Farmacotecnica LT 2

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FARMACOTÉCNICA
Unidade II
5 ESTABILIDADE E CONSERVAÇÃO DE MEDICAMENTOS: CONCEITOS, 
REGULAMENTAÇÃO, TIPOS DE ESTABILIDADE, FATORES QUE INFLUENCIAM E 
REAÇÕES DE DEGRADAÇÃO
A manipulação de medicamentos consiste na veiculação de uma ou mais substâncias ativas em uma 
forma farmacêutica que seja adequada para atender a uma determinada via de administração e produzir 
o efeito terapêutico esperado. Dentro desse contexto, a condição de estabilidade é fundamental para 
que esse medicamento tenha a sua qualidade assegurada (STORPIRTIS; NELLA GAI, 2011).
De um modo bem simples, a estabilidade pode ser entendida como a propriedade de uma formulação 
em manter por todo o período de utilização e/ou prazo de validade as suas características originais. Ou 
seja, relaciona-se com o tempo em que o medicamento pode ser utilizado com segurança.
Para que isso seja possível, é muito importante que as matérias-primas utilizadas na composição do 
medicamento sejam de qualidade e tenham a sua estabilidade conhecida. Assim, destaca-se a importância 
do farmacêutico na escolha, aquisição, análise e aprovação de insumos e materiais de embalagem.
De acordo com a Organização Mundial da Saúde (WHO, 2009), a estabilidade é dependente da 
exposição da substância ativa ou formulação a fatores ambientais, como frente a uma variação de 
temperatura. Além disso, depende também do processo de fabricação e da compatibilidade de todos os 
componentes da formulação e destes com o material da embalagem primária, que mantém o contato 
direto com a formulação, como frasco, frasco-ampola, blister, entre outros.
 Lembrete
A embalagem primária é aquela que mantém o contato direto com a 
formulação, como frasco, frasco-ampola, blíster, entre outros.
5.1 Regulamentação técnica da estabilidade
A legislação pertinente à estabilidade de medicamentos (ver próximo quadro), atualmente é 
fundamentada principalmente nas seguintes resoluções da Anvisa: a RDC 67/2007 para produtos 
manipulados em farmácias magistrais e no âmbito hospitalar; a RDC 318/2019, que trata dos critérios 
para a realização de estudos de estabilidade das substâncias ativas e medicamentos sintéticos e a 
RDC 412/2020 para os produtos biológicos.
As duas últimas são aplicadas aos produtos registrados, aqueles que são produzidos nas indústrias. 
É válido destacar que essa regulamentação é baseada nos guias da qualidade do ICH (International 
Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceutical for Human Use). O ICH é 
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Unidade II
um conselho composto por autoridades regulatórias e representantes da indústria farmacêutica de 
diferentes países que trata das questões envolvidas com a produção de medicamentos de uso humano 
e tem como finalidade a uniformização dos aspectos técnicos da qualidade de medicamentos.
Quadro 8 – Resoluções da Anvisa relacionadas à estabilidade de medicamentos
Resolução Descrição
RDC 67/2007 Dispõe sobre boas práticas de manipulação de preparações magistrais e oficinais para uso humano em farmácias
RDC 318/2019
Estabelece os critérios para a realização de estudos de estabilidade 
de insumos farmacêuticos ativos e medicamentos, exceto 
biológicos, e dá outras providências
RDC 412/2020
Estabelece os requerimentos e condições para a realização 
de estudos de estabilidade para fins de registro e alterações 
pós-registro de produtos biológicos e dá outras providências
 Saiba mais
Para consultar os guias da qualidade do ICH, acesse:
ICH. Quality guidelines. [s.d.]. Disponível em: https://bit.ly/3fg4oc1. 
Acesso em: 25 maio 2021.
5.2 Tipos de estabilidade
A qualidade de um produto farmacêutico é atestada mediante diferentes atributos, e, como já 
mencionado anteriormente, o produto deve se manter estável por um período adequado, de modo que 
o paciente possa administrar o medicamento com segurança. Esses atributos são definidos durante o 
desenvolvimento do produto e se enquadram em diferentes tipos de estabilidade, que são avaliadas 
nesse período.
Para que se possa entender facilmente os tipos de estabilidade, vale a pena discutir um pouco sobre 
o conceito de especificação da qualidade. Todo medicamento, após a sua manipulação ou produção, 
deve ter algumas características avaliadas, as quais são utilizadas para atestar a sua qualidade. Assim, 
cada uma dessas características possui uma especificação, ou seja, um critério de aceitação. As 
especificações, salvo algumas exceções (características específicas de um determinado produto), são 
geralmente baseadas em farmacopeias, nas monografias dos produtos e das substâncias ativas ou, na 
ausência destas, em literatura oficialmente reconhecida e nas próprias resoluções vigentes (CIRILO; 
BARA; GIL, 2010).
Na tabela a seguir, segue um exemplo hipotético de um documento de especificação para uma 
solução injetável. Para que esse produto seja liberado para utilização, todos os resultados dos testes 
constantes do documento devem estar em concordância com as especificações estabelecidas. É a partir 
da manutenção dessas especificações que o produto é considerado estável.
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FARMACOTÉCNICA
Tabela 4 – Exemplo de documento de especificação para um 
medicamento na forma de solução injetável
Solução injetável 15 mg/mL
Teste Especificação Referência
Aspecto
Frasco transparente, contendo uma solução 
levemente amarelada, límpida, incolor e isenta de 
partículas
Interna
Densidade 1,015 g/mL – 1,035 g/mL Interna
Teor 95,0% – 110,0% *FB 6ª ed.
pH 5,5 – 7,5 *FB 6ª ed.
Impurezas
Individuais – ***NMQ 0,1%
**USP 40
Totais – ***NMQ 0,5%
Esterilidade Estéril *FB 6ª ed.
* Farmacopeia brasileira; ** Farmacopeia americana; *** Não mais que
O conjunto dessas especificações está relacionado aos atributos da qualidade do produto que podem 
ser divididos em diferentes tipos de estabilidade: física, química, microbiológica, terapêutica, toxicológica 
e genotóxica (ROY, 2011).
 Observação
Dificilmente haverá a perda isolada de um tipo de estabilidade, 
geralmente elas ocorrem de maneira simultânea.
5.2.1 Estabilidade física
Suponha que o produto exemplificado na tabela anterior tenha sido estocado por um determinado 
período e submetido a um novo conjunto de testes. Se, ao avaliar o aspecto, o colaborador responsável 
pela execução das análises notar uma alteração na coloração da solução ou a presença de precipitado, 
essas são indicações de mudança na condição original do produto, nesse caso, ocorreu a perda da 
estabilidade física.
Características físicas do produto ou insumos
São exemplos de instabilidade física:
• manchas em comprimidos e cápsulas;
• formação de precipitado em soluções;
• alteração da coloração do pó ou solução;
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Unidade II
• presença de odor;
• formação de sedimento compacto (cake) em suspensões;
• estufamento de comprimidos;
• alteração da consistência de pomadas, géis e supositórios;
• separação de fases de um creme (quebra da emulsão).
5.2.2 Estabilidade química
É a capacidade de a substância ativa manter a sua integridade química de modo que não haja 
perda de efetividade do medicamento e formação de substâncias indesejáveis. A perda da estabilidade 
química está relacionada com a ocorrência de reações químicas que podem ser iniciadas pela presença 
de fatores ambientais (extrínsecos) ou em função de algum componente da formulação (MEIRELLES, 
2014; ROY, 2011).
