entre	60	e	75fL),	e	a	contagem	eritrocitária	está	normal
ou	elevada.	O	esfregaço	de	sangue	periférico	mostra	microcitose,	hipocromia,
hemácias	“em	alvo”	e	acantócitos.	A	contagem	de	reticulócitos	é	normal,
assim	como	o	ferro	sérico.
A	eletroforese	de	Hb	não	mostra	aumento	de	A2	ou	de	F,	e	não	ocorre	HbH.
Trata-se	de	diagnóstico	geralmente	de	exclusão,	quando	se	afastam	a
deficiência	de	ferro,	esferocitose	e	betatalassemia.	Para	diagnóstico	de
certeza,	é	necessária	a	pesquisa	molecular.
Importante
No	traço	alfatalassêmico,	o	esfregaço	de	sangue	periférico	apresenta
microcitose,	hipocromia,	hemácias	“em	alvo”	e	acantócitos,	além	de	a
contagem	de	reticulócitos	ser	normal,	assim	como	o	ferro	sérico.
b)	Doença	da	HbH
São	pacientes	com	anemia	hemolítica	de	intensidade	moderada	a	severa,	que
cursam	com	Hb	em	torno	de	7	a	9g/dL	e	que	apresentam	uma	morfologia	rica
de	sangue	periférico,	com	poiquilocitose,	microcitose,	hipocromia	e	hemácias
“em	alvo”.	Apresentam	como	característica	as	chamadas	hemácias	“em	bola
de	golfe”	com	coloração	supravital,	em	razão	dos	precipitados
intraeritrocitários	de	HbH.	A	contagem	de	reticulócitos	é	elevada,	e,	na
eletroforese	de	Hb,	é	identificada	a	HbH.
c)	Betatalassemia	minor	(traço)
São	indivíduos	assintomáticos.	Alguns	cursam	com	anemia	leve	(Hb	em	torno
de	10g/dL).	Microcitose	e	hipocromia	são	marcantes,	com	hemácias	“em
alvo”	vistas	na	análise	do	sangue	periférico;	assim,	um	diagnóstico	diferencial
importante	é	a	anemia	ferropriva.	Na	talassemia,	o	RDW	é	normal,	o	número
de	eritrócitos	é	aumentado,	e	a	contagem	de	reticulócitos	é	normal	ou	pouco
aumentada.	Em	alguns	casos,	pode-se	encontrar	esplenomegalia	discreta.
Importante
Deve-se	pensar	em	anemia	ferropriva	como	diagnóstico	diferencial	para
betatalassemia	minor,	já	que	há	microcitose,	hipocromia	e	hemácias	“em
alvo”.
d)	Betatalassemia	intermediária
A	anemia	é	variável,	geralmente	em	torno	de	7	a	8g/dL,	com	VCM	baixo
(entre	55	e	75fL)	e	contagem	eritrocitária	normal	ou	elevada.	O	sangue
periférico	mostra	poiquilocitose,	microcitose,	hipocromia,	hemácias	“em
alvo”	e	pontilhado	basófilo.	A	contagem	de	reticulócitos	é	normal	ou	elevada;
o	ferro	sérico	tende	a	ser	elevado,	pela	absorção	aumentada,	que	é	estimulada
pela	eritropoese	ineficaz.	A	eletroforese	de	Hb	mostra	aumento	de	A2	entre	4
e	8%	e	de	HbF	entre	1	e	5%.
e)	Betatalassemia	major
Ocorre	anemia	severa,	com	hipocromia	e	microcitose	intensas,	e	a	Hb	pode
chegar	a	valores	de	3g/dL.
O	esfregaço	de	sangue	periférico	mostra	múltiplas	alterações,	com
poiquilocitose,	hipocromia	muito	intensa,	pontilhado	basófilo	e	eritroblastos
circulantes	e	eritrócitos	em	formas	bizarras.	Corpúsculos	de	Heinz	podem	ser
vistos,	pois	a	cadeia	alfa	se	precipita.	Pode	haver,	ainda,	leucocitose	e
reticulócitos	baixos	como	resultado	do	aumento	do	estímulo	medular	e	da
eritropoese	ineficaz.
Praticamente	não	há	HbA	na	eletroforese,	as	quantidades	de	HbA2	são
variáveis,	e	o	predomínio	é	de	HbF.
D	-	Diagnóstico	diferencial
Ocorre	principalmente	com	a	deficiência	de	ferro,	particularmente	nas	formas
menores.	O	paciente	com	talassemia	tem	VCM	menor,	número	de	hemácias
por	mm3	normal	ou	elevado,	RDW	normal,	ferro	e	ferritina	séricos	normais
ou	elevados	e	reticulócitos	normais	ou	aumentados.
Dica
A	eletroforese	de	hemoglobina	é	o	exame	de	eleição	para	o	principal
diagnóstico	diferencial	entre	a	alfatalassemia,	a	betatalassemia	e	as	anemias
carenciais	por	deficiência	de	ferro.
E	-	Tratamento
Nas	formas	heterozigóticas	menores,	não	é	necessário	tratar	nem	realizar
aporte	de	ácido	fólico,	exceto	em	períodos	de	estresse	ou	aumento	da
demanda,	após	perdas	ou	na	gestação.	Os	pacientes	podem	desenvolver
deficiência	de	ferro	por	perdas	ou	aumento	de	demanda,	e	não	há
contraindicações	ao	uso	de	suplementos	de	ferro	nesses	casos.
As	formas	intermediária	e	major	devem	fazer	uso	contínuo	de	ácido	fólico.
Na	doença	da	HbH,	devem	ser	evitadas	as	drogas	oxidantes	e	o	uso	de	ferro
medicinal.
As	formas	maiores	necessitam	de	esquemas	regulares	de	transfusão	desde	a
infância,	para	garantir	crescimento	e	desenvolvimento	adequados,	bem	como
minimização	dos	efeitos	ósseos	e	endocrinológicos	da	anemia	severa	crônica,
com	o	objetivo	de	deixar	a	Hb	entre	9	e	10g/dL.
Indica-se	esplenectomia	se	o	hiperesplenismo	elevar	os	requerimentos
transfusionais	ou	se	a	talassemia	intermediária	estiver	com	Hb	em	nível	de
transfusão	frequente.
A	terapêutica	de	quelação	de	ferro	é	essencial	para	as	formas	maiores	em
transfusão,	assim	que	os	níveis	de	ferritina	ultrapassem	1.000ng/mL.	A
sobrecarga	de	ferro	leva	a	complicações	graves,	como	disfunção	endócrina	e
metabólica	(diabetes	mellitus,	hipotireoidismo,	hipogonadismo	e	retardo	de
crescimento).	As	opções	terapêuticas	são	a	desferroxamina,	de	administração
subcutânea	e	preferencialmente	contínua,	ou	ainda	o	deferasirox,	de	uso	oral.
Tratamento
O	tratamento	da	talassemia	é	voltado	para	as	formas	intermediária	e	major,
nas	quais	é	necessário	fazer	uso	contínuo	de	ácido	fólico,	e,	nas	formas
maiores,	há	necessidade	de	transfusões	regulares	desde	a	infância	com
quelação	de	ferro	associada	para	que	se	evitem	disfunções	endócrinas	e
metabólicas.
Na	talassemia,	podem	acontecer,	ainda,	as	crises	aplásicas.	Da	mesma	forma
que	na	AF,	na	maioria	das	vezes,	estão	relacionadas	com	a	infecção	por
parvovírus	B19	ou	deficiência	de	folato.
O	transplante	alogênico	de	células-tronco	hematopoéticas	vem	sendo
realizado	em	casos	selecionados	de	betatalassemia	major,	particularmente	em
crianças	que	ainda	não	desenvolveram	sobrecarga	de	ferro,	com	índice	de
resposta	em	torno	de	80%	dos	casos	com	sobrevida	sem	necessidade
transfusional.
7.	Esferocitose	hereditária	e	outras	doenças	da
membrana	eritrocitária
A	-	Considerações	gerais
A	membrana	eritrocitária	executa	funções	altamente	especializadas	e
apresenta	estrutura	básica	de	2	camadas	de	fosfolípides	e	um	conjunto	de
proteínas	de	membrana,	possibilitando	que	cada	proteína	celular	realize
diferentes	atividades.	Essas	proteínas	são	classificadas	basicamente	como
periféricas,	que	compõem	o	citoesqueleto,	e	integrais,	que	ocupam	toda	a
espessura	da	membrana,	sendo	geralmente	glicoproteínas	com	diversas
funções.
As	proteínas	do	citoesqueleto	são	constituídas	principalmente	por	membros
da	família	das	espectrinas	e	anquirinas,	dispostas	em	sentidohorizontal	ou
vertical,	sendo	responsáveis,	entre	outras	funções,	pela	deformabilidade	da
hemácia.	Por	outro	lado,	uma	função	importante	das	proteínas	integrais	é	o
transporte	de	água	e	íons	por	meio	das	membranas.
A	esferocitose	hereditária	é	a	anemia	hemolítica	por	defeito	de	membrana
mais	comum,	cuja	incidência	é	da	ordem	de	1	em	5.000	indivíduos	europeus.
O	padrão	de	herança	é	autossômico	dominante	em	75%	dos	casos,	sendo	os
demais	de	padrão	recessivo.	Resulta	de	mutações	em	genes	que	codificam	as
proteínas	da	membrana	eritrocitária	(espectrinas,	banda	3,	anquirinas	e
proteína	4.2),	com	consequente	mudança	na	estrutura	do	citoesqueleto,
deixando	a	membrana	instável	e	suscetível	à	perda	de	superfície	por
vesiculações,	formando	os	esferócitos,	que	são	mais	rígidos,	comprometendo
sua	passagem	pelos	sinusoides	esplênicos,	onde	são	captados	pelo	sistema
reticuloendotelial	e	fagocitados.
Figura	12	-	Proteínas	da	membrana	eritrocitária
B	-	Quadro	clínico
O	diagnóstico	normalmente	é	feito	na	infância,	pelo	quadro	de	anemia,
icterícia	e	esplenomegalia,	e,	muitas	vezes,	é	confundido	com	AF	e	com
hepatite.
Doença	leve	ocorre	em	20	a	30%	dos	casos,	situação	em	que	não	há	anemia
nem	icterícia,	pois	a	medula	óssea	compensa	a	hemólise,	ocorrendo
reticulocitose	moderada	e	discreta	esplenomegalia.	Esse	caso	pode	ser
diagnosticado	apenas	na	adolescência	ou	no	indivíduo	já	adulto.
Dica
O	quadro	clínico	clássico	apresenta-se	com	anemia,	icterícia	e
esplenomegalia,	podendo	ser	confundido	com	anemia	falciforme	ou	hepatite.
De	60	a	75%	dos	casos	são	de	intensidade	moderada,	com	anemia	leve	a
moderada,	reticulocitose	intensa,	esplenomegalia	significativa,	icterícia	e
necessidade	transfusional	ocasional.
Os	casos	graves	são	minoria	e	caracterizam-se	por	necessidade	transfusional
frequente,	em	consequência	da	hemólise	intensa.	Há	citação	de	morte
intraútero	por	hidropisia	fetal	em	casos	extremos.
Em	quaisquer	dessas	situações,	a	anemia	pode	ser	muito	agravada	quando	há
concomitância	com	deficiência	de	ácido	fólico	ou	com	infecção	viral,	em
especial	pelo	parvovírus	B19.	A	hemólise	crônica	leva	ao	quadro	de
colecistopatia	crônica	calculosa.	Ao	exame	físico,	chama	a	atenção	a	presença
de	esplenomegalia	e	icterícia.
C	-	Laboratório
É	encontrada	anemia	de	gravidade	variável,	e	eventualmente	pode	não	haver
anemia.
Reticulocitose	é	um	achado	constante,	e	o	esfregaço	de	sangue	periférico
mostra	a	presença	de	esferócitos,	podendo	fazer	parte	de	apenas	um
percentual	dos	eritrócitos	ou	ocupar	completamente	a	lâmina.
Figura	13	-	Sangue	periférico	com	esferócitos	(seta)
A	Concentração	de	Hemoglobina	Corpuscular	Média	(CHCM)	está	elevada
(sendo	essa	uma	das	raras	causas	de	anemia	hipercrômica),	porém	o	VCM
está	diminuído	ou	normal	(média	entre	o	VCM	dos	esferócitos	–	microcíticos
–,	e	dos	reticulócitos	–	macrocíticos),	e	o	RDW	está	elevado.	Pela	perda	de
parte	de	sua	superfície	de	membrana,	os	esferócitos	têm	aumento	da
vulnerabilidade	quando	presentes	em	meios	hipotônicos.	Nessa	característica,
fundamenta-se	o	teste	da	curva	de	fragilidade	osmótica,	no	qual	os	eritrócitos
são	expostos	a	soluções	de	cloreto	de	sódio	cada	vez	menos	concentradas,	e
faz-se	um	traçado	da	hemólise	percentual	a	cada	diluição,	demonstrando	que,
nesse	caso,	começa	a	haver	hemólise	com	concentrações	de	NaCl	que	não
causariam	esse	efeito	sobre	eritrócitos	normais.	Contudo,	a	curva	de
fragilidade	mostra	apenas	a	existência	de	esferócitos,	não	a	etiologia	deles,
podendo	estar	alterada,	por	exemplo,	na	anemia	hemolítica	autoimune.
Portanto,	o	diagnóstico	é	feito	por	meio	de	história	familiar	de	anemia,
presença	de	anemia	hemolítica,	com	esferócitos	no	sangue	periférico	e
alteração	da	curva	de	fragilidade	osmótica.
Figura	14	-	Curva	de	fragilidade	osmótica	normal
Figura	15	-	Curva	de	fragilidade	osmótica	alterada
D	-	Tratamento
Tratamento
Os	pacientes	com	hemólise	devem	permanecer	constantemente	em	uso	de
ácido	fólico	para	garantir	a	resposta	medular	à	hemólise	crônica.	Em	alguns
casos	(hemólise	severa),	é	necessário	esplenectomia.
O	tratamento	de	escolha	para	indivíduos	que	mantêm	hemólise	severa,	com
necessidade	transfusional,	consiste	na	esplenectomia.	A	retirada	do	baço	não
corrige	o	defeito	da	membrana,	mas	elimina	o	principal	sítio	de	hemólise,
portanto	não	deve	ser	indicada	a	casos	de	anemia	leve.	É	recomendado,
quando	possível,	aguardar	até	4	anos	para	realizar	a	esplenectomia,	pelo	risco
de	sepse	grave.	É	imprescindível	vacinação	pré-esplenectomia	com
antipneumococos,	meningococo	e	Haemophilus,	além	de	profilaxia	com
penicilina	via	oral	até	5	anos	após	esplenectomia.
8.	Deficiência	de	glicose-6-fosfato	desidrogenase
e	piruvatoquinase
A	-	Deficiência	de	glicose-6-fosfato	desidrogenase
A	glicose-6-fosfato	(G6P),	formada	no	início	da	glicólise,	pode	ser	desviada
para	a	via	das	pentoses	ou	shunt	da	hexose	monofosfato.	Nessa	via,	a	G6P
sofre	ação	da	G6P	desidrogenase,	formando	a	6-fosfogluconato	e	restaurando
o	NADPH.	Este	último	é	uma	coenzima	da	glutationa	redutase,	que	leva	à
regeneração	da	glutationa	reduzida	(GSH).	A	GSH	é	usada	pela	glutationa
peroxidase	na	eliminação	do	peróxido	de	hidrogênio	na	hemácia,	evitando	a
oxidação	da	membrana	plasmática	da	hemácia,	das	globinas	e	das	proteínas
estruturais	(já	que	isso	causaria	instabilidade	celular).
Dica
A	via	da	glicose-6-fosfato	desidrogenase	protege	a	hemoglobina	e	a
membrana	eritrocitária	do	dano	oxidativo	dos	radicais	livres	do	O2
produzidos	por	infecções,	drogas,	toxinas	e	cetoacidose	diabética,	e	a
oxidação	de	estruturas	da	membrana	pode	causar	hemólise	intravascular.
Figura	16	-	Metabolismo	da	glicose-6-fosfato	desidrogenase
A	G6PD	também	atua,	por	meio	da	produção	de	NADH,	para	manter	o	heme
na	forma	reduzida	Fe++.	Na	deficiência	da	G6PD,	a	meta-Hb	(heme	contendo
ferro	na	forma	férrica)	persiste	e	se	precipita,	formando	os	corpúsculos	de
Heinz,	que	se	ligam	à	membrana,	lesando-a	de	diversas	maneiras.
Assim,	a	G6PD	é	necessária	para	a	formação	de	NADPH	e	GSH,	protegendo
a	hemácia	dos	efeitos	oxidativos	e	evitando	a	formação	de	meta-Hb.
A	deficiência	da	G6PD	é	uma	doença	ligada	ao	cromossomo	X,	que	afeta	1	a
cada	100.000	pessoas	na	Europa,	especialmente	homens;	cerca	de	10%	dos
negros	americanos	têm	a	variante	africana	(classe	III);	no	Brasil,	8%	dos
negros	apresentam	a	deficiência.
Os	corpúsculos	de	Heinz	são	observados	no	período	precoce	do	quadro	no
esfregaço	de	sangue	periférico,	pelo	corante	cristal	violeta.	Os	eritrócitos	com
corpúsculos	de	Heinz	são	rapidamente	retirados	da	circulação	pelo	baço,	que
detecta	essa	alteração,	levando	ao	aparecimento	das	bite	cells,	ou	células
“mordidas”.
Existem	4	formas	de	manifestação	clínica	da	deficiência:
1	-	Anemia	hemolítica	aguda:	pacientes	apresentam	crise	hemolítica
aguda,	intravascular	e	extravascular,	quando	expostos	a	agentes
oxidantes,	como	algumas	drogas,	com	sintomatologia	nos	primeiros	2	a
4	dias	após	a	ingesta.	Ocorre	queda	rápida	do	hematócrito,	com	elevação
da	bilirrubina	indireta,	queda	da	haptoglobina	e	elevação	da
hemoglobinemia.	Há	queixas	de	mal-estar	precordial,	calafrios,	cefaleia,
náuseas	e	vômitos,	confusão	mental,	dor	lombar,	hematúria	e	alteração
da	dinâmica	cardiorrespiratória.	Como	toda	crise	hemolítica
intravascular,	a	destruição	eritrocitária	maciça	pode	levar	à	necrose
tubular	aguda,	por	deposição	de	Hb	e	seus	metabólitos.	A	queda	de	Hb
estimula	a	secreção	de	EPO,	que	resultará	em	reticulocitose,	com	pico
entre	7	e	10	dias	do	início	da	hemólise;
2	-	Anemia	hemolítica	não	esferocítica	congênita:	apresenta	hemólise
crônica	de	intensidade	variável	mesmo	na	ausência	de	agentes	oxidantes,
mas	os	quadros	hemolíticos	costumam	ser	fulminantes	após	a	exposição
a	drogas;
3	-	Icterícia	neonatal:	pico	de	incidência	de	hemólise	ocorre	entre	o	2º	e
o	4º	dias	de	vida;	há	mais	icterícia	do	que	anemia;	raramente	a	anemia	é
grave;
4	-	Favismo:	principalmente	em	crianças	de	1	a	5	anos.	Após	a	ingesta
de	fava	(5	a	24	horas),	há	hemólise	intravascular	intensa.
A	Organização	Mundial	da	Saúde	preconizaclassificar	a	deficiência	de
G6PD,	de	acordo	com	a	magnitude	da	deficiência	e	a	severidade	da	hemólise:
a)	Diagnóstico
É	realizado	com	base	no	estudo	quantitativo	de	G6PD	em	hemolisados	e	na
eletroforese	da	enzima	em	acetato	de	celulose.
b)	Tratamento
Tratamento
Nas	crises	hemolíticas	graves,	pode-se	realizar	transfusão	sanguínea.
Entretanto,	a	profilaxia	das	crises,	evitando-se	o	uso/consumo	das	substâncias
que	podem	desencadear	os	sintomas,	é	a	melhor	recomendação	para	esses
pacientes.
O	tratamento	consiste	no	suporte	transfusional	durante	as	crises	hemolíticas
graves.	Na	icterícia	neonatal,	a	conduta	é	a	mesma	de	qualquer	doença
hemolítica	do	recém-nascido,	sendo	indicadas	a	fototerapia	e	a
exsanguineotransfusão,	a	depender	dos	valores	de	bilirrubina.	A	grande
recomendação	aos	portadores	dessa	deficiência	é	a	profilaxia,	evitando	o	uso
das	drogas	citadas	e	o	consumo	de	fava.	A	esplenectomia	é	indicada	apenas
em	casos	especiais.
B	-	Deficiência	de	piruvatoquinase
A	piruvatoquinase	está	envolvida	no	metabolismo	da	glicose	e	produz	ATP
por	meio	do	catabolismo	do	fosfoenolpiruvato	em	lactato.
O	ATP	assegura	o	funcionamento	da	bomba	de	sódio	e	é	importante	para	a
manutenção	dos	lipídios	da	membrana.	Além	disso,	mantém	a	atividade	da
bomba	Ca/Mg,	evitando	a	calcificação	da	membrana	plasmática.
O	déficit	de	ATP	leva	a	alterações	na	membrana	do	eritrócito,	com	tendência
à	hiper-hidratação,	à	formação	de	esferócitos	e	à	destruição	da	célula	(anemia
crônica).
Essa	deficiência	é	a	2ª	causa	mais	comum	de	anemia	hemolítica	decorrente	de
deficiências	enzimáticas,	sendo	a	herança	autossômica	recessiva.
O	quadro	de	hemólise	crônica	interfere	no	desenvolvimento	da	criança,	por
isso	pode	estar	indicada	a	esplenectomia.
9.	Hemoglobinúria	paroxística	noturna
Dica
Deve-se	pensar	em	hemoglobinúria	paroxística	noturna	quando	houver
citopenias	associadas	à	anemia	hemolítica	e	a	eventos	trombóticos.
A	hemoglobinúria	paroxística	noturna,	ou	doença	de	Marchiafava-Micheli,	é
uma	doença	clonal,	adquirida	e	rara	do	tecido	hematopoético,	capaz	de	afetar
todas	as	suas	linhagens.	A	incidência	exata	não	é	conhecida;	afeta	todas	as
faixas	etárias,	particularmente	adultos	jovens,	e	incide	igualmente	em	ambos
os	sexos.	Caracteriza-se	como	doença	crônica	com	significantes	morbidade	e
mortalidade.	No	entanto,	muitos	pacientes	têm	sobrevida	longa	(>10	anos),	e
alguns	casos	podem	entrar	em	remissão	espontânea.	Raros	casos	(1	a	2%)
evoluem	para	mielodisplasia	ou	leucemia	aguda,	ou,	ainda,	para	aplasia	de
medula.
É	resultado	da	mutação	somática	do	gene	PIG-A	localizado	no	cromossomo	X
de	uma	célula-tronco	pluripotencial.	O	produto	do	gene	PIG-A	é	essencial	à
biossíntese	de	glicosilfosfatidilinositol	(GPI),	um	fosfolípide	necessário	para
que	determinadas	proteínas	(mais	de	25)	possam	ser	fixadas	à	membrana
celular	externa.	Como	a	âncora	GPI	não	é	sintetizada	nas	células	defeituosas,
as	proteínas	que	dela	dependem	para	sua	expressão	não	aparecem	na
membrana	celular.
Duas	proteínas	que	deveriam	ser	ancoradas	na	GPI	são	responsáveis	pela
inibição	do	sistema	de	complemento:	CD55	e	CD59.	Nas	deficiências	destas,
o	quadro	de	anemia	hemolítica	intravascular	paroxística	(noturna	em	razão	da
acidose	estabelecida	durante	o	sono	pelo	excesso	de	CO2),	leucopenia	e/ou
plaquetopenia	é	consequência	da	sensibilidade	elevada	das	células	à	ativação
do	complemento	(C)	pela	via	clássica	ou	alternativa	(Figura	17).
A	trombose	venosa	e/ou	arterial,	outra	característica	da	doença,	acontece	por
ativação	plaquetária,	junto	à	ativação	do	complemento	e	à	formação	de
trombos	espontaneamente.	Em	30	a	40%,	esses	eventos	são	a	principal	causa
de	óbito.	O	evento	mais	descrito	é	a	síndrome	de	Budd-Chiari	(trombose	das
supra-hepáticas).
Os	sintomas	são	os	relacionados	às	citopenias:	fadiga	pela	anemia,	quadros
infecciosos	pela	leucopenia	e	sangramento	(raro)	pela	plaquetopenia;	urina
escura	pela	manhã	(hemoglobinúria)	e	após	estresse	(infecção,	cirurgia,
exercícios	vigorosos);	icterícia	pela	hemólise;	esplenomegalia	leve;
deficiência	de	ferro	pela	perda	na	urina;	e	os	relacionados	à	trombose.
Figura	17	-	Ativação	do	complemento	e	hemólise	na	hemoglobinúria	paroxística	noturna
O	tratamento	consiste	na	suplementação	de	ácido	fólico	e	de	ferro,	quando
comprovada	a	associação	à	carência	de	ferro	pela	perda	urinária	crônica,	além
de	suporte	transfusional	nas	crises	hemolíticas.	Acreditava-se	que	alguns
casos	seriam	beneficiados	pelo	corticoide	em	baixas	doses,	androgênios	ou
imunossupressores,	porém	todos	já	se	comprovaram	ineficazes.	Atualmente,	o
anticorpo	monoclonal	anti-C5	inibe	a	ativação	final	do	complemento
(eculizumabe),	droga	utilizada	com	ótimos	resultados	na	diminuição	da
necessidade	transfusional	e	de	eventos	trombóticos,	apesar	do	custo	ainda
bastante	elevado,	sendo	o	único	medicamento	eficaz,	até	o	momento,	para
essa	patologia.	Em	casos	de	citopenias	graves	e	persistentes,	sem	resposta	à
terapêutica,	deve-se	considerar	o	transplante	alogênico	de	células-tronco
hematopoéticas,	apesar	dos	resultados	de	moderado	sucesso.
10.	Anemia	hemolítica	autoimune
A	membrana	eritrocitária,	além	da	bicamada	lipídica	e	das	proteínas	de
membrana,	possui	várias	estruturas	antigênicas,	que	identificam	os	grupos
sanguíneos	(detectados	mais	de	300	antígenos).
Highlight
Highlight
Highlight
Highlight
Highlight
Highlight
Importante
A	anemia	hemolítica	autoimune	é	uma	patologia	bem	caracterizada,	cujo
diagnóstico	se	baseia	na	demonstração	da	existência	de	hemólise,	conduzindo
a	grau	variável	de	anemia.
Anticorpos	IgG,	IgM,	IgA	e	ativação	do	sistema	complemento	contra	os
antígenos	eritrocitários	são	responsáveis	por	essa	destruição.	As	anemias
hemolíticas	autoimunes	(AHAIs)	podem	classificar-se	em	2	grandes	grupos:
1	-	De	acordo	com	a	temperatura	na	qual	a	reação	antígeno-
anticorpo	será	máxima:
Anticorpos	quentes:	geralmente	IgG,	que	reage	à	temperatura
corpórea	de	37°C;	representa	70	a	80%	de	todos	os	casos	de	AHAI;
Anticorpos	frios:	geralmente	IgM,	que	reage	a	temperaturas
inferiores	a	37°C	(doença	das	hemaglutininas	frias);	constituem	20
a	30%	dos	casos.
2	-	De	acordo	com	o	local	da	hemólise:
Extravascular:	IgG	aderida	ao	eritrócito	rapidamente	reconhecida
pelos	receptores	Fc	dos	macrófagos	teciduais	e	eliminada	pelo	baço
e/ou	pelo	fígado;
Intravascular:	IgM	que	rapidamente	ativa	a	via	clássica	do
complemento,	produzindo	hemólise	intravascular.
As	AHAIs	por	anticorpos	quentes	podem	estar	associadas	a	doenças
linfoproliferativas,	colagenoses	(como	o	lúpus	eritematoso	sistêmico,	a	artrite
reumatoide	e	outras),	infecções	virais	(vírus	Epstein-Barr,	HIV)	e	tumores
sólidos.	As	AHAIs	por	anticorpos	frios	podem	ser	secundárias	a	infecções
(como	Mycoplasma	sp.,	mononucleose)	e	linfoproliferações.	Dessa	forma,
diante	de	um	quadro	de	AHAI,	sempre	se	deve	investigar	um	fator	causal,	e,
em	algumas	situações,	a	AHAI	pode	preceder	a	doença	à	qual	está
relacionada,	que	deverá	ser	tratada	para	o	controle	adequado	do	paciente.
Quando	não	se	encontra	nenhuma	causa,	trata-se	de	AHAI	idiopática.
Inúmeras	drogas	podem	provocar	a	formação	de	anticorpos	dirigidos	contra
antígenos	eritrocitários	e,	consequentemente,	causar	AHAI	–	as	principais
classes	de	medicamentos	são	cefalosporinas,	penicilinas	e	derivados,	AINHs	e
quinidina.
Quando	a	droga	é	a	responsável	pela	hemólise,	na	maioria	das	vezes,	a	sua
suspensão	é	suficiente	para	assegurar	a	resolução	do	quadro.	Quando	o
anticorpo	tem	atividade	sobre	outras	glicoproteínas	ou	antígenos
eritrocitários,	o	processo	é	autolimitado	e	requer	cerca	de	2	a	12	semanas	para
a	resolução	completa	do	quadro	hemolítico	após	a	suspensão	da	droga.
Alguns	pacientes	permanecem	com	teste	de	Coombs	direto	positivo	durante
alguns	dias	após	a	interrupção	do	medicamento.	Têm	sido	relatados	casos	de
AHAI,	geralmente	quadros	graves,	secundários	ao	uso	de	drogas	que
interferem	no	sistema	imunológico,	como	fludarabina,	pentostatina,	tacrolimo
e	alfainterferona.
A	hemoglobinúria	paroxística	ao	frio,	por	sua	vez,	é	rara,	compreendendoum
autoanticorpo	IgG	que	reage	ao	frio	(4°C)	e	ao	calor	(37°C)	–	anticorpo	de
Donath-Landsteiner.	Após	a	exposição	ao	frio,	constatam-se	hemoglobinúria,
febre,	dor	lombar	e	sintomas	de	anemia.
A	-	Diagnóstico
Caracteristicamente,	encontra-se	anemia	de	instalação	rápida,	que	geralmente
pode	colocar	a	vida	em	risco,	por	sua	severidade.	Há	queixas	de	astenia	e
dispneia	intensas,	muitas	vezes	podendo	haver	insuficiência	cardíaca	e
quadros	de	hipofluxo	cerebral	grave.	Icterícia	e	esplenomegalia	ocorrem
frequentemente,	e,	caso	o	indivíduo	apresente	uma	patologia	de	base,	os
sinais	e	sintomas	desta	podem	ser	confundidos	com	os	da	AHAI.	Nos	casos
da	doença	das	hemaglutininas	frias,	o	paciente	pode	apresentar	sintomas
relacionados	à	aglutinação	das	hemácias	na	exposição	a	ambientes	frios:
acrocianose	(coloração	azulada	da	pele	nas	extremidades	–	dedos,	orelhas	e
nariz	–	que	desaparece	após	aquecimento).
Os	pacientes	chegam	a	níveis	de	Hb	de	3	ou	4g/dL,	com	reticulocitose	intensa
e	esferócitos	no	sangue	periférico,	aumento	de	DHL	e	de	bilirrubina	indireta	e
diminuição	da	haptoglobina.	Se	o	estresse	sobre	a	medula	óssea	for	muito
intenso,	poderão	aparecer	eritroblastos	na	circulação	periférica.
Nos	casos	de	hemólise	intravascular,	ocorre	hemoglobinúria,	podendo	evoluir
com	insuficiência	renal,	pelo	depósito	de	Hb	livre.
Cerca	de	10%	apresentam	trombocitopenia	imune	associada	(síndrome	de
Evans).
Utiliza-se	o	teste	de	antiglobulina	direto	(denominado	antigamente	Coombs
direto)	para	detectar	a	presença	de	anticorpos	ou	complemento	aderidos	aos
antígenos	eritrocitários,	porém	pode	estar	negativo	em	aproximadamente	5%
dos	casos.
O	teste	de	Coombs	indireto	(Pesquisa	de	Anticorpos	Irregulares	–	PAI)
detecta	a	presença	de	autoanticorpos	livres	no	plasma.	Quando	a	titulação	de
autoanticorpos	é	elevada	ou	a	afinidade	destes	com	os	eritrócitos	é	intensa,
pode	haver	positividade	inespecífica	nas	PAIs	pré-transfusionais,	e	as	provas
cruzadas	podem	ser	positivas	a	todas	as	unidades	de	hemácias	testadas,	sendo
requeridas	“manobras”	imuno-hematológicas	para	identificar	as	bolsas
compatíveis	em	caso	de	necessidade	transfusional.
B	-	Tratamento
Como	tratamento,	sugere-se	a	suplementação	com	ácido	fólico	e	o	início	do
uso	de	prednisona	1mg/kg/d,	que	pode	ser	dividida	em	2	tomadas	para
minimizar	a	intolerância.	Se	não	houver	resposta,	ou	em	casos	de	anemia
severa,	pode-se	fazer	pulso	com	metilprednisolona	intravenosa,
imunoglobulina	intravenosa	ou	imunossupressão	com	ciclofosfamida.	A
esplenectomia	fica	reservada	aos	casos	mais	graves,	em	que	não	há	resposta
clínica	às	drogas,	ou	aos	de	corticodependência	ou	recidivas	frequentes.	Em
alguns	casos	refratários,	pode-se	lançar	mão	do	anticorpo	monoclonal	anti-
CD20	(rituximabe),	pois,	inibindo	os	linfócitos	B,	a	síntese	de	anticorpo
também	é	inibida.
Tratamento
Deve-se	utilizar	prednisona	1mg/kg/d,	e,	nos	casos	mais	graves	ou	não
responsivos,	pode-se	fazer	a	imunossupressão	com	ciclofosfamida	ou	utilizar
imunoglobulina	intravenosa.	Além	disso,	está	indicada	a	suplementação	com
ácido	fólico.
Nos	casos	de	AHAI	por	anticorpo	frio,	como	o	mecanismo	de	hemólise	se	dá
por	meio	da	ativação	do	complemento,	o	corticoide	apresenta	benefício
limitado,	visto	que	atua	modulando	a	fagocitose;	a	esplenectomia	não	está
indicada,	pois	a	destruição	eritrocitária	ocorre	em	pequena	porcentagem	no
baço.	Pode-se,	ainda,	proceder	à	plasmaférese	(procedimento	em	que	há	a
troca	de	plasma	rico	em	anticorpos	do	paciente	por	plasma	normal
proveniente	de	estoques	de	banco	de	sangue),	porém	o	tratamento
recomendado	nessa	patologia	é	o	uso	de	alquilante	(clorambucila,
ciclofosfamida)	ou	o	rituximabe.
A	transfusão	de	concentrados	de	hemácias	deve	ser	feita	apenas	nos	casos
com	risco	de	vida,	e	serão	usadas	unidades	que	apresentem	o	fenótipo
eritrocitário	mais	compatível	com	o	do	receptor,	pois	as	provas	cruzadas
podem	tornar-se	invalidadas	pela	presença	dos	autoanticorpos.
11.	Anemia	hemolítica	microangiopática
A	anemia	hemolítica	microangiopática,	ou	hemólise	por	fragmentação,	ocorre
por	lesão	mecânica	da	membrana	eritrocitária	durante	a	circulação,	levando	à
hemólise	intravascular	e	ao	aparecimento	de	esquizócitos,	que	são	os	achados
característicos	dessa	síndrome	no	esfregaço	de	sangue	periférico.
Quando	as	hemácias	atravessam	um	vaso	onde	houve	lesão	endotelial	com
deposição	local	de	fibrina	e	agregação	plaquetária	no	local,	sofrem	lesões	de
membrana	(cisalhamento).	Essa	fragmentação	acontece	em	diversas
patologias,	como	na	púrpura	trombocitopênica	trombótica,	na	síndrome
hemolítico-urêmica,	na	coagulação	intravascular	disseminada	–	essas	3
entidades	serão	mais	bem	estudadas	no	capítulo	de	hemostasia	e	trombose	–,
na	eclâmpsia,	na	hipertensão	maligna	e	nas	crises	de	esclerodermia.
Além	das	patologias	descritas,	o	estresse	de	cisalhamento	induzido	por
próteses	valvares,	próteses	vasculares,	aparelhos	de	circulação	extracorpórea
e	shunts	portossistêmicos	pode	ocasionar	anemia	microangiopática,	em	razão
do	turbilhonamento	não	fisiológico.
A	chamada	hemólise	do	corredor	ocorre	em	atletas	de	alta	performance	(como
fundistas,	maratonistas,	jogadores	de	basquete	ou	praticantes	de	judô),	em	que
o	impacto	dos	pés	contra	o	chão	provoca	hemólise	mecânica,	muitas	vezes
com	hemoglobinúria	macroscópica.
-	Púrpura	trombocitopênica	trombótica
A	Púrpura	Trombocitopênica	Trombótica	(PTT)	é	uma	microangiopatia
trombótica	disseminada,	caracterizada	pela	oclusão	difusa	da	microcirculação
por	microtrombos	plaquetários.	Estes	causam	anemia	hemolítica
microangiopática	com	formação	de	esquizócitos.	Pode	resultar	em	isquemia
do	sistema	nervoso	central	e	insuficiência	renal	aguda,	com	grande
probabilidade	de	mortalidade,	se	não	tratada	rápida	e	adequadamente.
O	principal	mecanismo	é	a	deficiência	ou	a	inibição	(congênita	ou	adquirida)
da	metaloproteinase	ADAMTS13	(A	Disintegrin	And	Metalloproteinase	with
ThromboSpondin	III	motifs),	responsável	fisiologicamente	pela	degradação
dos	polímeros	de	alto	peso	do	FvW	(forma	inicial	hiperfuncionante	e	maior)
em	polímeros	de	baixo	peso	(forma	final	e	normofuncionante).	A	presença	de
anticorpos	IgG	antimetaloproteinase	parece	ser	um	fenômeno	habitualmente
associado	às	formas	adquiridas	de	PTT,	permanecendo,	no	entanto,	pouco
claros	os	mecanismos	que	levam	esses	anticorpos	inibitórios	a	reconhecerem
o	complexo	enzimático,	bem	como	a	razão	pela	qual	são	produzidos.	Por
outro	lado,	as	formas	congênitas	de	deficiência	da	enzima	parecem	estar
relacionadas	a	mutações	no	gene	da	ADAMTS13,	situado	no	braço	longo	do
cro9q34.
A	disfunção	endotelial	é	o	elemento	desencadeante	da	microangiopatia,	em
que	haverá	a	adesão	plaquetária	persistente	pela	presença	constante	dos
multímeros	de	alto	peso	do	FvW	(já	que	não	há	ADAMTS13),	originando
direta	e	indiretamente	a	trombose	microvascular	e	promovendo	a	formação	de
um	trombo	primariamente	plaquetário	na	microcirculação	(microangiopatia
trombótica	disseminada).	As	hemácias,	ao	tentarem	vencer	o	trombo
plaquetário,	chocam-se,	o	que	resulta	em	hemólise	(anemia	hemolítica
microangiopática)	e	formação	dos	esquizócitos.
Uma	lista	crescente	de	agentes	etiológicos	tem	sido	descrita,	com	especial
destaque	para	as	toxinas	bacterianas,	vírus	e	fármacos,	como	alguns
antiagregantes	plaquetários	–	ticlopidina	e	clopidogrel.	Todavia,	somente	em
15%	dos	casos	se	detecta	um	fator	causal.
Figura	18	-	Fisiopatologia	da	púrpura	trombocitopênica	trombótica	(A)	normal	e	(B)	púrpura
trombocitopênica	trombótica
Figura	19	-	Formação	de	trombos	plaquetários	na	púrpura	trombocitopênica	trombótica	no	(A)
cérebro	e	no	(B)	rim
Essa	síndrome	predomina	na	idade	adulta,	com	pico	de	incidência	na	3ª
década	de	vida	e	com	uma	razão	sexo	feminino:	masculino	de	3:2.	Os	dados
sobre	a	incidência	são	escassos,	mas	parecem	indicar	aumento	progressivo,
com	valores	estimados	de	3,7	casos/1.000.000/ano.
a)	Como	investigar
Avaliação	clínica	(com	alta	suspeita	de	síndrome	de	microangiopatia
trombótica)	em	pacientes	com	evidência	de	microangiopatia	trombótica	–
trombocitopeniae	anemia	hemolítica	microangiopática	–	com	hemólise	não
imune	(teste	direto	de	Coombs	negativo,	reticulocitose,	esquizócitos	no
esfregaço	periférico,	desidrogenase	lática	(DHL)	elevada,	haptoglobina	não
detectável,	aumento	de	bilirrubina	indireta)	e	painel	de	coagulação	normal
(TP,	TTPa,	fibrinogênio,	D-dímero).
Tema	frequente	de	prova
A	pêntade	composta	por	trombocitopenia,	anemia	hemolítica
microangiopática	(sinais	de	hemólise	+	esquizócitos),	febre	e	disfunções
neurológica	e	renal	é	encontrada	frequentemente	em	questões	de	provas.
O	aumento	da	DHL	é	intenso	e	característico,	indicando	hemólise	e	lesão	pela
isquemia	tecidual,	e	o	acompanhamento	dos	níveis	séricos	de	DHL	é	útil	na
avaliação	da	resposta	ao	tratamento.
b)	Quadro	clínico
O	quadro	clínico	assenta-se,	sobretudo,	na	pêntade	composta	por
trombocitopenia,	anemia	hemolítica	microangiopática	(sinais	de	hemólise	+
esquizócitos),	febre,	disfunções	neurológica	e	renal.	Apesar	da	utilidade
diagnóstica,	a	pêntade	está	presente	em	apenas	25%	dos	pacientes;	febre,
púrpura	e	sinais	neurológicos	flutuantes	são	encontrados	em	cerca	de	90%.
Em	40%	dos	casos,	é	identificado	quadro	semelhante	à	síndrome	gripal,	que
antecede	imediatamente	o	aparecimento	do	quadro	clínico	típico	de	PTT.	A
púrpura	é	o	sinal	clínico	inicial	em	90%	dos	pacientes,	sendo	a
trombocitopenia	comumente	inferior	a	20.000	plaquetas/µL,	em	razão	do
consumo	na	formação	dos	trombos	plaquetários.	A	anemia	é	de	grau
moderado	a	grave.	A	febre	está	sempre	presente	em	algum	momento	da
evolução	da	doença.	A	disfunção	neurológica	está	presente	inicialmente	em
60%	dos	pacientes,	ascendendo	a	90%	em	qualquer	momento	da	enfermidade.
Nos	sinais	neurológicos,	tipicamente	transitórios	e	flutuantes,	predominam
síndromes	confusionais,	alterações	do	campo	visual,	parestesias	e	paresias,
afasia,	disartria,	síncope,	vertigens,	ataxia,	paralisias	centrais,	convulsões	e
alterações	do	estado	de	consciência.	Podem	ainda	ser	observados	distúrbios
na	condução	miocárdica,	associados	ou	não	à	insuficiência	cardíaca,	bem
como	infiltrados	intersticiais	pulmonares.	Anticorpos	antinucleares	(ANAs)
são	identificados	em	até	20%	dos	pacientes.
Geralmente,	a	insuficiência	renal	aguda	não	decorre	da	necrose	cortical,
podendo	cursar	com	hematúria	e	proteinúria;	acomete	40%	dos	pacientes,
mas,	com	frequência,	é	ligeira	e	transitória,	e	raramente	torna-se	crônica	(ao
contrário	do	que	acontece	na	SHU	–	Síndrome	Hemolítico-Urêmica).