Voltando ao exemplo da tabela anterior, a perda da estabilidade química poderia ser atestada 
pela redução do teor da substância ativa (abaixo de 95%) e formação de um produto de degradação, 
ultrapassando, assim, o limite de impurezas.
Todo método analítico utilizado para avaliação da estabilidade deve ser capaz de detectar a presença 
das eventuais impurezas que podem ser formadas. Na figura a seguir é apresentada a estrutura do captopril 
e do seu principal produto de degradação, o dissulfeto de captopril (EUROPEAN PHARMACOPOEIA 
COMMISSION, 2007).
CH3H
H
HS
Captopril
N
O
CO2H
CH3CH3H H
HH
Dissulfeto de 
captopril
NN
O O
S S
CO2HHO2C
Figura 22 – Estruturasquímicas do captopril e do dissulfeto de captopril
Fonte: European Pharmacopoeia Commission (2007, p. 1.407-1.408).
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FARMACOTÉCNICA
5.2.3 Estabilidade microbiológica
A estabilidade microbiológica se refere à condição em que os limites microbianos sejam respeitados, 
e eles são determinados de acordo com o tipo de preparação: estéreis e não estéreis.
A solução injetável da tabela anterior é um produto estéril e deve ter essa condição mantida por 
todo o período de validade. Dessa forma, deve haver ausência de qualquer tipo de microrganismo viável 
(capaz de multiplicação).
No caso dos produtos não estéreis é permitida a existência de microrganismos viáveis até um certo 
limite, desde que não sejam patogênicos (ver tabela a seguir).
Tabela 5 – Exemplos de limites microbianos para produtos não estéreis
Via de 
administração
Total de bactérias 
aeróbias (*UFC/g ou mL)
Total de fungos
(*UFC/g ou mL) Pesquisa de patógenos
Produto acabado de origem sintética
Aquoso para uso oral 200 20 Ausência de Escherichia coli em 1 g ou mL
Uso vaginal 200 20
Ausência de Staphylococcus 
aureus, Pseudomonas aeruginosa e 
Candida albicans em 1 g ou mL
* UFC = unidades formadoras de colônia
Adaptada de: Anvisa (2019b, p. 413).
Alguns produtos que são derivados do metabolismo dos microrganismos, como algumas enzimas, 
têm a capacidade de degradar componentes da formulação e, com isso, a presença de um elevado 
número desses contaminantes, pode contribuir para a perda de outros tipos de estabilidade.
Como consequências da degradação de componentes do produto por microrganismos podem ser 
citados (HODGES, 2016; PINTO; KANEKO; PINTO, 2015):
• redução da potência da substância ativa;
• redução da biodisponibilidade do medicamento;
• formação de pigmentos;
• aparecimento de odores pela degradação de proteínas;
• formação de gás pela fermentação de açúcares;
• ineficácia do sistema conservante;
• separação de fases de uma emulsão decorrente da degradação do sistema emulsivo;
• redução da viscosidade da preparação pela degradação do agente espessante.
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Unidade II
5.2.4 Estabilidade terapêutica
É o tipo de estabilidade que se relaciona com a manutenção da potência das substâncias ativas, o 
que garante a ação do medicamento. Um problema de instabilidade terapêutica pode ser ocasionado 
pela diminuição do teor do ativo devido a uma degradação.
Entretanto, se explorarmos um pouco mais esse conceito, levando em consideração a ação do 
medicamento, outras situações podem contribuir para a queda da estabilidade terapêutica, como no 
caso do polimorfismo. Dependendo da natureza do fármaco e das suas condições de armazenamento, 
principalmente nos casos das formas sólidas, pode haver a alteração da sua forma cristalina e isso pode 
ocasionar mudança na solubilidade e comprometimento da sua liberação da forma farmacêutica (etapa 
de dissolução).
 Observação
Alguns fármacos têm a habilidade de existir em diferentes formas 
cristalinas (polimorfismo), que podem apresentar características físico-químicas 
diferentes, como ponto de fusão e solubilidade.
Se ocorrer algum problema na desintegração (ver próxima figura) ou dissolução de um comprimido 
ou cápsula, por exemplo, haverá diminuição da quantidade da substância ativa disponível para absorção 
e consequente redução do seu efeito.
O conceito de desintegração consiste na fragmentação do comprimido em pequenas partículas para 
facilitar o processo de dissolução, que é a solubilização das partículas do fármaco nos fluidos do trato 
gastrintestinal.
A) B) 
Figura 23 – Comprimido intacto: (A) com problemas de desintegração no estômago; 
(B) com processo de desintegração satisfatório
Adaptada de: https://bit.ly/3oNrJ82. Acesso em: 25 maio 2021.
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FARMACOTÉCNICA
5.2.5 Estabilidade toxicológica
Uma das preocupações durante a manipulação e estocagem de um medicamento é a formação de 
substâncias que tenham potencial tóxico. Além disso, dependendo dos grupos funcionais presentes 
nas substâncias ativas, alguns produtos de degradação ou metabólitos podem ter propriedade 
genotóxica, que é a capacidade de provocar danos ao DNA. Como pôde ser observado na tabela anterior, 
existem limites de impurezas, mas, mesmo dentro da especificação, deve-se assegurar que a substância 
formada não gere problemas de saúde para o paciente, sendo o controle dessa questão o que garante a 
estabilidade toxicológica do produto. 
 Saiba mais
Para mais informações sobre a notificação, identificação e qualificação 
de produtos de degradação em medicamentos com substâncias ativas 
sintéticas e semissintéticas acesse:
BRASIL Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. 
Resolução-RDC n. 53, de 4 de dezembro de 2015. Estabelece parâmetros 
para a notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação 
em medicamentos com substâncias ativas sintéticas e semissintéticas, 
classificados como novos, genéricos e similares, e dá outras providências. 
Brasília, 2015. Disponível em: https://bit.ly/3wCOJJP. Acesso em: 25 maio 2021.
5.3 Fatores extrínsecos
Como mencionado anteriormente, a estabilidade é dependente de uma série de variáveis, algumas 
fazem parte do produto, como as características físico-químicas dos componentes da formulação, o 
processo de fabricação e os materiais da embalagem primária ou das condições ambientais nas quais 
ele é exposto.
Essas condições de exposição são chamadas fatores extrínsecos e a influência de algumas delas 
sobre a estabilidade da substância ativa é estudada já na fase inicial do desenvolvimento do produto, na 
etapa de pré-formulação farmacêutica, com a realização dos testes de degradação forçada e até mesmo 
de fotoestabilidade.
Nesses testes, geralmente, a substância ativa é submetida às hidrólises ácida, alcalina e neutra, 
oxidação e fotólise (BRASIL, 2015; MONTALVÃO; GIL, 2010). Assim, é possível conhecer quais são os 
potenciais fatores extrínsecos que podem desencadear reações de degradação e, consequentemente, a 
perda da estabilidade da formulação.
Além da degradação forçada, outro conjunto de ensaios realizado é o de estresse térmico, com a 
substância ativa isolada e em combinação com os possíveis excipientes que farão parte da formulação 
(estudo de compatibilidade fármaco-excipiente).
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Unidade II
De posse dessas informações, o formulador tem a base para adotar a estratégia mais adequada para 
a seleção da forma farmacêutica, utilização de excipientes e manipulação do produto, além da seleção 
de materiais de embalagem. Existem diferentes soluções farmacotécnicas que podem ser utilizadas para 
garantia da estabilidade, elas serão discutidas mais adiante.
São considerados fatores extrínsecos:
• umidade;
• temperatura;
• oxigênio;
• dióxido de carbono;
• luz;
• microrganismo.
5.4 Reações de degradação
As substâncias que compõem o medicamento são compostas por uma variedade de moléculas que, 
de acordo com os grupamentos constituintes, podem ter maior ou menor vulnerabilidade frente a uma 
reação química (GIL; MONTALVÃO; BATISTA, 2010).
Na figura a seguir são mencionadas as principais reações de degradação que ocorrem em 
medicamentos.
O2
O2
O2
O2
Hidrólise
Oxidação
Isomerização
Fotólise
Dimerização
O2
O2
O2
CO2
Figura 24 – Fatores ambientais e reações que podem desencadear 
a degradação dos componentes da formulação
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FARMACOTÉCNICA
5.4.1 Hidrólise
Por hidrólise entende-se a reação que gera a quebra da molécula da substância ativa quando em 
contato com a água e representa um dos principais mecanismos de degradação. Assim, é fundamental, 
antes da seleção da forma farmacêutica e dos componentes de formulação, saber como o fármaco se 
comporta na presença de água. Entretanto, é válido lembrar que toda a ocorrência e intensidade de uma 
reação são dependentes dos grupamentos que compõem a molécula, da quantidade dos reagentes e da 
presença de catalisadores.
A hidrólise é bastante comum para fármacos derivados de ácidos carboxílicos, como aqueles quepossuem em sua estrutura os grupamentos éster e amida. No quadro a seguir estão listados alguns 
exemplos de substâncias ativas vulneráveis à hidrólise.
Quadro 9 – Grupamentos químicos e exemplos 
de moléculas sujeitas à hidrólise
Grupo Exemplos
Éster
Ácido acetilsalicílico (AAS), procaína, tetracaína, benzocaína, 
escopolamina, metilfenidato, succinato sódico de hidrocortisona, 
meperidina e atropina
Lactona (éster cíclico) Espironolactona, pilocarpina, varfarina, ácido ascórbico, eritromicina
Amida Lidocaína, cloranfenicol, benzilpenicilina
Lactama (amida cíclica) Nitrazepam, clordiazepóxido, cefalosporinas, penicilinas
Carbamato Meprobamato, tibamato, carbamato de clorfenesina
Adaptado de: Gil, Montalvão e Batista (2010); Solomons, Fryhle e Snyder (2018); Yoshioka e Stella (2002).
Na figura a seguir, seguem exemplos de reações de hidrólise de alguns fármacos. Entre os ésteres, 
a reação mais comum se dá pela quebra do grupo acetila, como observado para o ácido acetilsalicílico 
(a), pilocarpina (b) e rifampicina (c). No caso da amoxicilina (d), observa-se que a hidrólise ocasiona a 
quebra do anel lactama.
É muito comum que a reação de hidrólise seja catalisada pela presença de espécies ácidas e básicas, 
sendo considerada específica quando esse fenômeno se dá diretamente pela presença de íons hidrogênio 
(catálise ácida) ou por íons hidroxila (catálise básica). O conhecimento dos fatores que favorecem 
as reações de hidrólise pode auxiliar nas estratégias mais adequadas para a formulação, como na 
manipulação de uma solução com pH de maior estabilidade.
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Unidade II
O
O
O
O
O
O O
O
O
O
O N
N
H
N N
OHOH
OH
HO HOCH CH
NH2 NH2
CH3 CH3
CH3 CH3
COOH COOH
C CS S
N HN
OHO O
O O
HN HN
OH
OH
O
N
N
N
N
O O
O
+
(a)
(b)
Ácido acetilsalicílico
Pilocarpina Ácido pilocárpico
Hidrólise do 
grupo acetila
Hidrólise do 
grupo formila
Rifampicina (c)
Oxidação
Amoxilina (d) Ácido amoxicilóico
Ácido salicílico Ácido acético
OH
OHOH
OH
OHCH2OH
Hidrólise
Hidrólise
Hidrólise
Quebra do anel 
β-lactâmico
Figura 25 – Exemplos de hidrólise de fármacos: (a) ácido acetilsalicílico; 
(b) pilocarpina; (c) rifampicina e (d) amoxicilina
Adaptada de: Roy (2011, p. 158).
Além dos catalisadores, essas reações também podem ser favorecidas pela combinação da umidade 
com outros fatores extrínsecos, como temperatura e luminosidade. Tomamos como exemplo para esse 
último caso uma reação de foto-hidrólise, na qual uma molécula com potencial de fotoinstabilidade 
sofre uma reação de hidrólise desencadeada pela luz (MATTA; OLIVEIRA, 2021; TØNNESEN, 2004).
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FARMACOTÉCNICA
Tendo em vista tudo o que foi discutido, nota-se que o potencial para a ocorrência da reação depende 
de uma série de fatores, sendo variável entre as substâncias. Na próxima tabela são apresentados 
exemplos de valores de constante aparente da reação de hidrólise (k) para alguns fármacos. Embora 
esses dados tenham sido obtidos em diferentes condições, fato que não permite uma análise mais 
detalhada, é possível utilizá-la para efeito comparativo.
A velocidade de reação é diretamente dependente dessa constante, assim, quanto maior o seu valor, 
maior o potencial da substância em sofrer a reação de hidrólise. Pelos dados apresentados na tabela a 
seguir, verifica-se que a benzilpenicilina é o fármaco que possui maior susceptibilidade em sofrer reação 
de hidrólise.
Tabela 6 – Exemplo de constantes aparentes de hidrólise (k) para fármacos
Fármaco k (s-1) pH
Ácido acetilsalicílico 3,7 × 10-6 (25 °C) 6,90
Benzocaína 5,7 × 10-8 (25 °C) 9,20
Succinato sódico de hidrocortisona 9,0 × 10-6 (65,2 °C) 7,00
Meperidina 1,8 × 10-7 (89,7 °C) 6,19
Benzilpenicilina 1,5 × 10-4 (25 °C) 2,70
Paracetamol 1,0 × 10-9 (25 °C) 6,00
Cloranfenicol 6,0 × 10-6 (85,4 °C) 6,00
Adaptada de: Yoshioka e Stella (2002).
5.4.2 Oxidação
Entre as reações responsáveis pela degradação de substâncias ativas, a oxidação é uma das mais 
comuns e desperta bastante atenção dos formuladores.
Esse tipo de reação pode ser desencadeado pelo oxigênio molecular (auto-oxidação) ou pelo contato 
com o oxigênio proveniente do ar atmosférico. Além disso, também pode ser catalisado pela presença 
de radicais livres formados por uma reação de fotólise, em decorrência da exposição do fármaco à luz 
ou por traços de metais que fizeram parte do processo de síntese das matérias-primas ou presentes na 
composição dos materiais de embalagem.
O potencial para que uma substância possa sofrer uma reação de oxidação depende principalmente 
dos grupamentos que compõem a molécula do fármaco e da presença de agentes oxidantes. Derivados 
fenólicos, catecolaminas, esteroides, aldeídos e dienos conjugados são exemplos de substâncias em que 
o contato com o ar deve ser evitado (FLORENCE; ATWOOD, 2003; YOSHIOKA; STELLA, 2002).
No quadro a seguir são listados alguns fármacos sujeitos à oxidação. Além dessas substâncias, 
algumas vitaminas (A, E e C) e compostos poli-insaturados, como óleos e gorduras, também devem ter 
a sua estabilidade avaliada mediante a ocorrência de reações de oxidação.