Importante
A	análise	do	sangue	periférico	é	fundamental	para	o	diagnóstico	da	púrpura
trombocitopênica	trombótica.	O	encontro	de	esquizócitos	>1%	do	total	de
glóbulos	vermelhos,	resultado	da	fragmentação	mecânica	das	hemácias	na
microcirculação,	é	fator	determinante	da	presença	da	microangiopatia,
especialmente	se	associado	à	anemia	microangiopática	e	à	desidrogenase
láctica	alta.
Figura	20	-	Esquizócitos
O	diagnóstico	da	PTT	é	clínico.	Como	visto,	nem	sempre	se	encontram	os	5
principais	sintomas;	assim,	em	qualquer	plaquetopenia	associada	à	presença
de	esquizócitos	em	sangue	periférico,	o	diagnóstico	de	PTT	deve	ser
lembrado,	em	especial	se	associado	ao	achado	de	anemia	microangiopática	e
DHL	alta.	Infelizmente,	não	há	nenhum	teste	que	confirme	o	diagnóstico.	A
dosagem	da	metaloprotease	ADAMTS13	é	de	difícil	realização,	e	ainda	não
há	a	padronização	dos	seus	resultados,	não	tendo	utilidade	no	diagnóstico	da
doença,	talvez	apenas	no	prognóstico	(quanto	mais	severa	a	deficiência,	pior	a
sobrevida,	mais	lenta	é	a	recuperação	das	plaquetas	e	maior	o	risco	de
recidiva).
c)	Tratamento
Antes	do	desenvolvimento	de	um	tratamento	eficaz,	o	desfecho	era
fulminante.	Atualmente,	a	mortalidade	é	inferior	a	10%	em	caso	de
tratamento	adequado.
Tratamento
O	tratamento	imediato	da	púrpura	trombocitopênica	trombótica	é	a
plasmaférese,	associada	à	introdução	de	prednisona	1mg/kg.
Recomenda-se	início	imediato	de	plasmaférese,	mesmo	diante	da	suspeita
diagnóstica,	pois	o	retardo	do	tratamento	pode	comprometer
consideravelmente	o	prognóstico.	O	objetivo	é	a	retirada	dos	anticorpos	anti-
ADAMTS13	(quando	presentes)	e	dos	multímeros	de	alto	peso,	por	meio	da
troca	de	grandes	volumes	de	plasma	(cerca	de	40	a	60mL/kg	ou	uma	volemia
plasmática	em	cada	sessão),	com	reposição	de	plasma	fresco	congelado
normal,	que	contém	a	proteinase.	A	presença	de	depressão	grave	do	estado	de
consciência	não	é	contraindicação	para	plasmaférese,	visto	que,	com
tratamento	eficaz,	verifica-se	a	reversão	completa	do	quadro	neurológico.
É	possível	que	os	sintomas	neurológicos	amenizem	já	nas	primeiras	horas	e
que	o	número	de	plaquetas	e	os	níveis	de	Hb	comecem	a	elevar-se	em	3	a	5
dias	(porém,	a	normalização	só	é	observada	após	semanas).
A	plasmaférese	deve	ser	mantida	até	a	resolução	do	quadro	neurológico,	a
normalização	da	contagem	plaquetária	e	a	estabilização	da	DHL,	por	pelo
menos	3	dias.	Cerca	de	90%	dos	pacientes	respondem	ao	tratamento	nas
primeiras	3	a	4	semanas.
Recomenda-se	o	uso	de	prednisona,	1mg/kg,	associado	à	plasmaférese,	na
tentativa	de	inibir	a	formação	de	mais	anticorpos.	Há	controvérsia	sobre	o
início	imediato	do	corticoide	ou	se	deve	ser	utilizado	apenas	em	caso	de
resposta	inicial	ruim.
O	antiagregante	plaquetário	compreende	tratamento	adjunto	que	deve	ser
utilizado	quando	a	contagem	plaquetária	ultrapassar	50.000/mm3.
A	transfusão	plaquetária	pode	piorar	os	quadros	neurológico	e	renal,	portanto
é	reservada	apenas	a	casos	de	sangramento	que	coloquem	o	paciente	em	risco
de	vida.
Em	indivíduos	refratários,	opta-se	por	aumentar	a	troca	plasmática,	realizando
2	procedimentos	por	dia,	com	o	uso	de	plasma	isento	de	crioprecipitado
(menos	multímeros	de	alto	peso),	e	aumentar	a	imunossupressão	com
vincristina,	rituximabe,	ciclosporina	ou	azatioprina.	A	esplenectomia	foi
considerada	tratamento	de	1ª	linha	para	PTT	antes	do	uso	das	aféreses,	não
sendo	mais	indicada.
d)	Diagnóstico	diferencial
Fazem	parte	todas	as	causas	de	microangiopatia,	ou	seja,	anemia	secundária	à
hemólise	por	trauma	mecânico	microvascular,	portanto,	com	presença	de
esquizócitos	no	sangue	periférico	e	plaquetopenia	de	consumo:	SHU,
síndrome	HELLP,	vasculites	e	coagulação	intravascular	disseminada	(CIVD).
e)	Síndrome	hemolítico-urêmica
A	SHU	também	é	uma	forma	de	microangiopatia	trombótica	disseminada
com	anemia	hemolítica	microangiopática;	logo,	clinicamente	se	apresenta
com	sintomas	e	achados	laboratoriais	similares	à	PTT.	Entretanto,	a
diferenciação	entre	essas	2	entidades	é	de	extrema	importância	para	o
tratamento	de	cada	uma.
A	SHU	afeta	principalmente	crianças	(95%	dos	casos),	independentemente	do
sexo,	mas	é	ocasional	em	adultos.	Existe	a	formação	de	microtrombos	na
circulação,	que	atingem	principalmente	os	rins,	podendo	causar	insuficiência
renal	oligoanúrica.	A	SHU	típica	é	associada	à	febre,	à	disenteria	e	à	infecção
pela	Escherichia	coli	produtora	de	verotoxina	(VTEC)	ou	toxina	de	Shiga
(STEC).	O	subtipo	O157:H7	está	presente	em,	aproximadamente,	80%	dos
casos,	mas	a	SHU	pode	ser	causada	ainda	por	outros	sorotipos	de	E.	coli
produtores	de	toxina	ou	por	Shigella	dysenteriae	tipo	I.	Cerca	de	15%	dos
pacientes	que	cursam	com	diarreia	pela	E.	coli	VTEC	evoluem	para	SHU.
O	mecanismo	fisiopatogênico	exato	dessa	entidade	mantém-se	desconhecido,
mas	provavelmente	se	correlaciona	com	lesão	renal	vascular	provocada	pela
toxina.
Os	demais	tipos	de	SHU	não	são	associados	a	VTEC	e	podem	correlacionar-
se	com	uso	de	medicamentos,	em	especial	ciclosporina,	quinidina,
quimioterápicos,	ticlopidina	e	interferona.
A	maioria	dos	casos	apresenta-se	com	plaquetopenia,	porém	em	níveis	não
tão	baixos	como	na	PTT.	Sintomas	neurológicos	são	bem	menos	comuns	e
menos	severos:	convulsões,	coma	e	acidente	vascular	cerebral	ocorrem
somente	em	10%	dos	casos.	Em	compensação,	os	microtrombos	na
microcirculação	renal	são	bem	mais	comuns,	evoluindo	com	insuficiência
renal.
O	objetivo	do	tratamento	inicial	é	manter	a	perfusão	renal	com	fluidos
intravenosos,	ao	mesmo	tempo	em	que	se	evita	a	congestão	pelo	excesso	de
líquidos.	Aproximadamente	50	a	60%dos	pacientes	com	insuficiência	renal
evoluem	para	insuficiência	renal	oligúrica,	necessitando	de	hemodiálise.
Entretanto,	90%	das	crianças	sobrevivem	com	tratamento	de	suporte	clínico.
Não	há	benefício	adicional	pela	infusão	de	plasma	e/ou	plasmaférese,
enquanto	o	uso	de	antibioticoterapia	específica	para	os	germes	envolvidos	é
controverso.	Infelizmente,	em	até	1/3	dos	pacientes	haverá	prejuízo	da	função
renal	por	anos	após	o	evento	inicial	da	SHU.
12.	Anemia	hemolítica	alcoólica
A	síndrome	de	Zieve,	também	conhecida	como	anemia	hemolítica	alcoólica,
consiste	em	um	distúrbio	metabólico	agudo,	resultante	da	ingestão	abusiva	de
bebidas	alcoólicas.	Clinicamente,	esse	transtorno	caracteriza-se	por	anemia
hemolítica,	hiperlipoproteinemia,	icterícia	e	dor	abdominal.
O	diagnóstico	pode	ser	feito	por	meio	de	exames	de	sangue	e	de	imagem,
como	ultrassonografia	abdominal,	sendo	confirmado	por	meio	de	biópsia
hepática.	O	tratamento	consiste	na	suspensão	do	consumo	de	bebidas
alcoólicas.
Resumo
Hemocromatose
Renato	Akira	Nishina	Kuwajima
Graziela	Zibetti	Dal	Molin
1.	Introdução
O	conteúdo	de	ferro	corpóreo	é	resultado	do	constante	equilíbrio	entre	a
absorção	pela	dieta	e	as	perdas	pelo	suor,	da	descamação	da	pele	e	mucosas,
além	de	sangramentos,	como	a	menstruação.	O	principal	estoque	de	ferro	no
corpo	é	feito	pela	hemoglobina.	As	mulheres	com	HH	costumam	apresentar
sintomas	mais	tardiamente,	em	razão	da	menstruação,	gravidez	e
amamentação.
2.	Fisiopatologia
A	maioria	dos	pacientes	apresenta	a	mutação	do	gene	HFE	(C282Y	e
H63D),	porém	outras	mutações	gênicas,	como	a	da	hepcidina	(HAMP),
hemojuvelina	(HJV)	e	ferroportina,	podem	causar	a	doença.
Importante
Na	HH	há	excesso	de	absorção	intestinal	do	ferro,	que,	em	longo	prazo,
provoca	lesões	em	diversos	órgãos,	como	fígado,	coração	e	pâncreas.
3.	Apresentação	clínica
A	doença	acomete	2	a	3	vezes	mais	homens	do	que	mulheres	e,	inicialmente,
apresenta	sintomas	inespecíficos.	Após	anos	de	acúmulo	de	ferro	nos
tecidos,	acarreta	diversos	sinais	e	sintomas,	relacionados	na	Tabela	1.
A	tríade	clássica,	composta	por	cirrose	hepática,	diabetes	mellitus	e
pigmentação	da	pele	(“diabético	bronzeado”),	ocorre	apenas	em	casos	mais
avançados.
Existe	a	forma	juvenil	da	HH,	que	é	mais	agressiva,	e	cursa	com	sintomas
mais	precoces	(2ª	ou	3ª	década	da	vida),	predominantemente
endocrinológicos	e	cardíacos	(principal	causa	de	morte).
A	Figura	1	mostra	um	resumo	dos	principais	sintomas.
Figura	1	-	Principais	sintomas	da	hemocromatose	hereditária
4.	Diagnóstico
A	associação	de	hepatomegalia,	pigmentação	cutânea,	diabetes	mellitus,
miocardiopatia,	artrite	e	hipogonadismo	deve	sugerir	o	diagnóstico.
Importante
Na	suspeita	de	HH,	é	importante	excluir	outras	causas	de	hepatopatia
crônica,	anemias	hemolíticas	crônicas	e	histórico	de	múltiplas
hemotransfusões.
Na	investigação,	o	perfil	de	ferro	é	o	exame	inicial,	apresentando	geralmente
ferro	sérico,	ferritina	e	saturação	de	ferro	elevados,	com	transferrina	normal.
A	saturação	de	ferro	>45%	sugere	prosseguir	investigação,	com	a	pesquisa
de	mutações	(C282Y	e	H63D)	do	gene	HFE.	Caso	negativo,	as	outras
mutações	gênicas	(genes	HAMP,	HJV	e	ferroportina)	podem	ser
pesquisadas.	A	ferritina	>200ng/mL	em	mulheres	e	>300ng/mL	em	homens
sugere	sobrecarga,	e	valores	acima	de	1.000ng/mL	indicam	cirrose	hepática.
Deve-se	ter	especial	cuidado	com	falsos	positivos,	pois	a	ferritina	é	um
reagente	de	fase	aguda.
Dica
No	diagnóstico	de	HH,	deve-se	ter	cuidado	com	falsos	positivos
relacionados	à	ferritina,	pois	ela	é	um	reagente	de	fase	aguda.	No	passado,
a	biópsia	hepática	era	utilizada	para	confirmar	o	diagnóstico,	porém,	com
os	novos	testes	genéticos,	a	ressonância	magnética	(quantificação	do	ferro)
e	a	elastografia	hepática	(FibroScan®)	têm	sido	mais	utilizadas	para
determinar	a	gravidade	do	quadro	em	pacientes	com	hepatopatias
subjacentes.
5.	Tratamento
A	instituição	de	terapia	precoce	pode	reverter	a	toxicidade	pelo	ferro	e
restaurar	a	expectativa	de	vida.
Importante
A	sangria	terapêutica	é	um	método	mais	simples,	efetivo	e	seguro	para	a
remoção	dos	estoques	de	ferro.	São	retirados	de	200	a	500mL	de	sangue
por	semana,	até	que	a	saturação	de	ferro	fique	<30%	e	a	ferritina
<50ng/mL	(o	que	ocorre	após	1	a	2	anos).
O	transplante	de	fígado	pode	ser	realizado	desde	que	os	estoques	de	ferro
estejam	corrigidos.
É	importante	que	o	paciente	seja	orientado	a	interromper	a	ingestão	de
álcool	pelo	maior	risco	de	cirrose	hepática.	Alimentos	ricos	em	ferro	e	uso
de	suplementos	com	ácido	ascórbico	(vitamina	C)	também	devem	ser
evitados.
Com	o	tratamento	precoce	e	adequado,	podem	ocorrer	regressão	da	fibrose
hepática,	melhora	no	controle	do	diabetes	mellitus,	diminuição	da
pigmentação	e	reversão	da	insuficiência	cardíaca.	A	artropatia	e	o
hipogonadismo	não	costumam	responder	ao	tratamento.
Resumo
HH	é	uma	doença	autossômica	recessiva	de	penetrância	variável;
A	maioria	dos	pacientes	apresenta	a	mutação	no	gene	HFE	(C282Y	e
H63D);
O	início	ocorre	geralmente	a	partir	dos	40	anos;
A	tríade	clássica,	composta	por	cirrose	hepática,	diabetes	mellitus	e
pigmentação	da	pele	(“diabético	bronzeado”),	ocorre	apenas	em	casos
mais	avançados;
O	fígado	é	o	principal	órgão	acometido,	podendo	evoluir	para	cirrose
hepática;
Miocardiopatia	dilatada	cursa	com	sintomas	clássicos	de	insuficiência
cardíaca,	podendo	ser	revertida	com	o	tratamento	precoce;
A	artropatia	e	o	hipogonadismo	geralmente	não	melhoram	com	o
tratamento;
A	investigação	inicial	envolve	o	perfil	de	ferro:	ferro	sérico,	ferritina	e
saturação	de	ferro	elevados,	com	transferrina	normal;
Saturação	de	ferro	>45%	sugere	investigação	adicional	para	mutações
genéticas;
O	tratamento	clássico	envolve	a	realização	de	flebotomias;
Quelantes	de	ferro	podem	ser	utilizados	para	pacientes	com
hemocromatose	secundária,	anemia	moderada	a	grave,	insuficiência
cardíaca	e	cirrose	avançada;
O	paciente	deve	ser	aconselhado	a	interromper	o	uso	de	álcool	e	evitar
alimentos	ricos	em	ferro.
Distúrbios	da	hemostasia
Fernanda	Maria	Santos
Marcos	Laercio	Pontes	Reis
Fábio	Freire	José
Kelly	Roveran	Genga
Renato	Akira	Nishina	Kuwajima
Graziela	Zibetti	Dal	Molin
-	Introdução	e	fisiologia	da	coagulação
A	hemostasia	é	o	processo	resultante	do	equilíbrio	entre	proteínas	pró-
coagulantes,	anticoagulantes	e	fibrinolíticas,	para	manter	o	sangue	fluido	e,
quando	necessário,	coibir	o	sangramento.	O	equilíbrio	é	alcançado	pelo	bom
funcionamento	de	vasos	sanguíneos	(endotélio),	plaquetas,	proteínas	da
coagulação,	da	fibrinólise	e	dos	anticoagulantes	naturais.	Muitos	fatores,
genéticos	ou	adquiridos,	podem	contribuir	para	romper	esse	equilíbrio,
levando	a	estados	de	hipocoagulabilidade	ou	hipercoagulabilidade.
Didaticamente,	a	hemostasia	pode	ser	dividida	em	3	etapas	(Figura	1).
Figura	1	-	Etapas	da	hemostasia
A	-	Hemostasia	primária
Importante
A	hemostasia	primária	é	responsável	por	estancar	o	sangramento	por	meio
da	formação	do	tampão	plaquetário.
Após	lesão	endotelial,	ocorrem	exposição	do	colágeno	e	vasoconstrição
reflexa.	Plaquetas	circulantes	aderem	ao	colágeno	por	meio	do	fator	de	von
Willebrand,	liberado	pelo	endotélio	em	razão	do	estresse	de	cisalhamento.
Essa	adesão	ocorre	por	intermédio	das	glicoproteínas	Ib	(GPIb)	e	Ia-IIa
localizadas,	respectivamente,	na	superfície	das	plaquetas	e	do	colágeno.	As
plaquetas	aderidas	ao	colágeno	são	ativadas,	liberando	secreções	dos
conteúdos	granulares	(adenosina	difosfato,	prostaglandinas,	tromboxano	A2	e
serotonina),	e	sofrem	alteração	de	sua	estrutura,	expondo	outra	glicoproteína
de	membrana:	GPIIb/IIIa.	Esta	é	responsável	pela	agregação	plaquetária	por
meio	da	sua	ligação	ao	fibrinogênio:	agregação	plaqueta-plaqueta	(Figura	2).
As	secreções	dos	grânulos	plaquetários	são	responsáveis	por	maiores
vasoconstrição,	adesão,	ativação	e	agregação	plaquetária.	Assim,	forma-se	o
tampão	plaquetário,	responsável	pelo	controle	do	sangramento	em	poucos
minutos.
Por	fim,	o	tampão	plaquetário	tem	atividade	pró-coagulante,	por	meio	da
exposição	defosfolípides	pró-coagulantes	e	complexos	enzimáticos	na
superfície	da	plaqueta,	o	que	resulta	na	inter-relação	entre	ativação
plaquetária	e	ativação	da	cascata	da	coagulação.
Figura	2	-	Hemostasia	primária
B	-	Hemostasia	secundária
Importante
A	hemostasia	secundária	é	capaz	de	evitar	o	ressangramento	por	meio	da
formação	de	uma	rede	adesiva	de	fibrina	que	consolida	o	tampão
plaquetário	(a	partir	daí,	chamado	de	coágulo).
Hemostasia	secundária	é	o	nome	dado	às	reações	da	cascata	da	coagulação,
P
que	consistem	na	ativação	sequencial	de	uma	série	de	pró-enzimas	ou
precursores	proteicos	inativos	em	enzimas	ativas,	resultando	na	formação	de
fibras	de	fibrina	que	fortalecem	o	tampão	plaquetário.
Todos	os	fatores	de	coagulação	são	produzidos	pelo	fígado,	com	exceção	do
fator	VIII	e	do	fator	de	von	Willebrand,	que	são	secretados	pelo	endotélio.
Essa	cascata	da	coagulação	é	dividida,	didaticamente,	em	2	vias	principais:	a
via	intrínseca	(desencadeada	por	fatores	de	contato,	de	carga	negativa,
presentes	no	intravascular)	e	a	via	extrínseca	(desencadeada	pelo	Fator
Tecidual	–	FT),	que	confluem	para	uma	via	comum.
Na	via	extrínseca,	o	fator	VII	circulante	liga-se	ao	FT	(tromboplastina)
exposto	pelo	endotélio	lesado	e,	juntos,	ativam	o	fator	X	(via	comum).
Na	via	intrínseca,	o	fator	XII,	na	presença	de	Cininogênio	de	Alto	Peso
Molecular	(CAPM)	e	pré-calicreína	(PK),	é	ativado	por	fatores	de	contato
(substâncias	de	carga	negativa,	como	toxinas	bacterianas).	O	XIIa	ativa	o
fator	XI,	que	atuará	na	ativação	do	fator	IX.	O	fator	IXa,	na	presença	do
VIIIa,	ativa	o	fator	X.
Após	a	geração	de	fator	Xa	por	ambas	as	vias,	este	se	associa	ao	fator	Va	e
ativa	a	protrombina	(fator	II)	em	trombina	(fator	IIa),	sendo	esta	a	responsável
pela	transformação	do	fibrinogênio	em	fibrina.	O	fator	XIII	é	fundamental
para	a	estabilização	do	coágulo	de	fibrina.
Cálcio	e	fosfolípides	são	cofatores	importantes	para	a	cascata	da	coagulação.
Dica
Perguntas	sobre	as	vias	intrínseca	e	extrínseca	são	frequentemente
solicitadas	em	provas	de	concursos	médicos.	Os	fatores	de	coagulação
dependentes	de	vitamina	K	são:	II,	VII,	IX,	X,	proteína	C	e	S.
Figura	3	-	Cascata	da	coagulação	sanguínea:	os	zimógenos	estão	mostrados	nos	retângulos	brancos,
e	os	fatores	ativados,	nos	retângulos	vermelhos;	os	fatores	anticoagulantes	(TFPI	–	inibidor	do	fator
tissular	–,	proteína	C	ativada	e	antitrombina)	e	a	plasmina	estão	mostrados	nos	retângulos	de	cantos
arredondados
Tal	maneira	clássica	de	apresentar	a	cascata	da	coagulação	é	importante	para
o	raciocínio	na	interpretação	dos	exames	laboratoriais,	mas	não	é	o	que
acontece	no	organismo.	Fisiologicamente,	sabe-se	que	o	FT	exposto	após	a
lesão	endotelial	é	o	evento	primário	da	cascata	da	coagulação,	pois	o
complexo	FT-VIIa	ativa	os	fatores	X	e	IX,	gerando	pequena	quantidade	de
trombina.	Sabe-se	também	que	os	fatores	da	antiga	via	intrínseca	(como	XI,
IX,	VIII)	funcionam	como	amplificadores	do	processo	dessa	geração	de
trombina,	peça-chave	na	formação	do	coágulo	de	fibrina.	Tal	amplificação
ocorre	na	membrana	das	plaquetas	ativadas	(aquelas	ativadas	no	processo	da
hemostasia	primária),	utilizadas	como	fonte	de	fosfolípides,	importante	para	a
localização	do	coágulo	apenas	no	tecido	lesado.
Dica
Três	importantes	substâncias	agem	como	moduladoras	da	cascata	da
coagulação:	antitrombina	(AT),	proteína	C	ativada/proteína	S	e	inibidor	da
via	do	Fator	Tecidual	(FT).
A	antitrombina	(AT),	produzida	no	fígado	(e,	possivelmente,	nas	células
endoteliais),	é	um	dos	mais	potentes	inibidores	da	cascata	da	coagulação.
Exerce	seu	papel	como	anticoagulante	pela	inibição	da	trombina,	dos	fatores
XIIa,	XIa,	IXa,	Xa	e	da	calicreína.
O	inibidor	da	via	do	FT	bloqueia	a	ação	do	complexo	VIIa-FT	ao	ligar-se	com
o	fator	Xa,	diminuindo	a	geração	de	trombina	em	sua	fase	mais	inicial.	A
principal	fonte	do	inibidor	da	via	do	FT	são	as	células	endoteliais.
Outra	molécula	importante	no	controle	da	cascata	da	coagulação	é	a	proteína
C.	A	trombina	gerada	pela	cascata	da	coagulação	liga-se	à	trombomodulina,
presente	no	endotélio	sem	lesão.	O	complexo	trombomodulina-trombina	ativa
a	proteína	C	circulante	(PCa),	e	esta,	a	proteína	S	(PSa).	Tanto	a	PCa	quanto	a
PSa	exercem	seus	papéis	como	anticoagulantes	ao	inativarem	os	fatores	Va	e
VIIIa,	bloqueando	a	geração	de	mais	trombina.	Além	dessa	ação
anticoagulante,	a	proteína	C	ativada	é	capaz	de	bloquear	a	ação	do	PAI-1
(inibidor	do	ativador	do	plasminogênio-1)	e	do	TAFI	(Thrombin-Activatable
Fibrinolysis	Inhibitor	–	inibidor	da	fibrinólise	ativado	pela	trombina),
diminuindo	o	efeito	supressivo	desses	compostos	sobre	a	fibrinólise.	Portanto,
a	proteína	C	ativada	apresenta	papel	pró-fibrinolítico	e,	por	fim,	também	é
capaz	de	reduzir	a	resposta	inflamatória	por	vários	mecanismos.
Figura	4	-	Modulação	da	cascata	da	coagulação
Além	desses	mecanismos,	o	tromboxano,	a	prostaciclina	e	o	óxido	nítrico
modulam	a	reatividade	da	parede	vascular	e	das	plaquetas,	contribuindo	para
o	controle	da	cascata	da	coagulação	e	para	a	fluidez	do	sangue.
C	-	Fibrinólise
Além	dos	fatores	de	coagulação	e	de	anticoagulação,	o	organismo	conta
também	com	um	sistema	fibrinolítico.	O	plasminogênio	é	uma	proteína
inativa	circulante	no	plasma	que	se	liga	à	fibrina	à	medida	que	o	coágulo	se
forma.	Ao	se	ligar	à	fibrina,	converte-se	em	plasmina,	sendo	esta	a
responsável	pela	dissolução	do	coágulo,	iniciando,	assim,	a	fibrinólise.	Essa
conversão	ocorre	pela	ação	do	ativador	tecidual	do	plasminogênio	(tPA	–
tissue	Plasminogen	Activator),	sintetizado	pelo	endotélio,	e	do	ativador	do
plasminogênio	tipo	uroquinase	(uPA	–	urokinase-type	Plasminogen
Activator),	secretado	por	diversos	tecidos.	A	liberação	endotelial	do	tPA	é
estimulada	pela	presença	de	trombina,	serotonina,	bradicinina,	adrenalina	e
citocinas.
Os	compostos	que	controlam	a	fibrinólise	são	PAI,	especialmente	o	PAI-1,
TAFI	e	alfa-2-antiplasmina	(age	inibindo	a	plasmina).	O	TAFI	é	ativado	pelo
complexo	trombina-trombomodulina	e	liga-se	à	fibrina	já	parcialmente	lisada,
impedindo	a	ligação	do	plasminogênio	e	a	formação	de	mais	plasmina.
Figura	5	-	Fibrinólise
D	-	Avaliação	laboratorial	da	hemostasia
Na	avaliação	da	hemostasia,	deve	ser	realizada	avaliação	laboratorial	a
depender	do	tipo	de	distúrbio	de	hemostasia	a	ser	suspeitado	(primário	ou
secundário).	Nos	distúrbios	da	hemostasia	primária,	devem	ser	solicitados:
Contagem	de	plaquetas;
Tempo	de	sangramento;
Curva	de	agregação	plaquetária;
Fator	de	von	Willebrand	e	fator	VIII	(investigação	de	doença	de	von
Willebrand).	A	doença	de	Von	Willebrand	é	discutida	mais
profundamente	no	capítulo	“Distúrbios	da	hemostasia	primária”.
Nos	distúrbios	da	hemostasia	secundária,	devem	ser	solicitados:
Tempo	de	Protrombina	(TP);
Tempo	de	Tromboplastina	Parcial	Ativada	(TTPA);
Tempo	de	trombina;
Fibrinogênio;
D-dímero.
As	Tabelas	1,	2	e	3	mostram	as	diferenças	entre	distúrbios	das	hemostasias
primária	e	secundária	e	a	interpretação	laboratorial	dos	exames	solicitados.
Dica
Para	confirmar	a	pseudoplaquetopenia	causada	pelo	EDTA,	utiliza-se	o
anticoagulante	citrato	de	sódio	(tubo	de	tampa	azul),	que	previne	a
aglutinação	das	plaquetas.
Pela	análise	de	sangue	periférico,	pode-se	avaliar	a	morfologia	plaquetária
(presença	de	macroplaquetas,	comuns	nas	púrpuras	trombocitopênicas
imunes).
Figura	6	-	Plaquetas	aglutinadas,	típicas	do	uso	de	anticoagulante	EDTA
Figura	7	-	Resultado	de	agregação	plaquetária
E	-	A	via	da	coagulação
Para	a	análise	da	hemostasia	secundária,	deve	ser	lembrada	a	divisão	didática
em	via	intrínseca/extrínseca,	pois	assim	é	possível	desenvolver	raciocínio
clínico	com	a	história	do	paciente	e	os	exames	laboratoriais.
Figura	8	-	Cascata	da	coagulação
Dica
O	TP/INR	avalia	a	via	extrínseca,	o	TTPA,	a	via	intrínseca,	e	a	via	comum
é	avaliada	por	ambos.
Importante
TP	alargado	corresponde	à	presença	de	inibidores	ou	deficiência	de	VII;
TTPA	alargado,	à	deficiência	ou	inibidores	de	VIII,	IX,	XI,	XII,
cininogênio	de	alto	peso	molecular	e	pré-calicreína;	TP	e	TTPA(ambos)
alargados,	à	deficiência	ou	inibidores	da	via	comum	–	V,	X,	II,
fibrinogênio.
A	variação	nos	reagentes	comerciais	utilizados	para	a	realização	do	TP	resulta
em	sensibilidade	variável	para	a	detecção	de	alterações	no	teste.	Para
padronizar	a	monitorização	da	terapia	com	anticoagulante	oral,	a	Organização
Mundial	da	Saúde	estabeleceu	um	reagente	de	referência	internacional	e
recomenda	que	o	valor	do	TP	seja	dado	na	forma	da	razão	normatizada
internacional	(INR).	Como	são	usados	diferentes	tipos	de	fator	tissular	no
reagente	de	TP,	o	uso	da	INR	foi	preconizado	para	padronizar	mundialmente
o	resultado	obtido	durante	o	teste.	Isso	significa	que	o	resultado	da	INR	é
praticamente	o	mesmo	se	usado	em	diferentes	laboratórios	no	mundo	inteiro.
A	INR	nada	mais	é	do	que	o	TP	corrigido	a	padrões	mundiais.	O	uso	de
anticoagulantes	orais	é	avaliado	somente	pela	INR.	Para	o	seu	cálculo,	cada
fabricante	do	fator	tissular	fornece	o	ISI	(Índice	de	Sensibilidade
Internacional),	que	normalmente	fica	entre	1	e	2.	Quanto	mais	próximo	de	1
for	o	ISI,	melhor	a	sensibilidade.	O	ISI	é	atribuído	para	cada	lote	de	reagente
preparado.	O	mesmo	raciocínio	se	dá	com	o	TTPA,	que	deve,
preferencialmente,	ser	expresso	na	forma	da	relação	do	TTPA	(que	é
conseguida	pela	divisão	do	TTPA	do	paciente	pelo	TTPA	normal).
Importante
A	fim	de	padronizar	a	monitorização	dos	pacientes	que	fazem	uso	de
anticoagulante	oral	(cumarínicos	como	a	varfarina),	o	valor	do	TP	deve	ser
dado	na	forma	de	uma	razão	normatizada	internacional,	a	INR.
A	diferença	entre	deficiência	de	fator	e	presença	de	inibidor	é	feita	por	meio
do	teste	com	o	plasma	do	paciente	misturado	com	plasma	normal,	à	proporção
1:1.	Em	caso	de	deficiência,	o	alargamento	do	tempo	em	estudo	será	corrigido
completamente,	visto	que	foi	ofertado	o	fator	deficiente.	Em	caso	de	presença
de	inibidor,	após	a	mistura	a	50%,	o	tempo	não	corrige	ou	o	faz	parcialmente.
A	utilidade	dos	testes	de	coagulação	é	avaliar	a	deficiência	de	fator	ou
presença	de	inibidor,	detectadas	pelo	alargamento	daqueles.	O	encurtamento
dos	testes	é	possível	em	algumas	circunstâncias	especiais,	sendo	as	principais
erro	de	coleta	e	técnica	inadequada	na	realização	dos	testes.	Afastadas	essas
causas,	os	fatores	de	coagulação	podem	estar	aumentados	em	neoplasias
malignas,	coagulação	intravascular	disseminada	ou	após	exercícios,
resultando	no	encurtamento	dos	testes.
Finalmente,	pode-se	solicitar	a	dosagem	dos	fatores	individualmente,	como
no	caso	da	hemofilia	A	(fator	VIII)	e	hemofilia	B	(fator	IX).
Para	avaliar	a	fibrinólise,	além	dos	anteriores,	pode-se	utilizar	o	teste	do
tempo	de	lise	de	euglobulina,	que	consiste	em	separar	do	plasma	do	paciente
a	fração	de	euglobulina	(proteínas	que	incluem	fibrinogênio,	plasminogênio,
plasmina	ativa,	ativadores	e	inibidores	do	plasminogênio	=	ativadores	da
fibrinólise).	Essa	fração	separada	é	ressuspensa	junto	à	trombina,	e,	a	partir
daí,	conta-se	o	tempo	para	a	formação	do	coágulo;	tempo	encurtado	equivale
à	hiperfibrinólise,	e	tempo	alargado,	à	hipofibrinólise.
Resumo
Hemostasia	primária
Consiste	na	adesão	de	plaquetas	circulantes	ao	colágeno	por	meio	do
fator	de	von	Willebrand	liberado	pelo	endotélio;
Essa	adesão	ocorre	por	intermédio	das	glicoproteínas	Ib	(GPIb)	e	Ia-IIa
localizadas,	respectivamente,	na	superfície	das	plaquetas	e	do	colágeno;
As	plaquetas	aderidas	ao	colágeno	são	ativadas,	liberando	secreções	dos
conteúdos	granulares	(adenosina	difosfato,	prostaglandinas,	tromboxano
A2,	serotonina),	e	sofrem	alteração	de	sua	estrutura,	expondo	outra
glicoproteína	de	membrana:	GPIIb/IIIa,	responsável	pela	agregação
plaquetária	por	meio	da	ligação	dessa	GP	ao	fibrinogênio.
Hemostasia	secundária
Envolve	as	reações	da	cascata	da	coagulação,	que	consistem	na	ativação
sequencial	de	uma	série	de	pró-enzimas	em	enzimas	ativas,	resultando	na
formação	de	fibras	de	fibrina	que	fortalecem	o	tampão	plaquetário;
Todos	os	fatores	de	coagulação	são	produzidos	pelo	fígado,	com	exceção
do	fator	VIII	e	do	fator	de	von	Willebrand,	que	são	secretados	pelo
endotélio;
A	cascata	da	coagulação	é	dividida	em	via	intrínseca	e	via	extrínseca,
que	confluem	para	uma	via	comum;
Na	via	extrínseca,	o	fator	VII	circulante	liga-se	à	tromboplastina	exposta
pelo	endotélio	lesado	e,	juntos,	ativam	o	fator	X	(via	comum);
Na	via	intrínseca,	o	fator	XII,	na	presença	de	CAPM	e	PK,	é	ativado	por
fatores	de	contato	e	ativa	o	fator	XI,	que,	por	sua	vez,	atuará	na	ativação
do	fator	IX.	O	fator	IXa,	na	presença	do	VIIIa,	ativa	o	fator	X;
Três	importantes	substâncias	agem	como	moduladoras	da	cascata	da
coagulação:	AT,	proteína	C	ativada/proteína	S	e	inibidor	da	via	do	FT.
Fibrinólise
O	plasminogênio	é	convertido	em	plasmina	pela	ação	do	tPA	e	do	uPA.
A	plasmina	é	a	responsável	pela	dissolução	do	coágulo;
Os	compostos	que	controlam	a	fibrinólise	são	PAI,	especialmente	PAI-1,
TAFI	e	alfa-2-antiplasmina.
Análise	laboratorial
Os	exames	solicitados	para	avaliar	a	hemostasia	primária	são	contagem
de	plaquetas	com	análise	do	sangue	periférico,	tempo	de	sangramento,
curva	de	agregação	plaquetária	e	fator	de	von	Willebrand;
Os	exames	solicitados	para	avaliar	a	hemostasia	secundária	são	TP,
TTPA,	tempo	de	trombina,	fibrinogênio,	produtos	de	degradação
fibrinogênio/fibrina,	D-dímero;
Para	avaliar	a	fibrinólise,	pode-se	solicitar	teste	do	tempo	de	lise	de
euglobulina.
Distúrbios	da	hemostasia
primária
Fernanda	Maria	Santos
Marcos	Laercio	Pontes	Reis
Fábio	Freire	José
Kelly	Roveran	Genga
Renato	Akira	Nishina	Kuwajima
Graziela	Zibetti	Dal	Molin
1.	Introdução
Os	distúrbios	da	hemostasia	primária	são	resultantes	de	3	mecanismos:
Fragilidade	da	parede	vascular;
Alterações	quantitativas	ou	qualitativas	das	plaquetas;
Alterações	quantitativas	ou	qualitativas	do	Fator	de	von	Willebrand
(FvW).
A	manifestação	clínica	dos	distúrbios	da	hemostasia	primária	mais	comum	é	o
sangramento	mucocutâneo	(petéquias,	gengivorragia,	epistaxe,
hematêmese/melena,	hematúria,	menorragia)	espontâneo	e/ou	imediatamente
após	pequenos	traumas.
2.	Fragilidade	da	parede	vascular
Distúrbios	microvasculares,	inflamatórios	ou	não,	podem	cursar	com	quadro
de	sangramento	mucocutâneo:	são	as	chamadas	púrpuras	não
trombocitopênicas.
Os	principais	exemplos	de	púrpuras	não	trombocitopênicas	são	púrpura
trombótica,	púrpura	de	Henoch-Schönlein,	pioderma	gangrenoso	e	eritema
multiforme.
Importante
As	púrpuras	não	trombocitopênicas	são	um	diagnóstico	diferencial	muito
importante	das	púrpuras	trombocitopênicas,	visto	que	sua	manifestação
clínica	é	semelhante:	petéquias,	púrpuras,	sangramento	mucoso
(gengivorragia	ou	epistaxe),	e	raramente	apresentam	sangramento
digestivo	ou	urinário.
Na	investigação,	é	importante	determinar	se	há	púrpura	palpável	(representa
depósito	de	fibrina,	edema	ou	infiltração	celular),	se	há	sinais	inflamatórios
(calor	local,	dor	ou	eritema)	e	se	há	alteração	nos	exames	laboratoriais	que
denotem	causa	hematológica	(contagem	e	função	plaquetárias,
coagulograma).
Importante
A	maior	fragilidade	da	parede	vascular	leva	a	um	distúrbio	da	hemostasia
primária	que	pode	ocasionar	sangramento	mucocutâneo,	causando	as
púrpuras	não	trombocitopênicas.
Importante
A	telangiectasia	hemorrágica	hereditária	(doença	de	Rendu-Osler-Weber)	é
um	distúrbio	autossômico	dominante	com	o	aparecimento	de	vasos
tortuosos,	dilatados,	com	paredes	finas,	geralmente	na	submucosa	do	tubo
digestivo	e	na	mucosa	respiratória.	Manifesta-se	com	epistaxes	frequentes
e	sangramento	de	mucosa	oral	e	gastrintestinal,	consequentes	à
malformação	vascular.	No	exame	físico,	é	característico	o	encontro	de
telangiectasias	na	face,	nos	dedos,	na	língua,	nos	lábios	e	no	nariz.	Parece
púrpura,	mas	não	é.
3.	Alterações	quantitativas	das	plaquetas
Importante
A	trombocitopenia	(também	chamada	plaquetopenia)	é	definida	como
contagem	de	plaquetas	<150.000/mm3.	As	principais	causas	são
diminuição	da	produção,	aumento	da	destruição	(imune	ou	não	imune)	e
sequestro	esplênico.	A	identificação	da	etiologia	é	essencial	para	a
indicação	do	tipo	de	tratamento,já	que,	em	alguns	casos	(como	na	púrpura
trombocitopênica	imunológica),	o	uso	de	concentrados	de	plaquetas	para
transfusão	pode	piorar	o	quadro	clínico.
A	trombocitopenia	é	causa	importante	de	sangramento	de	pequenos	vasos.
Essas	manifestações	hemorrágicas	estão	relacionadas	à	sua	etiologia	e	à
contagem	plaquetária:	sangramento	clinicamente	significativo	em	geral	não
ocorre	na	presença	de	contagens	plaquetárias	acima	de	10	a	20.000/mm3,	e
pacientes	com	púrpura	trombocitopênica	imunológica	têm	menor	tendência	a
sangramentos,	pois,	com	a	destruição	periférica	excessiva,	há	maior	produção
medular	e	consequente	liberação	de	plaquetas	mais	jovens	circulantes	e	com
maior	poder	hemostático.
A	pseudoplaquetopenia	(plaquetopenia	espúria)	é	um	diagnóstico	diferencial
importante:	corresponde	à	aglutinação	plaquetária	in	vitro,	interpretada	pelos
contadores	automáticos	como	plaquetopenia,	geralmente	relacionada	ao
EDTA	(anticoagulante	do	tubo	de	coleta	–	tubo	roxo).	Esse	diagnóstico	é
facilmente	feito	por	meio	da	análise	do	esfregaço	do	sangue	periférico	e/ou
pela	coleta	de	nova	amostra	sanguínea	em	tubo	contendo	citrato	como
anticoagulante	(tubo	azul).
A	plaquetopenia	dilucional	acontece	nas	transfusões	sanguíneas	maciças,	em
que	o	aporte	transfusional	chega	ao	correspondente	a	uma	volemia	ou
próximo	disso.	Transfusão	de	15	unidades	de	hemácias	em	24	horas	resulta	na
contagem	plaquetária	entre	47	e	100.000/mm3,	e	transfusão	de	20	unidades
pode	levar	à	contagem	entre	25	e	61.000/mm3.
A	Trombocitopenia	Induzida	pela	Heparina	(TIH)	acontece	em	2	a	5%	dos
pacientes	que	recebem	heparina,	é	imunologicamente	mediada	e	inicia-se
entre	o	4º	e	o	10º	dias	de	uso,	sendo	mais	associada	à	heparina	não	fracionada
quando	comparada	à	ocorrência	após	o	uso	de	HBPM.
A	TIH	está	relacionada	a	potencial	risco	de	vida,	com	possíveis	complicações
tromboembólicas,	sendo	os	mais	frequentes	os	tromboembolismos	venosos,
especialmente	nos	membros	inferiores,	e	a	embolia	pulmonar.	As
complicações	arteriais	geralmente	envolvem	as	grandes	artérias	dos	membros
inferiores,	levando	à	isquemia	aguda	das	extremidades.
Diante	da	suspeita	de	TIH	(diminuição	de	pelo	menos	50%	da	contagem
plaquetária	basal	do	paciente,	sem	justificativa),	é	obrigatória	a	suspensão
imediata	da	heparina.	A	contagem	de	plaquetas	geralmente	se	normaliza	após
7	a	10	dias	da	interrupção.	Entretanto,	só	a	sua	suspensão	não	é	suficiente,
devendo	ser	instituída	nova	anticoagulação,	pelo	alto	risco	trombótico,	até
que	a	contagem	plaquetária	se	normalize.
A	seguir,	são	analisadas	as	formas	mais	frequentes	de	plaquetopenia,	suas
manifestações	clínicas	e	tratamentos.
A	-	Trombocitopenia	por	diminuição	de	produção
Pode	ser	congênita	ou	adquirida.	A	primeira	é	muito	rara,	destacando-se	as
síndromes	de	Wiskott-Aldrich,	de	Bernard-Soulier,	tromboastenia	de
Glanzmann	e	May-Hegglin.	A	Tabela	2	descreve	as	causas	mais	comuns.
Dica
As	deficiências	de	vitamina	B12	e	ácido	fólico	são	importantes	causas	de
plaquetopenia	e	devem	sempre	ser	pesquisadas.	Comumente	são
acompanhadas	de	anemia	e	leucopenia.