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Unidade II
Quadro 10 – Exemplos de fármacos susceptíveis à oxidação
Grupo Exemplos
Catecolamina Metildopa, dopamina e epinefrina 
Etanolamina Procaterol
Tiol Captopril
Fenotiazina Prometazina
Dienos conjugados Anfotericina B
Esteroides Prednisolona, hidrocortisona
Adaptado de: Gil, Montalvão e Batista (2010); Florence e Atwood (2003); Yoshioka e Stella (2002).
A figura a seguir traz a esquematização das reações de oxidação da metildopa (a), na qual o grupo 
catecol é transformado em uma quinona, do ácido ascórbico (b), que é catalisada por metais, havendo a 
remoção de hidrogênio, transformando-o em ácido deidroascórbico e da prometazina (c), que pode ser 
oxidada por uma via complexa gerando diferentes produtos.
HO
HO O
O
OHO
Oxidação
Oxidação
O
O
O
N
N
N NH
NN
S
S
S S
SS O
O
OHO
O
O
O
OHOH
CH3
H2C
CH3
CH3CH3
H2C
OH OH
OH OHCH CH
HO HO
CH3
H2N H2N
CH2CHN(CH3)2
CH2CHN(CH3)2
(a) Metildopa Orto-quinona derivados
(b) Ácido ascórbico
(c) Prometazina
Ácido deidroascórbico
Figura 26 – Degradação oxidativa: (a) metildopa, (b) ácido ascórbico e (c) prometazina
Adaptada de: Roy (2011, p. 158); Yoshioka; Stella (2002, p. 24-26).
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FARMACOTÉCNICA
5.4.3 Fotólise
A sensibilidade à luz é uma característica apresentada por muitas substâncias e as reações por ela 
desencadeadas, especialmente pela radiação ultravioleta (UV), são atribuídas a complexos mecanismos. 
Alguns exemplos de fármacos fotossensíveis são: hidrocortisona, nifedipino, prednisolona, riboflavina, 
clorpromazina, ácido ascórbico, hidroquinona, fenotiazida, cloroquina, primaquina, vitamina K, 
furosemida e mefloquina, entre outros (GIL; MONTALVÃO; BATISTA, 2010; ROY, 2011; YOSHIOKA; 
STELLA, 2002).
A degradação de fármacos pela luz se dá pela ocorrência de processos oxidativos, hidrolíticos ou 
reações secundárias (próxima figura).
H
H
N NN
F F
Fotólise
Fotólise
Foto-oxidação
Luz UV
Luz UV
Luz UV
(a) Ergosterol
(b) Ciprofloxacino
(c) Menadiona 
(vitamina K3) Epóxi menadiona
Ergocalciferol (vitamina D2)
H
N
O OO O
OH
HO
HN NH2
HO
OH
O
O
O
Figura 27 – Exemplos de fotodegradação de fármacos: (a) ergosterol, 
(b) ciprofloxacino e (c) menadiona (vitamina K3)
Adaptada de: Roy (2011).
5.4.4 Isomerização
A conversão de um fármaco em seus isômeros pode resultar em sérias consequências, como a 
diminuição ou cessação de sua atividade terapêutica, ou, até mesmo, na formação de uma substância 
com potencial toxicidade. Embora seja menos frequente, a ocorrência de reações de isomerização deve 
ser monitorada de modo a garantir a eficácia do medicamento e a segurança do paciente.
90
Unidade II
Uma das reações de isomerização relatadas para fármacos é a epimerização, em que ocorre a formação 
de epímeros, que são estereoisômeros que apresentam diferença em sua configuração absoluta em 
relação a um único centro quiral. Nesse sentido, podeser destacada a epimerização reversível que ocorre 
com a tetraciclina em pH de 2 a 6, formando a 4-epitetraciclina (próxima figura), a qual apresenta 
atividade terapêutica menor que o isômero de origem.
Epimerização
OH
HO CH3
OH
OH
CONH2
N(CH3)2
OH OH
Tetraciclina
OH
HO CH3
OH
OH
CONH2
N(CH3)2
OH O
OH
4-epitetraciclina
Figura 28 – Processo de epimerização no carbono 4 da tetraciclina formando a 4-epitetraciclina
Fonte: Pena et al. (1998, p. 840).
Outros exemplos de fármacos que sofrem reação de isomerização são a pilocarpina e o retinol 
(vitamina A). No primeiro caso, ocorre inativação da molécula após a hidrólise básica seguida de 
epimerização e, no segundo, ocorre uma isomerização geométrica, com diminuição da atividade 
terapêutica, ocasionando a formação do isômero cis, que possui efeito menor do que a molécula na 
forma trans.
5.4.5 Polimerização
A polimerização compreende a reação em que ocorre a combinação entre moléculas de um mesmo 
fármaco para formar uma molécula de maior complexidade, acontecendo principalmente em soluções 
aquosas concentradas. Esse tipo de reação pode ocorrer em substâncias que contêm o grupamento 
lactama em sua estrutura.
91
FARMACOTÉCNICA
A amoxicilina sódica apresenta dimerização (polimerização bimolecular) em soluções aquosas 
armazenadas em baixas temperaturas. Outro exemplo é a ampicilina sódica, que, quando em solução 
aquosa concentrada, também possui tendência para polimerização. Trata-se de um problema, uma vez 
que tais substâncias possuem potencial alérgico no ser humano.
6 ESTABILIDADE E CONSERVAÇÃO DE MEDICAMENTOS: ESTRATÉGIAS PARA 
ESTABILIZAÇÃO E DETERMINAÇÃO DO PRAZO DE VALIDADE
Anteriormente, foram discutidos os tipos de estabilidade e os fatores que devem ser controlados 
para que substâncias ativas e medicamentos tenham a sua qualidade assegurada por todo o período de 
utilização. Entre as reações de degradação, a hidrólise, a oxidação e a fotólise são as mais importantes. 
Ao conhecer os fatores que podem desencadear esses processos, os formuladores estão aptos para 
adotar as estratégias de manipulação mais adequadas, assim como selecionar excipientes, materiais de 
embalagem e condições de armazenamento corretos para a formulação.
Ao longo deste texto serão abordadas as ferramentas farmacotécnicas utilizadas para a estabilização 
de produtos farmacêuticos e os aspectos relacionados com a determinação do prazo de validade.
6.1 Estratégias farmacotécnicas para a estabilização de produtos farmacêuticos
A estabilidade de um medicamento está relacionada à manutenção de diversos parâmetros, seja 
de natureza física, seja de natureza química, seja de natureza microbiológica. Do ponto de vista da 
integridade química, a estabilidade da formulação está diretamente atrelada às características da(s) 
substância(s) ativa(s), que indicam a susceptibilidade da ocorrência de reações. Dessa maneira, na 
etapa inicial do desenvolvimento do produto (fase de pré-formulação), é muito importante estudar 
a substância ativa e o seu potencial para reações de degradação. Para isso são realizados estudos de 
estresse como a degradação forçada, a exposição fotolítica e a compatibilidade fármaco-excipiente.
Para facilitar o entendimento desses testes, o quadro a seguir traz uma breve descrição de cada 
um deles.
Quadro 11 – Estudos de estresse realizados na fase inicial 
do desenvolvimento de um medicamento
Estudo Descrição
Degradação forçada O fármaco é submetido a aquecimento e refluxo na presença de diferentes soluções (ácida, básica, oxidante e diferentes soluções tampão)
Compatibilidade fármaco-excipiente A estabilidade do fármaco é avaliada pela exposição de misturas binárias entre o fármaco e cada excipiente sob temperaturas elevadas 
Exposição fotolítica O fármaco é submetido à radiação intensa de luz UV ou fluorescente
Adaptado de: Meirelles (2014); Brasil (2015).
92
Unidade II
Para facilitar o entendimento de como são realizados esses ensaios, a figura a seguir traz o esquema 
do sistema de refluxo para a degradação forçada (A), frascos contendo a mistura de fármaco com 
excipiente para os estudos de compatibilidade (B) e a câmara de fotoestabilidade, para a exposição 
fotolítica (C).
A) 
Fármaco 
em solução
Aquecimento
 B) C) 
Figura 29 – Sistema de refluxo para: (A) estudos de degradação forçada; (B) frascos contendo 
uma mistura fármaco-excipiente para incubação; (C) câmara de fotoestabilidade
Adaptada de: A) Fiorotto (2019, p. 38); C) Davis (2009, p. 297).
 Saiba mais
Para mais informações sobre exposição fotolítica/fotoestabilidade, acesse:
BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. 
Resolução-RDC n. 318, de 6 de novembro de 2019. Estabelece os critérios 
para a realização de estudos de estabilidade de insumos farmacêuticos ativos 
e medicamentos, exceto biológicos, e dá outras providências. Brasília, 2019.
A partir desses estudos, com o conhecimento de todos os fatores que podem influenciar a estabilidade 
da substância ativa, o formulador pode lançar mão das diferentes ferramentas farmacotécnicas para 
estabilização da formulação.
6.1.1 Estabilização de preparações sujeitas à hidrólise
Por hidrólise entende-se a reação que ocorre na presença de água. Assim, para evitar esse tipo de 
reação, deve-se reduzir a exposição do produto à umidade. Entre as alternativas farmacotécnicas que 
podem ser adotadas para controlar a ocorrência de reações de hidrólise, podem ser citados:
93
FARMACOTÉCNICA
• acondicionamento de formas sólidas em embalagem com fechamento hermético e de material 
impermeável;
• revestimento de comprimidos com uma composição que evite a adsorção de água;
• utilização de solventes alternativos, como glicerina, propilenoglicol ou álcool em formas líquidas;
• substituição, quando permitida, do veículo aquoso por óleos vegetais anidros;
• veiculação da substância ativa (muito comum para antibióticos) em uma suspensão extemporânea;
• utilização do processo de liofilização para estabilização de fármacos;
• controle do pH da solução, para a região de maior estabilidade;
• armazenamento da formulação líquida sob condição refrigerada (2 °C a 8 °C).
 Lembrete
Nas preparações extemporâneas, a formulação está na forma sólida e o 
veículo é adicionado imediatamente antes da administração. Após a adição 
do líquido, o medicamento tem um prazo máximo de utilização.
Como pode ser observado, diferentes estratégias podem ser adotadas, sendo fundamental a escolha 
da forma farmacêutica. As formas sólidas, como os comprimidos e as cápsulas, em geral, são mais 
estáveis do que as formulações em que o fármaco é veiculado na forma líquida. Entretanto, nem sempre 
são opções interessantes, como no caso de pacientes pediátricos.
A utilização de solventes alternativos à água, o controle de temperatura e ajuste de pH viabilizam a 
utilização de muitos produtos na forma líquida. Solventes de menor polaridade levam à diminuição 
da velocidade de reação de espécies carregadas, mas a sua escolha deve também ser embasada 
em função da sua toxicidade e compatibilidade com a substância ativa. Por outro lado, quando 
a água é a melhor opção de veículo, o potencial para a ocorrência de reações pode ser reduzido 
com o ajuste de pH e controle da temperatura. A figura a seguir traz as curvas que mostram o 
comportamento da constante de reação de degradação (k) por hidrólise, em função da variação de pH. 
É possível observar que, na faixa de pH entre 4 e 5, o seu valor é mais baixo, havendo, assim, um 
potencial diminuído para a ocorrência de hidrólise.
94
Unidade II
A) 
0
Lo
g 1
0 k
1 2 3 4 5
pH
6 7 8 9
 B) 
0
Lo
g 1
0 k
1 2 3 4 5
pH
6 7 8 9
 C) 
0
Lo
g 1
0 k
1 2 3 4 5
pH
6 7 8 9 10
Figura 30 – Variação da constante de reação de degradação (k) por hidrólise de uma substância em 
função do pH. Em: (A) curva típica catalisada por ácido; (B) catalisada por base; (C) não catalisada
Adaptada de: Aulton (2016, p. 1.620).
Além dessas alternativas, a preparaçãoextemporânea de antibióticos e a tecnologia da liofilização 
são processos que permitem a veiculação de muitos fármacos na forma líquida. A liofilização é bastante 
empregada para a produção de soluções injetáveis, principalmente de uso oncológico. É um processo 
que remove ao máximo o teor de água da formulação, melhorando a sua estabilidade para posterior 
reconstituição. Para isso, o produto obtido deve ser armazenado em um recipiente que proteja a 
formulação da umidade e, no momento da adição do veículo, o material se dissolve prontamente. 
Na figura a seguir são ilustrados os frascos contendo o produto durante o processo de liofilização, 
inicialmente na forma de solução (A e B), durante a secagem (C, D e E) e ao final do processo (F), 
totalmente seco e pronto para reconstituição e administração (G).
A) B) C) D) E) F) G) 
Figura 31 – Solução injetável durante do processo de liofilização (a-f) e 
após reconstituição no momento de administração (g)
Adaptada de: A-F) GEA (s.d., p. 5); G) Disponível em: https://bit.ly/38iemVZ. Acesso em: 27 ago. 2021.
Como toda ocorrência de reação está atrelada a um período, os fabricantes devem apresentar o 
estudo de “estabilidade em uso”, de modo que haja a informação sobre o tempo adequado para a 
utilização desse produto após a adição do veículo.
95
FARMACOTÉCNICA
6.1.2 Estabilização de preparações sujeitas à oxidação
Para entender quais são as estratégias farmacotécnicas para evitar a ocorrência de reações de oxidação 
é importante relembrar como elas podem acontecer. Uma vez que a oxidação é a perda de elétrons, muitas 
vezes desencadeada pela presença do oxigênio molecular ou pela exposição da formulação ao ar atmosférico, 
podendo ocorrer também na presença de radicais livres ou traços de metais, a estabilização da formulação se 
dá pelo controle desses mecanismos.
Assim, seguem as opções que podem ser utilizadas pelos formuladores:
• utilização de embalagem com fechamento hermético;
• substituição de oxigênio por um gás inerte após o envase de soluções;
• controle de pH da formulação;
• emprego de agentes quelantes;
• utilização de antioxidantes.
A escolha do material da embalagem primária é fundamental para garantir a estabilidade da 
formulação, no caso das reações de oxidação, além do fechamento hermético e da composição do 
material de acondicionamento, o desenho deste também é um fator que deve ser considerado. Orifícios 
menores para a dispensação da formulação são mais interessantes para produtos de dose múltipla, que 
são susceptíveis à oxidação.
Outro recurso é a substituição do ar interno do frasco por uma atmosfera inerte. Isso pode ser 
realizado pela aplicação de um jato de nitrogênio, após o envase de soluções e antes da selagem do frasco.
Em relação ao controle de pH, uma possibilidade é deixar a solução mais ácida, uma vez que a 
oxidação ocorre facilmente na região da alcalinidade, se essa for uma alternativa viável. Deve-se 
considerar que, além da questão da estabilidade, o ajuste do pH da formulação pode ser importante para 
manter a substância ativa em solução ou, até mesmo, para melhorar a aceitabilidade do medicamento 
por uma determinada via de administração.