B	-	Trombocitopenia	por	excesso	de	destruição
As	principais	causas	são:
Púrpura	Trombocitopênica	Idiopática	(PTI):	destruição	plaquetária	por
formação	de	anticorpos	antiplaquetários	ou	por	interação	dos	anticorpos	com
outros	elementos,	em	que	a	plaqueta	atua	como	hapteno	ou,	ainda,	por
produção	ineficaz	de	plaquetas.	Pode	estar	associada	a	outras	doenças
autoimunes,	como	Lúpus	Eritematoso	Sistêmico	(LES),	anemias	hemolíticas
autoimunes,	quadros	infecciosos	virais	e	ingestão	de	drogas,	ou	pode	ser
idiopática;
Destruição	mecânica:	como	na	hemólise	por	próteses	valvares	cardíacas,
hemangioma	cavernoso,	aneurisma	de	aorta	ou	aterosclerose;
Consumo:	por	quadros	inflamatórios	ou	infecciosos,	como	na
meningococcemia,	dengue	hemorrágica,	mononucleose,	citomegalovirose,
HIV	e	sepse;	nas	microangiopatias	trombóticas,	em	que	as	plaquetas	são
consumidas	em	razão	da	trombose	na	microcirculação	(Púrpura
Trombocitopênica	Trombótica	–	PTT	–,	Síndrome	Hemolítico-Urêmica	–
SHU	–,	síndrome	HELLP,	coagulação	intravascular	disseminada	–	CIVD).	As
microangiopatias	trombóticas	PTT	e	SHU	também	cursam	com	anemia
hemolítica	e	são	discutidas	profundamente	no	capítulo	“Anemias
hiperproliferativas”;
Medicamentos:	uso	de	heparina,	quinidina,	ácido	valproico,	sulfas,
interferona	e	vacina	de	catapora;
Púrpura	aloimune:	destruição	plaquetária	em	razão	de	aloanticorpos
(anticorpo	antiplaquetário	não	presente	no	indivíduo,	adquirido	por	transfusão
ou	transmissão	materno-fetal,	contra	antígeno	presente	na	superfície	de	sua
plaqueta).	Ocorre	em	indivíduos	que	recebem	muitas	transfusões	de	plaquetas
e	na	púrpura	aloimune	neonatal;
Figura	1	-	Fatores	etiológicos	da	trombocitopenia
Trombocitopenia	aloimune	neonatal:	acontece	quando	as	plaquetas	do	feto
contêm	antígenos	herdados	do	pai,	não	possuídos	pela	mãe.	Assim,	há
desenvolvimento	de	anticorpos	maternos	diretamente	contra	esses	antígenos
plaquetários	do	feto	(HPA	1a	ou	PLA1,	principalmente),	semelhante	ao	que
ocorre	na	doença	hemolítica	do	recém-nascido.	A	mãe	passa	a	produzir
anticorpos	específicos	(IgG),	que	cruzam	a	barreira	placentária	e	destroem	as
plaquetas	em	formação.	Os	recém-nascidos	podem	apresentar	plaquetopenia
leve,	moderada	ou	severa.	Deve-se	manter	o	nível	de	plaquetas	>30.000	a
50.000,	pois	a	maior	complicação	é	o	sangramento	intracraniano,	que	ocorre
em	10	a	20%	dos	recém-nascidos	acometidos,	sobretudo	nas	primeiras	72	a
96	horas,	ou	ainda	intraútero	(25	a	50%	dos	casos).	O	quadro	reverte-se	em	1
a	4	semanas,	período	necessário	para	o	clearance	dos	anticorpos	maternos.
Enquanto	isso,	devem-se	transfundir	plaquetas	com	antígenos	plaquetários
compatíveis	com	os	da	mãe	(inclusive	a	própria	plaqueta	da	mãe)	e/ou
administrar	imunoglobulina.	A	transfusão	será	indicada	se	a	contagem	de
plaquetas	for	<30.000	a	50.000/mm3,	principalmente	nas	primeiras	96	horas,
em	que	o	risco	de	sangramento	é	muito	alto.	A	taxa	de	recorrência	nas
gestações	subsequentes	é	de	75	a	90%,	sendo	indicada	transfusão	intraútero
imediatamente	antes	do	parto	e/ou	infusão	de	imunoglobulina	na	mãe,
associadas	ou	não	a	corticoide.
-	Púrpura	trombocitopênica	idiopática
É	a	causa	mais	comum	de	plaquetopenia	em	adultos	e	crianças.	Trata-se	de
uma	doença	autoimune,	aguda	(com	duração	de	até	3	meses),	persistente	(de	3
a	12	meses)	ou	crônica	(acima	de	12	meses),	que	cursa	com	destruição
plaquetária	imunologicamente	mediada	por	anticorpos,	à	semelhança	do	que
acontece	na	AIDS,	no	LES,	nas	infecções	virais	(hepatites	B	e	C),	LLC,	LNH,
e	nas	complicações	de	terapias	medicamentosas	diversas	(púrpuras
trombocitopênicas	imunológicas	secundárias).	Essas	etiologias	secundárias
devem	ser	devidamente	investigadas	e	descartadas,	pois	o	diagnóstico	de	PTI
é	de	exclusão.
Importante
A	púrpura	trombocitopênica	imunológica	é	a	causa	mais	comum	de
plaquetopenia,	sendo	seu	diagnóstico	de	exclusão.
-	Patogênese
A	patogênese	da	PTI	ainda	é	incerta,	mas	acredita-se	que	está	relacionada:
Ao	aumento	da	destruição	das	plaquetas	por	anticorpos	IgG	produzidos	por
linfócitos	B	(podem	coexistir	anticorpos	IgM	em	40%	dos	casos)	contra	os
complexos	glicoproteicos	plaquetários	IIb/IIIa	e	Ib/IX.	As	plaquetas
opsonizadas	após	essa	reação	antígeno-anticorpo	são	fagocitadas	pelo	sistema
reticuloendotelial,	levando	à	destruição	plaquetária,	principalmente	no	baço;
À	participação	importante	de	linfócitos	T	helper	CD4+,	tanto	no	estímulo	da
ação	dos	linfócitos	B	quanto	na	possível	ação	citotóxica	direta;
À	diminuição	da	secreção	de	trombopoetina;	fisiologicamente,	em	situações
de	plaquetopenia,	essa	substância	encontra-se	elevada,	o	que	não	ocorre	na
PTI.
-	Epidemiologia
A	incidência	maior	é	na	infância,	porém	pode	afetar	virtualmente	todas	as
faixas	etárias	em	ambos	os	sexos.	Em	crianças,	é	mais	frequente	o
aparecimento	da	plaquetopenia	após	quadro	viral	ou	vacina	(principalmente	a
SCR	–	Sarampo,	Caxumba	e	Rubéola),	iniciando-se,	geralmente,	3	semanas
após	a	infecção,	com	taxa	de	remissão	espontâneabastante	alta	nessa	faixa
etária,	chegando	a	80%.	Infecção	pelo	Helicobacter	pylori	tem	sido	associada
à	PTI	em	alguns	relatos.	Nos	adultos,	acomete	em	geral	mulheres	em	torno	da
2ª	à	4ª	década	de	vida	ou,	ainda,	idosos;	nessas	situações,	a	remissão	clínica	é
menos	comum,	com	maior	chance,	por	conseguinte,	de	cronicidade	do
quadro,	mesmo	com	tratamento	adequado.
Figura	2	-	Incidência	de	púrpura	trombocitopênica	imunológica	por	faixa	etária
-	Quadro	clínico	e	laboratorial
A	manifestação	clínica	é	de	um	distúrbio	da	hemostasia	primária,	destacando-
se	a	presença	de	petéquias,	geralmente	ascendentes.	Pode	ocorrer
sangramento	em,	virtualmente,	todos	os	tecidos	do	organismo,	sendo	mais
comuns	epistaxe,	gengivorragia	e	menorragia.	Idosos	tendem	a	apresentar
sangramentos	mais	graves,	como	digestivo	ou	urinário.	O	Sistema	Nervoso
Central	(SNC)	raramente	apresenta	fenômenos	hemorrágicos	potencialmente
fatais,	tendo	em	vista	hiperfunção	das	poucas	plaquetas	presentes.
Os	pacientes	encontram-se	em	bom	estado	geral	e	afebris,	com	ausência	de
esplenomegalia	ou	de	outras	alterações	no	exame	físico,	além	de	petéquias,
púrpuras	e	equimoses.	Diferentemente	da	púrpura	de	Henoch-Schönlein,	a
PTI	é	indolor,	não	palpável	e	não	ocorre	de	forma	exclusiva	ou	principal	nos
membros	inferiores.
A	contagem	plaquetária	pode	alcançar	valores	abaixo	de	10.000/mm3,	muitas
vezes	com	megatrombócitos	circulantes	(macroplaquetas),	consequentes	ao
aumento	da	demanda	medular,	sem	qualquer	outra	evidência	de	alteração	no
hemograma.	Eventualmente,	pode	haver	anemia	ferropriva	(secundária	aos
episódios	de	sangramento).
As	outras	linhagens	celulares	estão	normais,	porém	10%	têm	anemia
hemolítica	autoimune	associada	(síndrome	de	Evans).
-	Como	investigar
Avaliação	inicial	deve	incluir	anamnese	e	exames	físicos	detalhados,
hemograma	completo	e	avaliação	do	esfregaço	de	sangue	periférico.	Em
pacientes	com	mais	de	50	anos,	devem-se	considerar	aspirado	e	biópsia	de
medula	óssea,	a	fim	de	afastar	um	processo	mielodisplásico.
O	diagnóstico	de	PTI	é	de	exclusão.
Dica
A	manifestação	clínica	de	púrpura	trombocitopênica	imunológica	envolve
o	surgimento	de	petéquias,	principalmente	em	membros	inferiores,
equimoses,	podendo	ocorrer	epistaxe,	gengivorragia	e	menorragia,	sem
febre.
Importante
A	análise	do	sangue	periférico	é	importante	para	descartar
pseudoplaquetopenia	e	presença	de	células	anômalas	(leucemia)	e	de
esquizócitos	(sinal	de	microangiopatia).	Na	púrpura	trombocitopênica
imunológica,	é	comum	aparecerem	macroplaquetas.
Ao	mielograma,	evidenciam-se	linhagens	celulares	normais,	podendo	haver
aumento	do	número	de	megacariócitos,	muitos	deles	imaturos,	basofílicos,
com	núcleo	grande	e	não	lobulado,	demonstrando	eritropoese	acelerada	e
resposta	medular	elevada.	Pode-se	encontrar	também	número	de
megacariócitos	normais	ou	diminuídos,	nos	casos	em	que	estes	são	afetados.
Logo,	o	mielograma	não	é	importante	para	o	diagnóstico	da	PTI,	mas	para	a
exclusão	de	outras	doenças	que	afetam	a	medula.	Deve	ser	solicitado	em
crianças,	ou	menores	de	18	anos	(pela	possibilidade	de	diagnóstico	de
leucemia	aguda),	idosos	(pelo	diagnóstico	diferencial	de	mielodisplasia),
pacientes	corticorrefratários	e	aqueles	que	não	apresentaram	boa	resposta	à
esplenectomia.
Podem-se,	ainda,	detectar	anticorpos	antiplaquetários	por	citometria	de	fluxo;
entretanto,	a	sensibilidade	e	a	especificidade	desse	teste	são	muito	baixas,
portanto	não	é	utilizado	para	o	diagnóstico.
Não	há	nenhum	exame	laboratorial	que	confirme	PTI,	e	o	diagnóstico	é	de
exclusão	(sempre	descartar	outras	doenças	imunes	associadas,	infecções
virais,	principalmente	hepatite	C	e	HIV,	medicamentos,	síndrome	do
anticorpo	antifosfolípide	e	microangiopatia).
-	Tratamento
Considerando-se	que	nas	crianças	geralmente	há	remissão	espontânea,	e	em
alguns	poucos	casos	nos	adultos	(<10%),	o	início	da	terapia	está
indubitavelmente	indicado	apenas	em	3	situações:	nível	plaquetário	abaixo	de
30.000/mm3,	quadro	de	sangramento	ativo	ou	previsão	de	intervenção
cirúrgica.	Outras	situações	podem	ser	levadas	em	conta	para	a	indicação
terapêutica	objetivando	plaquetometria	maior,	como	risco	de	trauma
(geralmente	idosos	ou	pacientes	que	exercem	atividade	de	risco),	uso	de
medicamentos	anticoagulantes	ou	antiagregantes	e	a	presença	de
comorbidades.
A	1ª	opção	terapêutica	é	o	corticoide,	para	reduzir	a	afinidade	dos	macrófagos
com	as	plaquetas	marcadas	por	anticorpos,	além	de	diminuir	a	ligação	dos
anticorpos	à	superfície	das	plaquetas.	Quando	mantida	a	corticoterapia	por
longos	períodos,	a	produção	de	anticorpos	diminui.
Tratamento
O	tratamento	da	púrpura	trombocitopênica	idiopática	é	feito	com
corticosteroide	em	dose	imunossupressora,	utilizando-se	geralmente	a
prednisona	na	dose	de	1mg/kg/d.
O	sangramento	geralmente	diminui	de	intensidade	após	o	1º	dia	de	corticoide,
mesmo	antes	do	início	da	elevação	plaquetária,	talvez	por	aumento	da
estabilidade	vascular.
Após	o	início	da	corticoterapia,	a	contagem	de	plaquetas	pode	levar	até	4
semanas	para	se	elevar.
Como	alternativa	à	metilprednisolona,	para	aqueles	com	quadro	de
sangramento	importante	e/ou	refratário	a	prednisona,	a	imunoglobulina
intravenosa	é	um	excelente	recurso	terapêutico,	devido	à	rápida	elevação	dos
níveis	plaquetários	e	à	redução	precoce	dos	sangramentos.	Tal	agente	atua	no
bloqueio	dos	receptores	Fc	dos	macrófagos	e	na	diminuição	da	captação	de
plaquetas	recobertas	por	anticorpos.	Preconiza-se	dose	de	400mg/kg	de
peso/d,	por	3	a	5	dias,	ou	1g/kg/d,	por	2	dias.	Espera-se	resposta	laboratorial
em	1	a	5	dias.
Contudo,	a	imunoglobulina	intravenosa	é	uma	terapêutica	de	alto	custo,	nem
sempre	disponível	de	forma	imediata	para	uso,	e	seu	efeito	nos	casos	crônicos
se	mantém	por	apenas	1	a	3	semanas.	Assim,	reserva-se	o	uso	a	pacientes	com
sangramento	ativo,	em	pré-operatório	(particularmente	para	a	esplenectomia)
e	para	gestantes,	no	preparo	para	o	parto.
Importante
A	transfusão	de	plaquetas	está	contraindicada,	recomendada	apenas	em
casos	de	sangramento	ativo	e	com	risco	de	vida	iminente	(sangramentos	no
trato	gastrintestinal	ou	no	sistema	nervoso	central),	geralmente	calculando-
se	o	dobro	da	dose	usual	(enquanto	a	dose	usual	de	plaquetas	randômicas	é
1	unidade	a	cada	10kg,	aqui	se	faz	2	a	3	unidades	a	cada	10kg	de	peso).
Não	há	contraindicações	para	transfusões	de	concentrados	de	hemácias
caso	haja	anemia	severa	sintomática	associada,	em	razão	das	perdas.
Para	os	casos	refratários,	a	esplenectomia	ainda	é	a	1ª	opção,	indicada	aos
casos	em	que	não	há	resposta	a	prednisona,	quando	há	dependência	de	altas
doses	do	uso	desta	ou	em	casos	de	recidiva	da	doença.	Deve-se	aguardar	pelo
menos	6	meses	para	indicar	esse	procedimento,	tendo	em	vista	a	chance	de
remissão	espontânea	nesse	período.	Entretanto,	a	cirurgia	não	é	garantia	de
sucesso	a	100%	dos	pacientes,	tendo	índice	de	resposta	em	longo	prazo	que
varia	de	60	a	90%,	dependendo	da	série	estudada.
O	anticorpo	monoclonal	anti-CD20	(rituximabe),	responsável	pela	supressão
de	linfócitos	B	e,	portanto,	da	síntese	de	anticorpos,	vem	sendo	bastante
estudado	na	tentativa	de	diminuir	as	indicações	de	esplenectomia,	mas	ainda
carece	de	estudos	que	comprovem	superioridade	quanto	à	sua	eficácia	como
1ª	linha,	principalmente	em	longo	prazo,	porém	é	reservado	aos	refratários	à
esplenectomia	ou	àqueles	com	contraindicação	cirúrgica,	com	boas	taxas	de
sucesso.
Os	análogos	de	trombopoetina	(eltrombopague	e	romiplostim)	são	aprovados
para	uso	em	pacientes	refratários	às	terapias	anteriores;	não	induzem	à
remissão,	entretanto	melhoram	a	plaquetometria	durante	seu	uso	em	pelo
menos	50%	dos	casos.	Ambos	os	medicamentos	já	foram	lançados	no	Brasil.
Descreve-se,	também,	que	o	uso	do	danazol,	um	agente	anabolizante,	está
associado	à	melhora	em	pacientes	refratários	a	corticoides,	o	mesmo
acontecendo	com	o	quimioterápico	ciclofosfamida	e	o	imunossupressor
ciclosporina.	Ressalta-se,	porém,	que	esses	medicamentos	são	de	3ª	linha
terapêutica,	apresentando	respostas	menores	do	que	os	demais	supracitados.
É	importantelembrar	que,	em	pacientes	com	HIV,	a	terapia	antirretroviral
auxilia	no	incremento	dos	níveis	plaquetários.
-	Prognóstico
Nas	crianças,	a	maior	parte	apresenta	remissão	completa	(80%),	enquanto	nos
adultos	a	maioria	dos	casos	(aproximadamente	60%)	regride	com	uso	de
prednisona.	O	prognóstico	é	bom	na	maioria	dos	casos,	com	resolução	após
terapêutica	medicamentosa	ou	esplenectomia.	A	mortalidade	relacionada	à
PTI	é	pequena	(<1%)	e	secundária	a	sangramento	ou	infecção.
Figura	3	-	Tratamento	na	púrpura	trombocitopênica	idiopática
C	-	Plaquetopenia	por	sequestro	esplênico
Pacientes	com	esplenomegalia	podem	reter	até	90%	das	plaquetas	circulantes
no	baço.	Portanto,	a	massa	plaquetária	do	paciente	pode	ser	normal,	mesmo
quando	a	contagem	representar	apenas	20%	do	valor	normal.
Dica
A	causa	mais	importante	da	plaquetopenia	por	sequestro	esplênico	é	a
hepatopatia	crônica	com	hipertensão	portal	e	esplenomegalia	congestiva.
Hiperesplenismo	é	uma	situação	distinta,	em	que	a	esplenomegalia	está
associada	ao	aumento	da	destruição	de	plaquetas,	leucócitos	e	hemácias,	com
aumento	dos	precursores	medulares	(citopenia,	esplenomegalia	e	medula
hipercelular).	Ocorre	nas	citopenias	autoimunes,	doenças	infecciosas	e
inflamatórias,	como	lúpus,	esquistossomose,	mononucleose,	malária	ou
leishmaniose.
D	-	Defeitos	qualitativos	das	plaquetas
Podem	ser	congênitos	ou	adquiridos	e	são	responsáveis	por	quadro	clínico
semelhante	ao	das	plaquetopenias.
a)	Defeitos	congênitos
Síndrome	de	Bernard-Soulier:	doença	autossômica	recessiva	em	que	há
deficiência	no	complexo	glicoproteico	plaquetário	GPIb,	resultando	em
menor	número	de	receptores	para	o	FvW	e	defeito	na	adesão	plaquetária.
Além	da	alteração	da	função,	também	apresenta	diminuição	da	contagem
plaquetária;
Tromboastenia	de	Glanzmann:	é	uma	síndrome	hemorrágica	rara,	causada
por	um	defeito	autossômico	recessivo,	com	perda	do	receptor	de	fibrinogênio
(GPIIb/IIIa),	resultando	em	déficit	de	agregação	plaquetária;
Storage	pool	disease:	é	uma	“doença	do	armazenamento”,	ocorrendo	por
defeitos	das	reações	de	liberação	do	conteúdo	dos	grânulos	plaquetários,
levando	a	respostas	anormais	na	produção	de	prostaglandinas	ou	liberação	de
ADPs,	alterando	agregação	e	ativação	plaquetárias.
b)	Defeitos	adquiridos
Ingestão	de	ácido	acetilsalicílico:	liga-se	de	forma	irreversível	à
cicloxigenase	2	(COX-2),	enzima	responsável	pela	produção	de
prostaglandinas	e	tromboxano	A2	na	membrana	plaquetária,	levando	à
alteração	da	agregação	plaquetária	e	ao	aumento	do	tempo	de	sangramento;
Ingestão	de	outros	anti-inflamatórios	não	hormonais:	inibem
reversivelmente	a	COX	e	a	agregação	plaquetária,	porém	esta	última	de	forma
menos	intensa;
Tienopiridinas:	a	ticlopidina	e	o	clopidogrel	agem	inibindo	o	receptor
plaquetário	de	ADP	e	a	sua	agregação;
Inibidores	da	glicoproteína	IIb/IIIa:	são	drogas	que	inibem	especificamente
esse	componente,	impedindo	a	agregação	plaquetária	(abciximabe,
eptifibatida	e	tirofibana,	utilizados	no	tratamento	da	insuficiência
coronariana);
Uremia:	o	mecanismo	exato	para	a	alteração	da	função	plaquetária	é
desconhecido,	porém,	acredita-se	que	o	acúmulo	do	ácido
guanidinossuccínico	possa	alterar	a	adesão,	agregação	e	secreção	de	grânulos
plaquetários.	A	gravidade	do	quadro	clínico	associa-se	à	severidade	da
insuficiência	renal	concomitante.
E	-	Doença	de	von	Willebrand
a)	Considerações	gerais
A	Doença	de	von	Willebrand	(DvW)	é	um	distúrbio	autossômico	dominante
(o	tipo	1,	forma	mais	comum,	afeta	cerca	de	80%	dos	casos)	ou	recessivo	(o
tipo	3,	mais	raro),	em	que	pode	haver	redução	da	síntese	do	FvW	ou	produção
de	substância	alterada,	ineficaz.	É	a	coagulopatia	hereditária	mais	frequente	e
raramente	pode	ser	adquirida,	em	geral	associada	a	mieloproliferações	ou	a
tumores	sólidos.
Dica
A	doença	de	von	Willebrand	é	a	coagulopatia	hereditária	mais	frequente.
As	alterações	presentes	na	doença	são	redução	da	síntese	do	fator	de	von
Willebrand	ou	produção	de	substância	ineficaz,	que	é	incapaz	de	realizar	as
funções	de	adesão	plaquetária	e	manutenção	adequada	dos	níveis	de	fator
VIII.
O	FvW	é	uma	glicoproteína	multimérica	sintetizada	nos	megacariócitos	e	nas
células	endoteliais	e	circula	no	plasma	como	multímeros	de	tamanhos
variáveis.	Só	os	multímeros	de	alto	peso	atuam	na	adesividade	plaquetária.
Desmopressina,	trombina	e	colágeno	estimulam	a	secreção	de	multímeros
ultragrandes,	que	são	clivados	na	circulação,	pela	metaloprotease
ADAMTS13,	em	multímeros	menores	e	menos	ativos.
O	FvW	tem	2	funções	na	hemostasia:	adesão	plaquetária	e	manutenção
adequada	dos	níveis	de	fator	VIII,	pois	o	FvW	ligado	ao	fator	VIII	na	corrente
sanguínea	o	protege	da	degradação	plasmática	pelas	proteínas	C	e	S.	Assim,
na	sua	deficiência,	além	de	existirem	distúrbios	da	adesividade	plaquetária,
pode	ocorrer	a	redução	dos	níveis	de	fator	VIII.
A	pseudodoença	de	von	Willebrand	consiste	em	alterações	da	membrana
plaquetária,	com	excessiva	avidez	pelas	formas	multiméricas	grandes,
causando	sua	retirada	precoce	do	plasma.
b)	Quadro	clínico
Ocorre	manifestação	clínica	de	patologia	da	hemostasia	primária:
sangramento	mucocutâneo,	com	exceção	do	subtipo	2N,	que	se	comporta
como	hemofílico	(deficiência	de	fator	VIII),	com	sangramentos	articulares	e
musculares	profundos	e	sangramento	tardio	após	trauma.	Deve-se	ter	atenção
para	a	história	familiar,	que	pode	apresentar	episódios	de	sangramento
prolongado	após	extração	dentária,	procedimentos	cirúrgicos,	parto	e
sangramento	menstrual	excessivo.	A	perda	sanguínea	diminui	na	vigência	de
estrogênios	ou	durante	a	gravidez,	pois	essas	situações	aumentam	a	síntese	de
FvW.
c)	Diagnóstico	laboratorial
O	diagnóstico	laboratorial	da	DvW	pode	ser	difícil,	pois	o	nível	sérico	de
FvW	é	influenciado	por	diversos	fatores,	e	os	resultados	dos	vários	testes
relacionam-se	mal	com	a	gravidade	da	situação	clínica.	Esse	fato	exige
frequentemente	a	repetição	das	análises	se	a	suspeita	clínica	for	grande,	e	os
resultados,	inconclusivos.	Vários	testes	podem	e	devem	ser	utilizados	no
diagnóstico	da	DvW	e	na	sua	classificação	e	são	agrupados	em	3	níveis:	de
rastreamento;	específicos	para	o	FvW,	que	permitem	estabelecer	o
diagnóstico;	e	testes	classificatórios,	que	permitem	caracterizar	precisamente
os	diferentes	subtipos	da	doença.
-	Testes	de	rastreamento
Tempo	de	sangramento:	importante	na	suspeita	inicial	de	muitos	casos	de
DvW,	pois	estará	aumentado	em	todos	os	tipos,	exceto	no	subtipo	2N
(deficiência	de	fator	VIII);
Tempo	de	tromboplastina	parcial	ativada:	pode	ser	normal	ou	prolongado,
a	depender	do	valor	do	fator	VIII;
Contagem	plaquetária:	estará	normal,	descartando	outras	patologias	de
hemostasia	primária.	Exceção	ao	subtipo	2B,	em	que,	em	razão	da	alta
afinidade	GPIb-FvW,	é	possível	haver	plaquetopenia.
-	Testes	específicos
Dosagem	do	fator	VIII	plasmático:	estará	diminuído	no	subtipo	2N	e	no
tipo	3;
Dosagem	do	antígeno	FvW	plasmático:	estará	diminuído	nos	tipos	1	e	3	e
normal	ou	limítrofe	no	tipo	2,	lembrando	que	um	grande	número	de	fatores
pode	alterar	os	níveis	plasmáticos	do	antígeno	FvW,	como	o	sistema	ABO	do
sangue	(os	indivíduos	do	grupo	O	têm	níveis	de	FvW	plasmático	mais	baixos
do	que	os	do	AB),	estrogênios,	hormônios	tireoidianos,	idade	e	estresse;
Atividade	de	cofator	da	ristocetina:	avalia	alteração	funcional	do	FvW.	A
ristocetina	é	um	antibiótico	capaz	de	induzir	a	interação	entre	o	FvW	e	o
complexo	GPIb-IX.	Logo,	a	determinação	do	cofator	da	ristocetina	estará
diminuída	em	todos	os	tipos	da	DvW.
-	Testes	classificatórios
Eletroforese	do	FvW	em	gel	de	agarose	(permite	a	análise	dos	diferentes
multímeros);
Aglutinação	plaquetária	induzida	pela	ristocetina	(RIPA):	aumentada	no
subtipo	2B	e	diminuída	nos	demais	tipos;
O	diagnóstico	pré-natal	da	DvW	já	é	possível	por	meio	de	análise	genética.
-	Tratamento
Deve-se	evitar	sempre	o	uso	de	anti-inflamatórios	não	esteroides	e
anticoagulantes	orais.
A	desmopressina,	um	análogo	sintético	do	hormônio	antidiurético,	provoca
aumento	dos	níveis	de	fator	VIII	e	FvW,	mas	não	da	pressão	arterial,vasoconstrição	nem	contração	uterina	ou	gastrintestinal,	sendo	bem	tolerada
pelos	pacientes.	Seu	uso	não	está	associado	ao	aumento	de	infecções	virais,	e
o	produto	é	comercializado	em	várias	formulações	(intravenosa,	subcutânea
ou	inalatória),	com	custo	relativamente	baixo.	Apresenta	boa	resposta
terapêutica	na	DvW	tipo	1	e	resposta	variável	no	tipo	2.
Tratamento
O	tratamento	da	doença	de	von	Willebrand	é	feito	com	desmopressina,	e,
para	os	casos	não	responsivos,	pode-se	usar	fator	VIII	liofilizado.
O	uso	de	concentrados	de	fator	VIII	liofilizado	(contendo	FvW)	é
preconizado	para	os	que	não	respondem	à	desmopressina,	na	dose	de	20	a
50UI/kg,	a	ser	repetida	3x/d	enquanto	for	necessário.
Agentes	antifibrinolíticos,	como	o	ácido	tranexâmico	ou	o	ácido	épsilon-
aminocaproico	e	cola	de	fibrina,	podem	ser	utilizados	como	terapêutica
adjuvante	durante	pequenos	procedimentos	invasivos.
O	estrogênio	pode	ser	utilizado	em	mulheres	com	sangramento	menstrual
excessivo,	com	boa	resposta	na	DvW	tipo	1	e	resposta	variável	no	tipo	2.
Resumo
Distúrbios	das	hemostasias
secundária	e	terciária
Fernanda	Maria	Santos
Marcos	Laercio	Pontes	Reis
Fábio	Freire	José
Kelly	Roveran	Genga
Renato	Akira	Nishina	Kuwajima
Graziela	Zibetti	Dal	Molin
1.	Distúrbios	da	hemostasia	secundária
A	-	Introdução	e	considerações	gerais
As	coagulopatias	causadas	por	alterações	da	hemostasia	secundária
manifestam-se	quase	sempre	por	grandes	equimoses	ou	hematomas	após
traumas	menores	e	por	tempo	de	coagulação	prolongado	após	lacerações	ou
cirurgias.	O	sangramento	é	tardio	após	o	trauma,	diferentemente	das
alterações	da	hemostasia	primária,	em	que	o	sangramento	é	imediato.
Sangramentos	articulares	são	bastante	comuns	e	também	possíveis	no	trato
gastrintestinal.
Quase	todos	os	fatores	de	coagulação	têm	descrições	de	alterações,	que
podem	ser	adquiridas	ou	hereditárias.
B	-	Alterações	hereditárias
a)	Hemofilia
Doença	de	caráter	recessivo	ligado	ao	X,	afetando	particularmente	homens,
Highlight
Highlight
Highlight
Highlight
Highlight
Highlight
Highlight
Highlight
Highlight
pois	as	mulheres	portadoras	heterozigotas	do	gene	são	assintomáticas.	Raros
casos	de	mulheres	homozigotas	foram	descritos.	Pode	ser	de	2	tipos,
hemofilia	A	(fator	VIII	ou	hemofilia	clássica)	e	hemofilia	B	(deficiência	do
fator	IX	ou	doença	de	Christmas).
Dica
A	hemofilia	pode	ser	caracterizada	em	2	tipos:	hemofilia	A	(deficiência	de
fator	VIII	ou	hemofilia	clássica)	e	hemofilia	B	(deficiência	do	fator	IX	ou
doença	de	Christmas).
Em	qualquer	um	dos	tipos	de	hemofilia,	ocorre	diminuição	de	fator	VIII	ou
IX,	que	pode	ser	secundária	à	deficiência	quantitativa	ou	qualitativa	de	síntese
do	fator.	A	classificação	da	hemofilia	se	dá	de	acordo	com	a	quantidade
presente	de	fator,	conforme	a	Tabela	2.
-	Quadro	clínico	e	laboratorial
As	hemofilias	A	e	B	são	clinicamente	indistinguíveis.	Ocorrem	hemartroses
espontâneas	(em	grandes	articulações,	como	joelhos,	tornozelos	e	cotovelos),
além	de	sangramentos	musculares,	do	trato	gastrintestinal	e	do	trato
geniturinário.
Dica
As	hemartroses	são	responsáveis	por	80%	das	manifestações	hemorrágicas
de	hemofilia.
Em	alguns	casos,	o	diagnóstico	é	feito	logo	ao	nascimento,	pois	pode	ocorrer
hemorragia	intracraniana	ou	subgaleal	nos	casos	graves,	no	período	perinatal.
Figura	1	-	Hemartrose	em	paciente	hemofílico	grave
Aos	pequenos	traumas,	inicialmente	ocorre	parada	do	sangramento,	porém,
após	algum	tempo,	com	difícil	controle	local,	o	sangramento	retorna,	podendo
muitas	vezes	durar	vários	dias.	De	todos	os	tipos	de	sangramento,	o	mais
temido	é	o	que	ocorre	no	sistema	nervoso	central.	Pode	acometer	virtualmente
qualquer	região	(subdural,	epidural,	parenquimatosa	ou	subaracnóidea)	e	deve
ser	sempre	diagnosticado	e	tratado	de	forma	agressiva.
Importante
Sempre	que	houver	um	episódio	de	cefaleia	não	habitual,	intensa,	que	dure
mais	de	4	horas	e	que	não	responda	à	analgesia	comum,	é	importante
excluir	sangramento	no	sistema	nervoso	central.
A	artropatia	hemofílica	crônica	é	uma	complicação	derivada	de	repetidas
hemorragias	em	articulação,	causando	destruição	da	cartilagem	articular,
hiperplasia	sinovial	resultando	em	deformidade	articular	permanente	e
contraturas	musculares.	Pode	ocorrer	em	qualquer	articulação,	em	especial
nos	joelhos,	tornozelos,	cotovelos	e	na	articulação	coxofemoral.	Todo	esse
processo	inflamatório	e	fibrótico	resulta	em	perda	da	função	articular
(inclusive	com	articulação	anquilosada)	e	intensa	atrofia	muscular.
Figura	2	-	Artropatia	crônica	no	joelho
Os	hematomas	musculares	são	a	2ª	causa	mais	comum	de	sangramento	em
hemofílicos.	Quando	em	pequena	quantidade,	apresentam	dor	local	e
desconforto,	sendo	facilmente	manejáveis;	entretanto,	nos	hemofílicos	graves,
esses	hematomas	podem	ser	de	volume	crescente,	fazendo	compressão	e
dissecção	de	tecidos,	com	risco	de	complicações,	podendo	apresentar
leucocitose,	febre	e	dor	intensa.	Sangramentos	espontâneos	ou	pós-
traumáticos	de	vias	aéreas	(língua,	musculatura	ou	partes	moles	do	pescoço
ou	da	garganta)	podem	aumentar	rapidamente	e	causar	sua	compressão,
devendo	ser	prontamente	tratados.
Figura	3	-	Hematomas	em	hemofílico:	regiões	(A)	dorsal	e	(B)	glútea
De	acordo	com	o	local	acometido,	os	hematomas	podem	causar	síndromes
compressivas:	no	antebraço,	podem	causar	paralisia	dos	nervos	mediano	ou
ulnar,	ou	a	contratura	isquêmica	da	mão	(contratura	de	Volkmann);	e
sangramento	abundante	na	panturrilha	pode	causar	paralisia	de	nervo	fibular.
Em	especial,	devem-se	destacar	hematomas	no	músculo	iliopsoas	que,	de
acordo	com	o	volume,	podem	acarretar	dor	no	abdome	inferior,	simulando
outras	patologias	abdominais	cirúrgicas,	como	apendicite	aguda.
Por	sua	vez,	a	hematúria	é	um	sintoma	comum,	ocorrendo	em	até	75%	dos
hemofílicos	em	algum	momento	de	seu	acompanhamento,	em	geral	após	os
12	anos.	Pode	ser	totalmente	assintomática	ou	ocasionar	sintomas	de
dolorimento	no	flanco	e	dor	no	abdome	inferior/disúria.	Usualmente,	esse
quadro	é	autolimitado,	devendo-se,	porém,	sempre	investigar	patologias	do
sistema	geniturinário,	especialmente	em	hematúrias	de	repetição.
Pode-se	ter	ainda	o	chamado	pseudotumor	hemofílico,	complicação	pouco
frequente,	porém	grave.	Também	chamado	de	cisto	hemorrágico,	ocorre
quando	o	sangramento	abundante	não	é	completamente	reabsorvido,	com	a
formação	de	lesão	capsular	cística,	contendo	fluido	serossanguinolento	ou
viscoso.	Esta	estrutura	pode,	por	sua	vez,	crescer	ocasionando	compressão
óssea	ou	vascular	e	destruição	tecidual.	Os	locais	mais	acometidos	são	pelve,
fêmur	e	tíbia	nos	adultos,	enquanto	nas	crianças	ocorre	predominantemente
nos	ossos	das	mãos	e	dos	pés.
Nos	exames	laboratoriais,	o	Tempo	de	Tromboplastina	Parcial	Ativada
(TTPA)	encontra-se	prolongado,	enquanto	os	tempos	de	sangramento	e	de
protrombina	e	a	agregação	plaquetária	estão	normais.	Os	níveis	séricos	de
fator	VIIIc	(fator	VIII	“coagulante”)	e	de	fator	IX	estão	diminuídos.
Tema	frequente	de	prova
A	análise	laboratorial	na	hemofilia	–	incluindo	tempo	de	tromboplastina
parcial	ativada,	tempos	de	sangramento	e	protrombina,	agregação
plaquetária	e	níveis	séricos	dos	fatores	VIII	e	IX	–	é	tema	frequente	nas
provas	de	concursos	médicos.
-	Tratamento
O	tratamento	básico	fundamenta-se	no	aporte	dos	fatores	VIII	e	IX,	hoje
disponíveis	na	forma	de	concentrados	liofilizados,	tratados	de	maneira	a
inativar	vírus	como	o	HIV,	pois	são	hemoderivados.
Procura-se	alcançar	níveis	de	fator	VIII	suficientes	para	tratar	o	sangramento
ativo	ou	prevenir	hemorragias,	como	em	pré-procedimentos	cirúrgicos.	É
importante	destacar	que	o	uso	do	fator	tem	como	objetivo	suspender	a
hemorragia	ativa,	enquanto	o	organismo	reabsorverá	por	si	só	o	hematoma
formado.
A	dose	de	fator	VIII	é	calculada	assumindo	que	1UI/kg	de	fator	VIII	aumenta
em	2%	o	seu	valor	plasmático.	A	partir	desse	valor,	calculam-se	o	volume
plasmático	do	indivíduo	e	o	número	de	unidades	de	fator	que	deverá	receber
para	alcançar	níveis	de	atividade	de	fator	VIII	suficientes	para	tratar	a
condição	do	momento.
TratamentoO	tratamento	da	hemofilia	baseia-se	fundamentalmente	na	administração
dos	fatores	VIII	e	IX	liofilizados	na	dose	de	1UI/kg.
Considera-se	que,	em	sangramentos	menores,	30%	de	atividade	do	fator	será
suficiente,	ao	passo	que,	para	perdas	moderadas,	indica-se	alcançar	50%	de
atividade.	Para	grandes	cirurgias,	sugere-se	100%	de	atividade	como	nível
seguro.
As	infusões	de	fator	VIII	devem	ser	repetidas	a	cada	12	horas,	para	garantir	a
ação	desse	fator	dentro	da	sua	vida	média.
As	formas	leves	de	hemofilia	A	podem	ainda	favorecer-se	com	o	uso	de
desmopressina,	já	que	esta	substância	aumenta	a	liberação	de	fator	VIIIc.
Na	hemofilia	B,	utilizam-se	concentrados	de	fator	IX,	na	dose	calculada	de
1UI/kg	de	peso	de	fator	IX,	o	que	leva	a	aumento	de	1%	do	seu	valor
plasmático,	pois	o	seu	volume	de	distribuição	tecidual	é	maior.	O	tempo	de
vida	média	do	fator	IX	é	de	24	horas,	o	que	reduz	o	número	de	infusões,	sem
indicação	para	uso	da	desmopressina	nesta	doença.
Atualmente,	entretanto,	o	Sistema	Único	de	Saúde	brasileiro	já	autoriza	o	uso
de	fatores	VIII	e	IX	de	forma	profilática,	o	que	traz	resultados	bem	mais
benéficos	para	o	paciente	hemofílico.	Enquanto	na	transfusão	tradicional	“sob
demanda”,	dá-se	fator	quando	o	paciente	apresenta	algum	evento	hemorrágico
(como	hemartrose	ou	hematomas),	a	profilaxia	mantém	um	nível	quase
constante	de	fatores	VIII	ou	IX	por	meio	do	uso	desses	concentrados
liofilizados	de	2	a	3	vezes	por	semana.	Assim,	mantém-se	sempre	a	atividade
do	fator	deficiente	acima	de	30%,	evitando-se	sangramentos	de	qualquer	tipo,
refletindo	diretamente	na	melhora	da	qualidade	de	vida	e	na	prevenção	de
sangramentos	graves	que	evoluam	com	disfunção	articular	ou	risco	de	vida.
Como	medidas	coadjuvantes,	têm-se,	ainda,	ações	locais	(curativos
compressivos	ou	tampões	com	adrenalina),	uso	de	agentes	antifibrinolíticos,
como	ácido	tranexâmico	ou	ácido	gama-aminocaproico.	O	atendimento
multidisciplinar,	com	orientações	de	psicólogo,	enfermeiro,	nutricionista	e
dentista,	é	de	extrema	importância.	Finalmente,	deve	haver	treinamento	dos
pais	ou	responsáveis	para	aplicação	domiciliar	de	fator,	prevenindo	ao
máximo	as	complicações	da	hemofilia,	como	artropatia	hemofílica	crônica.
-	Prognóstico
Como	complicações	tardias	da	hemofilia,	podem-se	ter,	além	das
anormalidades	ortopédicas	secundárias	a	hemartroses	de	repetição,	a
transmissão	de	infecção	viral	pelos	derivados	do	sangue	e	desenvolvimento
do	anticorpo	antifator	VIII	e	antifator	IX.	A	disponibilidade	de	fator	VIII
liofilizado	para	reposição	tem	modificado	a	história	natural	da	hemofilia	A,	e
a	inativação	viral	eficaz	dos	concentrados	de	fator	seguramente	interferiu	no
aumento	da	sobrevida	desses	pacientes.
Cerca	de	40%	dos	pacientes	desenvolvem	anticorpos	inibidores	do	fator	VIII
e	necessitam	de	abordagem	mais	específica,	como	aumento	da	dose	do	fator,
uso	de	complexo	protrombínico	ativado	(FEIBA)	ou	fator	VII	ativado
(NovoSeven®).	Já	na	hemofilia	B,	somente	6	a	10%	evoluirão	com	inibidores
de	fator	IX,	lançando-se	mão,	nesses	casos,	das	mesmas	medidas	para
hemofilia	A.
b)	Deficiência	do	fator	XIII
O	fator	XIII	é	responsável	pela	estabilização	da	fibrina	formada;	logo,	sua
deficiência	leva	à	tendência	hemorrágica	por	instabilidade	do	coágulo	de
fibrina,	com	maior	suscetibilidade	à	sua	degradação.	É	uma	doença
hereditária	rara,	que	se	manifesta	por	sangramento	persistente,	imediato	ou
tardio	após	procedimentos	cirúrgicos	ou	traumas	(imediatamente	ou	até	12	a
36	horas	depois),	com	alteração	da	cicatrização.	Caracteristicamente,
apresenta	persistência	de	sangramento	no	coto	umbilical	após	queda	do
cordão.	Apesar	de	ser	uma	deficiência	de	fator	de	coagulação,	hemartroses	e
hematomas	musculares	são	bem	menos	comuns	do	que	na	hemofilia.
Na	avaliação	laboratorial,	Tempo	de	Protrombina	(TP),	TTPA,	tempo	de
sangramento	e	contagem	plaquetária	estão	normais,	podendo	apresentar
somente	um	discreto	aumento	do	tempo	de	trombina	(este	pode	ser	o	único
exame	alterado	a	levantar	a	suspeita	para	deficiência	de	fator	XIII).	O
diagnóstico	confirmatório	é	feito	com	o	teste	da	urease	concentrada	(5M).	A
quantidade	de	fator	XIII	para	adequada	hemostasia	é	extremamente	baixa,
sendo	utilizada	para	tratamento	a	transfusão	de	plasma	fresco	congelado	na
dose	de	2	a	4mL/kg	ou	crioprecipitado	(1UI;	10kg).	Como	a	meia-vida	é
longa	(14	dias),	a	reposição	com	plasma,	quando	necessária,	pode	ser	feita	a
cada	20	dias.
c)	Outras	deficiências
É	possível	apresentar	deficiência	de	quaisquer	um	dos	fatores:	XI	(hemofilia
C	ou	síndrome	de	Rosenthal),	V,	X,	VII,	XII,	fibrinogênio	ou
disfibrinogenemia	ou,	ainda,	uma	combinação	dessas	deficiências.	O
diagnóstico	é	feito	pela	manifestação	hemorrágica	e	pela	dosagem	do	fator
deficiente.	O	tratamento	é	realizado	por	meio	da	reposição	do	fator	deficiente
com	a	infusão	de	complexo	protrombínico	(para	deficiência	dos	fatores	II,	VII
ou	X),	fator	VII	ativado	(para	deficiência	de	fator	VII),	transfusão	de
crioprecipitado	(para	deficiência	de	fibrinogênio	ou	disfibrinogenemia)	ou	de
plasma	fresco	congelado,	nos	casos	que	não	dispõem	de	produto	liofilizado.
Deve-se	realizar	a	reposição	do	fator	deficiente	nos	casos	de	sangramento
ativo	ou	em	profilaxia	pré-procedimento	invasivo.
A	deficiência	do	fator	XII,	particularmente,	não	apresenta	tendência
hemorrágica;	ao	contrário,	estuda-se	a	possibilidade	de	deficiências	severas
(<1%)	estarem	relacionadas	a	fenômenos	trombóticos.	É	importante	para
diagnóstico	diferencial	de	TTPA	alargado,	mas	não	exige	cuidado	para
profilaxia	de	sangramento.
C	-	Alterações	adquiridas
a)	Coagulação	intravascular	disseminada
-	Considerações	gerais
A	coagulação	intravascular	disseminada	(CIVD)	é	uma	síndrome	adquirida,
caracterizada	pela	ativação	simultânea	dos	fatores	da	coagulação,	plaquetas	e
fibrinólise,	com	manifestação	clínica	de	trombose	e/ou	sangramento
excessivo.
Dica
A	coagulação	intravascular	disseminada	é	resultante	da	ativação	maciça	da
cascata	da	coagulação	ou	da	fibrinólise.	É	uma	síndrome	caracterizada	pela
ativação	sistêmica	da	coagulação	intravascular,	levando	à	formação	e
deposição	de	fibrina	na	microvasculatura	e	ao	consumo	de	fatores	de
coagulação	e	de	plaquetas.
A	deposição	de	fibrina	em	excesso	pode	levar	a	oclusão	microvascular	e
consequente	comprometimento	do	fluxo	sanguíneo,	o	que,	em	conjunto	com
alterações	metabólicas	e	hemodinâmicas,	pode	contribuir	para	a	falência	de
múltiplos	órgãos.
O	consumo	e	a	consequente	depleção	dos	fatores	da	coagulação	e	das
plaquetas,	resultantes	da	ativação	contínua	da	coagulação,	podem	levar	ao
quadro	de	sangramento	em	diversos	sítios.
-	Etiologia	e	patogênese
A	CIVD	é	sempre	secundária	e	pode	ocorrer	em	associação	a	grande
variedade	de	patologias.
Importante
A	coagulação	intravascular	disseminada	pode	ocorrer	devido	a	causas
infecciosas	(como	em	infecções	bacterianas),	trauma,	tumores	sólidos	ou
neoplasias	hematológicas,	condições	obstétricas	(como	descolamento
prematuro	de	placenta)	e,	ainda,	doenças	vasculares,	como	hemangiomas
gigantes	e	grandes	aneurismas	de	aorta	abdominal.
Quando	a	CIVD	é	de	instalação	aguda,	há	o	consumo	excessivo	de	fatores	de
coagulação,	os	quais	o	fígado	não	consegue	“repor”.	Esse	fato,	associado	à
fibrinólise	intensa,	explica	os	fenômenos	hemorrágicos	que	acompanham	a
CIVD.
Quando	a	CIVD	é	de	instalação	crônica,	o	consumo	dos	fatores	de	coagulação
é	compensado	pela	produção	hepática,	e	os	pacientes	apresentam	alto	risco	de
trombose.	Como	exemplo,	têm-se	as	neoplasias	malignas,	que	muitas	vezes	se
apresentam	inicialmente	com	quadro	de	trombose	profunda	ou	tromboflebite
superficial	migratória	(síndrome	de	Trousseau).
Figura	4	-	Fisiopatologia	da	coagulação	intravascular	disseminada
-	Quadro	clínico
O	quadro	clínico	é	de	sangramento	importante	em	feridas	operatórias,	locais
de	punção	ou	drenos,	petéquias,	sangramento	digestivo	ou	urinário,	eventos
trombóticos	e	falência	multissistêmica	em	casos	avançados.	Os	trombos
formados	podem	ser	encontrados	em	diferentes	topografias	(em	ordem
decrescente	de	frequência):cérebro,	coração,	pulmões,	rins,	adrenais,	baço,
fígado	e	hipófise,	culminando	nos	casos	mais	avançados	com	a	falência	de
múltiplos	órgãos.
Necrose	hemorrágica	da	pele	e	púrpura	fulminante	também	podem	ser
manifestações	da	CIVD.
Os	principais	diagnósticos	diferenciais	são:	doença	hepática	grave,
trombocitopenia	induzida	por	heparina	(devendo	ser	considerada	nos
pacientes	sépticos	em	UTI	recebendo	heparina	não	fracionada	ou	de	baixo
peso	molecular),	púrpura	trombocitopênica	trombótica	e	outras	patologias	que
cursam	com	anemia	microangiopática.
-	Alterações	laboratoriais
Nos	exames	laboratoriais,	esperam-se	encontrar	TP	e	TTPA	prolongados,
hipofibrinogenemia	e	trombocitopenia	(consumo),	anemia	hemolítica
microangiopática	(trauma	mecânico),	elevação	dos	produtos	de	degradação	da
fibrina	e	dos	multímeros	de	von	Willebrand.	A	antitrombina	e	a	proteína	C
podem	estar	diminuídas	pelo	mesmo	motivo	de	consumo,	contribuindo	para
eventos	trombóticos.
Em	casos	iniciais	ou	de	CIVD	crônica,	encontram-se	apenas	contagem
plaquetária	discretamente	alterada,	D-dímero	e	Produto	de	Degradação	da
Fibrina	(PDF)	aumentados,	podendo	o	tempo	de	trombina	também	estar
alargado	(pelo	aumento	de	PDF).	Os	demais	exames	(TP,	TTPA	e
fibrinogênio)	são	normais.
Importante
Na	coagulação	intravascular	disseminada,	as	principais	alterações	são:
alargamento	do	tempo	de	protrombina	e	do	tempo	de	tromboplastina
parcial	ativada,	aumento	do	D-dímero,	anemia,	plaquetopenia,	aumento	de
produto	de	degradação	da	fibrina	e	presença	de	esquizócitos.
-	Tratamento
Tratamento
Inicialmente,	deve-se	tratar	a	causa	que	desencadeou	o	processo	e	proceder
com	estabilização	hemodinâmica.	As	outras	medidas,	como	reposição	de
plasma	fresco	e	crioprecipitado,	devem	basear-se	no	quadro	clínico	de
sangramento	ativo	ou	na	necessidade	de	submissão	a	procedimentos
cirúrgicos.
Tratamento	da	causa-base	e	estabilização	hemodinâmica	o	mais	rápido
possível	(early	goal)	reduzem	claramente	a	mortalidade	do	quadro.
A	reposição	de	plasma	fresco	e	de	concentrados	de	plaquetas	deve	ser
criteriosa	e	usada	apenas	quando	há	fundamento	laboratorial,	sangramento
ativo	ou	necessidade	de	procedimento	invasivo/intervenção	cirúrgica.	Tenta-
se	manter	TP	e	TTPA	normais	e	as	plaquetas	acima	de	50.000/mm3,	nesses
casos.
O	fibrinogênio	é	reposto	por	intermédio	do	crioprecipitado,	a	fim	de	manter
as	concentrações	acima	de	100mg/dL,	sempre	que	há	sangramento	ativo	ou
necessidade	de	intervenção	invasiva.
Não	há	evidência	de	que	a	transfusão	de	plaquetas,	plasma	fresco	congelado
ou	crioprecipitado,	na	ausência	de	sangramento	ativo	ou	risco	de	sangramento
(procedimento	invasivo),	traga	benefício.	Tampouco	há	estudos	que
comprovem	o	benefício	do	uso	da	heparina	na	CIVD	aguda	para	melhora	da
disfunção	orgânica,	sendo	reservada	só	aos	casos	de	CIVD	crônica,	com
manifestação	trombótica	e	antes	de	procedimentos	cirúrgicos.
A	utilização	de	concentrado	de	proteína	C	recombinante	é	controversa.	No
passado,	já	foi	indicada	em	algumas	situações	de	sepse	grave,	com	risco	de
morte	e	disfunção	de	órgão,	e	recentemente	esta	medicação	foi	retirada	do
mercado.	A	antitrombina	recombinante	não	mostrou	benefício	entre	os
pacientes	estudados	e	evidenciou	maior	risco	de	sangramento,	e	fator	VII
ativado	é	reservado	para	casos	com	sangramento	muito	grave,	com	risco	de
morte,	sem	melhora	com	a	reposição	de	plasma	fresco,	plaquetas	e
crioprecipitado.	Há	estudos	que	mostram	que	o	uso	de	concentrado	de
proteína	C	pode	reduzir	a	mortalidade	em	casos	de	púrpura	fulminans.	É
utilizada	na	dose	de	100UI/kg	em	bolus,	seguida	de	50UI/kg	a	cada	6	horas
até	a	normalização	ou	decréscimo	nos	níveis	de	D-dímero.
Já	a	utilização	de	agentes	antifibrinolíticos	é	contraindicada,	pois,	ao	inibir	a
fibrinólise,	aumenta	o	risco	trombótico.
-	Prognóstico
A	CIVD	é	uma	complicação	grave,	com	mortalidade	chegando	de	40	a	80%.
Depende	da	causa-base,	da	rapidez	no	diagnóstico	e	da	pronta	instituição	de
terapêutica	adequada.
b)	Deficiência	de	vitamina	K
A	vitamina	K	é	essencial	para	a	funcionalidade	dos	fatores	de	coagulação	que
apresentam	radical	glutâmico:	fatores	II	(protrombina),	VII,	IX,	X,	proteína	C
e	proteína	S.	Ela	é	sintetizada	no	organismo	pela	flora	bacteriana	intestinal,
em	pequenas	quantidades.	A	ingesta	alimentar	de	vegetais	de	folhas	verdes
(que	contêm	a	vitamina)	é	necessária	para	complementar	a	necessidade	diária
de	90	a	120µg.	Após	a	ingesta,	a	vitamina	K	é	separada	do	alimento	pelas
enzimas	pancreáticas	e,	por	ser	lipossolúvel,	necessita	de	sais	biliares	para	ser
absorvida	no	intestino	delgado.
A	função	da	vitamina	K	é	de	coenzima	para	a	gamacarboxilação	dos	fatores
de	coagulação	citados,	junto	à	enzima	gamacarboxilase.	Após	esse	processo,
tem-se	a	formação	da	vitamina	K	na	forma	inativa	(epóxido),	que	é
novamente	ativada	pela	enzima	epoxirredutase.
Figura	5	-	Oxirredução	da	vitamina	K	e	ação	dos	dicumarínicos	sobre	a	vitamina	K	redutase
O	diagnóstico	é	feito	pelo	TP	alargado,	visto	que	é	um	teste	altamente
sensível	para	detectar	redução	nos	fatores	vitamina	K-dependentes,	sendo	o
fator	VII	o	principal	deles,	pois	apresenta	baixa	meia-vida	(6	horas).	Nas
deficiências	extremas,	também	pode	haver	prolongamento	do	TTPA.	No	teste
da	mistura	a	50%,	observa-se	a	correção	do	tempo	prolongado.	A
manifestação	clínica	é	de	hematomas	após	pequenos	traumas,	e,	nas
deficiências	severas,	podem	ocorrer	hematêmese,	melena	ou	hematúria.
Dica
O	diagnóstico	de	deficiência	de	vitamina	K	é	feito	por	meio	do	tempo	de
protrombina	prolongado.
O	tratamento	é	feito	com	a	reposição	de	vitamina	K	na	dose	de	1	a	10mg	VO,
IM	ou	IV.	Em	casos	de	sangramento	com	risco	de	vida,	transfundir	plasma
fresco	congelado	na	dose	de	10	a	15mL/kg,	complexo	protrombínico	ou	fator
VII	ativado,	a	depender	da	urgência	e	das	condições	do	paciente.
c)	Hepatopatia
O	fígado	é	o	local	de	síntese	de	todos	os	fatores	de	coagulação,	com	exceção
do	fator	VIII	e	do	fator	de	von	Willebrand.	Também	é	local	de	carboxilação
dos	fatores	dependentes	da	vitamina	K,	de	síntese	de	antitrombina	e	de	fatores
fibrinolíticos.
Hepatopatas	crônicos	têm	deficiência	de	vitamina	K	tanto	pela	falta	de	ingesta
quanto	pela	diminuição	da	absorção	pela	colestase	em	estágios	terminais.
Diminuição	da	síntese	dos	fatores	de	coagulação,	da	carboxilação	dos	fatores
dependentes	da	vitamina	K,	da	síntese	de	antitrombina	e	alfa-2-antiplasmina,
disfibrinogenemia	(em	razão	do	excesso	de	ácido	siálico,	que	interfere	na
formação	de	fibrina)	colocam	o	hepatopata	em	risco	de	sangramento	e	de
trombose,	sendo	necessário	um	equilíbrio	muito	justo	para	não	acontecer
nenhum	desses	eventos.	Muitas	vezes,	também	cursa	com	plaquetopenia
secundária	a	esplenomegalia,	contribuindo	para	as	manifestações
hemorrágicas.
O	tratamento	deve	basear-se	apenas	na	manifestação	clínica,	nunca	em	exame
laboratorial.	Pode-se	administrar	profilaticamente	a	vitamina	K,	e,	enquanto	o
fígado	for	capaz	de	produzir	fatores,	ela	será	benéfica.	Em	casos	de
sangramento,	deve-se	transfundir	plasma	fresco	congelado	e,	em	caso	de
trombose,	anticoagulação	cautelosa.
2.	Distúrbios	da	hemostasia	terciária
-	Definição
Anormalidade	congênita	da	fibrinólise	é	uma	condição	muito	rara,	sendo	mais
comuns	as	alterações	adquiridas.	Como	resultado	dessas	anormalidades,
podem-se	encontrar:
Aumento	excessivo	da	plasmina,	decorrente	do	aumento	dos	ativadores
do	plasminogênio	ou	deficiência	dos	inibidores.	Tais	situações	cursam
com	manifestação	clínica	de	sangramento	(hiperfibrinólise);
Aumento	dos	inibidores	da	fibrinólise	ou	deficiência	dos	ativadores	–
cursando	com	manifestação	clínica	de	trombose	(hipofibrinólise).
Resumo
Trombofilias	e	anticoagulação
Fernanda	Maria	Santos
Marcos	Laercio	Pontes	Reis
Fábio	Freire	José
Kelly	Roveran	Genga
Renato	Akira	Nishina	Kuwajima
Graziela	Zibetti	Dal	Molin
1.	Introdução
A	trombose	está	relacionada	ao	desequilíbrio	de	um	dos	fatores	da	chamada
tríade	de	Virchow:	estase	sanguínea,	lesão	endotelial	e	hipercoagulabilidade
(Figura	1).
Figura	1	-	Tríade	de	Virchow
Exemploscomuns	dessas	situações	são	a	cirurgia	com	longos	períodos	de
imobilização	(estase),	a	arteriosclerose,	que	provoca	alterações	endoteliais
severas	(lesão	endotelial)	e	doenças	hereditárias	ou	adquiridas	com	redução
das	substâncias	que	atuam	na	modulação	da	cascata	da	coagulação	ou
fibrinólise,	como	a	deficiência	de	antitrombina	(AT	–	alteração	da
coagulação).	Em	80%	dos	casos	de	trombose,	é	possível	identificar	um	fator
de	risco	para	o	evento	trombótico	e,	em	muitos	casos,	detectar	múltiplos
fatores.
Dica
Pessoas	com	fatores	de	risco	expostas	a	situações	de	risco	(como	cirurgias
prolongadas)	devem	receber	profilaxia	para	tromboembolismo	venoso.
2.	Trombofilias	hereditárias
Compreendem	situações	em	que	a	trombose	acontece	por	alteração	de
substâncias	moduladoras	da	coagulação	ou	fibrinólise	herdadas	por	meio	de
mutação	genética,	associada	ou	não	a	fatores	desencadeantes.	Os	pacientes,
uma	vez	tendo	apresentado	episódio	de	trombose,	poderão	necessitar	de
anticoagulação	por	toda	a	vida,	a	depender	das	circunstâncias	nas	quais	a
trombose	ocorrer.
As	trombofilias	hereditárias	mais	prevalentes	são	presença	do	Fator	V	de
Leiden	(FVL)	e	da	mutação	do	gene	da	protrombina,	que	compreendem,
juntas,	50	a	60%	dos	casos.
Importante
As	trombofilias	hereditárias	mais	associadas	a	eventos	trombóticos,	em
ordem	decrescente,	são	homozigose	para	o	fator	V	de	Leiden	(mutante	e
resistente	à	inativação	pela	proteína	C),	deficiência	de	antitrombina	e
deficiência	de	proteína	C.
Os	principais	exames	a	serem	solicitados	na	investigação	de	trombofilias
hereditárias	são:
Pesquisa	de	fator	V	Leiden;
Mutação	no	gene	da	protrombina;
Proteína	C;
Proteína	S;
Dosagem	de	antitrombina	III.
Outros	exames	que	podem	ser	solicitados	são:
D-dímero:	o	D-dímero	é	produzido	quando	a	plasmina	começa	a
degradação	do	coágulo	(fibrina).	É	utilizado	no	diagnóstico	de	trombose,
mas	não	permite	identificar	trombofilias	hereditárias.	Apresenta	alta
sensibilidade	e	baixa	especificidade	para	o	diagnóstico	de	trombose
venosa	profunda.	Pela	sua	baixa	especificidade,	seu	uso	exclusivo	não
permite	o	diagnóstico	de	trombose	venosa	profunda,	sendo	necessários
outros	exames;
Homocisteína:	a	hiper-homocisteinemia	é	um	fator	etiológico-
metabólico	para	a	doença	vascular	prematura	e	trombose,	principalmente
arterial.
Existem	outras	mutações	(bem	mais	raras)	que	são	causas	de	trombofilias,
como	o	fator	V	Cambridge,	fator	V	Nara	e	fator	V	Liverpool.	Atualmente,	é
bastante	discutível	a	relação	causal	entre	hiper-homocisteinemia	e
tromboembolismo	venoso	(TEV),	sendo	tal	pesquisa	não	obrigatória.	Alguns
casos	podem	se	beneficiar	da	pesquisa	da	mutação	JAK2,	como	na	presença
de	trombose	esplâncnica	sem	causas	aparentes	devido	à	associação	entre	TEV
e	neoplasias	mieloproliferativas	crônicas.
Importante
Após	um	evento	trombótico	agudo,	é	interessante	aguardar	em	torno	de	3
meses	para	iniciar	a	investigação	de	trombofilias.	Os	testes	para
investigação	de	trombofilias	hereditárias	não	são	indicados	imediatamente
após	um	evento	trombótico	significativo,	pois	podem	depletar	algumas
proteínas	do	plama	transitoriamente	e	levar	a	diagnóstico	equivocado	de
deficiência	hereditária	de	antitrombina	III	e	proteínas	C	e	S.	A
anticoagulação	também	pode	interferir	em	alguns	dos	testes	funcionais;	a
heparina	pode	reduzir	os	níveis	de	antitrombina,	e	a	varfarina	pode	reduzir
os	níveis	de	proteínas	C	e	S,	levando	potencialmente	ao	erro	diagnóstico.
Diante	de	um	evento	trombótico,	aqueles	que	devem	ser	investigados	para
trombofilia	hereditária	são	os	apresentados	na	Tabela	2.
A	-	Fator	V	de	Leiden
Trata-se	de	uma	mutação	genética	que	resulta	na	formação	de	fator	V
mutante,	resistente	à	inativação	pela	proteína	C.	Essa	resistência	é	um	dos
principais	fatores	de	risco	para	TEV,	sendo	a	mutação	do	FVL	uma	das
causas.	A	presença	da	mutação	aumenta	o	risco	de	doença	trombótica	em	3	a
10	vezes	para	heterozigotos	e	em	80	vezes	para	homozigotos,	e	é	maior
quando	associada	a	outros	fatores	de	risco	(utilização	de	contraceptivos	orais,
gravidez,	imobilização	após	cirurgias,	traumatismo	ou	doenças	malignas).
Essa	mutação	também	favorece	abortos	espontâneos,	e	descreve-se	possível
correlação	com	a	síndrome	microangiopática,	conhecida	como	síndrome
HELLP.
Importante
O	uso	de	anticoncepcionais	hormonais,	a	gravidez,	o	trauma	e	a
imobilização	aumentam	o	risco	de	trombose	nos	pacientes	com	o	fator	V
de	Leiden	mutante.	Além	disso,	essa	trombofilia	aumenta	as	chances	de
abortamento	espontâneo	e	de	síndrome	HELLP.
Estima-se	que,	no	Brasil,	tal	gene	esteja	presente	em	cerca	de	2	a	4%	da
população,	e	a	detecção	é	feita	por	meio	da	pesquisa	da	mutação	por	biologia
molecular.
B	-	Deficiência	de	antitrombina
Doença	autossômica	dominante,	em	que	ocorre	síntese	reduzida	do	inibidor
dos	fatores	IIa,	Xa,	XIa	e	IXa.	Como	a	anticoagulação	nos	pacientes
acometidos	de	trombose	é	feita	inicialmente	pela	heparina	não	fracionada,
caracteristicamente	esses	indivíduos	têm	maior	dificuldade	de	alcançar	níveis
de	anticoagulação,	visto	que	a	ação	dessa	heparina	depende	da	AT.
O	diagnóstico	é	feito	pela	dosagem	dos	níveis	da	atividade	de	AT	sérica.
C	-	Deficiência	de	proteína	C
Doença	autossômica	dominante	que	pode	apresentar-se	sob	3	formas	clínicas
características,	além	da	Trombose	Venosa	Profunda	(TVP):
O	diagnóstico	é	feito	pela	pesquisa	da	atividade	da	proteína	C	sérica.
D	-	Deficiência	de	proteína	S
Trata-se	de	uma	doença	autossômica	dominante.	A	proteína	S	é	uma
glicoproteína	dependente	da	vitamina	K	e	é	cofator	da	proteína	C.	Sintetizada
por	células	hepáticas,	endoteliais	e	megacariócitos,	apenas	a	sua	forma
circulante	livre	possui	atividade	anticoagulante.	Sua	ação	se	dá	pelo	aumento
da	velocidade	de	inativação	dos	fatores	Va	e	VIIIa,	na	presença	da	proteína	C.
Fase	aguda	do	evento	trombótico,	gravidez,	uso	de	contraceptivos	orais	ou
agentes	varfarínicos	são	causas	de	diminuição	da	atividade	da	proteína	S	e
devem	ser	considerados	na	avaliação	laboratorial.	Sempre	que	possível,	a
dosagem	da	sua	forma	livre	deve	ser	solicitada	na	suspeita	dessa	patologia.
3.	Trombofilias	adquiridas
Gestação	e	puerpério:	são	os	principais	exemplos	de	trombofilia	adquirida,
associados	a	risco	de	trombose	6	vezes	maior	em	razão	de	diversos	fatores,
como	diminuição	do	nível	sérico	de	proteína	C,	estase	sanguínea	pela
compressão	uterina,	imobilização	prolongada	e	obesidade;
Cirurgia	e	trauma:	pode	ocorrer	devido	à	exposição	de	grande	quantidade
de	fator	tecidual	por	lesão	endotelial,	imobilidade	prolongada	e	patologia	de
base.	O	risco	trombótico	é	bastante	aumentado	em	pacientes	submetidos	a
procedimento	cirúrgico,	principalmente	cirurgias	ortopédica,	vascular,
neurológica	e	oncológica.	Outros	fatores	de	risco	que	aumentam	ainda	mais	o
risco	trombótico	nessa	população	são	idade,	evento	trombótico	prévio,
trombofilia	hereditária,	tempo	cirúrgico	e	imobilização	prolongada.	Os
pacientes	devem	receber	profilaxia	antitrombótica	primária	no	período	pós-
operatório,	pois,	sem	isso,	o	risco	de	TVP	sintomática	e	embolia	pulmonar	é
bastante	alto;
Neoplasias	malignas:	decorrentes	da	exposição	de	fator	tecidual	em	células
neoplásicas,	levando	à	formação	excessiva	de	trombina,	manifestando-se
como	tromboflebite	migratória	(síndrome	de	Trousseau),	endocardite
trombótica	não	infecciosa	ou	CIVD	crônica;
Deficiência	adquirida	da	AT:	decorre	de	consumo	(CIVD,	pré-eclâmpsia	e
eclâmpsia),	diminuição	de	síntese	(doença	hepática)	e	perda	urinária
(síndrome	nefrótica);
Deficiência	adquirida	de	proteína	C:	em	razão	de	consumo	em	infecções
graves,	CIVD	e	pós-operatório;
Anemias	hemolíticas:	hemoglobinúria	paroxística	noturna	(trombose	venosa,
principalmente	no	leito	hepático,	ou	arterial),	anemia	falciforme	e	talassemia;
Hiperviscosidade:	plasmática	(mieloma	múltiplo,	Waldenström),	eritrocitária
(policitemia	vera),	leucocitária	(leucemia	aguda)	ou	plaquetária
(trombocitemia	essencial,	mieloproliferação	crônica);
Medicamentos:	talidomida,	L-asparaginase,	bevacizumabe	e
anticoncepcional	oral/terapia	de	reposição	hormonal;Síndrome	do	anticorpo	antifosfolípide	(SAAF).
Dica
As	principais	causas	de	trombofilias	adquiridas	incluem
gestação/puerpério,	cirurgias	(especialmente	as	ortopédicas),	neoplasias
malignas	e	uso	de	anticoncepcionais	hormonais.
-	Síndrome	do	anticorpo	antifosfolípide
Caracterizada	por	fenômenos	trombóticos	(venosos	e/ou	arteriais)	e/ou
morbidade	gestacional	na	presença	persistente	de	alguma	evidência
laboratorial	de	anticorpos	antifosfolípides,	essa	síndrome	pode	ocorrer	como
uma	doença	primária,	responsável	pela	maioria	dos	casos	(na	ausência	de
outra	patologia)	ou	que	faz	parte	de	outra	doença,	geralmente	do	lúpus
eritematoso	sistêmico.	Outras	condições	associadas	são	neoplasia,	infecções	e
drogas.
Os	principais	anticorpos	antifosfolípides	são	anticoagulante	lúpico,
anticardiolipina	e	antibeta-2-glicoproteína	I.
O	anticoagulante	lúpico	é	uma	IgM	ou	uma	IgG	autoimune	que	provoca	o
prolongamento	paradoxal	do	Tempo	de	Tromboplastina	Parcial	Ativada
(TTPA)	in	vitro	e	leva	ao	aumento	do	risco	trombótico	e	a	abortos	de
repetição.	O	TTPA	prolongado,	que	não	se	corrige	com	a	adição	de	plasma
normal,	com	Tempo	de	Protrombina	(TP)	e	fibrinogênio	normais,	é	bastante
característico.	O	tempo	de	Russel,	realizado	com	veneno	de	cobra,	é	o	teste
mais	específico.
Os	anticorpos	anticardiolipina	ou	antibeta-2-glicoproteína	I	também	podem
ser	IgM	ou	IgG	e	afetam	diretamente	a	camada	fosfolípide	plaquetária,
levando,	paradoxalmente,	à	plaquetopenia	e	à	trombose,	por	ativação	das
plaquetas	e	formação	de	microcoágulos.	Também	estão	associados	a
abortamentos	de	repetição,	por	microtrombos	placentários.
O	diagnóstico	deve	basear-se	nos	critérios	de	Sydney	(ou	classificação	de
Sapporo	revisada).
Importante
Considera-se	definido	o	diagnóstico	de	síndrome	do	anticorpo
antifosfolípide	a	presença	de,	pelo	menos,	1	critério	clínico	(trombose
vascular	ou	morbidade	gestacional)	em	associação	a,	no	mínimo,	1	critério
laboratorial	(presença	de	anticorpos	antifosfolípides	em	2	ou	mais	ocasiões
com	pelo	menos	12	semanas	entre	estas	e	menos	de	5	anos	antes	de	alguma
manifestação	clínica).
4.	Anticoagulação
A	-	Heparina
Importante
A	heparina	é	a	medicação	comumente	utilizada	no	tratamento	de	eventos
trombóticos,	iniciada	assim	que	se	dá	a	trombose.	A	forma	não	fracionada
exige	controle	por	meio	do	tempo	de	tromboplastina	parcial	ativada	(deve
ficar	entre	1,5	e	2,5),	enquanto	a	forma	de	baixo	peso	molecular	não	o
exige.	É	utilizada	principalmente	em	ambiente	hospitalar,	previamente	ao
uso	de	anticoagulantes	orais	e	em	pacientes	que	fazem	uso	de
anticoagulantes	orais	no	pré-operatório	de	cirurgias.
A	heparina	é	uma	substância	que	atua	ampliando	a	capacidade	inibitória	da
AT.	A	heparina	não	fracionada	inibe	os	fatores	IIa,	Xa,	IXa,	XIa,	sendo
necessário	o	controle	do	nível	terapêutico	por	meio	do	TTPA	(manter	entre
1,5	e	2,5	vezes	o	valor	basal).	As	Heparinas	de	Baixo	Peso	Molecular
(HBPMs	–	enoxaparina,	dalteparina,	tinzaparina,	nadroparina)	inibem	apenas
os	fatores	IXa,	Xa	e	XIa,	não	necessitando	do	controle	com	o	TTPA,	mas,	em
casos	especiais	como	obesidade	e	insuficiência	renal,	a	monitorização	por
meio	da	dosagem	do	fator	anti-Xa	é	bastante	útil.
A	heparina	deve	ser	iniciada	imediatamente	diante	de	episódio	agudo	de
trombose.	Sugere-se	uma	forma	dessa	droga	(não	fracionada	ou	de	baixo	peso
molecular)	nos	primeiros	2	a	5	dias,	podendo-se	iniciar	o	anticoagulante	oral
(varfarina	sódica,	por	exemplo)	concomitantemente,	e	retirando-se	a	heparina
após	ação	evidente	do	cumarínico	(prolongamento	de	TP,	com	INR	–	razão
normatizada	internacional	–	acima	de	2,	por	pelo	menos	2	dias	consecutivos).
As	principais	complicações	são	sangramento	e	Trombocitopenia	Induzida
pela	Heparina	(TIH).
Em	casos	de	sangramento,	está	indicada	a	interrupção	do	tratamento	até	ser
resolvida	a	causa;	e,	em	casos	de	sangramentos	graves,	pode-se	utilizar	a
protamina,	o	antídoto	da	heparina.
A	TIH	acontece	em	2	a	5%	dos	pacientes	que	recebem	heparina,	é
imunologicamente	mediada	e	inicia-se	entre	o	4º	e	o	10º	dias	de	uso,	sendo
mais	associada	à	heparina	não	fracionada	quando	comparada	à	ocorrência
após	o	uso	de	HBPM.
A	TIH	está	relacionada	a	potencial	risco	de	vida,	com	risco	de	complicações
tromboembólicas,	sendo	os	mais	frequentes	os	TEVs,	especialmente	nos
membros	inferiores,	e	embolia	pulmonar.	As	complicações	arteriais
geralmente	envolvem	as	grandes	artérias	dos	membros	inferiores,	levando	à
isquemia	aguda	das	extremidades.
Diante	da	suspeita	de	TIH	(diminuição	de	pelo	menos	50%	da	contagem
plaquetária	basal	do	paciente,	sem	justificativa),	é	obrigatória	a	suspensão
imediata	da	heparina.	A	contagem	de	plaquetas	geralmente	se	normaliza	após
7	a	10	dias	da	interrupção.	Entretanto,	só	a	sua	suspensão	não	é	suficiente,
devendo	ser	instituída	nova	anticoagulação,	pelo	alto	risco	trombótico,	até
que	a	contagem	plaquetária	se	normalize.
A	HBPM	não	é	recomendada	como	alternativa	para	anticoagulação	na	TIH,
por	apresentar	reatividade	cruzada	in	vitro	com	os	anticorpos	formados	em
mais	de	90%	dos	casos.	Anticoagulantes	orais	também	não	devem	ser	usados
como	substitutos	da	heparina:	apresentam	lento	início	de	ação	e	promovem
queda	dos	níveis	de	proteína	C	que,	associada	ao	aumento	na	geração	de
trombina	já	existente	nesses	pacientes,	coloca-os	em	risco	maior	de
complicações	tromboembólicas.	Seu	uso	tem	sido	associado	à	gangrena
venosa	de	extremidades.	A	terapia	com	anticoagulante	oral	deve	ser
postergada	até	que	a	trombocitopenia	seja	resolvida.
Em	virtude	da	participação	da	trombina	na	patogênese	da	TIH,	a	alternativa
ideal	para	anticoagulação	deve	incluir	uma	droga	que	reduza	a	síntese/ação	de
trombina.	Entre	essas	drogas	estão	os	inibidores	diretos	da	trombina,	a
hirudina,	argatrobana	ou	bivalirudina,	e	um	inibidor	indireto	da	trombina,	o
danaparoide.	Fondaparinux	(inibidor	do	fator	Xa)	é	uma	alternativa.
B	-	Cumarínicos
Foram	a	1ª	classe	de	drogas	utilizadas	para	a	anticoagulação	em	longo	prazo
nos	pacientes	com	TEV.	O	principal	medicamento	dessa	classe	é	a	varfarina
(Marevan®	e	Coumadin).	Tais	drogas	agem	no	fígado,	inibindo	os	fatores	de
coagulação	dependentes	da	vitamina	K	(fatores	II,	VII,	IX,	X,	proteínas	C	e
S).
Tema	frequente	de	prova
As	provas	de	concursos	médicos	frequentemente	perguntam	sobre	o
mecanismo	de	ação	das	heparinas	e	dos	cumarínicos,	bem	como	os
principais	exames	de	controle	de	cada	droga	(TTPA	entre	1,5	e	2,5	para
heparina	e	RNI	entre	2	e	3	para	cumarínicos).
No	tratamento	do	TEV,	a	varfarina	deve	ser	iniciada	no	1º	dia	de	tratamento,
concomitantemente	ao	começo	da	heparinização,	após	se	obterem	os	valores
basais	de	TP	(INR)	e	TTPA.	Nas	primeiras	48	horas	de	uso,	o	cumarínico
pode	ter	efeito	pró-coagulante,	piorando	a	trombose.	Por	esse	motivo,	no
início	de	seu	uso,	deve	ser	associado	o	uso	de	heparina.	A	dose	atualmente
preconizada	é	de	1	comprimido	de	5mg,	1x/d,	em	jejum,	com	controle
periódico	do	INR	nos	primeiros	dias	de	tratamento	para	ajuste	da	dosagem.
São	inúmeros	os	fatores	que	interferem	na	dose	ideal	de	cada	paciente:
genéticos	(alguns	pacientes	metabolizam	muito	lentamente	os	anticoagulantes
orais,	necessitando	de	doses	extremamente	baixas),	alimentação	(alimentos
que	contenham	vitamina	K)	e	diversos	medicamentos	(alteram	o	metabolismo
da	vitamina	K	e	do	anticoagulante	oral).	Há	uma	vasta	lista	de	medicações
que	interagem	com	a	varfarina,	como	anti-inflamatórios	não	esteroides,
antibióticos	da	classe	das	quinolonas,	macrolídeos	e	cefalosporinas,
alopurinol,	estatinas	e	diversos	antidepressivos.	Da	mesma	maneira,	diversos
alimentos	aumentam	a	ação	dos	cumarínicos,	principalmente	os	vegetais
verde-escuros.	É	imprescindível	checar	a	interação	medicamentosa	dos
fármacos	de	uso	do	paciente	ao	prescrever	cumarínicos.
Devido	à	extensa	interação	medicamentosa	e	necessidade	de	monitoração
constante	do	RNI,	seu	uso	tem	sido	reduzido	e	substituído	pelos	novos
anticoagulantes	orais.
C	-	Anticoagulantes	orais	diretos
Novos	anticoagulantes	estão	sendo	utilizados	no	tratamento	do	TEV,	que
inclui	a	emboliapulmonar	(TEP)	e	a	TVP.	Conhecidos	pela	sigla	DOAC
(direct	oral	anticoagulants),	apresentam	como	vantagem	sobre	os
cumarínicos	o	fato	de	não	necessitarem	de	monitorização	laboratorial	do	RNI,
vantagem	sobre	as	HBPMs	pela	administração	ser	oral,	mas	com	a
desvantagem	de	não	apresentarem	antídoto	específico	para	os	casos	de
sangramento.
A	falta	de	correlação	com	métodos	laboratoriais	de	rotina	(TP,	TTPa,	TT)
dificulta	a	quantificação	do	efeito	anticoagulante	dos	novos	agentes.	Apesar
da	comodidade	de	não	requerer	monitorização,	o	uso	de	provas	de	coagulação
que	correlacionem	com	a	atividade	(e	nível	sérico)	das	novas	drogas	é
desejável	em	situações	de	complicações	hemorrágicas,	pré	e	pós-operatórias.
São	exemplos	de	novos	anticoagulantes	orais:
Rivaroxabana;
Apixabana;
Edoxabana;
Dabigatrana.
O	fondaparinux	é	um	novo	anticoagulante,	mas	não	é	classificado	como
DOAC	por	ser	de	administração	subcutânea.	As	principais	características	dos
novos	anticoagulantes	orais,	indicações	e	antídotos	são	mostrados	na	Tabela
8.
Dica
O	mecanismo	de	ação	dos	novos	anticoagulantes	orais	tem	sido	solicitado
mais	frequentemente	em	provas	de	residência.
A	Figura	2	mostra	o	mecanismo	de	ação	dos	novos	anticoagulantes	orais	na
cascata	da	coagulação.
Figura	2	-	Cascata	da	coagulação	e	mecanismo	de	ação	dos	novos	anticoagulantes	orais
Resumo
Pancitopenias	e	leucemias
agudas
Marcos	Laercio	Pontes	Reis
Fernanda	Maria	Santos
Fábio	Freire	José
Kelly	Roveran	Genga
Renato	Akira	Nishina	Kuwajima
Graziela	Zibetti	Dal	Molin
1.	Avaliação	dos	leucócitos	no	hemograma
O	sistema	imune	é	um	complexo	e	dinâmico	sistema	que	promove	a	defesa
contra	infecções	por	bactérias,	vírus,	fungos,	protozoários	e	outros	parasitas,
além	de	células	neoplásicas,	rejeição	de	células,	órgãos	e	tecidos.	Os
leucócitos	são	as	principais	células	do	sistema	imune	e	atuam	tanto	de	forma
direta	(neutrófilos,	linfócito	T	citotóxico,	células	NK)	quanto	de	forma
indireta,	pela	produção	de	anticorpos	(linfócitos	B).
A	contagem	global	dos	leucócitos	pode	ser	feita	de	forma	manual	ou
automatizada.	A	contagem	diferencial	pode	ser	feita	pela	análise	microscópica
do	sangue	periférico	ou,	também,	de	forma	automatizada.	Para	amostras
normais,	o	método	automático	é	mais	preciso,	porém,	para	amostras	alteradas,
apenas	a	microscopia	pode	identificar	células	imaturas	e	sinais	de	displasia,
bem	como	avaliar	atipias	linfocitárias	e	outras	alterações	morfológicas.	Os
valores	de	referência	para	o	leucograma	variam	de	acordo	com	a	idade	do
paciente.
Para	fins	práticos,	os	leucócitos	são	classificados	em	2	grandes	grupos:
Polimorfonucleares	(granulócitos):	neutrófilos,	eosinófilos	e	basófilos;
Mononucleares:	monócitos	e	linfócitos.
O	aumento	ou	a	diminuição	de	leucócitos	deve	levar	em	conta:
1	-	A	capacidade	de	produção	medular	e/ou	linfonodal.
2	-	Se	há	causa	evidente	para	tal	resposta	(patógeno,	trauma,	neoplasia
ou	inflamação	crônica)	ou	se	o	aumento	é	primário	(neoplasias
hematológicas,	por	exemplo).
A	-	Contagem	diferencial
O	número	global	de	leucócitos	deve	ser	sempre	avaliado	em	conjunto	com	os
valores	absolutos	(e	não	com	os	relativos)	de	cada	subtipo	leucocitário	e	as
possíveis	alterações	morfológicas.	Valores	relativos	(%)	podem	levar	a	erros
de	interpretação.	Por	exemplo,	em	um	paciente	com	leucócitos	totais	=
2.000/mm3,	linfócitos	=	60%	e	neutrófilos	=	40%,	há	linfocitose;	porém,
analisando-se	os	valores	absolutos	(linfócitos	=	1.200	e	neutrófilos	=	800),
observa-se	neutropenia.	Muitas	vezes,	a	contagem	global	de	leucócitos	está
normal,	mas	o	diferencial	está	alterado.	Por	exemplo,	em	um	indivíduo	com
leucócitos	=	8.700/mm3	e	eosinófilos	=	1.400/mm3,	a	contagem	global	está
normal,	porém	existe	eosinofilia.
Importante
Nunca	se	devem	observar	somente	os	valores	relativos	de	leucócitos;	é
preciso	analisar,	também,	os	absolutos,	pois	valores	relativos	podem	levar	a
erros	de	interpretação.
Da	mesma	forma	que	os	eritrócitos,	os	leucócitos	podem	ser	representados
por	citogramas,	relacionando	volume	(tamanho)	e	complexidade	(granulação).
B	-	Leucocitose
É	o	aumento	na	contagem	de	leucócitos,	usualmente	maior	do	que
11.000/mm3,	geralmente	à	custa	do	aumento	isolado	de	linhagem	única:
neutrófilo,	eosinófilo,	basófilo,	linfócito	ou	monócito.
Figura	1	-	Granulocitopoese
a)	Neutrofilia
O	pool	de	neutrófilos	total	é	dividido	em	pool	marginal,	que	fica	aderido	ao
endotélio,	e	pool	circulante.	A	contagem	de	neutrófilos	obtida	no	hemograma
reflete	apenas	o	pool	circulante.
A	neutrofilia	é	o	aumento	acima	de	7.000/mm3	da	contagem	de	neutrófilos
(somatório	de	segmentados	+	bastonetes).	Pode	ser	primária	(nas	doenças
mieloproliferativas	crônicas)	ou	secundária.
Dentre	as	causas	secundárias,	têm-se	o	tabagismo	(pode	cursar	com
neutrofilia	discreta),	quadros	infecciosos	agudos	(principalmente	bacterianos),
inflamação	crônica	(artrite,	vasculite,	doença	inflamatória	intestinal),
liberação	de	citocinas	(grande	queimado,	trauma),	estresse	(exercício,	estresse
psíquico),	medicamentos	(adrenalina,	corticoide),	asplenia,	reacional	a
neoplasias	não	hematológicas	e	infarto	agudo	do	miocárdio.