Substâncias quelantes e antioxidantes são exemplos de excipientes bastante empregados para evitar 
as reações de oxidação. Os primeiros atuam na captação de traços de metais que poderiam servir como 
catalisadores da reação, enquanto os antioxidantes reagem com o oxigênio presente na formulação, 
reduzindo a sua disponibilidade ou transformando os radicais livres em espécies não reativas. No quadro 
a seguir são listados exemplos de substâncias com atividade quelante ou antioxidante.
96
Unidade II
Quadro 12 – Substâncias utilizadas para evitar reações 
de oxidação em produtos farmacêuticos
Classe Exemplos
Antioxidantes Ácido ascórbico, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, palmitato de ascorbila, BHT (butil-hidroxitolueno), BHA (butil-hidroxianisol), alfa-tocoferol e propilgalato
Quelantes Ácido cítrico, edetato dissódico de cálcio e EDTA (ácido etilenodiamina tetra-acético)
Adaptado de: Allen Jr., Popovich e Ansel (2007); Aulton (2016); Roy (2011).
6.1.3 Estabilização de preparações sujeitas à fotólise
Para fármacos que são sensíveis à luz, a melhor estratégia para a proteção é sem dúvida a diminuição da 
exposição, seja durante a manipulação, seja durante o seu armazenamento, em materiais de embalagem 
adequados. Por outro lado, como muitas das reações desencadeadas pela luz são decorrentes de processos 
hidrolíticos ou oxidativos, algumas alternativas já mencionadas nos itens anteriores também podem ser 
aqui aplicadas em combinação.
No ambiente de manipulação/produção, a iluminação pode ser substituída por lâmpada âmbar ou 
amarelada, uma vez que o espectro de irradiação emitido por elas não tem potencial para desencadear 
a fotodegradação de substâncias (TØNNESEN, 2004).
Em relação à formulação, no caso de comprimidos, a aplicação de uma película de revestimento 
contendo agentes que absorvem a radiação pode ser uma estratégia a ser adotada, no caso das cápsulas, 
a seleção de invólucros coloridos e opacos também pode ser uma maneira de proteger a formulação da 
exposição à luz.
Vidros de coloração âmbar, frascos leitosos, blísteres de alumínio (ALU/ALU), blísteres com plástico 
alaranjado ou âmbar e sachês são exemplos de embalagens utilizadas para o acondicionamento de 
medicamentos fotossensíveis.
6.1.4 Estabilização de preparações sujeitas à deterioração microbiana
Em relação ao aspecto microbiológico, os produtos farmacêuticos são divididos em duas classes: 
estéreis e não estéreis. No primeiro caso a condição de esterilidade é fundamental e aplicável a produtos 
injetáveis e de uso oftálmico. Para os demais produtos, admite-se a presença de carga microbiana, desde 
que dentro dos limites aceitáveis e ausência de patogenicidade (PINTO; KANEKO; PINTO, 2015).
 Observação
Os produtos estéreis são aqueles que passam por um processo 
de esterilização, tornando-se isentos de microrganismos viáveis 
(capazes de multiplicação), condição que é garantida até a abertura da 
embalagem primária.
97
FARMACOTÉCNICA
Para garantir a estabilidade microbiana, agentes conservantes podem ser utilizados em produtos não 
estéreis e estéreis de dose múltipla. Tais substâncias agem por diferentes mecanismos celulares, como a 
desnaturação de proteínas, impedindo o crescimento de microrganismos. O emprego dessas substâncias 
depende das características da formulação, como pH e compatibilidade com os demais componentes, 
assim como da via de administração do produto.
A seguir listamos alguns exemplos de conservantes utilizados em produtos farmacêuticos:
• ácido benzoico;
• benzoato de sódio;
• fenol;
• clorobutanol
• cloreto de benzalcônio;
• cloreto de benzetônio;
• metilparabeno;
• propilparabeno (ROY, 2011).
6.2 Determinação do prazo de validade de produtos farmacêuticos
O prazo de validade é o tempo em que se garante que o medicamento tenha a capacidade de 
fornecer o efeito esperado pelo paciente. É o período em que as características do produto se mantêm 
estáveis, dentro dos limites estabelecidos durante a sua fabricação, desde que mantido na embalagem 
primária e nas condições de armazenamento recomendadas.
Para os produtos manipulados em farmácias, em vez de prazo de validade, se atribui um prazo de 
uso, uma vez que o produto atende a uma prescrição individualizada de um paciente e é manipulado 
para uso imediato. Dessa forma, esse período pode variar de dias até alguns meses em função das 
características da forma farmacêutica, da substância ativa e demais componentes da formulação, do 
processo de manipulação, embalagem e condições de armazenamento (próxima tabela).
O farmacêutico responsável pela manipulação deve se basear na literatura e nos seus conhecimentos 
técnicos para atribuir a data mais adequada para o uso do medicamento, que, se possível, deve 
acompanhar a duração do tratamento (ANVISA, 2012).98
Unidade II
Tabela 7 – Temperaturas preconizadas para as 
diferentes condições de armazenamento
Condição de armazenamento Faixa de temperatura (°C)
Em congelador - 20 a 0
Em refrigerador 2 a 8
Em local frio ≤ 8
Local fresco 8 a 15
Temperatura ambiente 15 a 30
Local quente 30 a 40
Calor excessivo > 40
Adaptada de: Brasil (2012c); Roy (2011).
No caso das especialidades farmacêuticas, que são os produtos fabricados pelas indústrias 
farmacêuticas, detentoras do registro, o tempo de prateleira deve ser considerado; dessa forma, o 
prazo de validade é determinado com base nos estudos de estabilidade. A RDC n. 318/2019 estabelece 
os critérios para a realização de estudos de estabilidade de insumos farmacêuticos ativos (IFAs) e de 
medicamentos, com exceção dos produtos biológicos, que possuem resolução específica.
De acordo com essa resolução, o estudo de estabilidade é aquele projetado para testar e avaliar 
a variação da qualidade do IFA ou do medicamento em relação ao tempo, quando sob influência de 
fatores ambientais (temperatura, umidade e luz), fatores relacionados ao produto (propriedades físicas 
e químicas do IFA, dos excipientes, da forma farmacêutica, do processo de fabricação e dos materiais 
de embalagem), de forma a se estabelecer o prazo de reteste do IFA ou o prazo de validade do IFA e do 
medicamento em análise (BRASIL, 2019b).
Nesse sentido, são detalhados a seguir os principais estudos de estabilidade aplicáveis a medicamentos.
6.2.1 Estudo de estabilidade acelerado
O estudo de estabilidade acelerado permite avaliar alterações de natureza física, química e 
microbiológicas que podem acontecer com os medicamentos, quando submetidos a condições forçadas 
de armazenamento. Tais condições são descritas no anexo II da Resolução n. 318, sendo mostrados na 
tabela a seguir.
Tabela 8 – Condições de armazenamento e condições preconizadas para 
a realização de estudo de estabilidade acelerado em medicamentos
Condição de armazenamento Condições do estudo de estabilidade acelerado
-25 °C a -15 °C Não há
Sob refrigeração (2 °C a 8 °C)
25 °C ± 2 °C / 60% UR* ± 5% UR ou
30 °C ± 2 °C / 75% UR* ± 5% UR ou
30 °C ± 2 °C / 65% UR* ± 5% UR
99
FARMACOTÉCNICA
Condição de armazenamento Condições do estudo de estabilidade acelerado
Temperatura ambiente (15 °C a 30 °C) – 
produtos de base aquosa 40 °C ± 2 °C / 25% UR* ± 5% UR
Temperatura ambiente (15 °C a 30 °C) – 
demais produtos 40 °C ± 2 °C / 75% UR* ± 5% UR
*Umidade relativa
Adaptada de: Brasil (2019b).