São	definições	importantes:
Desvio	à	esquerda:	aumento	da	quantidade	de	bastonetes	>700/µL.	Quanto
mais	intenso	o	desvio,	maior	o	aumento	das	formas	imaturas,	que	aparecem
de	forma	escalonada	(bastão	>metamielócito	>mielócito	>promielócito).
Ocorre,	por	exemplo,	em	resposta	a	um	processo	infeccioso	bacteriano	agudo,
nos	grandes	queimados,	politraumatizados	etc.;
Figura	2	-	Aparecimento	de	formas	imaturas	–	desvio	à	esquerda
Importante
Nos	desvios	à	esquerda,	há	aumento	das	formas	imaturas	celulares,	como
bastonetes,	ocorrendo	principalmente	em	resposta	a	um	processo	infeccioso
bacteriano	agudo.	Sua	avaliação	é	importante	na	suspeita	de	infecção.
Reação	leucemoide:	ocorre	quando	há	leucocitose	intensa	(>50.000/mm3),
com	desvio	à	esquerda	escalonado.	É	um	processo	benigno,	reacional.	Os
aspectos	úteis	para	fazer	a	distinção	entre	leucemia	e	reação	leucemoide
incluem	a	presença	de	granulações	tóxicas	e	vacuolização	citoplasmática	e	a
preponderância	de	células	mais	maduras	(entretanto,	neutrófilos
hipogranulares	e	número	desproporcional	de	mieloblastos	podem	ocorrer	em
alguns	casos).	Nas	leucemias,	há	predomínio	de	células	imaturas,	como
promielócitos	e	mieloblastos;
Desvio	à	direita:	também	conhecido	como	neutrófilo	hipersegmentado
(Figura	3),	caracterizado	pela	presença	de	mais	de	3%	de	neutrófilos	com	5
ou	mais	lóbulos,	ou	mais	de	1%	com	6	ou	mais	lóbulos.	Principais	causas:
anemia	megaloblástica,	infecções	crônicas,	insuficiência	renal	crônica,	uso	de
altas	doses	de	corticoide,	mielodisplasia	e	medicamentos	(hidroxiureia);
Figura	3	-	Neutrófilo	hipersegmentado:	5	segmentos
Importante
A	hipersegmentação	neutrofílica,	chamada	de	desvio	à	direita,	ocorre
geralmente	na	anemia	megaloblástica,	nas	infecções	crônicas	e	nos	pacientes
com	insuficiência	renal	crônica.	Nesse	caso,	há	3%	de	neutrófilos	com	5	ou
mais	lóbulos,	ou	mais	de	1%	com	6	ou	mais	lóbulos.
Reação	leucoeritroblástica:	trata-se	da	leucocitose	com	desvio	à	esquerda	e
eritrócitos	imaturos	no	sangue	periférico	(eritroblastos).	Ocorre	nas	situações
em	que	há	infiltração	medular	por	outro	tecido:	fibrose	(mielofibrose),	câncer
metastático	ou	solicitação	extrema	da	medula	(sangramento	agudo	grave	ou
hemólise	intensa);
Granulações	tóxicas:	correspondem	a	grânulos	grosseiros	presentes	nos
neutrófilos	em	processos	infecciosos	agudos	ou	estados	inflamatórios	graves.
b)	Linfocitose
Trata-se	do	aumento	da	contagem	de	linfócitos	acima	dos	valores	de
referência	para	a	idade	(>4.000/mm3	em	indivíduos	com	mais	de	12	anos).
A	1ª	causa	a	ser	investigada	é	a	infecção	viral.	Se	houver	atipia	evidente,
devem-se	investigar	mononucleose,	citomegalovirose,	caxumba,	adenovírus	e
herpes-vírus	humano	tipo	6.	Se	a	atipia	for	menos	pronunciada,	pensar	em
rubéola,	hepatites,	dengue,	HIV	(durante	o	período	de	soroconversão),
sarampo,	catapora	ou	hantavírus.	As	linfocitoses	reacionais	a	vírus	podem
chegar	a	100.000	linfócitos/mm3,principalmente	em	crianças,	e	são
transitórias,	com	duração	de,	aproximadamente,	3	semanas.	Algumas
infecções	bacterianas	(pertussis,	sífilis,	tuberculose)	e	por	protozoários
(toxoplasmose)	também	podem	apresentar	linfocitose.
Outras	causas	de	linfocitoses	reacionais	são	medicamentos	(reação	de
hipersensibilidade),	situações	de	estresse	(infarto	do	miocárdio,	traumatismos,
epilepsia),	tabagismo	e	pós-esplenectomia.
Dica
Na	linfocitose,	em	caso	de	morfologia	alterada,	deve-se	suspeitar	de	leucemia
linfoide	aguda	ou	outra	linfoproliferação	neoplásica.	Nesses	casos,	deve-se
utilizar	a	imunofenotipagem	para	excluir	linfoproliferação	crônica	clonal.
Em	casos	persistentes,	sem	etiologia	definida,	principalmente	em	idosos,	deve
ser	avaliada	a	morfologia	dos	linfócitos.	Muitas	vezes,	é	difícil	distinguir	uma
população	linfoide	policlonal	e	benigna	de	elementos	monoclonais	malignos,
como	nas	leucemias	e	linfomas,	devendo-se	utilizar	a	imunofenotipagem	para
excluir	linfoproliferação	crônica	clonal.
Uma	linfocitose	persistente,	mas	policlonal,	de	caráter	benigno,	tem	sido
descrita	em	mulheres	jovens	e	fumantes	e	pode	ser	acompanhada	de
esplenomegalia	leve.	Na	morfologia,	encontram-se	linfócitos	binucleados.
Importante
Na	falsa	linfocitose,	os	eritroblastos	são	contados	como	linfócitos	em	muitos
aparelhos,	em	razão	do	tamanho,	do	núcleo	e	da	ausência	de	grânulos.	Em
anemias	hemolíticas	severas	ou	situações	de	estresse	medular,	em	que	há
eritroblastos	circulantes	em	grande	quantidade,	pode-se	encontrar
“linfocitose”.
c)	Plasmocitose
A	presença	de	plasmócitos	no	sangue	periférico	é	patológica	e	pode	ser
reacional	(infecção,	medicamento,	imunização	ou	doenças	imunes)	ou
neoplásica	(mieloma	múltiplo,	macroglobulinemia	de	Waldenström	ou
leucemia	de	células	plasmocitárias).
d)	Monocitose
O	monócito	é	uma	célula	também	fagocitária,	mais	eficaz	na	destruição	de
fungos,	vírus	e	parasitas.	Crianças	de	até	2	anos	respondem	às	doenças
infecciosas	com	monocitose	precoce,	além	de	neutrofilia.
A	monocitose	é	definida	como	contagem	>800/µL	e	tem,	como	principais
causas,	o	elencado	na	Tabela	2.
e)	Eosinofilia
É	definida	pela	contagem	acima	de	500/mm3,	independentemente	da
contagem	global	de	leucócitos.	Pode	ser	primária	(doenças	hematológicas	–
mieloproliferação	crônica,	síndrome	hipereosinofílica)	ou	secundária,	a	mais
comum.
A	eosinofilia	secundária	é	encontrada	em	quadros	alérgicos	(rinite,	asma,
urticária),	reação	a	drogas,	infecção	parasitária	(escabiose	e	parasitas
intestinais),	doenças	cutâneas	(pênfigo),	infecção	fúngica
(coccidioidomicose),	deficiência	de	corticoide	(Addison)	e	associada	a	alguns
casos	de	linfomas	(15%	em	Hodgkin	e	5%	em	não	Hodgkin).
A	eosinofilia	secundária	a	parasitas	deve-se	à	estimulação	da	resposta
linfocitária	Th2,	que	libera	IL-4	e	IL-5	e	é	diretamente	proporcional	ao	grau
de	invasão	tecidual.
Os	helmintos,	como	Taenia	e	Ascaris,	que	estão	em	contato	apenas	com	o
lúmen	intestinal,	não	cursam	com	eosinofilia.	Isso	também	se	dá	com
parasitas	unicelulares,	como	Giardia	e	Entamoeba	(ameba).
Dica
Existe	um	mnemônico	para	memorizar	as	principais	causas	de	eosinofilia,	o
CHINA:	C	–	Colagenoses;	H	–	Helmintos;	I	–	Idiopática	(formas	primárias);
N	–	Neoplasias;	A	–	Alergias/Adrenal	(insuficiência).
f)	Basofilia
É	definida	pela	contagem	com	mais	de	200/mm3,	comumente	encontrada	em
neoplasias	mieloproliferativas	e	outras	doenças	hematológicas	malignas,	mas
também	pode	ser	detectada	em	reações	inflamatórias	ou	alérgicas	(inclusive
colite	e	artrite	reumatoide),	endocrinopatias	(mixedema,	administração	de
estrogênio)	e	alguns	quadros	infecciosos	(virose,	tuberculose,	helmintíase).
C	-	Leucopenia
Consiste	na	diminuição	da	contagem	de	leucócitos	a	valores	abaixo	da
referência	para	idade	e	raça.	Indivíduos	da	raça	negra	podem	apresentar
variação	étnica	da	contagem	de	leucócitos,	revelando	leucopenia	à	custa	de
neutropenia,	que	não	possui	significado	clínico.
Importante
A	leucopenia	pode	ser	resultado	de	baixa	produção	medular	(de	causa
primária	ou	secundária),	elevada	utilização	(consumo),	marginalização
excessiva	do	pool	circulante	ou	hiperesplenismo.	Da	mesma	forma	que	a
leucocitose,	geralmente	ocorre	por	diminuição	em	uma	única	linhagem.
a)	Neutropenia
É	definida	por	valores	abaixo	de	1.500	neutrófilos/mm3	de	sangue.	São
também	conhecidos	os	termos	“neutropenia	benigna	familiar”	ou	“leucopenia
benigna	familiar”.	A	prevalência	de	neutropenia	é	maior	entre	indivíduos	da
raça	negra	(4,5%)	do	que	da	branca	(0,39%),	sem	significado	patológico.	Há
maior	prevalência	em	sul-africanos,	judeus	iemenitas,	indianos	ou	árabes
jordanianos	e	reflete	situação	de	neutropenia/leucopenia	sem	maior	incidência
de	quadros	infecciosos.
Dica
A	neutropenia	é	definida	por	valores	menores	do	que	1.500	neutrófilos/mm3
de	sangue.
O	risco	de	infecção	é	inversamente	proporcional	à	contagem	de	neutrófilos,
sendo	maior	se	os	valores	estão	abaixo	de	500	neutrófilos/mm3.	Pode	ser
classificada,	quanto	à	gravidade,	em:
Leve:	1.000	a	1.500	neutrófilos/mm3;
Moderada:	500	a	1.000	neutrófilos/mm3;
Grave:	<500	neutrófilos/mm3.
Quanto	à	causa,	classifica-se	em	adquirida	e	hereditária.	Dentre	as	adquiridas,
a	neutropenia	pode	ocorrer	por:
Diminuição	da	síntese:
Doenças	medulares:	aplasia,	leucemias,	infiltração	por	linfomas	ou
outras	neoplasias;
Supressão	das	células	precursoras	de	granulócitos:
quimioterápicos;	agranulocitose	por	medicamentos	(dipirona,
cloranfenicol,	sulfonamidas,	clorpromazina,	tionamidas	e
fenilbutazona);	agentes	tóxicos	ambientais	(benzeno);
Deficiências	nutricionais:	cobre,	B12	e	folato.
A	toxicidade	medicamentosa	pode	ser	dose-dependente	(quimioterápicos)	ou
não	(sulfonamidas,	antitireoidianos,	anticonvulsivantes,	anti-histamínicos	e
alguns	antimicrobianos).
Por	sua	vez,	a	agranulocitose	é	definida	por	ausência	virtual	de	granulócitos
(<200/mm3)	e	contagem	normal	de	eritrócitos	e	plaquetas.	Em	70%	dos
casos,	está	relacionada	ao	uso	de	medicamentos	(excluídos	os
mielossupressores)	–	os	mais	importantes	são	os	antitireoidianos	e	a
clozapina.	Outros	medicamentos	relacionados	à	agranulocitose	são	sulfas,
dipirona,	inibidores	da	enzima	conversora	de	angiotensina,	dapsona,	anti-
inflamatórios	não	hormonais,	bloqueador	H2	e	clomipramina.	Os	indivíduos
mais	suscetíveis	a	essa	patologia	são	mulheres,	aqueles	com	mais	de	50	anos
e	pacientes	com	doença	autoimune.	O	tratamento	é	a	suspensão	da	droga
responsável	pelo	quadro,	e,	após	essa	medida,	a	neutropenia	resolve-se	em	1	a
3	semanas	(em	média,	12	dias).	Nos	pacientes	com	infecção	secundária	à
neutropenia,	além	da	antibioticoterapia	de	amplo	espectro,	pode	ser	associado
fator	de	crescimento	de	granulócito	(G-CSF),	o	qual	acelera	a	recuperação.
Aumento	da	utilização	ou	da	destruição:
Quadros	infecciosos	por	certos	agentes	bacterianos:	febre	tifoide
e	paratifoide,	Mycobacterium	tuberculosis,	por	rickéttsia,	vírus
(hepatite	A,	mononucleose,	rubéola,	caxumba,	sarampo,	dengue,
hepatite	C,	HIV),	protozoários	(malária,	calazar)	e	fungos
(histoplasmose)	podem	cursar,	em	algum	momento	da	infecção,
com	neutropenia,	por	aumento	da	utilização	de	neutrófilos.
Indivíduos	com	baixa	reserva	medular	ou	desnutridos	também
podem	apresentar	neutropenia	diante	de	quadros	bacterianos
agudos,	que	tipicamente	cursariam	com	neutrofilia;
Doenças	imunes:	neutropenia	autoimune	isolada	ou	associada	a
outros	quadros	sistêmicos,	como	lúpus	eritematoso	sistêmico,	artrite
reumatoide,	síndrome	de	Felty,	neutropenia	aloimune	neonatal;
Sequestro	esplênico:	hiperesplenismo.
Importante
A	neutropenia	pode	ocorrer	por	diversas	causas,	como	diminuição	da	síntese
nas	doenças	medulares,	na	supressão	das	células	precursoras	de	granulócitos	e
nas	deficiências	nutricionais	(cobre,	folato	e	vitamina	B12).	Pode	ocorrer,
ainda,	por	aumento	na	utilização	ou	na	destruição,	como	nos	quadros
infecciosos	por	Mycobacterium	tuberculosis,	em	doenças	autoimunes	e	no
sequestro	esplênico.
Existem	muitas	causas	para	a	neutropenia.	Por	isso,	o	raciocínio	deve	basear-
se	na	história	clínica,no	exame	físico	e	em	outros	achados	do	hemograma.	Na
suspeita	de	doença	medular,	devem-se	avaliar	também	o	mielograma	e/ou	a
biópsia	de	medula	óssea.
As	neutropenias	hereditárias	são	raras,	destacando-se	as	síndromes	de
Kostmann,	Chédiak-Higashi	e	Shwachman-Diamond.
b)	Linfopenia
É	definida	por	contagem	linfocitária	<1.000/mm3	de	sangue	em	adultos;	em
crianças,	varia	de	acordo	com	a	idade	e	o	sexo.
Também	pode	decorrer	de	situações	perdedoras	de	linfócitos,	como	nas
enteropatias	perdedoras	de	proteínas	e	na	insuficiência	cardíaca	congestiva
grave.
c)	Monocitopenia
Contagem	de	monócitos	abaixo	de	100/mm3	de	sangue.	De	escasso	valor
clínico,	exceto	na	leucemia	de	células	cabeludas	(neoplasia	de	células	B).
d)	Eosinopenia
Contagem	abaixo	de	20/mm3,	ocorre	em	quadros	de	infecções	agudas	com
neutrofilias	acentuadas.	É	bastante	útil	para	o	diagnóstico	de	casos	de	abdome
agudo	e	ocorre	também	quando	em	uso	de	corticoide	e	epinefrina.
e)	Basopenia
De	pouca	aplicabilidade	clínica.
2.	Pancitopenias
A	pancitopenia	caracteriza-se	por	quadro	de	diminuição	de	todos	os
elementos	figurados	do	sangue	(hemácias,	leucócitos	e	plaquetas)	que	pode,
ou	não,	estar	associado	a	manifestações	clínicas.	As	etiologias	são	variadas	e
vão	desde	as	doenças	congênitas	sem	produção	de	glóbulos,	como	a	anemia
de	Fanconi	e	a	disceratose	congênita,	até	o	aumento	de	destruição	e	de
captação	esplênica,	como	no	hiperesplenismo.
A	-	Principais	diagnósticos	diferenciais	da
pancitopenia
a)	Drogas
Podem	estar	relacionadas	à	dose,	ao	efeito	sobre	os	precursores
hematopoéticos	ou	aos	fatores	imunológicos.	Exemplos:	metotrexato,
micofenolato	de	mofetila,	ácido	valproico,	ganciclovir,	ciclofosfamida,
tuberculostáticos.
b)	Doenças	medulares
Incluem	as	doenças	primárias	da	medula,	como	aplasia	medular,
mielodisplasia,	mielofibrose	e	hemoglobinúria	paroxística	noturna	e	as
neoplasias,	como	leucemias	e	infiltração	medular	por	tumores	sólidos.
c)	Doenças	esplênicas
Incluem	esplenomegalias	congestiva,	tumoral,	infecciosa	(calazar,
tuberculose)	ou	reacional	à	hipertensão	portal.
d)	Deficiência	de	fatores	essenciais
Caracteristicamente	na	anemia	megaloblástica	(deficiência	de	B12	e	folato).
e)	Secundária	a	doenças	sistêmicas
Lúpus	eritematoso	sistêmico,	tuberculose	e	micobacteriose	atípica,	sarcoidose
e	brucelose.
B	-	Como	investigar	o	paciente	com	pancitopenia
Inicialmente,	devem	ser	solicitados	exames	gerais	para	investigação:
Hemograma	completo	com	esfregaço;
Reticulócitos,	níveis	de	ferro,	transferrina,	ferritina,	folato;
TSH,	eritropoetina	sérica,	vitamina	B12,	cobre	sérico;
Provas	de	funções	renal,	enzimas	hepáticas,	eletrólitos;
Desidrogenase	láctica;
Haptoglobina;
Teste	de	Coombs	direto;
Pesquisa	de	clone	hemoglobinúria	paroxística	noturna	(por	citometria	de
fluxo);
Sorologia	para	o	HIV.
Exames	específicos	incluem:
Mielograma	(biópsia	e	aspirado);
Avaliação	de	ferro	medular	(coloração	de	Pearls)	com	citogenética	por
cariótipo	simples	(banda	G);
A	citometria	de	fluxo	pode	ser	complementar	no	diagnóstico	de
síndrome	mielodisplásica	(SMD),	nos	casos	de	incerteza	diagnóstica.
A	seguir,	discutiremos	alguns	dos	principais	diagnósticos	diferenciais	nas
pancitopenias:	anemia	aplásica,	SMD	e	leucemias	agudas.
3.	Anemia	aplásica
A	Anemia	Aplásica	(AA)	consiste	na	diminuição	da	quantidade	das	células-
tronco	hematopoéticas,	com	substituição	de	grande	parte	do	tecido
hematopoético	por	tecido	gorduroso,	resultando	na	característica
pancitopenia;	pode	ser	congênita	(doença	de	Fanconi,	disceratose	congênita)
ou	adquirida	e	apresentar	2	picos	de	incidência:	em	adultos	jovens,
particularmente	dos	15	aos	25	anos,	e	após	os	60	anos.
Dentre	as	AAs	adquiridas,	60%	são	idiopáticas	e	40%	são	secundárias.	Dentre
as	secundárias,	destacam-se	agentes	físicos	e	químicos,	vírus	e	doenças
autoimunes.
A	-	Quadro	clínico	e	diagnóstico
A	doença	é	de	manifestação	insidiosa,	na	maior	parte	das	vezes	associada	à
sintomatologia	secundária	a	citopenias,	como	febre	e	infecções	de	repetição
por	neutropenia,	hemorragia	e	síndrome	anêmica.	Esplenomegalia	e
linfonodomegalia	não	estão	associadas	à	patologia	e,	quando	presentes,
sugerem	outro	diagnóstico.
Importante
O	diagnóstico	da	anemia	aplásica	é	feito	por	meio	da	análise	do	sangue
periférico,	em	que	há	diminuição	de	pelo	menos	2	séries	celulares	ou
pancitopenia,	e	geralmente	há	hemoglobina	<10g/dL,	contagem	de	plaquetas
<50.000/mm3,	contagem	de	neutrófilos	<1.500/mm3	e	reticulocitopenia.	A
biópsia	de	medula	óssea	revela	conteúdo	hipocelular,	com	predomínio	de
tecido	gorduroso.
Indica-se	a	biópsia	de	medula	óssea	(exame	que	confirma	o	diagnóstico)	para
avaliar	a	celularidade	global.	Nesse	exame,	encontra-se	medula	óssea
hipocelular,	com	predomínio	de	tecido	gorduroso,	em	que	as	células
hematopoéticas	restantes	são	morfologicamente	normais,	e	não	há	infiltração
medular	por	outras	células.
A	análise	do	cariótipo	é	importante	para	descartar	SMD	hipoplásica,	e	a
pesquisa	do	aumento	de	quebras	cromossômicas	induzidas	pelo
diepoxibutano	é	importante	para	afastar	anemia	de	Fanconi	(principalmente
em	crianças,	adolescentes	e	adultos	jovens).
É	essencial	a	avaliação	por	meio	da	citometria	de	fluxo	para	pesquisa	de
hemoglobinúria	paroxística	noturna,	pois	até	30%	dos	casos	podem	apresentar
concomitância	dessas	2	doenças.
B	-	Tratamento	da	anemia	aplásica	idiopática
Tratamento
Não	há	necessidade	de	tratamento	para	os	casos	não	graves	de	anemia
aplásica.	Para	os	casos	graves,	o	tratamento	de	escolha	é	o	transplante
alogênico	de	células-tronco	hematopoéticas;	quando	este	não	é	possível,
realiza-se	a	terapia	imunossupressora,	com	uso	de	globulina	antitimocítica
associada	à	ciclosporina	e	ao	corticoide	(para	evitar	o	aparecimento	da	doença
do	soro),	a	fim	de	bloquear	a	ação	citotóxica	dos	linfócitos	T.	A	resposta	é
esperada	em	4	a	12	semanas,	podendo	ser	apenas	parcial.	Espera-se	resposta
em	aproximadamente	60%	dos	casos.
A	transfusão	de	hemocomponentes	deve	ser	evitada	sempre	que	possível,
estando	indicada	somente	quando	há	sintomas	(anemia	sintomática,
sangramento	de	mucosas)	ou	risco	de	sangramento	(procedimentos	invasivos,
traumas),	pois,	se	o	paciente	for	candidato	ao	transplante	de	células-tronco,	o
número	de	transfusões	estará	relacionado	à	redução	na	sobrevida.	É
interessante	que	os	concentrados	de	hemácias	sejam	submetidos	ao	filtro	de
leucócitos,	para	evitar	a	aloimunização.
4.	Síndromes	mielodisplásicas
As	SMDs	constituem	um	grupo	de	doenças	hematológicas	clonais	malignas
caracterizadas	por	alterações	displásicas	das	células	da	medula	óssea,
hematopoese	ineficaz	e	citopenias.	Podem	acontecer	por	mutação	genética
“de	novo”	ou	em	consequência	da	exposição	a	agentes	mutagênicos
(alquilantes,	radiação).	A	doença	é	frequentemente	progressiva,	com	evolução
para	leucemia	aguda	em	cerca	de	30%	dos	pacientes.	A	sobrevida	mediana
nos	casos	de	alto	risco	após	o	diagnóstico	é	de	cerca	de	2	a	3	anos,	sendo	a
morte	secundária	a	complicações	relacionadas	à	leucemia	aguda	ou	à	falência
medular.	Embora	possa	ocorrer	na	infância,	na	maioria	das	vezes,	manifesta-
se	na	população	idosa:	apenas	25%	têm	idade	inferior	a	65	anos.
Importante
Um	dos	aspectos	mais	importantes	observados	nas	síndromes
mielodisplásicas	é	a	hematopoese	ineficaz.	Apesar	da	celularidade	abundante
e	do	alto	turnover	celular,	a	apoptose	intramedular	aumenta,	em	razão	da
displasia,	resultando	nas	citopenias	encontradas	no	sangue	periférico.
A	-	Quadro	clínico	e	diagnóstico
A	SMD	é	geralmente	assintomática	e	pode	manifestar	sintomas	relacionados
às	citopenias,	sendo	mais	comuns	as	queixas	relacionadas	à	síndrome
anêmica,	como	fadiga,	intolerância	ao	exercício,	tontura	ou	déficit	de	atenção.
Raramente,	podem	ocorrer	fenômenos	autoimunes,	como	manifestações
paraneoplásicas	(artrite,	pleurite,	vasculite,	miosite).
Há	alteração	importante	da	imunidade,	por	vários	motivos:	neutropenia,
disfunção	de	neutrófilos,	linfopenia	e	hipogamaglobulinemia.	Pode	ocorrer
hipergamaglobulinemia	poli	ou	monoclonal.
No	exame	físico,	a	únicasituação	em	que	se	encontra	esplenomegalia	é	na
leucemia	mielomonocítica	crônica	(que,	por	sua	vez,	pertence	às	doenças
mieloproliferativas/mielodisplásicas),	podendo	apresentar	inclusive
hepatomegalia	e	linfonodomegalia;	as	demais	classes	não	apresentam	outras
alterações	ao	exame	físico	além	da	palidez	cutâneo-mucosa	e,	a	depender	da
plaquetometria,	petéquias	e	equimoses.
O	diagnóstico	é	realizado	por	meio	de	vários	exames.	Os	principais	são:
Hemograma:	podem-se	encontrar	anemia,	geralmente	macrocítica
(porém,	esta	pode	ser	normocítica	ou	microcítica),	e	leucopenia	à	custa
de	neutropenia	e/ou	plaquetopenia;
Mielograma:	as	alterações	morfológicas	podem	afetar	1	ou	mais	séries,
com	o	aparecimento	de	eritroblastos,	granulócitos	com	falhas	na
segmentação	nuclear	(formas	pseudo-Pelger-Huët),	hipogranularidade,
megacariócitos	com	núcleos	hipolobulados	e	outras	aberrações,	além	da
presença	de	células	imaturas	(blastos).	A	coloração	para	ferro	medular
(Perls)	é	fundamental	para	a	distinção	dos	sideroblastos	“em	anel”;
Imunofenotipagem:	importante	para	quantificar	e	definir	a	etiologia	dos
blastos;
Biópsia	de	medula:	trata-se	do	método	de	escolha	para	avaliar	a
celularidade	medular,	que	geralmente	está	aumentada,	pela	eritropoese
ineficaz	(medula	hipercelular);
Cariótipo:	as	aberrações	cromossômicas	são	frequentes	nas
mielodisplasias	e	comportam-se	como	fatores	prognósticos	importantes.
B	-	Tratamento
Pacientes	com	idade	≤60	anos,	bom	performance	status	e	IPSS-R
intermediário	ou	alto	beneficiam-se	de	terapias	agressivas	(quimioterápicos
agressivos	e	transplante	de	células-tronco	hematopoéticas);	os	demais	devem
receber	quimioterapia	de	baixa	intensidade	e/ou	tratamento	de	suporte.
5.	Leucemias	agudas
A	-	Definição	e	epidemiologia
As	leucemias	agudas	formam	um	grupo	heterogêneo	de	doenças	que
apresentam	a	proliferação	de	um	clone	maligno	originado	da	stem	cell
hematopoética,	com	a	produção	de	células	imaturas	que	perderam	a
capacidade	de	diferenciação,	chamadas	blastos.	Esses	blastos	infiltram	a
medula	óssea	e,	progressivamente,	o	sangue	periférico,	ocasionando	redução
na	produção	de	células	sanguíneas	normais.	A	perda	da	função	normal	da
medula	óssea	leva	às	complicações	das	leucemias	agudas:	infecções,
sangramento	e	anemia.	Se	a	proliferação	clonal	for	de	precursor	mieloide	(que
origina	granulócitos,	eosinófilos,	basófilos,	monócitos,	hemácias	e	plaquetas),
a	doença	será	chamada	Leucemia	Mieloide	Aguda	(LMA);	caso	os	blastos
tenham	origem	em	precursor	linfoide	(que	resultam	em	linfócitos	B,	T,	células
NK	e	plasmócitos),	é	denominada	Leucemia	Linfoide	Aguda	(LLA).	Ambas
são	fatais	e	rapidamente	progressivas,	se	não	instituída	terapêutica	imediata,
portanto,	em	caso	de	suspeita,	o	hematologista	deve	ser	consultado
imediatamente.
A	incidência	anual	de	novos	casos	é	de	cerca	de	8	a	10	por	10.000	habitantes,
representando	cerca	de	3%	dos	cânceres	na	população	em	geral.
A	LLA	é	o	câncer	mais	comum	na	infância,	sendo	de	20	a	30%	dos	casos	de
neoplasia	e	75	a	80%	dos	casos	de	leucemia,	incidindo	principalmente	na
faixa	etária	de	2	a	10	anos,	com	excelente	prognóstico,	alcançando	80%	de
índice	de	cura.	No	adulto,	essa	neoplasia	incide	à	taxa	de	20%,	com
prognóstico	mais	reservado,	alcançando	sobrevida	em	5	anos	de	50%.
A	LMA,	por	sua	vez,	representa	somente	cerca	de	10%	das	leucemias	em
crianças	menores	de	10	anos	e	80%	em	adultos,	aumentando	gradativamente	a
incidência	de	acordo	com	a	idade	(metade	dos	casos	acontece	em	pacientes
com	menos	de	50	anos).
Importante
Os	tipos	de	leucemia	mais	comuns	em	cada	faixa	etária	são	perguntas	comuns
em	concursos	médicos.
B	-	Patogênese
A	maioria	das	leucemias	agudas	acontece	“de	novo”,	ou	seja,	em
consequência	da	mutação	genética	de	um	precursor	hematopoético	sem
motivo	aparente,	resultando	em	proliferação	maligna	(sem	controle)	da	célula
anômala.	Dentre	as	alterações	genéticas	envolvidas	nesse	processo,	podem-se
citar	mutação	em	oncogene	e	perda	de	gene	supressor	tumoral,	com	alteração
de	processos	regulatórios	do	controle	e	da	diferenciação	celular	(Figura	4).
Essas	células	perdem	a	capacidade	de	diferenciação	celular,	produzindo	um
número	elevado	de	células	imaturas	(“blastos”)	na	medula	óssea,	que	vão	para
o	sangue	periférico	e	podem	infiltrar	outros	órgãos	(sistema	reticuloendotelial,
Sistema	Nervoso	Central	–	SNC	–	e	outros	tecidos).
Figura	4	-	Genética	das	leucemias
A	Célula-Tronco	Hematopoética	(CTH)	origina,	por	meio	de	diversos
estímulos,	o	progenitor	mieloide;	tanto	este	quanto	a	própria	CTH,	porém,
podem	sofrer	mutações	em	seu	material	genético,	ativando	oncogene	antes
silencioso.	Dessa	forma,	existe	parada	de	maturação	das	células	(que	não	mais
produzem	células	maduras,	como	o	granulócito),	aumentando	somente	as
formas	imaturas	(blastos),	resultando	na	LMA.	Para	a	LLA,	o	raciocínio	é	o
mesmo,	porém	com	células	progenitoras	linfoides.
No	entanto,	sabe-se	que	alguns	fatores	genéticos	e	ambientais	estão
associados	à	“predisposição”	ao	aparecimento	dessas	neoplasias,
principalmente	das	LMAs	(Tabela	6).
Dica
São	fatores	de	risco	associados	ao	surgimento	das	leucemias:	anemia	de
Fanconi,	síndrome	de	Down,	radiação	ionizante,	mielodisplasia	e	doenças
mieloproliferativas	crônicas.
C	-	Classificação
A	distinção	das	linhagens	celulares	mieloide	e	linfoide	pode	ser	feita	por
diferentes	métodos:	morfológico,	citoquímico,	imunofenotípico,	citogenético
e	molecular.
6.	Leucemia	mieloide	aguda
A	-	Morfologia	celular
Blastos	mieloides	apresentam,	em	grande	parte	dos	casos,	citoplasma	claro,
abundante	e	frequentemente	granular.	Os	grânulos,	quando	agrupados,
formam	os	chamados	bastonetes	de	Auer	(o	que	é	patognomônico	do	blasto
mieloide),	formando	estruturas	longas	e	fusiformes.
Importante
A	presença	de	bastonetes	de	Auer	é	patognomônica	de	leucemia	mieloide
aguda.
B	-	Citoquímica
Os	blastos	positivos	para	os	métodos	de	Sudan	Black	B	(SBB)	e
mieloperoxidase	(MPO)	são	característicos	da	linhagem	mieloide.
C	-	Imunofenotipagem
A	citometria	de	fluxo	é	um	método	que	utiliza	anticorpos	monoclonais
fluorescentes	para	analisar	padrões	de	expressão	de	antígenos	(Cluster	of
Differentiation	–	CDs)	em	populações	celulares	específicas.	Existe	um	tipo	de
anticorpo	monoclonal	para	cada	tipo	de	CDs;	caso	haja	ligação	CD	versus
anticorpo,	pela	capacidade	fluorescente	deste,	há	a	emissão	de	luz	registrada
por	um	aparelho	especial,	o	citômetro,	o	qual	traduz	esses	sinais	em	gráficos.
Da	avaliação	desses	gráficos,	ou	seja,	da	positividade	ou	negatividade	dos
diferentes	CDs,	surge	o	diagnóstico	específico	da	linhagem	acometida.
Importante
A	imunofenotipagem	é	um	método	mais	preciso	do	que	a	citoquímica	e	foi
incorporado	ao	diagnóstico,	à	classificação,	ao	prognóstico	e,	em	alguns
casos,	à	monitorização	das	leucemias	agudas.
D	-	Citogenética
Leucemias	são	doenças	que	apresentam	alterações	cromossômicas	numéricas
e/ou	estruturais	frequentes	e,	muitas	vezes,	específicas	de	determinados
subtipos,	envolvendo	genes	que,	uma	vez	alterados	qualitativa	ou
quantitativamente,	atuam	como	fatores	de	iniciação	e	progressão	neoplásicas.
Anormalidades	cromossômicas	caracterizadas	por	translocações	balanceadas
e	por	perda	e	ganho	de	cromossomos	são	encontradas	em	mais	de	65%	dos
casos.
A	avaliação	pode	ser	feita	pelo	cariótipo	convencional	ou	pelo	método	FISH
(hibridização	fluorescente	in	situ),	e	a	aplicação	clínica	é	de	contribuição
diagnóstica	e	prognóstica,	já	utilizada	desde	a	classificação	MIC	para	LMA:
Morfológica,	Imunofenotípica	e	Citogenética.
Na	estratificação	prognóstica,	os	achados	no	estudo	citogenético	são	divididos
em	cariótipos	favorável,	intermediário	e	desfavorável	(Tabela	8).
Como	regra	geral,	as	translocações	apresentam	bom	prognóstico,	enquanto	as
deleções	e	inversões	(salvo	se	inversão	16)	são	de	mau	prognóstico.
E	-	Pesquisa	genética	molecular
Importante
A	pesquisa	genética	molecular	é	feita	por	meio	de	PCR	e	tem	sua	importância
no	diagnóstico	e	no	prognóstico	do	paciente,	uma	vez	que	pode	ser	utilizada
para	acompanhamento	da	respostaterapêutica.
A	avaliação	genética	molecular,	por	meio	do	método	PCR	(Polymerase	Chain
Reaction)	e	RT-PCR	(Real-Time	Polymerase	Chain	Reaction),	detecta	a	fusão
gênica	resultante	da	alteração	cromossômica,	sendo	um	método	mais	sensível
de	detecção	das	anormalidades	conhecidas.	Tem	importante	valor	diagnóstico
e	prognóstico	e,	em	algumas	situações,	é	utilizado	para	acompanhamento	de
resposta	terapêutica.	Recentemente,	têm	sido	estudadas	algumas	mutações	ou
expressões	gênicas	com	importância	prognóstica,	o	que	teve	vital
importância,	em	especial	entre	os	pacientes	com	cariótipo	normal.	Observa-se
que,	dentre	estes,	alguns	evoluem	de	forma	melhor	(com	maior	resposta	à
quimioterapia	e	sem	recidiva	de	doença)	do	que	outros.	Foram,	assim,
detectadas	por	meio	de	pesquisa	molecular	mutações	de	mau	e	bom
prognósticos,	justificando	as	diversas	respostas	desse	grupo	(Tabela	9).
Importante
As	alterações	moleculares	são	muito	importantes	na	classificação	do
prognóstico	da	leucemia	mieloide	aguda.	Com	base	nelas,	planeja-se	o
tratamento	quimioterápico	e	avalia-se	a	indicação	de	transplante	de	medula
óssea.
F	-	Classificação	da	leucemia	mieloide	aguda
Encontram-se,	em	grande	parte	das	LMAs,	características	morfológicas
sugestivas	da	linhagem	afetada	(por	exemplo,	células	de	aspecto	monocitoide
nas	leucemias	mielomonocíticas	ou	promielócitos	anômalos	na	Leucemia
Promielocítica	Aguda	–	LPA).	Assim,	de	acordo	com	a	classificação	FAB
(Franco-Americana-Britânica),	usam-se	critérios	morfológicos	para	classificar
a	LMA	em	M0	a	M7.	Essa	classificação	vem	sendo	cada	vez	menos	utilizada
na	prática	clínica,	contudo	ainda	é	solicitada	em	concursos	médicos.	Em
2008,	a	Organização	Mundial	da	Saúde	(OMS)	reformulou	os	critérios	e	a
nomenclatura	da	classificação	da	LMA,	levando	em	conta,	em	especial,	a
alteração	genética	encontrada	e	a	origem	da	leucemia,	sendo	a	classificação
de	escolha.	A	Tabela	10	mostra	a	classificação	da	OMS	e	a	classificação
correspondente	da	FAB.
Dica
Na	classificação	Franco-Americana-Britânica,	as	leucemias	mieloides	agudas
ditas	“do	meio”	são	de	bom	prognóstico	(M2,	M3	e	M4);	as	demais,	em
contrapartida,	são	de	mau	prognóstico.	E	atenção	especial	deve	ser	dedicada	à
leucemia	mieloide	aguda	M3	(promielocítica),	de	características	e	tratamento
diferentes	das	demais	leucemias	mieloides	agudas.
G	-	Manifestações	clínicas
Importante
As	manifestações	clínicas	da	leucemia	mieloide	aguda	são	decorrentes	da
anemia,	neutropenia	e	plaquetopenia	e	envolvem	palidez	cutânea,	astenia,
dispneia	aos	esforços,	infecções	oportunistas	e	sangramentos	que	se
manifestam	por	meio	de	petéquias,	equimoses	e	hematomas,	podendo	ocorrer
hemorragias	mais	graves.
O	quadro	clínico	das	leucemias	agudas	é	secundário	à	falência	medular	e	à
infiltração	orgânica	pelos	blastos.	As	leucemias	apresentam,	inicialmente,
sintomas	e	sinais	inespecíficos,	que	podem	simular	o	quadro	clínico	de	muitas
patologias:	artrite	reumatoide	juvenil,	febre	reumática,	lúpus	eritematoso
sistêmico,	púrpura	trombocitopênica	idiopática,	aplasia	medular	e
mononucleose	infecciosa,	entre	outras.
A	ocupação	medular	pelos	blastos	leva	à	deficiência	de	produção	de
elementos	normais	do	sangue,	ocasionando	anemia,	neutropenia	e
plaquetopenia	graves.	Os	sintomas	principais	são	decorrentes	das	alterações
hematológicas:
Anemia:	astenia,	dispneia	aos	esforços,	palidez	cutânea,	taquicardia,
podendo	chegar	a	cor	anêmico;
Leucopenia	e	neutropenia:	febre	e	infecções	oportunistas,	como
candidíase	e	micoses	profundas	(pela	neutropenia	severa	e	prolongada).
É	muito	rara	a	manifestação	de	febre	como	sinal	da	própria	leucemia,
portanto,	quando	presente,	deve	ser	investigada	e	tratada	como
secundária	à	infecção;	o	termo	neutropenia	febril	é	utilizado	para	definir
a	presença	de	febre,	com	temperatura	oral	>38,3°C	(ou	temperatura
axilar	>37,8°C),	ou	persistência	de	temperatura	entre	38	e	38,3°C	por
mais	de	1	hora.	Já	a	neutropenia	é	definida	por	contagem	de	neutrófilos
<500/mm3	ou	entre	500	e	1.000/mm3	e	com	tendência	à	queda;
Sangramentos:	desde	petéquias,	equimoses	e	hematomas,	passando	por
sangramentos	de	mucosas,	até	hemorragias	cranianas	ou	pulmonares
(pela	plaquetopenia	severa);
Leucostase:	grandes	contagens	de	leucócitos	no	sangue	periférico,
geralmente	acima	de	100.000/mm3,	estão	associadas	ao	aumento	da
viscosidade	sanguínea	e	à	síndrome	de	leucostase	(caracterizada	por
lentificação	e	obstrução	da	microcirculação	pelos	blastos	circulantes,	em
geral,	maior	do	que	100.000/mm3),	que	podem	levar	à	insuficiência
respiratória,	alterações	neurológicas	graves	(evoluindo,	muitas	vezes,
para	o	coma	ou	o	sangramento	cerebral),	priapismo	e	fenômenos
trombóticos.	O	mecanismo	ainda	não	é	bem	compreendido,	pois	se
evidencia	falha	na	capacidade	de	reduzir	os	efeitos	da	leucostase	apenas
por	meio	da	remoção	mecânica	das	células	(leucoaférese),	e	há	casos	em
que	se	instala	a	síndrome	com	contagens	não	tão	elevadas	de	leucócitos.
O	tamanho,	a	deformabilidade	e	os	receptores	celulares,	além	da
capacidade	de	liberação	de	citocinas	pelas	células	neoplásicas,	parecem
estar	relacionados	ao	quadro;
Importante
Raramente,	na	leucemia	mieloide	aguda,	há	infiltração	linfonodal	ou
hepatoesplenomegalia.	Quando	presentes,	a	1ª	suspeita	diagnóstica	é	a
leucemia	da	série	monocítica,	após	descartar	leucemia	linfoide	aguda.
Infiltração	extramedular:	a	infiltração	extramedular	por	blastos	é	conhecida
como	cloroma	ou	sarcoma	granulocítico.	Os	sítios	mais	comuns	são	pele
(leukemia	cutis)	e	mucosa	(hiperplasia	gengival),	mais	frequentes	na	LMA	de
linhagem	monocítica.	O	cloroma	(mais	comum	no	subtipo	M2)	pode	aparecer
virtualmente	em	qualquer	tecido	e	é	também	descrito	atrás	dos	olhos	e	na
meninge	(particularmente	relacionado	à	LMA	promielocítica),	epidural,
ovário,	intestino	e	mediastino.	É	pouco	comum	o	seu	aparecimento	sem	a
detecção	da	doença	medular,	mas	é	possível	(daí	a	classificação	da	OMS
separadamente	de	sarcoma	mieloide),	e	o	tratamento	é	igual.
Dor	óssea,	principalmente	no	esterno	e	em	ossos	longos,	é	pouco	comum
entre	adultos	com	LMA	e	corresponde	à	expansão	leucêmica	na	cavidade
medular.
Figura	5	-	Hiperplasia	gengival	por	infiltração	leucêmica	na	leucemia	mieloide	aguda	M5
Figura	6	-	Leukemia	cutis
Figura	7	-	Cloroma	retro-orbitário
-	Leucemia	promielocítica	aguda	ou	LMA	M3
De	acordo	com	a	classificação	FAB,	a	LPA	ou	LMA	M3	representa	de	10	a
15%	das	LMAs.	Pela	classificação	da	OMS,	é	conhecida	como	LMA	t(15;17)
com	a	fusão	gênica	PML/RARa.	É	uma	variante	clínica	e	biológica	distinta
das	LMAs.	Esse	tipo	de	leucemia	apresenta	morfologia	celular	característica,
com	promielócitos	anormais,	núcleo	excêntrico	e	abundantes	granulações	no
citoplasma.	Caracteriza-se	também	pela	presença	de	múltiplos	bastonetes	de
Auer	no	citoplasma,	formando	feixes,	conferindo	a	essas	células	a
denominação	de	faggot	cells	(células	com	maços	ou	feixes	–	Figura	8).
Os	indivíduos	com	LPA	apresentavam	alta	taxa	de	mortalidade	devido	à
coagulopatia	que	lhe	é	característica,	sendo,	por	isso,	uma	emergência
médica.	Tal	complicação	é	consequente	à	liberação	de	substâncias
fibrinolíticas	pelos	grânulos	dos	promielócitos,	que	resulta	em	quadro	de
coagulação	intravascular	disseminada	(CIVD).	Os	pacientes	beneficiam-se	do
uso	do	ácido	transretinoico	(ATRA),	que	leva	à	maturação	dos	blastos	por
ação	direta	no	ponto	de	bloqueio	induzido	pela	translocação,	com	diminuição
dos	promielócitos	anômalos	e	consequente	melhora	da	coagulopatia.	O	uso	do
ATRA	levou	a	LMA	t(15;17)	a	ser	um	dos	subtipos	mais	curáveis,	devendo
esse	medicamento	ser	iniciado	prontamente	após	a	suspeita	diagnóstica.
Importante
Na	leucemia	promielocítica	aguda,	há	coagulopatia	associada	que	leva	ao
quadro	de	coagulação	intravascular	disseminada.	Esses	pacientes	beneficiam-
se	do	uso	do	ácido	transretinoico,	que	proporciona	redução	dos	promielócitos
anômalos	e	consequente	melhora	da	coagulopatia.
Nas	raras	situações	de	LPA	em	que	não	se	observa	tal	translocação	(15;17)	ou
seu	equivalente	molecular,	o	rearranjo	PML/RARa,	pode	haver	translocaçõesvariantes,	como	t(5;17),	t(11;17)	ou	outras	que	também	respondem	ao	ATRA,
exceto	a	t(11;17)(q23;q22).
Figura	8	-	Promielócitos	anômalos	e	faggot	cells	de	leucemia	promielocítica	aguda
7.	Leucemia	linfoide	aguda
A	-	Morfologia	celular
Os	blastos	de	linhagem	linfoide,	por	sua	vez,	geralmente	são	de	dimensões
menores	do	que	os	mieloides	e	apresentam,	em	sua	maior	parte,	citoplasma
basófilo	e	sem	granulações.	Podem	ser	monomórficos	ou	pleomórficos	e	não
apresentam	grânulos	ou	bastonetes	de	Auer.	A	classificação	morfológica	das
LLAs	em	L1,	L2	e	L3,	muito	utilizada	anteriormente,	é	pouco	específica	e
não	fornece	dados	precisos	sobre	o	subtipo	leucêmico	e	os	índices
prognósticos.	Deve-se	destacar	morfologia	para	a	LLA	L3,	atualmente
conhecida	como	LLA	Burkitt,	que	tem	vacúolos	citoplasmáticos	bastante
característicos	e	prognóstico	reservado	(Figura	9).
Figura	9	-	Leucemias	linfoides	agudas	(A)	1	e	(B)	3
B	-	Citoquímica
Nas	LMAs,	o	advento	da	citoquímica,	por	meio	de	colorações	capazes	de
aproveitar	a	atividade	enzimática	celular,	possibilita	diferenciar	as	LMAs	das
LLAs	(com	exceção	da	LMA	M0	e,	algumas	vezes,	da	M1).	Os	blastos
linfoides	são	positivos	para	o	ácido	periódico	de	Schiff	(PAS)	e	negativos
para	MPO	e	Sudan	Black.
C	-	Imunofenotipagem
A	determinação	do	CD	na	LLA	é	fundamental	para:
Diferenciar	a	linhagem	linfocitária	B	da	T;
Determinar	o	ponto	de	parada	de	maturação	do	linfócito	neoplásico;
Diferenciar	da	linhagem	mieloide,	principalmente	nos	casos	de	LMA	M0
e	M1	e,	algumas	vezes,	LMA	M6	e	M7.
Importante
A	imunofenotipagem	é	importante	para	definir	critérios	diagnósticos
(diferenciar	as	linhagens	B	e	T,	determinar	o	ponto	de	parada	de	maturação	do
linfócito	envolvido	e	diferenciar	da	linhagem	mieloide)	e	prognósticos	e
auxiliar	a	indicação	da	terapêutica.
D	-	Citogenética
Na	LLA,	anormalidades	citogenéticas	são	encontradas	em	cerca	de	60	a	85%
dos	casos;	algumas	delas	apresentam	implicações	prognósticas	importantes.
Em	30%	dos	casos	das	LLAs	nos	adultos,	encontra-se	a	translocação	entre	os
cromossomos	9	e	22,	formando	o	cromossomo	Filadélfia	(o	mesmo	da	LMC),
conferindo	mau	prognóstico	a	esse	tipo	de	LLA.
Dica
A	presença	do	cromossomo	Filadélfia	(translocação	entre	cromossomos	9	e
22)	confere	mau	prognóstico	à	leucemia	linfoide	aguda.
De	forma	semelhante	às	LMAs,	a	OMS	organizou,	no	mesmo	ano,	a
classificação	das	LLAs,	mais	uma	vez	levando	em	extrema	consideração	as
alterações	cariotípicas	dessa	doença.
E	-	Pesquisa	genética	molecular
Dica
A	pesquisa	genética	molecular	visa	identificar	a	presença	do	cromossomo
Filadélfia	(translocação	entre	os	cromossomos	9	e	22).
A	principal	pesquisa	molecular	nas	LLAs	é	da	fusão	gênica	BCR-ABL,
correspondente	à	alteração	cromossômica	da	t(9;22),	que,	algumas	vezes,
pode	não	ser	detectada	pelo	método	de	cariótipo	comum.	A	PCR	e	a	RT-PCR
são	métodos	mais	sensíveis	e,	inclusive,	utilizados	para	o	seguimento	da
resposta	terapêutica.	Pacientes	com	essa	alteração	constituem	um	grupo
distinto	no	tratamento	das	LLAs.
F	-	Quadro	clínico
Importante
Na	leucemia	linfoide	aguda,	ocorrem	sintomas	associados	a	anemia,
plaquetopenia	e	neutropenia,	como	astenia,	sangramentos	e	infecções
oportunistas,	além	dos	chamados	sintomas	B,	com	a	presença	de
adenomegalia	e	hepatoesplenomegalia,	bem	como	febre,	emagrecimento	e
sudorese	noturna.
Além	do	quadro	clínico	decorrente	das	citopenias	(anemia,	plaquetopenia	e
neutropenia),	com	fadiga,	sangramentos	e	infecção,	não	é	rara	a	ocorrência	de
sintomas	B.	Adenomegalia	e	hepatoesplenomegalia	podem	ser	vistas	em	50%
dos	pacientes	ao	diagnóstico.	O	envolvimento	do	SNC	é	comum	e	pode	ser
acompanhado	por	sintomas	de	neuropatia	de	par	craniano,	hipertensão
intracraniana,	crise	convulsiva	e	sintomas	meníngeos.
Importante
Os	locais	extranodais	mais	acometidos	na	leucemia	linfoide	aguda	são	o
sistema	nervoso	central	e	o	testículo.
A	LLA	T	é	mais	comum	na	infância	tardia,	nos	adolescentes	e	nos	adultos
jovens.	Além	dos	sintomas	já	citados,	particularmente	apresentam-se
adenomegalias	cervical,	supraclavicular	e	axilar,	inclusive	com	massa
mediastinal	em	50	a	75%	dos	casos,	cuja	manifestação	clínica	é	tosse	seca
(Figura	10).	Como	complicação	desse	quadro,	é	possível	haver	derrame
pleural,	derrame	pericárdico	(com	ou	sem	tamponamento),	obstrução	traqueal
ou	compressão	da	veia	cava	superior.
O	SNC	e	os	testículos,	pela	presença	das	barreiras	hematoencefálica	e
hematotesticular,	respectivamente,	são	considerados	“santuários”,	em	que	a
quimioterapia	tem	mais	dificuldade	para	infiltração,	tornando	esses	locais
possíveis	fontes	de	recidiva,	se	não	tratados	adequadamente.	A	presença	de
infiltração	meníngea	ou	testicular	sugere	uma	doença	mais	agressiva.
Figura	10	-	Massa	mediastinal	anterior	na	leucemia	linfoide	aguda	T:	(A)	aos	raios	X	e	(B)	à
tomografia	computadorizada
8.	Leucemia	linfoide	aguda	na	infância
O	pico	de	incidência	está	entre	os	2	e	os	5	anos,	com	predomínio	no	sexo
masculino.
Na	manifestação	clínica,	além	dos	sintomas	inespecíficos	de	astenia,
inapetência,	febre	e	sangramento	cutâneo-mucoso,	destaca-se	a	dor	óssea,
particularmente	em	ossos	longos,	como	consequência	da	infiltração	leucêmica
do	periósteo,	da	metáfise	e	da	região	articular	ou,	ainda,	de	osteonecrose
asséptica	por	células	leucêmicas.	Acomete	de	20	a	30%	das	crianças,	e,	em
metade	dos	casos,	é	possível	encontrar	imagem	radiológica:	tarja	leucêmica
(imagem	radiotranslúcida	na	região	metafisária),	periostite,	osteólise	e
osteoporose.	É	importante	salientar	que	a	tarja	leucêmica	não	é
patognomônica	da	leucemia	aguda	e	que,	em	casos	bastante	precoces	(raro),	o
hemograma	pode	ser	normal,	com	manifestação	exclusiva	de	dor
osteomuscular.	Trata-se	de	diagnóstico	diferencial	importante	da	artrite
reumatoide	e	da	febre	reumática.
Dica
Toda	criança	com	dor	osteomuscular	e	alteração	no	hemograma	deve	ser
avaliada	quanto	à	possibilidade	de	leucemia	aguda.
A	-	Diagnóstico
O	diagnóstico	das	leucemias	agudas	é	feito	por	meio	da	detecção	de	mais	de
20%	de	blastos	na	medula	óssea,	pelos	novos	critérios	da	OMS	(em
detrimento	da	já	antiquada	classificação	FAB,	que	considerava	como	ponto	de
corte	30%	de	blastos).	O	exame	que	possibilita	esse	diagnóstico	é	o
mielograma.	Para	“medulas	secas”,	em	que	a	aspiração	de	sangue	medular
durante	o	mielograma	não	é	produtiva	(dry	tap),	a	infiltração	deve	ser
confirmada	pela	análise	histológica	do	tecido	(biópsia	de	medula	óssea).
Esses	casos	têm	como	diagnóstico	diferencial	as	aplasias	medulares	e	a
mielofibrose.	O	diagnóstico	também	pode	ser	feito	pela	avaliação	do
hemograma,	com	número	de	blastos	maior	do	que	20%	da	contagem
diferencial	de	leucócitos.
Para	a	definição	da	linhagem	acometida	e	do	subtipo	de	leucemia,	utiliza-se
de	imunofenotipagem,	citogenética	e	pesquisa	molecular,	conforme	explicado
nos	itens	anteriores.
Outras	alterações	laboratoriais	frequentemente	encontradas	são:
B	-	Hemograma
Citopenias,	como	plaquetopenia,	anemia	e	leucopenia;
Leucocitose,	à	custa	de	blastos,	promielócitos	anômalos	ou	monócitos;
Eritroblastose	(rara).
C	-	Bioquímica
Hiperuricemia,	acidose	metabólica,	hiperpotassemia	ou	hipopotassemia,
hipocalcemia,	hiperfosfatemia,	aumento	de	ureia	e	creatinina,	elevação
de	enzimas	hepáticas,	DHL	aumentada	(principalmente	nas	LLAs);
Particularmente	na	LMA	promielocítica	(M3):	alargamento	de	Tempo	de
Protrombina	(TP)	e	Tempo	de	Tromboplastina	Parcial	Ativada	(TTPA)	e
diminuição	do	fibrinogênio.
D	-	Urinálise
Hematúria,	cilindrúria,	pH	ácido,	cristais	de	urato.
São	necessários,	em	alguns	casos,	outros	exames	complementares,	a	depender
dos	sintomas,	com	o	intuito	de	avaliar	o	comprometimento	de	outros	órgãos	e
sistemas	(Tabela	17).
9.	Prognóstico	e	evolução
Como	em	todas	as	neoplasias,	as	LMAs	e	as	LLAs	apresentam	fatores
prognósticos	que	contribuem	para	a	decisão	de	terapêutica	mais	ou	menos
agressiva	e	para	a	distinção	daqueles	que	terão	maior	chance	de	resposta
completa,	sustentada	ou	não.
Dica
As	leucemias	de	melhor	prognóstico	são	a	leucemia	mieloide	aguda
promielocíticacom	t(15;17)	e	as	leucemias	linfoides	agudas	na	infância.
A	idade	e	o	performance	status	são	os	melhores	preditores	de	mortalidade,
enquanto	os	demais	fatores	são	preditores	de	doença	refratária	ou	recidiva
precoce.
Figura	11	-	Performance	status	ECOG
Quanto	maior	o	número	de	fatores	desfavoráveis	na	LLA,	pior	a	sobrevida	em
3	anos,	variando	entre	21	e	91%.
A	taxa	de	remissão	completa	e	a	sobrevida	livre	da	doença	em	5	anos
dependem	do	tipo	e	do	subtipo	da	leucemia	e	dos	fatores	prognósticos,	sendo
as	leucemias	de	melhor	prognóstico	a	LMA	promielocítica	com	t(15;17)	e	as
LLAs	na	infância.
10.	Tratamento
Tratamento
O	tratamento	das	leucemias	pode	ser	feito	de	forma	específica,	por	meio	de
poliquimioterapia,	seguindo	as	etapas	de	indução	da	remissão,	pós-remissão
(intensificação/consolidação)	e	manutenção,	ou	de	forma	inespecífica,	na	qual
se	devem	fazer	hidratação	vigorosa,	prescrição	de	alopurinol,	controle	diário
de	hemograma,	eletrólitos,	tempo	de	protrombina,	tempo	de	tromboplastina
parcial	ativada	e	fibrinogênio.
O	tratamento	de	qualquer	tipo	de	leucemia	aguda	baseia-se	em	2	pontos
extremamente	importantes:
A	-	Específico
É	feito	por	meio	de	esquemas	de	poliquimioterapia,	diferentes	para	cada	tipo
de	leucemia.	Para	a	escolha	do	tratamento	adequado,	é	importante	o
diagnóstico	do	tipo	e	do	subtipo	da	leucemia	e	da	estratificação	de	risco	por
intermédio	dos	fatores	prognósticos.	Com	isso,	os	pacientes	de	baixo	risco	são
preservados	dos	efeitos	tóxicos	da	quimioterapia	e	há	a	tendência	a	ser	mais
agressivo	na	tentativa	de	obter	maior	êxito	naqueles	de	alto	risco.
Vale	lembrar	o	importante	papel	do	ATRA,	especificamente	no	subtipo
M3/promielocítico,	transformando	uma	das	leucemias	de	maior	mortalidade
na	leucemia	de	melhor	prognóstico	atualmente.
A	radioterapia	está	indicada	a	situações	específicas,	não	sendo	amplamente
utilizada.
O	Transplante	de	Células-Tronco	Hematopoéticas	(TCTH)	alogênico	nas
leucemias	agudas,	de	um	modo	geral,	apresenta	as	seguintes	indicações:
pacientes	cuja	doença	se	caracteriza	por	alto	risco	assim	que	entram	em
remissão;	pacientes	de	qualquer	risco	diante	da	recidiva	ou	refratariedade	da
doença;	e,	finalmente,	pacientes	com	LMA	secundária.	Por	sua	vez,	o	TCTH
autólogo	pode,	ainda,	ser	utilizado	na	LMA	de	baixo	risco	ou	na	LMA	de
risco	intermediário	ou	alto	na	ausência	de	doador	compatível	para	realização
de	procedimento	alogênico.	Já	na	LLA,	o	TCTH	autólogo	encontra-se	em
desuso,	pois	essa	modalidade	de	transplante	apresentou	resultados	inferiores
aos	da	quimioterapia	isoladamente.
B	-	Inespecífico
A	profilaxia	e	o	tratamento	das	infecções	são	fundamentais	para	a
sobrevivência,	visto	que	a	imunossupressão	é	muito	severa	e	prolongada,
tanto	pela	doença	quanto	pelo	tratamento.
Outras	medidas	são	a	hidratação	vigorosa	durante	a	quimioterapia	e	o	uso	de
medicações	para	evitar	a	síndrome	de	lise	tumoral	(alopurinol	ou	rasburicase).
11.	Complicações	clínicas
As	principais	complicações	são	a	neutropenia	febril	(abordada	no	capítulo	de
Infectologia)	e	a	síndrome	de	lise	tumoral	(abordada	no	capítulo
“Emergências	oncológicas”).
A	-	Hiperleucocitose	e	leucostase
Pacientes	com	leucemia	aguda	podem	apresentar	o	quadro	inicial	com
contagens	muito	elevadas	de	leucócitos	no	sangue	periférico,	o	que
caracteriza	a	chamada	hiperleucocitose	(>100.000	leucócitos/mm3).	No
adulto,	a	hiperleucocitose	pode	ocorrer	em	10	a	30%	das	LLAs	e	em	5	a	20%
das	LMAs.	É	mais	comum	entre	crianças	e	em	certas	variantes	das	leucemias
agudas	(por	exemplo:	M3,	M4,	M5	e	LLA	T).	É	também	muito	frequente
hiperleucocitose	em	leucemias	crônicas	indolentes,	como	a	Leucemia
Mieloide	Crônica	(LMC)	e	a	Leucemia	Linfoide	Crônica	(LLC).
Dentre	os	diversos	pacientes	com	hiperleucocitose,	alguns	podem	manifestar
uma	síndrome	chamada	leucostase,	em	que	há	lentificação	e	obstrução	da
microcirculação	pelos	blastos	circulantes.	A	viscosidade	na	hiperleucocitose
aumenta	principalmente	em	situações	de	baixo	fluxo	sanguíneo,	daí	o
predomínio	de	manifestações	em	território	microvascular.	A	leucostase	está,
em	geral,	associada	a	contagens	elevadas	de	blastos,	sendo	mais	comum	nas
leucemias	agudas	e	incomum	nas	leucemias	crônicas,	como	a	LLC.	Em	geral,
tem-se	leucostase	com	>100.000	blastos/mm3	nas	LMAs	e	>300.000
blastos/mm3	nas	LLAs,	porém	já	foram	descritos	casos	com	<50.000
blastos/mm3,	apontando	que	outros	fatores,	como	possível	interação	do	blasto
com	a	célula	endotelial,	devem	ter	seus	papéis	na	patogênese	dessa	condição.
A	leucostase	apresenta	sintomas	predominantemente	nos	territórios	pulmonar
e	cerebral,	sendo	insuficiência	respiratória	e	hemorragia	intracerebral	as
principais	causas	de	morte.	No	entanto,	qualquer	órgão	pode	ser	afetado	pela
contagem	excessiva	de	blastos.
Deve-se	fazer	avaliação	laboratorial	com	hemograma,	funções	renal	e
hepática,	eletrólitos	e	coagulograma.
Importante
A	suspeita	diagnóstica	de	leucostase	deve	ser	feita	em	indivíduos	com	quadro
neurológico	ou	pulmonar	que	apresentam	contagens	elevadas	de	blastos	no
sangue	periférico.
O	exame	de	fundo	de	olho	pode	ser	muito	útil,	assim	como	em	todas	as
síndromes	de	hiperviscosidade,	demonstrando	dilatação	e	tortuosidade	de
veias	retinianas,	hemorragias	retinianas,	papiledema	etc.
A	leucostase	é	uma	emergência	médica	e	deve	ser	tratada	como	tal.	A
mortalidade	pode	ser	muito	alta,	chegando	a	34	a	40%	em	1	semana	em
algumas	séries	de	casos,	devendo	a	terapêutica	ser	iniciada	prontamente	em
caso	de	suspeita	clínica.
O	tratamento	da	leucostase	envolve	leucoaférese	(medida	de	efeito	mais
imediato),	uso	de	hidroxiureia	e	quimioterapia.	O	tratamento	de	suporte
envolve	hidratação	vigorosa,	uso	de	alopurinol	para	evitar	síndrome	de	lise
tumoral	e	transfusão	de	hemoderivados,	caso	necessário.
B	-	Síndrome	do	ácido	transretinoico
A	síndrome	ATRA	(ácido	transretinoico)	é	uma	complicação	possivelmente
fatal,	causada	pela	liberação	de	citocinas	pelos	promielócitos.	Tem	ocorrência
bimodal,	podendo	surgir	logo	na	1ª	semana	após	o	início	do	tratamento,	ou
entre	a	3ª	e	a	4ª	semanas,	acometendo	cerca	de	25%	dos	pacientes	submetidos
à	terapia.	Os	achados	mais	comuns	são	dispneia,	infiltrado	pulmonar,	edema
periférico,	febre	inexplicada	e	hipotensão;	casos	graves	podem	cursar	com
hipoxemia,	disfunção	hepática	e	renal,	edema	cerebral	e	serosites	(derrame
pericárdico	e	pleural).	O	tratamento	baseia-se	na	corticoterapia	com
dexametasona,	10mg,	2x/d,	por	pelo	menos	3	dias,	ou	até	o	desaparecimento
dos	sintomas.	A	suspeita	precoce	da	síndrome	é	fundamental	para	que	seja
iniciado	o	tratamento,	visto	que	a	mortalidade	pode	chegar	a	mais	de	30%	em
pacientes	com	insuficiência	respiratória	e	edema	cerebral.
Resumo
Leucemias	agudas
Proliferação	de	um	clone	maligno	originado	da	stem	cell	hematopoética,	com
produção	de	células	imaturas	que	perderam	a	capacidade	de	diferenciação
(blastos)
Classificação
Envolve	a	classificação	da	FAB,	com	critérios	morfológicos,	e	a	classificação
da	OMS,	com	critérios	genéticos	e	moleculares.
LPA	ou	LMA	M3
Presença	de	promielócitos	anômalos	na	morfologia;
Presença	de	t(15;17)	na	citogenética;
Presença	do	gene	PML/RARa	na	pesquisa	molecular;
Manifestações	trombóticas/hemorragias	secundárias	a	hiperfibrinólise	e
CIVD:	alargamento	de	TP	e	TTPA,	e	diminuição	de	fibrinogênio;
Diante	da	suspeita,	deve-se	iniciar	imediatamente	o	ATRA,	pois	diminui
drasticamente	o	risco	de	hemorragia	e	a	mortalidade;
Leucemia	aguda	de	melhor	prognóstico	após	o	advento	do	ATRA
(sobrevida	em	5	anos	de	>80%).
Quadro	clínico
Secundário	às	citopenias,	podendo	ter	algumas	particularidades
Diagnóstico
Morfológico:	>20%	de	blastos	do	sangue	ou	da	medula	(mielograma);
Citoquímico	(pouco	usado	atualmente):
Mieloide:	Sudan	Black,	MPO;
Linfoide:	PAS.
Imunofenotípico	(resumido):
Mieloide:	CD13;	CD33;
Linfoide:	CD3,	CD7.
Citogenético;
Pesquisa	molecular.
Tratamento
Específico:	poliquimioterapia;
Inespecífico:	hidratação,	manutenção	da	diurese,	alopurinol,	controle	de
eletrólitos	e	de	sinais	de	coagulopatia;
Complicações:
Neutropeniafebril;
Hiperviscosidade;
Lise	tumoral.
Leucemia	linfoide	aguda	na	infância
Câncer	mais	comum	da	infância:	de	20	a	30%	dos	casos	de	neoplasia	e
de	75	a	80%	dos	casos	de	leucemia;
Pico	de	incidência	entre	2	e	5	anos;
Manifestação	clínica	importante	(dores	osteomuscular	e	articular);
Ótimo	prognóstico,	com	80%	de	chance	de	cura.
Leucemias	crônicas
Marcos	Laercio	Pontes	Reis
Fernanda	Maria	Santos
Fábio	Freire	José
Kelly	Roveran	Genga
Renato	Akira	Nishina	Kuwajima
Graziela	Zibetti	Dal	Molin
1.	Introdução
De	acordo	com	a	classificação	da	Organização	Mundial	da	Saúde	(2008),	as
doenças	mieloides	crônicas	do	adulto	são	divididas	em:
Síndromes	mielodisplásicas	(SMDs);
Neoplasias	mieloproliferativas;
Neoplasias	mieloides	associadas	à	eosinofilia	e	a	anormalidades	do
PDGF	(fator	de	crescimento	derivado	de	plaquetas).
Todas	as	síndromes	mieloproliferativas	são	neoplasias	hematológicas	cujo
clone	neoplásico	se	origina	de	células-tronco,	com	diferenciação	em	células
maduras	(hemácias,	leucócitos	e	plaquetas);	logo,	todas	são	doenças	crônicas.
Importante
As	neoplasias	mieloproliferativas	incluem	4	doenças	clássicas:	leucemia
mieloide	crônica,	policitemia	vera,	trombocitemia	essencial	e	mielofibrose
primária.	Existem,	ainda,	outras	doenças	menos	comuns,	também	inclusas
nesse	grupo:	leucemia	neutrofílica	crônica,	leucemia	eosinofílica	crônica,
mastocitose	e	neoplasia	mieloproliferativa	não	classificável.
2.	Hematopoese
Existem	várias	neoplasias	do	tecido	hematopoético,	que	incluem	leucemias,
linfomas,	neoplasia	de	células	plasmáticas,	neoplasias	mieloproliferativas,
tumor	histiocítico	e	neoplasia	de	células	dendríticas.
A	classificação	das	neoplasias	hematológicas	foi	atualizada	pela	Organização
Mundial	da	Saúde,	em	2008,	e	leva	em	conta	aspectos	clínicos,	histológicos,
histoquímicos,	citogenéticos	e	moleculares.
Esta	introdução	objetiva	apenas	sistematizar	as	neoplasias	hematológicas,
com	o	intuito	de	facilitar	a	compreensão	das	patologias	mais	comuns.
Figura	1	-	Hematopoese
Importante
Seguindo	a	hematopoese	fisiológica,	podem-se	classificar	as	neoplasias
hematológicas	em	mieloides	ou	linfoides.	Estas	podem	ser	subdivididas	em
aguda	ou	crônica,	a	depender	da	proporção	de	células	morfológicas	e
imunofenotipicamente	imaturas	na	medula	óssea.	As	neoplasias	agudas
apresentam	maior	proporção	de	células	precursoras	(imaturas),	enquanto	as
neoplasias	crônicas	são	constituídas	de	células	maduras.
3.	Leucemia	mieloide	crônica
A	-	Introdução
A	Leucemia	Mieloide	Crônica	(LMC),	doença	neoplásica	que	resulta	da
mutação	somática	em	uma	célula	hematopoética	multipotente,	é	a	mais
frequente	das	síndromes	mieloproliferativas	(nesse	grupo,	ainda	existem	a
policitemia	vera,	a	trombocitemia	essencial	e	a	mielofibrose	primária),	de
evolução	crônica,	que,	ao	longo	dos	anos	e	sem	tratamento	adequado,	evolui
inexoravelmente	para	uma	fase	aguda	e	terminal,	semelhante	à	leucemia
aguda.
Caracteriza-se	pela	proliferação	clonal	da	célula-tronco	multipotente	anômala,
que	gera	células	mieloides	granulocíticas,	as	quais	mantêm	sua	capacidade	de
diferenciação	–	logo,	com	aparecimento	de	células	normais	e	diferenciadas	na
medula	óssea	e	no	sangue	periférico,	contrastando	com	as	leucoses	agudas,
em	que	ocorre	parada	de	maturação	–,	com	infiltração	lenta	e	progressiva	da
medula	óssea.	Existe	marcadamente	hiperplasia	mieloide,	que	se	revela	como
leucocitose,	predominantemente	à	custa	de	neutrofilia,	mas	também	pode
haver	basofilia	e	eosinofilia,	além	de	volumosa	esplenomegalia.
A	LMC	constitui	de	15	a	20%	das	leucemias	nos	adultos,	e	sua	incidência	é
de	1,6	caso	por	100.000	habitantes/ano.	A	idade	mediana	clássica	do
diagnóstico	está	entre	a	5ª	e	a	6ª	décadas	de	vida	(entretanto,	não	são	poucos
os	casos	diagnosticados	entre	a	3ª	e	a	4ª	décadas),	com	discreto	predomínio
no	sexo	masculino	(1,4:1).
B	-	Patogênese
A	LMC	resulta	de	uma	anormalidade	genética	adquirida,	a	translocação	entre
os	cromossomos	9	e	22	–	t(9;22)	(q34;q11)	–,	caracterizada	citogeneticamente
pela	formação	do	cromossomo	Filadélfia	(Ph).	O	produto	resultante	é	a
expressão	de	um	transcrito	quimérico	(oncogene)	denominado	BCR-ABL,
derivado	da	fusão	do	gene	BCR,	no	cromossomo	22,	com	o	gene	ABL,	do
cromossomo	9.	Esse	oncogene	codifica	a	proteína	P210,	ou	BCR-ABL,	e
quase	a	totalidade	dos	casos	de	LMC	está	associada	a	essa	mutação.	A
tradução	desses	transcritos	origina	uma	proteína	funcional	com	atividade
enzimática	tirosinoquinase	(TK)	desregulada,	interferindo	em	vários
mecanismos	de	sinalização	celular	e	resultando	em	capacidades	autônomas	de
ativação,	proliferação	e	diferenciação	celulares.	A	expansão	dos	progenitores
granulocíticos,	com	diminuição	da	responsividade	à	regulação	celular,	é
verificada	pelo	aumento	progressivo	da	contagem	de	leucócitos.	A
megacariopoese	também	costuma	estar	aumentada,	e	a	eritropoese	geralmente
é	deficiente.
Dica
A	translocação	entre	os	cromossomos	9	e	22	gera	o	cromossomo	Filadélfia
(Ph),	deixando	expresso	o	oncogene	BCR-ABL.
Pouco	se	conhece	sobre	a	cinética	desses	transcritos	durante	a	expansão
clonal	e	as	mutações	em	estágios	pré-clínicos,	pois	tais	clones	são
frequentemente	identificados	quando	a	leucemia	é	clinicamente	evidente.
Atualmente,	esses	transcritos	são	detectados	e	monitorizados	de	forma	mais
sensível,	por	PCR	(Polymerase	Chain	Reaction),	antes	e	depois	dos
tratamentos.	A	única	situação	identificada	até	o	momento	que	se	relaciona
com	o	aparecimento	dessa	alteração	cromossômica	é	a	exposição	à	radiação
ionizante.
Figura	2	-	Formação	do	cromossomo	Filadélfia
C	-	Manifestações	clínicas	e	laboratoriais
A	LMC	evolui	de	forma	lenta,	mas	progressiva,	e	o	diagnóstico	é	feito,	em
média,	cerca	de	12	meses	após	a	instalação	da	doença.
Aproximadamente	20	a	50%	dos	pacientes	são	assintomáticos,	sendo	a	1ª
suspeita	diagnóstica	feita	em	exames	de	rotina.	Os	sintomas	são	inespecíficos,
como	queixa	de	fraqueza	progressiva,	febre,	perda	de	peso,	sudorese	noturna,
aumento	do	volume	abdominal	e	sensação	de	plenitude	gástrica	(pelo
aumento	do	baço).	Dor	óssea	também	pode	ser	uma	queixa	comum,
principalmente	na	região	esternal,	correspondendo	à	expansão	medular.
Raramente,	há	fenômenos	trombóticos	ou	hemorrágicos	(por	plaquetose	ou
disfunção	plaquetária),	adenomegalias	e	hepatomegalia.
As	características	de	evolução	crônica	da	LMC	costumam	persistir	por	tempo
médio	de	3	a	5	anos,	evoluindo	após	esse	período	invariavelmente;	se	não
houver	tratamento	adequado,	avançará	para	a	fase	de	agravamento	(Fase
Acelerada	–	FA)	e,	a	seguir,	para	a	fase	de	leucemia	aguda	(fase	ou	Crise
Blástica	–	CB),	caracterizando	as	3	fases	da	LMC.	Na	Fase	Crônica	(FC),
ocorre	proliferação	clonal	maciça	das	células	granulocíticas,	mantendo	estas	a
capacidade	de	diferenciação,	sendo	a	doença	controlada	por	medicamentos
tradicionais.	Posteriormente,	em	um	período	variável,	o	clone	leucêmico
perde	a	capacidade	de	diferenciação,	e	a	doença	passa	a	ser	de	difícil	controle
(FA)	e	progride	para	leucemia	aguda	ou	CB.	Algumas	vezes,	os	pacientes
apresentam-se,	ao	diagnóstico,	já	em	CB.	É	importante	a	diferenciação	de	tais
casos	com	casos	de	leucose	aguda	de	novo,	pois	aqueles	se	beneficiam	do	uso
de	inibidores	de	tirosinoquinase.
A	vitamina	B12	que	está	ligada	à	cianocobalamina	apresenta	níveis	séricos
elevados,	refletindo	a	massa	do	tecido	granulocitopoético.
Importante
Após	3	a	5	anos,	se	não	houver	tratamento	adequado,	a	LMC	evolui	para	a
fase	de	agravamento	e,	em	seguida,	para	a	fase	de	leucemia	aguda	ou	crise
blástica.
a)	Fase	crônica
Cerca	de	85%	têm	o	diagnóstico	de	LMC	enquanto	estão	na	FC.
Essa	fase	caracteriza-se	por	marcada	hiperplasia	medular	e	capacidade	de
maturação	preservada	das	células	mieloides.	O	paciente,	geralmente,
apresenta-se	oligossintomático	ou	com	queixas	inespecíficas,	podendo	ser
apenas	um	achado	incidental	laboratorial,	durante	exames	de	rotina.	Não	há
aumento	de	incidência	de	infecções	pela	presença	de	leucócitos	funcionantes.
Por	vezes,	o	paciente	apresenta	quadro	de	priapismo	como	1ª	manifestação,
casohaja	hiperviscosidade	por	hiperleucocitose.	Essa	fase	leva	cerca	de	3	a	5
anos	e	é	a	mais	provável	de	responder	satisfatoriamente	ao	tratamento.
Figura	3	-	(A)	Biópsia	de	medula	óssea	normal,	com	celularidade	normal	e	alguns	adipócitos,	e	(B)
medula	óssea	de	leucemia	mieloide	crônica	com	hipercelularidade	global,	com	algumas	traves	ósseas
de	permeio
Importante
É	na	fase	crônica	que	ocorre	a	maioria	dos	diagnósticos	de	leucemia
mieloide	crônica	(85%),	e,	como	os	casos	são	geralmente
oligossintomáticos,	os	achados	sugestivos	se	dão	em	exames	de	rotina.
Laboratorialmente,	há	leucocitose	com	desvio	à	esquerda,	presença	maior
de	mielócitos,	anemia	normocítica	normocrômica,	plaquetose	e
mielograma	com	hipercelularidade	global.
Figura	4	-	Sangue	periférico	de	paciente	com	leucemia	mieloide	crônica,	revelando	leucocitose	com
desvio	à	esquerda
b)	Fase	acelerada	ou	de	transformação
A	FA	caracteriza-se	por	perda	progressiva	da	capacidade	de	diferenciação	dos
neutrófilos	e	por	dificuldade	de	controle	da	leucocitose	com	medicamentos,
funcionando	como	fase	intermediária	entre	a	leucemia	crônica	e	a	aguda,	com
duração	aproximada	de	3	a	18	meses.
Pode	haver	pacientes	assintomáticos,	entretanto,	geralmente	se	observam
piora	de	sintomas	constitucionais	e	aumento	da	esplenomegalia,	bem	como	do
número	de	leucócitos,	da	basofilia,	de	células	blásticas,	da	trombocitose	ou
plaquetopenia.
Importante
Na	fase	acelerada	da	LMC,	há	diminuição	da	capacidade	de	diferenciação
dos	neutrófilos,	constituindo-se	em	uma	fase	intermediária	entre	a
leucemia	crônica	e	a	aguda.
c)	Crise	blástica	ou	aguda
Na	CB,	os	mieloblastos	ou	linfoblastos	perdem	a	capacidade	de	diferenciação.
A	LMC	em	CB	é	agressiva	e	ainda	mais	resistente	à	terapia	convencional,
com	quadro	clínico	da	leucemia	aguda,	permitindo	ao	paciente	uma	sobrevida
muito	curta.
Essa	fase	se	caracteriza	por	≥20%	de	blastos	no	sangue	periférico	ou	na
medula	óssea;	ou	por	infiltrado	extramedular	de	células	blásticas.	Em	70%
dos	casos,	os	blastos	são	de	características	mieloides	e,	em	20%,	são
linfoblastos.	Raros	casos	podem	ser	formados	por	células	indiferenciadas	ou
bifenotípicas	(que	expressam	tanto	características	mieloides	quanto	linfoides
à	imunofenotipagem).
Na	CB,	os	sintomas	constitucionais	pioram	bastante,	com	febre,	sudorese
noturna,	anorexia,	perda	de	peso,	dores	ósseas	e	aumento	ainda	maior	da
esplenomegalia.	Se	não	tratada,	a	sobrevida	é	de	cerca	de	3	a	6	meses.
A	hiperleucocitose	é	uma	alteração	laboratorial	caracterizada	por	um	total	de
leucócitos	acima	de	5x109	(50.000/µL)	ou	100x109	(100.000/µL).	A
leucostase	é	a	hiperleucocitose	sintomática,	uma	emergência	médica	que
normalmente	ocorre	em	pacientes	com	Leucemia	Mieloide	Aguda	(LMA)	ou
LMC	em	CB.	As	principais	manifestações	clínicas	de	leucostase	estão
relacionadas	com	o	sistema	nervoso	central	(40%)	e	os	pulmões	(30%).
d)	Subtipos	especiais
A	leucemia	mielomonocítica	crônica	é	uma	N-MD/MP	caracterizada	por
monocitose	persistente	no	sangue	periférico,	com	variado	grau	de	neutrofilia,
incluindo	neutrófilos	maduros	e	seus	precursores,	além	de	ausência	do
cromossomo	Ph	t(9;22)	e	do	oncogene	BCR-ABL1	da	LMC,	menos	de	20%
de	blastos	no	sangue	ou	na	medula	e	displasias	envolvendo	1	ou	mais	séries
da	linhagem	mieloide.
A	Leucemia	Eosinofílica	Crônica	(LEC)	caracteriza-se	por	mieloproliferação
ou	linfoproliferação,	isto	é,	pode	ter	manifestação	de	LEC,	de	leucemia
mieloide	aguda	ou	mesmo	de	linfoma,	com	eosinofilia	persistente,	em	geral
>1.500/µL;	infiltração	orgânica	pelos	eosinófilos	ou	mastócitos;	presença	de
rearranjos	envolvendo	PDGFR-alfa,	PDGFR-beta	ou	FGFR1;	ausência	de
cromossomo	Ph	ou	rearranjo	de	proteínas	de	fusão	BCR-ABL1;	e	<20%	de
blastos	na	medula	óssea.
D	-	Outros	achados	laboratoriais
a)	Fosfatase	alcalina	leucocitária
Dosagem	sérica	da	fosfatase	alcalina	leucocitária	intensamente	baixa,	que	está
presente	no	citoplasma	de	granulócitos	maduros	e	reduz	ou	desaparece
completamente	na	LMC,	denotando	a	anormalidade	das	células	presentes	no
sangue	periférico	e	diferenciando	essa	leucemia	da	reação	leucemoide
granulocítica	(em	que	há	aumento	evidente	da	fosfatase	alcalina	de
neutrófilos).
b)	Desidrogenase	láctica	aumentada
A	desidrogenase	láctica	aumenta	em	razão	da	proliferação	celular	excessiva.
c)	Ultrassonografia	de	abdome
Este	exame	evidencia	esplenomegalia	intensa	e	hepatomegalia.
E	-	Diagnóstico
Diagnóstico
O	diagnóstico	da	leucemia	mieloide	crônica	é	feito	com	a	presença	de
anormalidades	no	hemograma,	no	mielograma	e	na	biópsia	de	medula
óssea,	sendo	encontrado	o	cromossomo	Philadelphia.
O	diagnóstico	é	feito	pelo	encontro	de	anormalidades	no	hemograma	e	na
medula	óssea	(mielograma	e	biópsia	de	medula	óssea),	conforme	já	descrito,	e
confirmado	pelo	encontro	do	cromossomo	Ph	–	t(9;22)	–,	por	meio	da
citogenética	convencional	ou	pelo	método	FISH	(Fluorescence	In	Situ
Hybridization)	ou,	ainda,	pelo	encontro	da	fusão	gênica	resultante	dessa
translocação,	o	BCR-ABL	(por	PCR	Real	Time	–	RT-PCR).
Atualmente,	pela	sensibilidade	de	métodos	diagnósticos	como	FISH	e	RT-
PCR,	é	consensual	que,	para	o	diagnóstico	da	LMC,	seja	necessário	o
encontro	do	t(9;22).	Caso	contrário,	mesmo	que	haja	quadro	clínico	sugestivo,
na	ausência	dessa	alteração	genética	por	tais	métodos	de	maior	sensibilidade
(o	que	ocorre	em	1%	dos	casos),	o	diagnóstico	é	de	outra	doença
mieloproliferativa	(classificada	pela	Organização	Mundial	da	Saúde	como
doença	mieloproliferativa/mielodisplásica,	correspondente	à	antiga	LMC
atípica).
F	-	Evolução	e	prognóstico
A	evolução	costuma	ser	lenta,	porém	progressiva.	No	entanto,	hoje	se	dispõe
de	terapêutica	menos	agressiva	e	que	fornece	períodos	de	sobrevida	maiores.
G	-	Tratamento
Tratamento
O	tratamento	da	leucemia	mieloide	crônica	é	feito	com	base	na	fase	de
evolução	da	doença	(fase	crônica,	fase	acelerada	ou	crise	blástica)	e
envolve	o	uso	de	inibidores	de	tirosinoquinase,	o	transplante	de	células
progenitoras	hematopoéticas	e,	por	fim,	o	tratamento	paliativo.
O	tratamento	é	indicado	a	todos	com	diagnóstico	de	LMC,
independentemente	da	fase.	As	opções	terapêuticas	são:
Controle	da	doença	com	inibidores	de	tirosinoquinase	(ITK);
Tratamento	curativo	com	transplante	de	células	progenitoras
hematopoéticas;
Tratamento	paliativo.
As	opções	de	tratamento	para	pessoas	com	LMC	dependem	da	fase	da
doença,	da	idade	do	paciente,	das	comorbidades,	dos	fatores	prognósticos,	da
existência	de	doador	de	medula	em	potencial	compatível	e	da	resposta	ao
tratamento	inicial	com	ITK.
Tratamento
Os	inibidores	da	tirosinoquinase	são	medicamentos	considerados	de	1ª
linha	para	o	tratamento	da	leucemia	mieloide	crônica.
-	Tratamento	por	fases
-	Fase	crônica
Os	ITKs	de	1ª	(mesilato	de	imatinibe)	e	2ª	gerações	(dasatinibe,	nilotinibe)
são	inibidores	seletivos	de	TK	e	induzem	à	remissão	hematológica	em	98%	e
à	citogenética	em	pelo	menos	80%	dos	casos,	sendo	atualmente	o	tratamento
de	1ª	linha	para	LMC	na	fase	crônica.