Esses valores de temperatura e umidade que devem ser utilizados no estudo dependem do tipo de 
material da embalagem primária do produto e são baseados nas diretrizes da Organização Mundial 
da Saúde (OMS) e do ICH (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for 
Registration of Pharmaceuticals for Human Use), comitê mencionado anteriormente. De acordo com 
esses órgãos, as condições empregadas nos estudos de estabilidade devem seguir a classificação da 
zona climática em que o país onde o medicamento será comercializado está enquadrado. O Brasil é 
classificado na zona IV, clima quente e úmido, em que a temperatura e umidade médias consideradas 
são 30 °C e 75% de umidade relativa (AULTON, 2016; BRASIL, 2005; ROY, 2011).
O estudo realizado na condição acelerada é conduzido pelo período de seis meses e auxilia na 
determinação do prazo de validade provisório do produto, no momento da concessão do registro, além 
de avaliar o efeito de pequenas alterações de temperatura e umidade, fora dos cuidados preconizados 
para a conservação do medicamento.
6.2.2 Estudo de estabilidade de longa duração
Assim como o estudo de estabilidade acelerado, o estudo de estabilidade de longa duração é 
projetado para avaliar as características físicas, químicas e microbiológicas de medicamentos, mas difere 
do primeiro por ser feito nas condições de armazenamento do produto e no prazo de validade proposto 
pela empresa fabricante. Essas condições também são baseadas na zona climática IV e são transcritas 
na tabela a seguir.
Tabela 9 – Condições de armazenamento e condições preconizadas para a 
realização de estudo de estabilidade de longa duração em medicamentos
Condição de armazenamento Condições do estudo de longa duração
-25 °C a -15 °C -20 °C ±5 °C
Sob refrigeração (2 °C a 8 °C) 5 °C ±3 °C
Temperatura ambiente (15 °C a 30 °C) – produtos de base aquosa 30 °C ±2 °C / 35% UR ±5% UR
Temperatura ambiente (15 °C a 30 °C) – demais produtos 30 °C ±2 °C / 75% UR ±5% UR
*Umidade relativa
Adaptada de: Brasil (2019b).
100
Unidade II
6.2.3 Estudo de estabilidade de acompanhamento
O estudo de estabilidade de acompanhamento é realizado com o objetivo de monitoramento e 
confirmação do prazo de validade de um medicamento e deve ser realizado com pelo menos um lote 
do produto por ano (BRASIL, 2019b). As condições desse tipo de estudo são as mesmas descritas para o 
estudo de estabilidade de longa duração (tabela anterior).
6.2.4 Condução e frequência dos estudos de estabilidade
Como descrito nos itens anteriores, os estudos devem ser realizados com o produto na sua 
embalagem primária e as respectivas amostras devem ser incubadas em câmaras climáticas (figura a 
seguir) com controle de umidade e temperatura de acordo com as condições recomendadas para cada 
tipo de estabilidade.
 A) B) C) 
Figura 32 – Modelos de: (A) sala climatizada; (B) câmara climática; (C) exemplo de um 
blíster com a identificação da condição e período de incubação
Adaptada de: A) e B) Davis (2009, p. 287).
O número de amostras utilizadas para cada lote deve ser suficiente para realização do conjunto de 
análises que fazem parte da especificação do produto, para todos os tempos contemplados no estudo. 
A figura anterior (imagem C) traz o exemplo de uma amostra de estabilidade de longa duração para ser 
retirada da câmara e analisada após três meses de incubação.
Em geral são realizados testes com a seguinte frequência (BRASIL, 2019b):
• Estabilidade acelerada: 0 (tempo inicial), 3 e 6 meses.
• Estabilidade de longa duração: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36... meses.
101
FARMACOTÉCNICA
6.2.5 Estudo de fotoestabilidade
Trata-se de um estudo de estabilidade, por meio do qual pretende-se demonstrar que o medicamento, 
quando exposto à determinada condição de luminosidade, se mantém dentro das especificações. 
É um estudo geralmente realizado com a substância ativa, na etapa de pré-formulação e durante o 
desenvolvimento da formulação, com a exposição do produto acabado fora da embalagem primária.
Para a execução de tal estudo, utiliza-se uma câmara de fotoestabilidade (figura 29 C), um equipamento 
que deve ser opticamente isolado, devendo ter controle da temperatura, além de uma fonte de luz com 
composição que contemple os espectros de onda das regiões do ultravioleta (UV) e do visível.
O estudo é realizado por meio da exposição das amostras de medicamentos a, no mínimo, 1,2 milhões de 
lux.horas e energia UV de no mínimo 200 watt.horas/m2, devendo o sistema ter sido previamente qualificado.
6.2.6 Limites de produtos de degradação
Duas das características mais importantes, que são monitoradas durante os estudos de estabilidade 
de medicamentos: a queda do teor da substância ativa e a formação de produtos de degradação. 
A RDC n. 53/2015 traz os limites de produtos de degradação que um medicamento pode ter. Esses limites 
são expressos pelo percentual de IFA ou pela administração total diária do produto de degradação.
Conforme mostrado na tabela a seguir, existem limites para notificação, para identificação e para 
qualificação do produto de degradação. O limite de notificação é aquele acima do qual o produto de 
degradação deve ser reportado no estudo de estabilidade, o de identificação refere-se ao limite acima 
do qual o produto deverá ser identificado do ponto de vista químico, ou seja, deve ser apresentada 
a sua estrutura química. Já o limite de qualificação é aquele acima do qual deve ser avaliada a 
segurançabiológica.
Tabela 10 – Limites de produto de degradação em medicamentos de acordo com a dose 
máxima diária, expresso como percentual da dose máxima diária ou como administração 
total diária (ATD) do produto de degradação
Tipos de limites Dose diária máxima Limites
Notificação
≤ 1 g 0,1%
> 1 g 0,05%
Identificação
< 1 mg O menor entre 1,0% ou 5 µg ATD 
1 mg – 10 mg O menor entre 0,5% ou 20 µg ATD
> 10 mg – 2 g O menor entre 0,2% ou 2 mg ATD
> 2 g 0,10%
Qualificação
< 10 mg O menor entre 1,0% ou 50 µg ATD
10 mg – 100 mg O menor entre 0,5% ou 200 µg ATD
> 100 mg – 2 g O menor entre 0,2% ou 3 mg ATD
> 2 g 0,15%
Adaptada de: Brasil (2015).
102
Unidade II
Assim, é evidente a importância do estudo de estresse no início do desenvolvimento do produto, uma 
vez que as substâncias por ele indicadas servirão de base para o monitoramento durante a estabilidade.
6.2.7 Determinação do prazo de validade de especialidades farmacêuticas
A RDC n. 318/2019 traz a definição de prazo de validade de um medicamento como o tempo durante 
o qual ele poderá ser utilizado, sendo este o seu período de vida útil que foi obtido baseado em estudos 
de estabilidade, desde que mantidas as suas condições de armazenamento e transporte.
Para a petição de registro não há necessidade de apresentação do estudo de estabilidade de longa 
duração finalizado, entretanto a Anvisa atribuirá um prazo de validade provisório com base nos estudos 
entregues (próximo quadro). Ao final do estudo de longa duração, contudo, a empresa fabricante deverá 
apresentar o estudo concluído, e o prazo de validade definitivo será atribuído com base em uma análise 
estatística, que demonstre a tendência dos resultados (próxima figura).