Devemos	considerar	o	Transplante	de	Células-Tronco	Hematopoéticas
(TCTH)	alogênico	para	pacientes	com	doença	resistente	e/ou	sem	resposta
ideal	aos	ITKs	de	1ª	e	2ª	linhas,	após	obtenção	de	resposta	máxima	à	terapia
de	salvamento.
De	forma	geral,	com	o	tratamento,	objetiva-se	alcançar:
Resposta	hematológica:	contagem	de	leucócitos	<10.000/mm3,	sem
desvio	à	esquerda,	com	<5%	de	basófilos,	contagem	de	plaquetas
<450.000/mm3	e	baço	não	palpável;
Resposta	citogenética:	ausência	do	cromossomo	Ph;
Resposta	molecular:	gene	BCR-ABL	não	detectável	pelo	método	de
RT-PCR.
A	Tabela	6	demonstra	mais	detalhes	com	relação	à	definição	dos	tipos	de
resposta.
A	monitorização	da	resposta	deve	ser	feita,	ao	ser	alcançada	a	resposta
hematológica,	a	cada	3	meses,	com	RT-PCR	associada	ou	não	ao	cariótipo,	e,
diante	da	perda	de	resposta,	deve	ser	revista	a	terapêutica.
-	Fase	acelerada
As	opções	de	tratamento	nesta	fase	são	semelhantes	às	da	FC.
Para	pacientes	que	ainda	não	utilizaram	o	imatinibe,	este	deve	ser	utilizado
em	maiores	doses.	Pacientes	em	FA	têm	alta	taxa	de	perdade	resposta	e
progressão	para	CB	com	ITK	isolada,	devendo	ser	obrigatoriamente
considerado	o	TCTH.
Em	pacientes	que	evoluem	para	a	FA	durante	o	uso	de	imatinibe,	pode-se
optar	pelo	aumento	da	dose	ou,	preferencialmente,	pelo	uso	de	ITK	de	2ª
geração	antes	do	transplante.
-	Crise	blástica	ou	aguda
Nesta	fase	da	LMC,	as	células	doentes	assemelham-se	às	células	da	LMA	ou
da	Leucemia	Linfoide	Aguda	(LLA),	sendo	resistentes	às	drogas	usadas	para
tratá-la.	O	tratamento-padrão	quimioterápico	da	LMA	raramente	consegue
atingir	remissão	da	doença.	A	opção,	então,	é	o	uso	concomitante	de
imatinibe,	para	os	virgens	de	tratamento	ou	usuários	prévios,	em	doses
maiores	do	que	na	FA,	ou	ITK	de	2ª	geração,	para	os	refratários	ao	imatinibe.
Aqueles	que	não	responderem	ao	tratamento	inicial	não	terão	boa	resposta	ao
transplante	(sobrevida	em	4	anos	<10%),	sendo	indicado	o	tratamento
paliativo	para	o	alívio	dos	sintomas.
4.	Leucemia	linfoide	crônica
A	-	Introdução
A	Leucemia	Linfoide	Crônica	(LLC)	é	uma	neoplasia	constituída	por
acúmulo	progressivo	de	linfócitos	maduros	funcionalmente	incompetentes,	de
origem	clonal.	É	considerada	idêntica	ao	linfoma	linfocítico	de	pequenas
células	B	–	são	estágios	diferentes	da	mesma	doença:	um	apresenta	acúmulo
das	células	na	medula	óssea	(leucemia),	podendo	ou	não	acometer	linfonodos,
e	o	outro	cursa	apenas	com	adenomegalias	(linfoma).
Em	98%	dos	casos,	os	linfócitos	clonais	maduros	são	da	linhagem	B,	e
somente	2%	são	linfócitos	T.	A	doença	pode	evoluir	assintomática	por	longas
fases,	e,	de	acordo	com	o	estadiamento,	pode-se	tanto	optar	por	tratamento
quimioterápico	quanto	adotar	conduta	expectante.
A	LLC	é	a	leucemia	mais	comum	em	adultos.	A	idade	mediana	ao	diagnóstico
é	de	cerca	de	70	anos,	mas	pacientes	abaixo	de	50	anos	também	podem	ser
acometidos;	a	incidência	aumenta	com	a	idade,	e	a	frequência	é	maior	em
homens,	à	proporção	de	2:1.
A	etiologia	é	desconhecida;	fatores	ambientais,	como	exposição	a	agentes
químicos	e	a	derivados	de	petróleo,	parecem	estar	associados	ao	aumento	do
risco	de	doença,	porém	ainda	sem	comprovação	científica.	Sabe-se	que
parentes	de	1º	grau	de	pacientes	com	LLC	apresentam	frequência	maior	do
que	a	esperada	para	casos	da	doença,	outras	neoplasias	linfoides	ou
hematológicas,	inclusive	neoplasias	sólidas,	mas	não	está	demonstrado
nenhum	padrão	de	transmissão	genética.
Como	é	usual	dentre	as	neoplasias	hematológicas,	anormalidades
citogenéticas	estão	entre	os	fatores	causais	e	de	prognóstico	em	50%	dos
casos,	sendo	as	mais	comuns	a	deleção	do	braço	longo	do	cromossomo	13	e	a
trissomia	do	12.
Dica
A	leucemia	linfoide	crônica	acomete	mais	adultos,	caracterizada	por
acúmulo	progressivo	de	linfócitos	maduros	funcionalmente	incompetentes,
de	origem	clonal.
B	-	Quadro	clínico
Importante
Na	leucemia	linfoide	crônica,	a	maioria	dos	casos	é	assintomática,	e,
quando	há	sintomas,	ocorrem	linfadenopatia	generalizada,	cansaço,	febre,
emagrecimento	e	sudorese	noturna.	Alguns	casos	podem	evoluir	para	a
chamada	síndrome	de	Richter,	que	se	caracteriza	pela	transformação	em
linfoma	difuso	de	grandes	células.
A	maioria	dos	pacientes	com	LLC	é	assintomática,	e	não	é	incomum	que	a
suspeita	diagnóstica	seja	feita	na	realização	de	exames	de	rotina,	por	outras
causas	quaisquer.	Entre	os	sintomáticos,	as	queixas	mais	comuns	são
linfadenopatia	generalizada,	cansaço,	intolerância	aos	exercícios	e	sintomas
B:	febre	>38°C	inexplicada,	perda	de	peso	(>10%	do	peso	em	6	meses)	e
sudorese	noturna.
Os	gânglios	são	geralmente	pequenos,	mas	podem	ser	volumosos,	móveis	e
indolores.	Os	locais	mais	acometidos	são	as	regiões	cervical,	supraclavicular
e	axilar.	Hepatomegalia	é	bem	mais	frequente,	e	a	esplenomegalia,	bem
menos	volumosa	do	que	na	LMC.	Além	disso,	a	infiltração	leucêmica	pode
estar	presente	em	qualquer	parte	do	corpo,	sendo	os	locais	não	linfoides	mais
comuns	a	pele	e	as	tonsilas.	Sintomas	de	anemia,	petéquias	e	equimoses	ou
infecções	de	repetição	podem	estar	presentes,	mas	não	são	comuns.
Algumas	situações	paraneoplásicas	podem	acompanhar	a	LLC,	como	pênfigo
paraneoplásico,	reação	excessiva	à	picada	de	insetos	e	glomerulonefrite
membranoproliferativa.
Cerca	de	0,5	a	3%	dos	casos	podem	evoluir	para	a	chamada	síndrome	de
Richter,	que	se	caracteriza	pela	transformação	em	linfoma	difuso	de	grandes
células,	associada	a	febre,	emagrecimento,	sudorese	noturna	(os	chamados
sintomas	B),	aumento	importante	de	linfadenopatia,	anemia	e
trombocitopenia;	ou	seja,	parte-se	de	uma	doença	indolente	(LLC)	para	uma
doença	extremamente	agressiva	(linfoma	não	Hodgkin	difuso).	O	prognóstico
nesses	casos	é	muito	ruim,	com	sobrevida	média	de	6	meses.	Pode	ocorrer
ainda	aumento	de	pró-linfócitos	(leucemia	pró-linfocítica),	ocasionando
resistência	ao	tratamento	instituído.	Adicionalmente,	em	1%	dos	casos	ocorre
progressão	para	leucemia	aguda,	não	somente	linfoide,	mas	também	mieloide,
bem	como	há	relatos	de	evolução	para	mieloma	múltiplo,	linfoma	de	Hodgkin
e	carcinomas.
C	-	Achados	laboratoriais
A	característica	laboratorial	marcante	é	o	achado	de	leucocitose	à	custa	de
linfócitos:	linfocitose	persistente	>5.000/mm3,	de	aspecto	morfológico
maduro	(Figura	5).	É	comum	a	descrição	de	manchas	de	Gumprecht,	que	são
restos	celulares	encontrados	na	lâmina	de	sangue	periférico.	Com	a	evolução
da	doença,	aumenta	o	número	de	linfócitos.	Anemia	pode	estar	presente,
especialmente	pelo	déficit	de	produção	proveniente	da	ocupação	e	infiltração
medulares	pelos	linfócitos	clonais.	Pode	haver	desenvolvimento	de
autoanticorpos	contra	hemácias	em	cerca	de	35%	dos	casos	(no	entanto,
somente	11%	evoluem	com	anemia	por	essa	causa,	a	despeito	da	detecção	de
anticorpos)	ou	induzidos	pelo	tratamento	com	fludarabina.	O	Teste	da
Antiglobulina	Direta	(TAD	ou	Coombs	direto)	deve	ser	realizado	com	o
intuito	de	afastar	ou	confirmar	essa	patologia.
Tal	fato	também	pode	acontecer	na	série	plaquetária,	tanto	déficit	de	produção
quanto	formação	de	autoanticorpos,	bem	como	sequestro	esplênico	pela
esplenomegalia.	Mais	rara	é	a	agranulocitose	em	consequência	de
autoanticorpos	antineutrófilos.
A	hipogamaglobulinemia	é	comum,	podendo	ser	detectada	em	60%	dos
pacientes,	e	é	possível	piorar	com	a	evolução	da	doença,	contribuindo	para	os
quadros	infecciosos	de	repetição.	Pode-se,	ainda,	detectar	aumento	da	fração
gamaglobulina,	podendo	ser	policlonal	(a	maioria)	ou	monoclonal.
Não	há	anormalidades	características	da	LLC	nos	exames	bioquímicos,	mas	a
desidrogenase	láctica	e	a	beta-2-microglobulina	podem	estar	elevadas	em
60%	dos	casos,	correlacionando-se	com	a	massa	tumoral.
Dica
O	principal	achado	laboratorial	na	LLC	é	o	aumento	(>5.000/µL)	de
linfócitos	de	aspecto	maduro	no	sangue	periférico,	presente	por	pelo	menos
3	meses.
As	características	imunofenotípicas	dessa	leucemia	também	devem	ser
investigadas,	sendo	os	resultados	de	imunofenotipagem	um	critério
diagnóstico,	conforme	descrito	na	Tabela	7.
Figura	5	-	(A)	Linfócitos	maduros	e	(B)	manchas	de	Gumprecht
Não	é	necessária	a	avaliação	da	medula	óssea	para	o	diagnóstico	da	LLC;
apenas	a	análise	do	sangue	periférico	com	hemograma,	estudo	morfológico	e
imunofenotipagem	são	suficientes.
D	-	Diagnóstico	diferencial
Linfocitose	reacional	a	quadros	infecciosos:	mononucleose,	toxoplasmose,
pertussis	(apresenta	quadro	clínico	da	doença	infecciosa);	a	linfocitose	é
transitória,	e	os	linfócitos	geralmente	têm	morfologia	atípica	(sem	aspecto
maduro)	e	não	são	monoclonais;
Outras	doenças	linfoproliferativas:	diagnóstico	diferencial	feito	pelo	perfil
imunofenotípico;
Linfocitose	B	monoclonal:	situação	benigna	que	ocorre	em	indivíduos
assintomáticos,	sem	adenomegalia	ou	visceromegalia,	com	linfocitose
monoclonal	e	contagem	<5.000/mm3.	Ocorre	mais	em	idosos	(>60	anos),
com	risco	de	evoluir	para	LLC	com	necessidade	terapêutica	na	taxa	de	1	a	2%
ao	ano;
Linfocitose	B	policlonal	persistente:	como	o	próprio	nome	diz,	é	policlonal.
Faz	diagnóstico	diferencial	com	LLC	pela	contagem	persistentemente	alta	de
linfócitos	(>4.000/mm3).	É	uma	condição	benigna	que	acometeprincipalmente	mulheres	jovens	tabagistas.	Além	do	perfil	imunofenotípico
(policlonal),	difere	da	LLC	pela	morfologia	(os	linfócitos	são	binucleados).
Pode	estar	acompanhada	de	adenomegalias	discretas	ou	esplenomegalia.	A
causa	é	desconhecida.
E	-	Estadiamento	e	prognóstico
Importante
O	estadiamento	da	leucemia	linfoide	crônica	apresenta	papel	importante	na
definição	do	prognóstico	e	na	decisão	terapêutica,	pois	alguns	podem	viver
de	10	a	20	anos,	com	óbito	não	relacionado	à	doença	(30%	dos	casos),
enquanto	outros	evoluem	rapidamente	a	óbito	em	um	período	de	2	a	3
anos.	As	principais	causas	de	morte	são	quadro	infeccioso	e	sangramento.
O	prognóstico	é	estabelecido	com	base	nas	características	clínicas	e
hematológicas	e	leva	em	conta	a	história	natural	da	doença,	que	é	resultante
do	acúmulo	progressivo	de	células	leucêmicas	no	organismo.	Os	2	sistemas
mais	utilizados	são	os	de	Rai	(com	5	estágios)	e	o	de	Binet	(com	3	estágios,
mais	simples	de	serem	lembrados).	Em	1987,	foi	introduzida	modificação	no
estadiamento	de	Rai,	em	que	os	pacientes	eram	subdivididos	em	3	grupos,	de
acordo	com	o	risco:	baixo	(estádio	0),	intermediário	(estádios	I	e	II)	e	alto
(estádios	III	e	IV).
Além	dos	sistemas	de	estadiamento,	as	anormalidades	citogenéticas	deleção
11q	e	deleção	17p,	quando	presentes,	conferem	pior	prognóstico	à	doença.
F	-	Tratamento
Tratamento
O	tratamento	da	leucemia	linfoide	crônica	varia	de	acordo	com	o	estádio
da	doença	e	é	feito	com	quimioterapia,	utilizando-se	as	seguintes	opções:
agentes	alquilantes	(clorambucila,	ciclofosfamida);	análogos	da	purina
(fludarabina)	e	anticorpos	monoclonais	(como	o	rituximabe	–	anti-CD20	–
e	o	alentuzumabe	–	anti-CD52),	ou	a	combinação	destes.
Até	o	momento,	não	há	tratamento	curativo	para	a	LLC,	estando	as	indicações
de	tratamento	de	acordo	com	o	estadiamento	do	paciente.	Aos	pacientes	em
estádio	Binet	A	ou	baixo	risco	de	Rai,	assintomáticos,	o	tratamento	não	é
indicado.	Torna-se	necessário	um	período	de	observação,	e	se	a	doença	for
estável	e	assintomática,	serão	indicados	apenas	observação	com	hemograma	e
exame	clínico.
O	tratamento	da	LLC	é	feito	com	quimioterapia,	com	as	seguintes	opções:
agentes	alquilantes	(clorambucila,	ciclofosfamida);	análogos	da	purina
(fludarabina)	e	anticorpos	monoclonais	(como	o	rituximabe	–	anti-CD20	–	e	o
alentuzumabe	–	anti-CD52),	ou	a	combinação	destes,	das	mais	diversas
formas.	O	TCTH	alogênico	deve	ser	pensado	apenas	em	jovens	pertencentes
aos	grupos	de	alto	risco	que	não	responderam	ao	tratamento-padrão.	Em
alguns	casos,	ainda	se	pode	realizar	radioterapia	quando	ocorre	compressão
por	conglomerado	de	linfonodos.
-	Leucemia	de	células	pilosas	(tricoleucemia)
Caracterizada	pelo	acúmulo	de	pequenas	células	linfoides	maduras	com
citoplasma	abundante	e	projeções	citoplasmáticas	(lembrando	pelos	ou
cabelos),	é	mais	comum	em	homens	(5:1),	com	idade	média	de	55	anos.	Pode
cursar	com	esplenomegalia	de	grande	monta,	pancitopenia,	linfocitose
relativa,	e	até	80%	dos	pacientes	podem	apresentar	monocitopenia	(marco	da
doença).	A	punção	aspirativa	da	medula	óssea	é	caracteristicamente	seca.	O
paciente	tem	maior	suscetibilidade	a	infecções	por	Aspergillus,	Histoplasma,
Cryptococcus	e	Pneumocystis	jiroveci.	O	tratamento	de	escolha	é	feito	com
cladribina,	geralmente	realizado	em	protocolos	de	5	ou	7	dias.
5.	Outras	neoplasias	mieloproliferativas
Outros	exemplos	de	neoplasias	mieloproliferativas	incluem	a	policitemia
vera,	a	trombocitemia	essencial	e	a	mielofibrose.	Um	resumo	das	principais
características	de	cada	uma	dessas	doenças	está	descrito	na	Tabela	11.
Resumo
LMC
Doença	neoplásica	mieloproliferativa	crônica;
Quadro	clínico:	50%	são	assintomáticos;	os	demais	podem	apresentar
sintomas	B	(febre,	emagrecimento,	sudorese	noturna)	e	sintomas
relacionados	à	esplenomegalia	(plenitude	gástrica,	dor	abdominal,
aumento	do	volume	abdominal);
Diagnóstico:	encontro	do	cromossomo	Ph	–	t(9;22)	–	por	citogenética
convencional	ou	FISH	(na	medula	óssea),	ou	de	seu	produto	gênico	–
BCR-ABL	–,	pelo	RT-PCR	(em	sangue	periférico	ou	medula	óssea).
LLC
Doença	neoplásica	linfoproliferativa	crônica;
Quadro	clínico:	a	maioria	é	assintomática;	os	sintomáticos	podem
apresentar	adenomegalia,	astenia,	sintomas	B	(febre,	emagrecimento,
sudorese	noturna),	hepatomegalia	e	esplenomegalia;
Diagnóstico:	linfocitose	persistente	>5.000/mm3	+	comprovação	de
monoclonalidade	B	(imunoglobulina	de	superfície	kappa	ou	lambda;
CD19,	CD20,	CD23,	CD79a	e	CD5	positivos);
Diagnóstico	diferencial:	linfocitose	reacional	(mononucleose,
toxoplasmose,	pertussis),	outras	doenças	linfoproliferativas,	linfocitose
B	monoclonal	e	linfocitose	B	policlonal	persistente;
Outros	achados:
Manifestação	autoimune:	anemia,	plaquetopenia,	agranulocitose;
Manifestações	paraneoplásicas:	pênfigo,	glomerulonefrite;
Hipogamaglobulinemia;
Hipergamaglobulinemia	policlonal	ou	monoclonal;
Elevação	da	beta-2-microglobulina	e	da	desidrogenase	láctica.
Outros	fatores	de	mau	prognóstico:
Citogenética:	del(11q)	e	del(17p);
CD38	ou	ZAP-70	aumentados.
Indicação	de	tratamento	de	LLC
Binet	A	estável,	em	pacientes	assintomáticos:	não	tratar;
Presença	de	sintomas:	sintomas	B,	fraqueza	e	adenomegalia	dolorosa;
Presença	de	anemia	e/ou	plaquetopenia	(Binet	C);
Presença	de	anemia	hemolítica	ou	plaquetopenia	autoimune	não
responsivas	ao	corticoide;
Sinal	de	progressão	da	doença:	aumento	de	2	vezes	na	contagem	de
linfócitos	em	um	período	<6	meses;	aumento	importante	do	tamanho	dos
linfonodos,	do	baço	ou	do	fígado	(Binet	B);
Quadros	infecciosos	de	repetição.
Linfomas
Marcos	Laercio	Pontes	Reis
Fernanda	Maria	Santos
Fábio	Freire	José
Kelly	Roveran	Genga
Renato	Akira	Nishina	Kuwajima
Graziela	Zibetti	Dal	Molin
1.	Introdução
Os	linfomas	são	tumores	sólidos	com	origem	no	tecido	linfoide	normal,
geralmente	nos	linfonodos,	e	incluem	várias	apresentações,	que	cursam	com
quadros	clínico,	morfológico	e	imuno-histoquímico	bastante	diversos.	São
responsáveis	por	4%	de	todas	as	mortes	relacionadas	a	neoplasias.
Os	linfomas	são	divididos	em	Hodgkin	ou	não	Hodgkin,	com	base	em
achados	clínico-patológicos.	O	diagnóstico	do	Linfoma	de	Hodgkin	(LH)
baseia-se	no	encontro	da	célula	de	Reed-Sternberg	(RS)	ou	suas	variantes,	o
que	não	ocorre	no	Linfoma	Não	Hodgkin	(LNH).
Os	linfomas	são	a	principal	causa	de	quilotórax	por	causa	neoplásica.	Haja
vista	ser	uma	neoplasia	relacionada	ao	sistema	linfático	e	causar	maior	risco
de	imunossupressão	(tanto	pela	neoplasia	quanto	pelos	tratamentos
quimioterápicos),	aumentam	o	risco	de	infecções	oportunistas,	como	a
tuberculose.
O	pseudolinfoma	é	um	diagnóstico	diferencial	importante	que	pode	gerar
dificuldades	no	diagnóstico.	Trata-se	de	um	grupo	de	desordens	de	curso
benigno,	mas	com	características	clínicas	e	histológicas	sugestivas	de
linfoma.	A	diferenciação	é	feita	por	biópsia:	o	pseudolinfoma	é	caracterizado
por	infiltração	benigna	das	células	linfoides	ou	histiócitos	que
microscopicamente	lembram	linfoma.
2.	Investigação
Independentemente	do	tipo	de	linfoma,	a	abordagem	inicial	é	igual:
História	clínica	e	exame	físico;
Exames	diagnósticos;
Exames	de	estadiamento;
Estratificação	de	risco.
A	-	História	e	exame	físico
Na	história	clínica,	é	importante	avaliar	manifestações	sistêmicas	que	têm
importância	prognóstica:	emagrecimento	(perda	de	mais	de	10%	do	peso	nos
últimos	6	meses),	febre	(temperatura	>38°C,	geralmente	vespertina,
persistente	ou	recorrente	no	último	mês)	e	sudorese	noturna	(recorrente	no
último	mês).	Esses	sintomas	são	chamados	de	sintomas	B.
A	manifestação	clínica	mais	comum	é	o	surgimento	de	adenomegalias
indolores	com	consistência	endurecida,	que	podem	ser	localizadas	(em
estádios	precoces)	ou	disseminadas	(em	estádios	avançados).	Todos	os	tecidos
do	organismo	apresentam	células	linfoides;	dessa	forma,	pode-se	desenvolver
linfoma	em	qualquer	órgão	(linfoma	extranodal),	como	ovário,	testículo,
tireoide,	pálpebra,	fígado,	pulmão	etc.	Por	isso,	história	e	exame	físico
detalhados	são	muito	importantes.
Importante
SintomasB	nos	linfomas	são	frequentemente	abordados	em	provas.	São
eles:	emagrecimento	com	mais	de	10%	de	perda	de	peso	corporal,	febre	e
sudorese	noturna.
B	-	Diagnóstico
Para	diagnosticar	o	tipo	de	linfoma,	utiliza-se	o	exame	histopatológico	da
região	acometida.
A	biópsia	excisional	(biópsia	de	todo	o	linfonodo,	e	não	apenas	de	um
fragmento)	é	recomendada	sempre	que	possível	(Tabela	1).
O	exame	de	punção	por	agulha	fina	não	permite	a	análise	histológica,	o	que,
muitas	vezes,	compromete	o	diagnóstico	do	tipo	e	do	subtipo	de	linfoma,	não
sendo	encorajado	como	exame	diagnóstico.	Quando	há	adenomegalia
palpável,	opta-se	por	biopsiar	o	maior	gânglio,	com	a	seguinte	ordem	de
preferência:	supraclavicular,	cervical,	axilar	ou	inguinal.
C	-	Estadiamento
O	estadiamento	objetiva	avaliar	a	extensão	da	doença.	Para	isso,	são	usados
exames	de	imagem	e	laboratoriais.	Além	da	classificação	da	extensão	da
doença	(estádios	I	a	IV),	a	classificação	pode	utilizar	letras	complementares
para	especificar	a	presença	de	sintomas	B	e	do	acometimento	de	órgãos
específicos	(Tabela	2).
Outros	exames	laboratoriais	não	fazem	parte	do	estadiamento,	mas	são
importantes	para	a	avaliação	dos	linfomas	(Tabela	3).
Após	os	exames,	o	paciente	pode	ser	classificado	conforme	a	extensão	da
doença	em	estádios	de	I	a	IV	(Figura	1	e	Tabela	4).
Figura	1	-	Estadiamento	pelo	sistema	de	Ann	Arbor:	os	pontos	coloridos	caracterizam-se	como
acometimento	linfomatoso
D	-	Estratificação	de	risco
A	estratificação	de	risco	é	feita	por	meio	da	pontuação	de	fatores
prognósticos,	que	variam	de	acordo	com	o	tipo	de	linfoma	(LH	ou	LNH),
importante	no	planejamento	terapêutico.	Os	fatores	prognósticos	serão	citados
a	seguir.
3.	Linfoma	de	Hodgkin
A	-	Introdução
Importante
O	linfoma	de	Hodgkin	é	uma	doença	causada	por	proliferação	anormal	de
linfócitos	B	do	centro	germinativo,	caracterizando-se	pela	presença	das
células	de	Reed-Sternberg.	Está	associado	a	agentes	infecciosos,	como	o
Epstein-Barr,	e	tem	chances	aumentadas	em	parentes	de	1º	grau	de
indivíduos	com	a	doença	e	naqueles	em	estado	de	imunossupressão.
Trata-se	de	uma	doença	proliferativa	que	tem	origem	no	linfócito	B	do	centro
germinativo	e	caracteriza-se,	histopatologicamente,	pela	presença	das	células
de	RS,	imersas	em	substrato	celular	de	aspecto	inflamatório.
Representa	10%	de	todos	os	linfomas	e	0,6%	de	todas	as	neoplasias	do	adulto.
Observa-se	curva	bimodal	de	incidência,	caracterizada	por	baixa	ocorrência
na	infância,	rápida	elevação	com	pico	em	torno	dos	20	anos,	platô	ao	longo	da
meia-idade	e	novo	pico	após	a	5ª	ou	6ª	década.	Há	maior	incidência	em
homens	do	que	em	mulheres	e	em	brancos	do	que	em	negros.
Figura	2	-	Curva	bimodal	de	distribuição	dos	casos
B	-	Etiologia
Importante
As	doenças	autoimunes	podem	predispor	ao	linfoma	B,	mais
especificamente	do	tipo	MALT	(principalmente	nos	casos	de	síndrome	de
Sjögren	e	tireoidite	de	Hashimoto).
C	-	Classificação	histopatológica
As	células	de	RS	são	grandes,	binucleadas	ou	multinucleadas,	com	nucléolo
evidente	e	eosinofílico,	e	o	citoplasma	é	abundante,	sendo	também
eosinofílico	(Figura	3);	tradicionalmente,	são	descritas	como	“olhos	de
coruja”.	Tais	células	estão	sempre	localizadas	em	um	fundo	de	células
inflamatórias	abundantes,	de	forma	que	a	massa	tumoral	é	constituída	de
somente	1	a	2%	de	células	neoplásicas	(as	células	de	RS),	com	99%	de	reação
inflamatória.	As	células	classicamente	expressam	o	CD30	(em	quase	100%
dos	casos)	e	o	CD15	(de	75	a	85%	dos	casos).
Dica
As	células	de	Reed-Sternberg	são	descritas	como	“olhos	de	coruja”	e	estão
imersas	em	um	conteúdo	inflamatório	com	apenas	1	a	2%	de	células
neoplásicas.
Figura	3	-	Célula	de	Reed-Sternberg
A	subclassificação	do	LH	clássico	baseia-se	na	diferença	da	composição	do
tecido	inflamatório	que	acompanha	as	células	de	RS.
a)	Esclerose	nodular
Subtipo	histológico	mais	comum,	corresponde	a	cerca	de	70%	dos	casos	de
LH	clássico.	Apresenta	células	lacunares	e	bandas	de	colágeno	que,
caracteristicamente,	separam	o	tecido	linfoide	em	nódulos.	Acomete,	em
geral,	adolescentes	e	adultos	jovens.	Normalmente,	tal	subtipo	histológico
envolve	os	linfonodos	cervicais	inferiores,	supraclaviculares	e	mediastinais	e,
em	cerca	de	70%	dos	casos,	é	diagnosticado	ainda	em	estágio	limitado
(estádio	I	ou	II).
Figura	4	-	Bandas	de	colágeno	separando	nodulações	no	linfonodo,	no	subtipo	esclerose	nodular
b)	Celularidade	mista
Importante
Trata-se	do	subtipo	mais	comum	de	linfoma	de	Hodgkin	associado	ao	HIV.
Não	podemos	esquecer	também	da	importante	associação	ao	vírus	Epstein-
Barr.
Corresponde	a	até	25%	dos	casos	de	LH	nos	2	extremos	de	idade	(crianças	e
idosos)	e	é	mais	comumente	associado	a	estágios	avançados	ao	diagnóstico,
sintomas	constitucionais	e	imunodeficiência.	A	celularidade	mista	passa	a	ser
o	principal	tipo	histológico	quando	há	associação	de	LH	e	HIV.	As	clássicas
células	de	RS	são	facilmente	encontradas	com	fundo	celular	composto	de
linfócitos,	eosinófilos,	células	plasmáticas	e	histiócitos.
c)	Predominância	linfocítica	nodular
A	principal	característica	morfológica	do	subtipo	Predominância	Linfocítica
Nodular	(PNL)	é	a	ausência	da	célula	RS	clássica,	contudo	há	uma	variante,
conhecida	como	célula	“em	popcorn”.	Representa,	aproximadamente,	5%	dos
casos	de	LH.	É	um	tipo	distinto	do	LH	clássico,	inclusive	pela	epidemiologia,
pois	o	pico	de	incidência	é	maior	em	adultos	entre	30	e	50	anos,
predominantemente	do	sexo	masculino.	Setenta	e	cinco	por	cento	dos	casos
são	classificados	como	estádio	I	ou	II,	sendo	os	linfonodos	periféricos	as
regiões	mais	acometidas.	É	bastante	raro	o	acometimento	mediastinal	(2	a
7%),	esplênico	(8%)	e,	mais	ainda,	o	medular	(1	a	2%).	Ao	diagnóstico,	são
pouco	comuns	os	sintomas	B	(6	a	15%).	Sua	evolução	é	bastante	lenta,
apresentando	alta	taxa	de	recidiva,	mas	com	ótima	resposta	terapêutica.
d)	Rico	em	linfócitos
Corresponde	a	cerca	de	5%	dos	LHs	clássicos,	que	contêm,	em	tecido
inflamatório,	muitos	linfócitos	e	poucos	neutrófilos	e	eosinófilos.	A
apresentação	clínica	habitualmente	é	em	estádio	precoce,	raramente
acometendo	o	mediastino,	com	predomínio	em	homens	e	em	idosos.	Trata-se
de	um	subtipo	histológico	de	bom	prognóstico,	com	baixa	taxa	de	recidiva.
e)	Depleção	linfocitária
É	o	LH	menos	comum.	Há	2	tipos	histológicos	descritos:	fibrose	difusa	e
fibrose	reticular.	Em	qualquer	uma	delas,	as	células	de	RS	são	esparsas	e	de
difícil	achado.	Geralmente,	são	encontradas	em	pacientes	idosos	e	entre	os
HIV	positivos,	que	apresentam,	ao	diagnóstico,	sintomas	sistêmicos	e
estadiamento	avançado.	O	envolvimento	abdominal	é	bastante	comum,	logo
icterícia	e	hepatoesplenomegalia	podem,	inicialmente,	estar	presentes.	É
pouco	frequente	o	comprometimento	linfonodal	e	mediastinal.
D	-	Manifestações	clínicas	e	laboratoriais
Importante
Adenomegalias	indolores	cervicais	ou	supraclaviculares	são	a	principal
manifestação	de	linfoma	de	Hodgkin,	seguidas	de	massa	mediastinal,	que
pode	causar	sintomas	respiratórios	(tosse	seca,	dispneia,	síndrome	da	veia
cava	superior).
A	apresentação	clínica	mais	comum	é	o	aparecimento	de	adenomegalias
indolores	(em	60%	dos	casos,	cervicais	ou	supraclaviculares;	nos	demais
casos,	axilares	ou	inguinais),	de	consistência	de	borracha.	O	paciente	pode
referir	dor	na	região	acometida	após	a	ingestão	de	álcool,	mesmo	em	pequena
quantidade	(tal	queixa	é	bastante	rara	–	<10%	–,	mas,	se	presente,	é	bastante
específica	de	LH).	A	doença	geralmente	progride	de	forma	contígua,	isto	é,
cervical,	supraclavicular,	axilar	e	mediastinal,	retroperitoneal	e	inguinal.
A	2ª	forma	de	apresentação	mais	comum	é	a	massa	mediastinal,	detectada	por
raios	X,	em	virtude	de	sintomas	respiratórios	(tosse	seca,	dispneia,	dor
torácica,	rouquidão,	pneumonite	obstrutiva,	até	síndrome	da	veia	cava
superior),	ou	durante	investigação	de	prurido	intratável	(outra	queixa
inespecífica	que	pode	se	correlacionar	com	LH).	O	baço	pode	estar	envolvido
em	25%	dos	casos,	e	a	medula	óssea,	infiltrada	em	15%.	Áreas
extraganglionares,	raramente,	são	afetadas	no	LH,incluindo	pele,	SNC	e	trato
gastrintestinal;	se	envolvidos,	devem	suscitar	a	associação	da	doença	ao	HIV
ou	ao	diagnóstico	de	LNH.
Importante
Um	terço	dos	pacientes	apresentará	sintomas	B	ao	diagnóstico.	Há	uma
particularidade	bastante	rara,	mas	específica	do	linfoma	de	Hodgkin,	que	é
a	febre	de	Pel-Ebstein,	caracterizada	por	períodos	de	dias	ou	semanas	de
febre	alta,	separados	por	intervalos	afebris	de	mesma	duração.
O	prurido,	apesar	de	não	ter	valor	prognóstico	e,	por	esse	motivo,	não	ser
considerado	sintoma	B,	é	um	sintoma	importante,	pois	pode	ser	precoce	ou
inclusive	preceder	o	diagnóstico	de	linfoma	em	meses,	devendo	ser	sinal	de
alerta	para	pessoas	com	queixa	de	prurido	difuso	sem	motivo	aparente.
E	-	Evolução	e	prognóstico
Alguns	fatores	estão	diretamente	relacionados	ao	prognóstico,	a	depender	do
estadiamento	clínico	(Tabelas	4,	6	e	8),	os	quais	se	separam	em	2	grupos:	de
prognóstico	favorável	ou	desfavorável.	A	estratificação	de	risco	é	importante
para	determinar	a	intensidade	do	tratamento	e	reavaliar,	após	o	término,	a
efetividade	da	terapêutica	instituída.
Para	pacientes	em	estádio	precoce,	a	presença	de	apenas	1	fator	de	mau
prognóstico	classifica-o	como	desfavorável.	Nos	estádios	avançados,	quanto
maior	o	número	de	fatores	de	mau	prognóstico,	pior	a	sobrevida	em	5	anos,
variando	de	84%	para	aqueles	com	nenhum	fator	a	42%,	se	5	ou	mais	fatores
estiverem	presentes.
Com	as	opções	terapêuticas	atuais,	é	possível	alcançar	até	94%	de	sobrevida
em	10	anos,	o	que	torna	o	LH	a	doença	onco-hematológica	com	maior	taxa	de
cura	da	atualidade.
F	-	Tratamento
Tratamento
O	tratamento	do	linfoma	de	Hodgkin	é	feito	com	base	no	estádio	clínico	do
paciente	e	utiliza	um	esquema	combinado	de	quimioterapia	+	radioterapia
que	potencializa	a	terapêutica	e	aumenta	a	sobrevida.
Mesmo	nos	casos	refratários	(ou	seja,	resistentes	à	quimioterapia)	ou	nas
recaídas	(que	responderam	ao	tratamento	inicial	e	voltaram	a	apresentar	a
doença),	a	probabilidade	de	cura	ainda	chega	a	50%	com	tratamento
adequado.	A	proposta,	nesse	caso,	é	quimioterapia	de	resgate	(com	drogas
quimioterápicas	diferentes	das	do	tratamento	anterior),	seguida	do	transplante
de	células-tronco	hematopoéticas	autólogo.
Um	dos	principais	esquemas	quimioterápicos	de	1ª	linha	para	o	tratamento	é	o
“ABVD”	(Adriamicina,	Bleomicina,	Vimblastina	e	Dacarbazina).
O	papel	do	transplante	de	células-tronco	hematopoéticas	alogênico	(de
doador)	limita-se	aos	casos	refratários	a	todas	as	terapias	prévias,	com
resultados	bem	menos	promissores	(aproximadamente,	10	a	15%	de	resposta).
Como	a	maior	parte	dos	pacientes	com	LH	com	PLN	apresenta-se	em	estádio
precoce	favorável	e	tem	evolução	e	prognóstico	muito	bons,	o	tratamento
pode	ser	menos	agressivo,	com	base	em	radioterapia	exclusiva.	Para	os
estádios	precoces	desfavoráveis	e	avançados,	o	tratamento	é	semelhante	ao	do
LH	clássico.
G	-	Linfoma	de	Hodgkin	e	HIV
Nos	pacientes	em	que	ocorre	infecção	pelo	HIV,	o	LH	apresenta-se	com
maior	frequência	de	sintomas	B,	diagnóstico	de	doença	em	estadiamento
avançado	com	maior	incidência	de	infiltração	de	medula	óssea	e/ou
extranodal.	Quase	universalmente,	encontra-se	coinfecção	com	vírus	Epstein-
Barr.	Os	subtipos	histológicos	mais	incidentes	são	a	celularidade	mista	e	a
depleção	linfocitária,	deixando	de	ser	o	LH	clássico	esclerose	nodular.	Apesar
da	melhora	dos	resultados	da	quimioterapia	após	o	uso	de	terapia
antirretroviral	de	alta	potência	(HAART,	ou	TARV,	em	português),	o
prognóstico	é	pior	do	que	no	HIV	negativo,	denotando	doença	extremamente
agressiva.
4.	Linfoma	não	Hodgkin
Importante
O	linfoma	não	Hodgkin	caracteriza-se	por	uma	proliferação	anômala	de
linfócitos	T,	linfócitos	B	ou	células	reticulares	que	estão	em	estágios
variados	de	maturação.	Ocorre	principalmente	nos	linfonodos,	mas	pode
acometer	qualquer	região	onde	haja	essas	células.
A	-	Introdução
Os	LNHs	caracterizam-se	por	proliferações	clonais	de	células	do	sistema
imunológico,	de	forma	que	os	linfomas	B	constituem	85%	de	todos	os	LNHs
(linfócitos	T,	linfócitos	B	ou	células	reticulares)	em	diferentes	estágios	de
maturação,	geralmente	com	origem	em	linfonodos,	mas	podendo	originar-se
de	qualquer	parte	do	corpo	que	contenha	tais	células.	Apresentam,	assim,
ampla	variedade	histológica,	imuno-histoquímica	e	clínica.
B	-	Epidemiologia
Trata-se	da	6ª	neoplasia	mais	diagnosticada	e	6ª	principal	causa	de	óbito
por	câncer;
Homens	são	mais	acometidos	do	que	mulheres;
Incidência	aumenta	com	a	idade;
Incidência	dos	diversos	tipos	diferem	geograficamente.	Por	exemplo:
linfoma	T/NK	nasal	tem	maior	incidência	no	sul	da	Ásia	e	em	partes	da
América	Latina;	ATLL	(leucemia/linfoma	de	células	T	do	adulto)	é	mais
comum	no	sul	do	Japão	e	no	Caribe.
-	Causas	do	aumento	de	incidência
Melhoria	do	diagnóstico;
AIDS;
Exposição	ambiental;
Advento	de	terapias	imunossupressoras.
C	-	Etiologia
Tema	frequente	de	prova
A	característica	multifatorial	da	etiologia	do	linfoma	não	Hodgkin	é	tema
frequente	em	concursos	médicos.
Existem	alguns	agentes	infecciosos	relacionados	já	bem	definidos	(Tabela
10).
Investigam-se	ainda	as	incidências	familiares	aumentadas	de	LNH.	Doenças
imunossupressoras,	congênitas	ou	adquiridas	também	estão	relacionadas	com
o	aumento	da	incidência.
Em	cerca	de	50%	dos	linfomas	de	células	B,	podem-se	identificar
anormalidades	cromossômicas,	geralmente	translocações.	Pelo	menos	em	3
entidades	(linfoma	de	Burkitt,	linfoma	folicular	e	linfoma	do	manto),
translocações	distintas	estão	presentes	na	maioria	dos	casos,	o	que	parece
constituir	eventos	críticos	no	desenvolvimento	da	doença.
D	-	Quadro	clínico
Quadro	clínico
O	quadro	clínico	do	linfoma	não	Hodgkin	depende	do	tipo	de	linfoma	e	do
local	onde	se	apresenta,	e	pode	causar,	como	sintomas	principais,
adenomegalia	indolor,	febre,	sudorese	noturna	e	emagrecimento.	Podem
ocorrer	ainda	fadiga,	mal-estar,	prurido	cutâneo	e	hepatoesplenomegalia.
A	manifestação	clínica	depende	muito	do	tipo	de	linfoma	e	do	local
acometido.	Tipicamente,	manifesta-se	como	adenomegalia	indolor,	confluente
e	de	aumento	progressivo;	sintomas	B	estão	presentes	em	25	a	40%,
principalmente	nos	linfomas	agressivos;	outros	sintomas	sistêmicos	são
menos	comuns	(<10%)	e	sem	valor	prognóstico,	como	fadiga,	mal-estar	e
prurido.	O	tecido	linfoide	da	orofaringe	(anel	de	Waldeyer)	pode	estar
envolvido,	em	geral	em	associação	ao	trato	gastrintestinal.	A
hepatoesplenomegalia	é	bem	mais	comum	no	LNH	do	que	no	LH,
principalmente	nos	linfomas	indolentes.
A	história	e	o	exame	físico	completos	são	fundamentais	para	detectar
evidências	de	envolvimento	extranodal	(mais	frequente	no	trato
gastrintestinal,	mas	também	no	SNC,	nos	testículos,	no	pulmão,	na	pele	e	na
medula	óssea),	sendo	essa	infiltração	extranodal	bem	mais	comum	do	que	no
LH,	com	incidência	em	torno	de	35%	dos	casos.
O	performance	status	é	de	valor	prognóstico	muito	importante	e	influi	na
decisão	terapêutica,	devendo	ser	documentado.	As	2	escalas	mais	utilizadas
são	a	de	Karnofsky	e	a	do	ECOG	(Eastern	Cooperative	Oncology	Group	–
Tabela	12).
Quanto	às	síndromes	paraneoplásicas,	a	hipercalcemia	da	malignidade	é	vista
no	LNH	(abordada	no	capítulo	“Emergências	oncológicas”),	principalmente
na	doença	mais	agressiva.	A	síndrome	paraneoplásica	mais	rara	é	o	pênfigo
paraneoplásico.	Aproximadamente	80%	das	neoplasias	associadas	ao	pênfigo
paraneoplásico	são	LNH,	leucemia	linfocítica	crônica	ou	doença	de
Castleman.
Complicações	possíveis,	como	manifestação	inicial	do	linfoma,	que
necessitam	de	rápida	identificação	e	tratamento,	caracterizando	emergência
médica	estão	apresentadas	na	Tabela	13.
E	-	Classificação
Atualmente,	é	usada	a	classificação	da	OMS,	que	considera	aspectos
morfológicos,	imunofenotípicos,	genéticos	e	clínicos.
Além	da	classificação	histológica,	podem-se	agrupar	os	pacientes	em
apresentações	clínicas	comuns	de	sobrevida	semelhante.	Assim,	os	LNHs	são
agrupados	em	linfomas	indolentes,	agressivos	e	muito	agressivos,
classificação	extremamente	importante	para	a	programação	terapêutica.Os	linfomas	indolentes	têm	crescimento	lento	e	acometem	principalmente	os
idosos.	Os	pacientes	podem	apresentar-se	com	poucos	sintomas	por	vários
anos,	mesmo	após	o	diagnóstico,	sendo	comuns,	por	esse	motivo,	a
apresentação	em	estádios	avançados	(estádio	III	ou	IV)	e	o	envolvimento	do
sangue	e	da	medula	óssea.	Como	o	curso	é	lento,	a	sobrevida	é	de	vários	anos,
mesmo	se	não	tratados.	Pode-se,	inclusive,	observar	ocasional	regressão
espontânea	em	alguns	casos.	Entretanto,	a	cura	em	tais	situações	é	menos
provável	do	que	entre	os	pacientes	com	formas	agressivas	de	linfoma,	pois	a
taxa	de	recidiva	é	muito	alta.	Os	linfomas	indolentes	correspondem	a,
aproximadamente,	40%	dos	diagnósticos	de	LNH.
Por	sua	vez,	os	linfomas	agressivos	atingem	qualquer	idade,	geralmente
adultos,	apresentando-se	com	massa	de	rápido	crescimento.	O	envolvimento
do	sangue	e	da	medula	óssea,	ao	contrário,	é	menos	comum,	e,	caso	não	haja
tratamento,	a	sobrevida	é	curta,	com	duração	de	meses.
Por	fim,	os	LNHs	bastante	agressivos	acometem	crianças	e	adultos	jovens,
com	crescimento	tumoral	extremamente	rápido;	como	consequência,	o	estádio
ao	diagnóstico	também	é	avançado.	É	comum,	inicialmente,	a	medula	óssea	e
o	SNC	estarem	comprometidos,	com	sobrevida	de	semanas,	se	não	houver
tratamento.
Importante
Os	principais	tipos	de	linfoma	são	indolentes	(sobrevida	de	anos),	que
incluem	os	linfomas	linfocítico,	linfoplasmocítico,	folicular,	MALT,
micose	fungoide;	agressivos	(sobrevida	de	meses),	que	compreendem	os
linfomas	do	manto,	de	grandes	células	B,	anaplásico,	angiocêntrico	T/NK;
e,	por	fim,	os	altamente	agressivos	(sobrevida	de	semanas),	envolvendo	o
linfoma	linfoblástico	e	o	de	Burkitt.
F	-	Principais	linfomas	não	Hodgkin
a)	Difuso	de	grandes	células	B
Dica
O	tipo	difuso	de	grandes	células	B	é	o	mais	comum	de	linfoma	não
Hodgkin,	tratado	com	poliquimioterapia	+	rituximabe.
É	a	neoplasia	linfoide	mais	comum	e	corresponde	a	25%	de	todos	os
linfomas.	A	incidência	aumenta	com	a	idade,	com	mediana	ao	diagnóstico	de
64	anos	e	predomínio	no	sexo	masculino.	Apresenta-se	como	massa	de	rápido
crescimento,	com	diagnóstico	em	estádio	avançado	em	60%	dos	casos.	O
acometimento	extralinfonodal	ocorre	em	40%,	sendo	o	local	mais	comum	o
trato	gastrintestinal,	mas	pode	acometer	qualquer	tecido:	pele,	testículo,	SNC,
ovários,	osso,	tireoide,	amígdalas	etc.	A	medula	óssea	pode	estar	envolvida
em	até	30%	dos	casos	ao	diagnóstico.	É	agressiva,	com	taxa	de	sobrevida	em
4	anos	de	53	a	94%,	de	acordo	com	os	fatores	prognósticos	e	o	tratamento.	A
associação	de	poliquimioterapia	ao	rituximabe	(anticorpo	monoclonal	anti-
CD20)	melhorou	em	15%	as	taxas	de	remissão	completa	e	sobrevida.
b)	Folicular
É	o	linfoma	indolente	mais	comum	(20%	dos	LNHs	e	70%	dos	LNHs
indolentes)	de	células	B.	Ocorre,	sobretudo,	em	idosos	(mediana	de	idade	ao
diagnóstico	de	60	anos),	com	discreto	predomínio	nas	mulheres,	com
linfadenopatia	generalizada,	indolor	e,	muitas	vezes,	extensa.	O
comprometimento	de	órgãos	que	não	linfonodos	ou	medula	óssea	é	incomum.
Em	60	a	70%	dos	casos,	a	medula	óssea	está	acometida	ao	diagnóstico.
Histologicamente,	é	subclassificado	pela	OMS	em	graus	I,	II	ou	III
(predomínio	de	células	pequenas,	mistas	ou	grandes,	respectivamente),	sendo
essa	divisão	de	importante	valor	prognóstico,	pois	o	grau	III	é	de	evolução
mais	rápida	e	com	menor	sobrevida.	Pode	evoluir	para	formas	rapidamente
progressivas	(linfoma	de	células	B	difuso),	de	prognóstico	mais	reservado.	A
sobrevida	de	8	a	12	anos	é	comum,	mesmo	sem	indicação	terapêutica.
c)	MALT
O	MALT	é	um	linfoma	indolente	de	células	B,	que	pode	ser	dividido	em	3
classes:	nodal,	esplênico	e	extranodal,	sendo	o	último	o	mais	comum.	O
linfoma	MALT	extranodal	pode	desenvolver-se	em	inúmeros	tecidos:
estômago,	intestino,	glândulas	salivares,	tireoide,	pulmões,	anexos	oculares,
pele	etc.,	sendo	o	quadro	clínico	dependente	do	local	acometido.
O	linfoma	MALT	é	localizado,	na	maior	parte	dos	casos,	com	longos	períodos
de	remissão,	muitas	vezes,	apenas	com	tratamento	cirúrgico	ou	radioterápico,
mas	apresenta	alta	taxa	de	recidiva	e	potencial	de	disseminação	e
transformação	em	linfoma	agressivo	ao	longo	dos	anos.
Dica
Evidências	sugerem	que	o	linfoma	MALT	é	originado	de	prolongada	e
excessiva	proliferação	linfoide	por	estimulação	antigênica	crônica	por
vírus,	bactérias	ou	doença	autoimune,	sendo	o	tipo	gástrico	o	mais	comum,
associado	ao	H.	pylori.
O	linfoma	MALT	gástrico	é	o	principal	representante	dessa	classe	de	LNH,
associado	ao	Helicobacter	pylori	em	mais	de	90%	dos	casos.	Os	sintomas	são
semelhantes	aos	da	úlcera	e	do	adenocarcinoma	gástrico	(com	dispepsia
inespecífica,	epigastralgia	e	síndrome	consumptiva),	e	o	aspecto	endoscópico
pode	ser	de	gastrite	inespecífica	a	úlcera	péptica,	pólipo	e	adenocarcinoma,
localizados	principalmente	no	antro	ou	de	padrão	multifocal.	A	biópsia
permite	fazer	o	diagnóstico.	Alguns	linfomas	MALT	gástricos,	quando
localizados,	curam-se	com	a	erradicação	do	Helicobacter	pylori	(60	a	70%);	a
radioterapia	é	reservada	aos	casos	refratários	ao	tratamento	antimicrobiano,
mas	com	doença	localizada,	e	aos	casos	em	que	a	pesquisa	de	H.	pylori	é
negativa.	A	quimioterapia	concomitante	está	indicada	apenas	quando	a
doença	está	avançada;	já	a	cirurgia	é	prescrita	somente	quando	há
complicações	(obstrução	ou	perfuração).	O	paciente	com	linfoma	MALT	tem
prognóstico,	na	maior	parte	das	vezes,	muito	bom.
d)	Linfoblástico
Pode	ter	origem	em	célula	B	ou	T.	Trata-se	de	um	espectro	linfomatoso	da
leucemia	linfoide	aguda,	ou	seja,	a	célula	que	dá	origem	às	2	doenças	é	a
mesma	(linfócito	imaturo	–	linfoblasto),	mas	as	manifestações	clínicas	são
diferentes,	como	apresentado	na	Tabela	15.
e)	Burkitt
Consiste	em	um	linfoma	morfologicamente	formado	por	pequenas	células	não
clivadas.	Observam-se	3	formas	clínicas	distintas	(Tabela	16).
É	considerado	o	linfoma	de	crescimento	mais	rápido,	que	pode	dobrar	o
volume	das	massas	em	24	horas,	com	habitual	envolvimento	extranodal,
principalmente	intra-abdominal,	do	SNC	e	da	medula	óssea.	Em	vista	da
velocidade	de	crescimento	exacerbada,	é	comum	apresentar,	ao	diagnóstico,
sinais	de	lise	tumoral	espontânea	(hipercalemia,	hiperfosfatemia,
hiperuricemia,	hipocalcemia,	alto	valor	de	DHL,	disfunção	renal,	convulsões
e	arritmias	cardíacas	ou	morte	súbita),	e	o	prognóstico	pode	ser	muito
comprometido,	se	o	tratamento	não	é	iniciado	o	mais	rápido	possível.	A	taxa
de	cura	com	as	opções	terapêuticas	atuais	chega	a	80%.
Figura	5	-	Criança	com	linfoma	não	Hodgkin	de	Burkitt
Tema	frequente	de	prova
Nas	provas	de	concursos	médicos,	aparece	com	frequência	como	tema	a
habitual	associação	do	linfoma	de	Burkitt	e	soropositividade	para	HIV,
principalmente	nos	pacientes	com	CD4	alto	e	sem	infecção	oportunista.
f)	Do	manto
Corresponde	a	7%	dos	LNHs.	O	diagnóstico	é	feito	em	estádio	avançado	em
70%	dos	casos,	sendo	bastante	frequente	o	envolvimento	extranodal,	como	a
medula	óssea,	o	baço	e	o	trato	gastrintestinal,	principalmente	o	intestino	e	o
anel	de	Waldeyer.	É	um	subtipo	de	linfoma	de	prognóstico	ruim,	com
sobrevida	em	5	anos	entre	25	e	50%,	de	acordo	com	os	fatores	prognósticos.
g)	Micose	fungoide
É	um	linfoma	de	células	T	cutâneo	que	geralmente	leva	a	variado	quadro
clínico	dermatológico,	incluindo	placas,	nódulos	e/ou	eritrodermia	esfoliativa
generalizada.	Quando	ocorre	a	leucemização	desse	linfoma	(pela	presença	de
células	de	Sézary,	de	núcleos	convolutos	e	cerebriformes),	dá-se	o	nome	de
síndrome	de	Sézary.	A	sobrevida	média	desse	tipo	de	linfoma	é	de	cerca	de	10
anos,	caracterizando-se	como	doença	indolente,	podendo	variar	até	1	ano,	de
acordo	com	estadiamentos	mais	avançados.
Figura	6	-	Placas	elevadas	e	eritematosas,	cuja	biópsia	resultou	em	infiltração	difusa	por	linfócitos	T,
típicos	de	micose	fungoide
Figura	7	-	Eritrodermia	difusa	em	micose	fungoide
Figura	8	-	Células	de	Sézary
h)	Leucemia/linfoma	de	células	T	do	adulto
Rara	nos	países	ocidentais,	é	a	forma	mais	comum	de	linfoma	na	Ásia	e	é
causada	pelo	vírus	HTLV-1.	A	ATLL	pode	ter	comportamentoextremamente
agressivo,	mas	algumas	apresentações	clínicas	podem	ter	curso	mais
indolente.	De	maneira	geral,	essa	patologia	não	pode	ser	curada,	apresentando
as	formas	clínicas	elencadas	na	Tabela	17.
Figura	9	-	Flower	cells	típicas	de	leucemia/linfoma	de	células	T	do	adulto:	forma	leucêmica
G	-	Fatores	prognósticos
Alguns	fatores	prognósticos	são	utilizados	na	tentativa	de	predizer	a
sobrevida	em	caso	de	LNHs	agressivos,	submetidos	ao	tratamento
convencional.
Esse	índice	pode	ser	adaptado	de	acordo	com	a	idade	(indivíduos	>60	anos
têm	sobrevida	pior),	o	subtipo	histológico	(o	folicular	considera	a
hemoglobina	também	como	fator	importante)	ou	o	uso	de	anticorpo
monoclonal	anti-CD20	no	tratamento	do	linfoma	de	grandes	células	B	(a
estratificação	é	feita	em	prognóstico	muito	bom,	bom	e	ruim,	e	a	sobrevida
em	4	anos	varia	entre	55	e	94%).
H	-	Linfoma	não	Hodgkin	e	HIV
Nos	pacientes	HIV	positivos,	os	LNHs	ocorrem	a	uma	frequência	23	a	353
vezes	maior	do	que	a	esperada	na	população	HIV	negativo,	constituindo,
assim,	a	2ª	neoplasia	mais	comum	nesse	grupo,	só	perdendo	para	o	sarcoma
de	Kaposi.	Comparando	o	LH	e	o	LNH,	este	último	é	o	mais	comum	em
pacientes	com	HIV.	Apesar	de	o	uso	de	antirretrovirais	altamente	ativos	ter
mudado	a	história	natural	da	AIDS	e	a	incidência	das	neoplasias	nessa
população,	a	ocorrência	de	LNH	se	mantém	alta,	quando	comparada	com	a
população	HIV	negativo.
Em	contraste	com	o	sarcoma	de	Kaposi,	que	tem	maior	incidência	em	homens
que	fazem	sexo	com	homens,	o	LNH	não	tem	predileção	por	comportamento
de	risco,	acometendo	todas	as	faixas	etárias,	especialmente	homens.	O	risco
de	desenvolvimento	do	linfoma	correlaciona-se	diretamente	com	a
intensidade	e	o	tempo	de	imunossupressão	(CD4	<100/mm3)	e	com	a	alta
carga	viral;	configura-se,	então,	em	um	evento	tardio	na	evolução	da	doença.
Exceção	se	faz	ao	linfoma	de	Burkitt,	que	habitualmente	acomete	indivíduos
mais	jovens	e	com	contagem	de	CD4	relativamente	alta	(ao	redor	de
200/mm3).
Esses	linfomas	são	histologicamente	heterogêneos	e	quase	sempre	derivados
de	células	B.
Tema	frequente	de	prova
O	fato	de	o	linfoma	não	Hodgkin	ser	a	2ª	neoplasia	mais	comum	entre
pacientes	HIV	positivos	é	tema	frequente	nas	provas	de	concursos
médicos.
Em	quaisquer	de	suas	formas,	o	curso	é	extremamente	agressivo	e	de
acometimento	extranodal	frequente.	O	tratamento	do	linfoma	concomitante
com	esquema	antirretroviral	é	fundamental.
I	-	Tratamento
Tratamento
O	tratamento	do	linfoma	não	Hodgkin	depende	do	tipo	histológico	e	é	feito
com	esquemas	de	poliquimioterapia,	podendo	associar-se	à	radioterapia	ou
a	anticorpos	monoclonais	(rituximabe).
A	orientação	terapêutica	depende	do	tipo	histológico	e	do	estadiamento
clínico	e	baseia-se	em	esquemas	de	poliquimioterapia	associados	ou	não	a
anticorpos	monoclonais	ou	à	radioterapia.
Para	algumas	formas	específicas	de	linfoma,	o	rituximabe	(um	tipo	de
anticorpo	monoclonal	anti-CD20)	associado	à	quimioterapia	é	utilizado.
Nos	linfomas	indolentes,	observa-se	baixa	fração	de	proliferação	celular
neoplásica;	logo,	apesar	do	curso	lento,	em	sua	maioria,	são	doenças
incuráveis,	embora	sejam	indolentes	e	de	curso	arrastado,	e	dificilmente
respondem	ao	tratamento	de	forma	definitiva.	Mesmo	após	o	tratamento	e	a
aparente	remissão,	as	chances	de	recidivas	são	enormes.	Por	isso,	muitas
vezes,	é	possível	adotar	uma	conduta	expectante	em	que	o	paciente	é	mantido
sem	tratamento,	até	haver	sintomatologia	ou	progressão	da	doença.	O
tratamento	habitualmente	é	realizado	com	quimioterapia.	Nos	linfomas	T
cutâneos	(micose	fungoide),	pode-se	optar	por	tratamento	tópico	com
esteroides	ou	quimioterapia,	bem	como	quimioterapia	ou	radioterapia	nos
estadiamentos	mais	avançados.
Já	os	linfomas	agressivos	apresentam	alta	taxa	de	proliferação	celular,
tornando-os	mais	sensíveis	à	ação	quimioterápica	e	com	potencial	chance	de
cura.	Em	estádios	mais	localizados,	pode-se	optar	por	poucos	ciclos	de
quimioterapia	em	associação	à	radioterapia	ou	mais	ciclos	de	quimioterapia	e
sem	radioterapia	–	apenas	para	casos	que	não	apresentarem	doença	bulky.	A
radioterapia	exclusiva	apresenta	altas	taxas	de	recidiva,	não	sendo	encorajada.
Nos	estádios	avançados,	é	imperioso	o	tratamento	quimioterápico	completo	(6
ciclos	contendo	antracíclico	e,	se	linfoma	B,	rituximabe,	sendo	associados	à
radioterapia	apenas	em	situações	especiais).	A	taxa	de	remissão	completa	e	a
sobrevida	livre	de	doença	dependem	do	tipo	de	linfoma,	do	escore
prognóstico	e	do	tratamento	utilizado.
Finalmente,	os	linfomas	altamente	agressivos	têm	extrema	sensibilidade	ao
tratamento	quimioterápico,	pela	altíssima	taxa	de	proliferação	celular,	sendo
neoplasias	potencialmente	curáveis.	Destaca-se	que	esses	linfomas	têm
incidência	importante	de	infiltração	extranodal	no	SNC,	necessitando,	na
grande	maioria	dos	protocolos,	de	quimioterapia	profilática	ou	terapêutica
intratecal.
No	tratamento	de	recidivas	dessas	doenças,	o	raciocínio	é	semelhante	àquele
utilizado	para	o	LH:	deve-se	proceder	à	terapia	de	salvamento	com	protocolos
de	quimioterapia	não	utilizados,	dando	preferência	ao	transplante	de	células-
tronco	hematopoéticas	autólogo	(agressivos)	e	alogênico	(indolentes	e	muito
agressivos).
J	-	Evolução	e	prognóstico
5.	Diferenças	clínicas
Resumo
Diagnóstico	de	linfoma:
Histologia	da	região	acometida	(biópsia)	+	exame	de	imuno-
histoquímica.
Sintomas	B:
Febre:	>38°C;
Perda	de	peso:	>10%	do	peso	em	6	meses;
Sudorese	noturna.
Exames	para	estadiamento:
Tomografias;
Biópsia	de	medula	óssea;
Cintilografia	com	gálio;
PET	scan;
Hemograma	e	bioquímica	completos	(incluir	DHL,	VHS	e	beta-2-
microglobulina);
Para	casos	selecionados:	liquor,	endoscopia	digestiva	alta.
Estadiamento	dos	linfomas:	Ann	Arbor	(simplificado).
Linfoma	de	Hodgkin
Predominância	linfocítica:	acomete	mais	crianças	e	adultos	jovens;
Diagnóstico:	geralmente	em	estádio	precoce	–	tratamento	com
quimioterapia	+	radioterapia;
LH	clássico:
Esclerose	nodular:	subtipo	mais	comum;
Rico	em	linfócitos:	comum	entre	idosos;>
Depleção	linfocitária:	comum	entre	idosos	e	pacientes	HIV
positivos,	com	comum	acometimento	abdominal;
Celularidade	mista:	principal	tipo	associado	ao	HIV.
Linfoma	não	Hodgkin
Fatores	de	mau	prognóstico:
Idade	>60	anos;
DHL	aumentada;
ECOG	≥2;
Estádio	clínico	III	ou	IV;
≥1	sítio	extranodal.
Mieloma	múltiplo
Fernanda	Maria	Santos
Marcos	Laercio	Pontes	Reis
Fábio	Freire	José
Kelly	Roveran	Genga
Renato	Akira	Nishina	Kuwajima
Graziela	Zibetti	Dal	Molin
1.	Introdução
O	Mieloma	Múltiplo	(MM)	é	uma	neoplasia	resultante	da	proliferação	dos
plasmócitos,	que	são	células	oriundas	de	precursores	linfoides.	Essas	células
são	linfócitos	B	maduros	destinados	a	produzir	imunoglobulinas	(anticorpos),
normalmente	presentes	na	medula	óssea,	mas	que	podem	ser	encontrados	em
todo	o	corpo,	em	qualquer	lugar	que	exista	uma	resposta	imune.
Os	plasmócitos	produzem	diferentes	anticorpos,	de	acordo	com	os	estímulos
antigênicos	(ou	seja,	levam	ao	aumento	policlonal	de	imunoglobulinas).	No
MM,	entretanto,	ocorre	a	proliferação	de	um	único	tipo	de	plasmócito
neoplásico,	produtor	de	um	único	tipo	de	imunoglobulina,	sem	necessidade	de
estímulo	antigênico,	levando	ao	aumento	da	proteína	chamada	M,	que	resulta
no	seu	pico	monoclonal	e	é	detectada	no	sangue	e/ou	na	urina.
Importante
O	MM	é	uma	neoplasia	maligna	dos	plasmócitos	que	produzirão	um	tipo
determinado	de	imunoglobulina,	causando	um	pico	monoclonal	da	proteína
associada	(proteína	M).
O	MM	corresponde	a	1%	de	todos	os	tipos	de	câncer	e	a	10%	das	neoplasias
hematológicas.	A	incidência	é	de,	aproximadamente,	4	casos	por	100	mil
habitantes/ano	nos	países	industrializados,	sendo	mais	comum	em	negros	do
que	em	brancos,	e	acometendo	mais	homens	do	que	mulheres,	segundo
trabalhos	norte-americanos.	A	doença	acomete,	principalmente,	indivíduos
mais	velhos,	com	idade	média	de	65	anos,	entretanto	10	e	2%	dos	casos	são
de	pessoas	com	menos	de	50	e	40	anos,	respectivamente,	denotando	a
tendência	atual	de	aumento	de	incidência	em	faixas	etáriasmais	precoces.
Dica
O	MM	acomete	indivíduos	mais	idosos,	responsável	por	20%	de	todas	as
mortes	por	neoplasia	hematológica.
Algumas	anormalidades	cromossômicas	têm	importância	na	patogênese	do
MM.	As	mais	frequentes	são	trissomias	(cromossomos	3,	5,	7,	9,	11,	15,	18,
19,	21),	monossomias	(8,	13,	16,	20,	22),	translocações	dos	tipos	t(11;14),
t(8;14)	e	t(14;18),	hipodiploidias	e	deleções.	Estas,	por	sua	vez,	determinam
rearranjos	genéticos	que	aumentam	a	expressão	de	certos	genes	(proto-
oncogenes	que	se	tornam	oncogenes)	e	diminuem	a	atividade	de	outros	(como
as	mutações	do	gene	supressor	p53).	Outras	mutações	são	descritas	na	Tabela
1.
Importante
A	translocação	mais	encontrada	na	patogênese	do	MM	envolve	os
cromossomos	11	e	14;	vale	destacar	que	as	deleções	13q	e	17p,	quando
detectadas,	conferem	pior	prognóstico	à	doença,	principalmente	esta
última.
2.	Fisiopatologia
Após	anormalidade	genética,	origina-se	um	clone	de	plasmócitos	anômalos,
produtores	de	proteína	monoclonal,	resultando	em	uma	condição	clínica
chamada	Gamopatia	Monoclonal	de	Significado	Indeterminado	(GMSI).	É
necessário	que	novas	anormalidades	citogenéticas	aconteçam	para	que	o
plasmócito	anômalo	interaja	com	as	células	do	estroma	medular	e	proteínas
da	matriz	extracelular	por	meio	de	moléculas	de	adesão,	desencadeando	vias
produtoras	de	citocinas	(IL-6,	IGF-1,	VEGF,	alfa-SDF-1),	responsáveis	pelo
crescimento	e	pela	sobrevida	da	célula	tumoral,	efeito	antiapoptótico	e
inclusive	de	resistência	a	drogas.
Importante
Na	fisiopatologia	do	MM,	inicialmente	há	uma	modificação	genética
gerando	plasmócitos	anômalos,	responsáveis	pela	produção	de	uma
proteína	monoclonal	associada	à	gamopatia	monoclonal	de	significado
indeterminado.	Para	que	se	desenvolva	a	neoplasia,	é	necessário	que	novas
anormalidades	citogenéticas	aconteçam.
O	crescimento	descontrolado	dos	plasmócitos,	a	inibição	de	sua	apoptose	e	o
aumento	da	síntese	de	proteína	M	têm	várias	consequências	clínicas,
incluindo	destruição	óssea,	anemia,	aumento	da	viscosidade	plasmática,
supressão	da	síntese	das	imunoglobulinas	normais	e	insuficiência	renal
(responsáveis	pelo	quadro	clínico	do	MM).
Algumas	alterações	no	microambiente	celular	têm	sido	relacionadas	à
progressão	da	GMSI	para	MM,	como	aumento	da	angiogênese,	supressão	da
imunidade	celular	e	produção	excessiva	de	citocinas,	como	IL-6	e	VEGF
(fator	de	crescimento	do	endotélio	vascular).
Em	alguns	casos,	a	doença	pode	permanecer	assintomática	por	anos,	pois	o
crescimento	tumoral	pode	ser	muito	lento.
-	Proteína	M
As	imunoglobulinas	são	proteínas	formadas	por	4	cadeias	polipeptídicas:	2
cadeias	pesadas	e	2	leves	(Figura	1).	As	cadeias	pesadas	podem	ser	de	5	tipos
e	dão	nome	ao	tipo	de	imunoglobulina	(G,	A,	D,	E,	M),	enquanto	as	cadeias
leves	são	de	2	tipos:	lambda	e	kappa.
Figura	1	-	Estrutura	de	uma	molécula	de	imunoglobulina
As	imunoglobulinas	formadas	normalmente	têm	diferentes	cadeias	pesadas	e
ambas	as	cadeias	leves,	sendo,	portanto,	policlonais,	enquanto	as	proteínas
sintetizadas	por	plasmócitos	e	linfócitos	B	neoplásicos	ou	monoclonais	têm
sempre	o	mesmo	tipo	de	cadeias	pesadas	e/ou	leves,	sendo	então	chamadas	de
proteína	M	(proteína	monoclonal).
Em	cerca	de	30%	dos	casos,	a	proteína	monoclonal	produzida	não	é	uma
imunoglobulina	inteira,	somente	fragmentos	desta;	quando	essa	proteína	é
uma	cadeia	leve	(kappa	ou	lambda),	pode	passar	pelos	glomérulos	renais	e	ser
excretada	na	urina,	sendo	chamada	proteína	de	Bence	Jones.	Em	outros	casos,
ainda	mais	raros,	a	proteína	M	é	formada	apenas	por	cadeias	pesadas
(ocasionando	a	chamada	doença	das	cadeias	pesadas).	Existem	ainda	casos
menos	comuns	em	que	o	MM,	apesar	da	proliferação	excessiva	de
plasmócitos,	não	é	capaz	de	produzir	cadeias	de	imunoglobulina,	chamado	de
“mieloma	não	secretor”.
Dica
No	MM,	há	excreção	de	proteína	de	Bence	Jones	na	urina	(fragmento	de
imunoglobulina	de	cadeia	leve	que	passa	pelos	glomérulos	renais).
Importante
A	eletroforese	de	proteínas	é	o	exame	laboratorial	capaz	de	avaliar	a
concentração	das	proteínas	séricas	e	a	proporção	das	diferentes	frações,
permitindo	quantificar	as	imunoglobulinas	que	se	movem	de	forma
heterogênea	pelo	campo	elétrico,	e,	quando	há	componente	monoclonal,
este	se	move	de	maneira	homogênea,	formando	um	pico	na	região	gama
(menos	comum	na	região	beta	ou	alfa	2	–	Figuras	2	e	3).	A	quantidade	de
anticorpo	deve	ser	de,	no	mínimo,	0,5g/dL	para	ser	detectada	por	esse
método,	podendo	passar	despercebida	entre	pacientes	com	neoplasia	pouco
secretora.
Figura	2	-	Eletroforese	de	proteínas:	padrão	normal
Figura	3	-	Eletroforese	de	proteínas:	padrão	monoclonal	na	região	gama
A	imunoeletroforese	de	proteínas,	ou	imunofixação,	é	o	exame	que	confirma	a
monoclonalidade	da	proteína,	mesmo	em	pequenas	quantidades,	sendo	um
exame	muito	mais	sensível	e	específico	do	que	a	eletroforese,	devendo,
sempre	que	possível,	ser	solicitado	em	associação	à	eletroforese	de	proteínas
tradicional.
O	encontro	da	proteína	monoclonal	não	é	exclusivo	do	mieloma	e	pode	ser
detectado	em	outras	situações:	outras	doenças	dos	plasmócitos	(amiloidose
primária,	macroglobulinemia	de	Waldenström),	linfoproliferações	malignas
(leucemia	linfoide	crônica,	linfomas	B	ou	T),	outras	neoplasias	(leucemia
mieloide	crônica,	câncer	de	mama,	câncer	de	cólon),	outras	doenças	não
neoplásicas	(cirrose,	sarcoidose),	doenças	autoimunes	(artrite	reumatoide,
miastenia	gravis)	e	raras	doenças	de	pele	(líquen	mixedematoso,
xantogranuloma	necrobiótico).
3.	Quadro	clínico
Importante
O	quadro	clínico	do	MM	manifesta-se	comumente	por	dor	óssea,	anemia
(associada	à	fraqueza	e	à	astenia),	poliúria	e	polidipsia	(associadas	à	lesão
renal	e	à	hipercalcemia),	infecções	e	sangramentos.
A	-	Dor	óssea
A	dor	óssea	é	o	sintoma	mais	comum	do	mieloma,	acometendo	70%	dos
pacientes,	enquanto	a	lombalgia	é	caracterizada	por	ser	mecânica,	tendendo	a
poupar	os	pedículos	vertebrais	(diferentemente	das	metástases	ósseas).	A
maior	parte	dos	pacientes	de	MM	apresenta	dor	de	intensidade	variável,	com
frequência	no	dorso	ou	nas	costelas,	que	piora	ao	movimento	e	melhora	ao
repouso.	Dor	súbita	e	severa	sugere	fratura	patológica	ou	colapso	de	corpo
vertebral.
Existe	intensa	inter-relação	entre	os	plasmócitos	anômalos	e	as	outras	células
do	estroma	medular,	incluindo	osteoclastos	e	osteoblastos.	No	MM,	observa-
se	aumento	da	ativação	de	osteoclastos.	Paralelamente,	há	inibição	de
osteoblastos	por	ação	das	mesmas	citocinas	locais,	resultando,	desse
desequilíbrio	entre	osteoblastos	e	osteoclastos,	na	hipercalcemia,	na
osteoporose	difusa,	nas	lesões	líticas,	na	diminuição	da	estatura	e	na
suscetibilidade	a	fraturas	patológicas.
Figura	4	-	Achatamento	de	vértebras	por	fraturas	patológicas
Figura	5	-	Lesão	lítica	no	crânio
Deve-se	suspeitar	da	compressão	da	medula	espinal	por	plasmocitoma	ou
fragmento	ósseo	quando	há	dor	intensa,	fraqueza	e	parestesia	de	membros,
disfunção	ou	incontinência	urinária	ou	fecal.	Esse	caso	compreende	uma
emergência	médica.
O	principal	diagnóstico	diferencial	das	lesões	líticas	é	feito	com	metástases
ósseas	líticas	oriundas	geralmente	de	carcinomas	de	mama	e	pulmão.
Destacam-se	as	seguintes	diferenças	entre	MM	e	lesões	metastáticas:
Dor	óssea	do	MM:	é,	em	geral,	movimento-dependente,	enquanto	na
metástase	a	dor	costuma	ser	contínua	e	com	piora	noturna	(esse	padrão
pode	ocorrer	no	mieloma,	sugerindo	fratura	óssea);
Lesões	do	MM:	poupam	os	pedículos	vertebrais,	enquanto	as
metastáticas	têm	preferência	por	estas	estruturas.
Importante
No	MM,	ocorrem	maior	ativação	dos	osteoclastos	e,	paralelamente,
inibição	de	osteoblastos	por	ação	de	citocinas	locais,	resultando,	desse
desequilíbrio	entre	osteoblastos	e	osteoclastos,	na	hipercalcemia,	na
osteoporose	difusa,	nas	lesões	líticas,	na	diminuição	da	estatura	e	na
suscetibilidade	a	fraturas	patológicas.	Isso	gera,	também,	dor	óssea
(mecânica),	que	é	o	sintoma	mais	presente	na	doença.
B	-	Anemia
Mal-estar	geral,	fraqueza	e	queixas	vagas	são	frequentes	e	comumente
associados	à	anemia.	A	anemia	no	MM	é	geralmentehipoproliferativa,
normocítica	e	normocrômica.	Pequena	porcentagem	dos	casos	apresenta
anemia	megaloblástica	secundária	à	deficiência	de	vitamina	B12	ou	folato,	de
etiologia	não	esclarecida.	Neutropenia	e	plaquetopenia	também	podem
ocorrer.
C	-	Hipercalcemia
A	hipercalcemia,	presente	em	30%	dos	casos	ao	diagnóstico,	pode	ser
assintomática,	apresentar	sintomas	inespecíficos,	como	astenia,	obstipação	e
depressão,	ou	sintomas	mais	severos,	como	poliúria,	polidipsia,	desidratação,
náusea	e	vômito,	confusão	mental,	rebaixamento	do	nível	de	consciência	ou
até	coma.	A	precipitação	tubular	de	sais	de	cálcio	piora	a	função	renal	desses
indivíduos.
D	-	Disfunção	renal
Importante
As	principais	causas	de	disfunção	renal	no	MM	são	obstrução	tubular	por
proteínas	monoclonais	de	cadeia	leve	associada	à	atrofia	e	à	inflamação
tubular	(rim	do	mieloma),	além	de	hipercalcemia.	Não	podemos	esquecer
também	a	nefrotoxicidade	causada	por	medicamentos,	como	os	anti-
inflamatórios	não	esteroides.
A	creatinina	sérica	está	aumentada	em	50%	dos	casos	ao	diagnóstico
(>2mg/dL,	em	20%),	e	pode-se	estabelecer	correlação	entre	presença	e
severidade	da	disfunção	renal	ao	diagnóstico	e	sobrevida	(80%	de	sobrevida
em	1	ano	para	creatinina	1,5mg/dL	x	50%	para	creatinina	>2,3mg/dL).	Dois
fatores	principais	contribuem	para	a	insuficiência	renal:	acúmulo	de	proteínas
monoclonais	e	hipercalcemia.
O	acúmulo	tubular	de	proteínas	monoclonais	de	cadeias	leves	resulta	em
nefropatia	obstrutiva	(rim	do	mieloma),	caracterizada	por	atrofia	dos
túbulos	proximais,	obstrução	dos	túbulos	distais	e	coletores,	inflamação
e	fibrose	intersticial.	É	a	1ª	causa	de	insuficiência	renal	no	MM.	O
principal	dano	tubular	causa	acidose	tubular	renal	do	tipo	II	(proximal,
com	redução	na	capacidade	de	reabsorção	do	bicarbonato);
A	hipercalcemia	é	a	2ª	principal	causa	de	nefropatia,	ocasionando
diminuição	da	capacidade	de	concentração	urinária,	por	induzir
resistência	ao	hormônio	antidiurético,	levando	à	poliúria	e	à
desidratação.	A	hipercalciúria	acarreta	aumento	da	diurese	por	osmose	e,
consequentemente,	depleção	volêmica	e	insuficiência	renal	do	tipo	pré-
renal	(causa	vômitos	e	anorexia).	Nesses	casos,	a	vasoconstrição	renal
aumenta	a	toxicidade	das	cadeias	leves.	Pode	haver,	ainda,	depósito	de
cálcio	nos	túbulos	renais,	evoluindo	para	nefrite	intersticial;
Outros	fatores	também	importantes	são	o	uso	de	drogas	nefrotóxicas
(anti-inflamatórios	não	esteroides	e	contrastes	radiográficos),	infecções	e
hiperuricemia,	que	podem	contribuir	na	evolução	para	a	falência	renal;
50%	dos	pacientes	que	apresentam	creatinina	<4g/dL	manifestam
reversão	completa	da	função	renal	após	o	início	do	tratamento.	Também
tem	valor	prognóstico	a	recuperação	completa	da	função	renal	após	o
tratamento:	sobrevida	de	28	meses	para	aqueles	que	a	recuperam	e	4
meses	para	os	que	não	a	recuperam.
E	-	Infecções
As	infecções	são	causadas	por:
Diminuição	da	produção	e	aumento	da	destruição	das	imunoglobulinas
normais	(por	elevação	do	catabolismo);
Diminuição	dos	linfócitos	T	CD4+;
Diminuição	de	plasmócitos	normais;
Comprometimento	da	função	de	neutrófilos,	monócitos/macrófagos	e	do
sistema	complemento;
Uso	de	medicamentos	imunossupressores,	como	a	dexametasona.
Dica
As	principais	manifestações	clínicas	infecciosas	no	MM	são	pneumonia	e
pielonefrite,	e	os	principais	agentes,	Streptococcus	pneumoniae,
Haemophilus	influenzae,	Klebsiella	pneumoniae	e	Escherichia	coli.
Infecção	viral,	como	o	herpes-zóster,	também	é	comum.
F	-	Sintomas	constitucionais
Há	perda	ponderal	em	24%	dos	casos,	ao	passo	que	febre	aparece	em	menos
de	1%	e,	quando	presente,	provavelmente,	está	relacionada	à	manifestação	de
quadro	infeccioso.
G	-	Síndrome	de	hiperviscosidade
Trata-se	de	complicação	em	menos	de	10%	dos	pacientes	com	diagnóstico	de
mieloma,	mais	comum	nos	casos	de	IgA	e	IgM.	As	altas	concentrações	de
proteína	M	plasmática	levam	ao	aumento	da	viscosidade	do	plasma,
responsável	por	distúrbio	circulatório,	que	se	manifesta	principalmente	por
disfunções	cerebral,	pulmonar,	cardíaca	e	renal.	Em	geral,	está	associada	à
manifestação	hemorrágica	pela	relação	entre	coagulopatia	e	distúrbio
circulatório,	provocados	pelo	excesso	de	imunoglobulina.
Na	síndrome	de	hiperviscosidade,	o	quadro	clínico	pode	ser	bastante	severo,
com	sangramento	de	mucosas	(epistaxe	é	frequente),	distúrbios	visuais,
hipoacusia,	cefaleia,	sonolência	(até	coma),	infarto	agudo	do	miocárdio	e
grande	quantidade	de	sintomas	neurológicos	isquêmicos,	causados	pela
redução	da	oxigenação	tecidual.
O	risco	aumentado	de	sangramento	é	causado	pela	ligação	das	proteínas
monoclonais	aos	fatores	de	coagulação	e	às	plaquetas,	e	muito	raramente	há
trombocitopenia.	A	uremia,	quando	presente,	faz	piorarem	os	quadros
hemorrágicos.
O	tratamento	da	hiperviscosidade	é	feito	com	plasmaférese.
A	macroglobulinemia	de	Waldenström	(citada	adiante)	é	caracterizada
principalmente	por	síndrome	de	hiperviscosidade.
H	-	Sintomas	neurológicos
A	radiculopatia	configura-se	como	a	principal	complicação	neurológica	do
MM,	resultante,	em	geral,	de	plasmocitoma	paravertebral	compressivo	ou
colapso	vertebral.	Compressão	da	medula	espinal	por	plasmocitoma	ou
fragmento	ósseo	é	uma	emergência	médica	e	necessita	de	intervenção
imediata,	com	radioterapia	e/ou	com	corticoterapia	em	altas	doses.
Plasmocitoma	no	sistema	nervoso	central	é	raro	e,	quando	ocorre,	em	geral	se
deve	à	extensão	de	lesão	na	calota	craniana	ou	na	base	do	crânio.
A	hipercalcemia	pode	ser	responsável	por	sintomas	como	letargia,	fraqueza,
depressão	e	confusão	mental.
A	hiperviscosidade	pode	causar	cefaleia,	fadiga,	distúrbio	visual	ou	até	sinais
e	sintomas	de	isquemia	cerebral.
Neuropatia	periférica,	pouco	comum,	ocorre	como	resultado	do	depósito	de
substância	amiloide	ou	efeito	adverso	de	medicamento	(talidomida,
bortezomibe).
Finalmente,	as	infecções	(em	especial,	a	varicela-zóster)	podem	levar	a
quadros	neurológicos,	como	a	paralisia	de	Bell.
A	Tabela	3	traz	a	fisiopatologia	das	principais	manifestações	do	MM.
4.	Tipos	de	mieloma
As	diferentes	imunoglobulinas	produzidas	pelas	várias	formas	do	MM
caracterizam	padrões	de	doença	diversos.	A	imunoglobulina	mais	usual
produzida	no	MM	é	a	IgG,	e	a	mais	rara,	a	IgE.	O	MM	IgA	é	aquele
associado	à	monoclonalidade	da	imunoglobulina	A,	comumente	ligado	ao
envolvimento	extraósseo.	O	MM	IgD	(produção	exacerbada	e	exclusiva	de
imunoglobulina	D)	está,	com	frequência,	relacionado	à	leucemia	de	células
plasmáticas,	a	lesões	renais	mais	severas	e	a	pior	prognóstico	(junto	às
imunoglobulinas	de	cadeia	leve).
5.	Diagnóstico
As	manifestações	laboratoriais	incluem:
Hemograma:
Anemia	normocítica	e	normocrômica	em	75%	dos	casos;
Leucopenia	(<4.000/mm3)	e	plaquetopenia	(<100.000/mm3)	podem
ocorrer,	apresentando-se	em	20	e	5%	dos	casos,	respectivamente;
Leucemia	de	células	plasmáticas	é	definida	como	plasmocitose	no
sangue	periférico	>20%	do	diferencial	de	leucócitos,	ou	>2.000/mm3,
bastante	rara	(15%	dos	casos)	e	de	prognóstico	muito	ruim.
Análise	do	sangue	periférico:	formação	do	chamado	rouleaux	de	hemácias
(glóbulos	vermelhos	empilhados	–	“empilhamento	de	moedas”,	em	virtude	do
excesso	de	paraproteínas	séricas);
Figura	6	-	Hemácias	“em	rouleaux”
Mielograma	ou	biópsia	de	medula	óssea:	evidencia	>10%	de	plasmócitos
monoclonais	maduros,	pró-plasmócitos	ou	plasmoblastos;
Imunofenotipagem	ou	imuno-histoquímica:	importante	para	comprovar	a
monoclonalidade	do	plasmócito,	detecta	cadeia	kappa	ou	lambda,	nunca
ambas	–	a	relação	kappa-lambda	>4:1	ou	<1:2	preenche	a	definição	de
monoclonalidade	kappa	ou	lambda,	respectivamente.	Dessa	forma,	é	possível
a	diferenciação	de	quadros	com	plasmocitose	reacional;
Figura	7	-	Células	plasmáticas
Citogenética:	não	há	alteração	citogenética	típica	ou	diagnóstica	do	MM,
mas	se	pode	investigar,	por	meio	do	exame	de	cariótipo	convencional	ou
preferencialmente	por	técnicas	mais	sensíveis,	como	o	FISH	(hibridização
fluorescente	in	situ),	à	procura	de	alterações	que	tenham	valor	prognóstico	e
possam	influenciar