Quadro 13 – Tipo de requerimento e dados a serem apresentados para 
registro e alterações pós-registro de medicamentos no Brasil
Tipo de requerimento O que deve ser apresentado
Registro de medicamento com novo IFA* no país
Resultados de estudos de estabilidade de 
longa duração em andamento – mínimo 12 
meses e resultados já concluídos de estudos 
de estabilidade acelerada
Registro de medicamentos com IFA* já registrado 
no país
Pós-registro de medicamento
Registro de novas concentrações e novas formas 
farmacêuticas de IFA* já existentes no país
Alterações pós-regularização de IFA*
Resultados de estudos de estabilidade de 
longa duração em andamento – mínimo 6 
meses e resultados já concluídos de estudos 
de estabilidade acelerada
* Insumo farmacêutico ativo
Adaptado de: Brasil (2019b).
De modo a ilustrar como essa análise é realizada, veremos a seguir um exemplo da avaliação estatística 
dos dados de teor de um produto, quando submetido a um estudo de longa duração. Nesse caso, a linha 
de tendência ultrapassa o limite inferior de aceitação entre 30 e 33 meses, indicando que o prazo de 
validade desse produto deve ser inferior a esse período, que pode ser de 24 meses, com segurança.
103
FARMACOTÉCNICA
30
80
85
90
95
100
105
110
115
120
6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 38 39 42 45 48
Limite superior 
de aceitação
Limite inferior 
de aceitação
Tempo (meses)
Prazo de validade estimado com base nos resultados de longa duração 
 Especificação: 95% a 105%
Te
or
 (%
 d
os
e 
de
cl
ar
ad
a)
Figura 33 – Exemplo de análise estatística dos dados de teor de um estudo de longa duração
Adaptada de: ICH (2003).
7 FORMAS FARMACÊUTICAS LÍQUIDAS: SOLUÇÕES
7.1 Conceitos
A via oral é uma das vias de administração mais empregadas, em decorrência de conveniência e 
aceitação pelos pacientes. São normalmente planejadas para obter um efeito sistêmico decorrente do 
processo de absorção do fármaco, excetuando-se alguns poucos fármacos empregados para tratamento 
local de patologias que acometem o trato gastrintestinal.
E não é apenas a via oral, também podemos utilizar as formulações líquidas para o uso tópico e 
parenteral. Na via tópica, os medicamentos são aplicações feitas sobre a pele e as mucosas para a 
liberação sistêmica (absorção percutânea) ou uso local. Já no uso parenteral, a formulação é injetada 
dentro do organismo com o auxílio de uma agulha em vários locais e com profundidades diferentes. As 
aplicações parenterais mais usuais são intravenosa, intramuscular e subcutânea.
Entre as várias formulações que podem ser utilizadas, as formulações líquidas acabam sendo 
interessantes para os diversos tipos de aplicação. As formas farmacêuticas líquidas incluem soluções, 
xaropes, elixires, suspensões, entre outras. Iniciaremos o nosso estudo com as soluções. Soluções, de 
acordo com a farmacotécnica, são preparações líquidas que contêm uma ou mais substâncias químicas 
dissolvidas em um solvente adequado ou em uma mistura de solventes miscíveis (ALLEN JR.; POPOVICH; 
ANSEL, 2013).
Destacam-se como vantagens das soluções a flexibilidade de dosagem, que pode ser definidas 
para cada paciente; facilidade de deglutição quando administrado por via oral, versatilidade de 
administração, uma vez que podem ser ingeridas por via oral, mas também aplicadas por via tópica e 
parental; homogeneidade da formulação (representada na figura a seguir), uma vez que o fármaco está 
104
Unidade II
completamente dissolvido na formulação, e por fim disponibilidade imediata, uma vez que o fármaco 
já se encontra dissolvido, de forma que possa ser imediatamente absorvido, determinando um início de 
ação rápido.
A) B) 
C) 
Figura 34 – Soluções homogêneas que podem ser administradas por via nasal (A), oral (B) e parenteral (C)
Disponível em: A): https://bit.ly/3eKtjDM. B) https://bit.ly/3y18Zpr. C) https://bit.ly/3kJL6io. Acesso em: 22 jul. 2021.
Em relação às desvantagens, temos a questão da dificuldade em mascarar sabores desagradáveis 
de muitos dos fármacos empregados na farmacoterapia atual por via de administração oral; a 
dificuldade de solubilização de alguns fármacos em solventes adequados para o uso humano; menor 
estabilidade físico-química e microbiológica quando comparado às formulações sólidas; exige a 
habilidade do paciente ou do cuidador em mensurar o volume de administração correto; custo 
maior de armazenamento e transporte, por serem formulações mais volumosas e densas.
7.2 Aspectos físico-químicos e farmacotécnicos
Neste tópico abordaremos alguns aspectos relevantes para o preparo de soluções, como solubilidade, 
suas técnicas de preparo, escolha de excipientes e adjuvantes, dispositivos de medição para a tomada de 
dose e, por fim, a estabilidade das formulações.
105
FARMACOTÉCNICA
7.2.1 Solubilidade
A solubilidade é um parâmetro físico-químico que se refere à capacidade de uma determinada 
substância, denominada soluto, se dissolver em um meio, que é denominado solvente. Em termos 
quantitativos, a solubilidade representa a quantidade máxima de soluto dissolvida em um dado solvente 
ou uma mistura de solventes, sob determinada condição de pressão e temperatura. Geralmente, trabalha-se 
nas condições ambientais. Na condição descrita, obtém-se uma solução saturada.
 Lembrete
As unidades usuais para representar a solubilidade são porcentagem 
peso/volume (% p/v), molaridade (mol/L), molalidade (mol/kg), fração molar 
(número de mols/número de mols) ou a representação mais comum em 
massa (g) por volume (mL) (g/mL).
Entretanto a Farmacopeia brasileira (ANVISA, 2019b) apresenta termos descritivos para a solubilidade 
conforme a capacidade de solubilizar o soluto.
Tabela 11 – Descrição da solubilidade de substâncias 
segundo a Farmacopeia brasileira
Termo Descritivo Volume de solvente (em mL) necessário para dissolver 1 g de soluto
Muito solúvel Menor que 1 parte
Facilmente solúvel Entre 1 e 10 partes
Solúvel Entre 10 e 30 partes
Ligeiramente solúvel Entre 30 e 100 partes
Pouco solúvel Entre 100 e 1.000 partes
Muito pouco solúvel Entre 1.000 e 10.000 partes
Praticamente insolúvel ou insolúvel Maior que 10.000 partes
Adaptada de: Anvisa (2019b, p. 58).
Nesse sentido, é importante também conhecer os fatores que influenciam a solubilidade, já que 
impactamno preparo das soluções. Entre esses fatores, temos escolha de solvente e cossolvente 
adequados, pH do meio, polimorfismo, formação de sais e complexos, temperatura e agitação. Todos 
esses fatores serão discutidos em detalhes mais adiante.
7.2.2 Preparo de soluções
A maioria das soluções é insaturada e preparada por dissolução simples, que pode ser feita 
empregando agitação e/ou calor. Portanto, para o preparo de soluções em pequena ou em larga escala 
são empregados misturadores, providos de sistema de agitação e, se necessário, podem ser adaptados 
aquecedores para promover o aumento da temperatura.
106
Unidade II
Durante a produção, teremos o processo de solubilização de solutos no solvente selecionado. Esses 
aspectos de solubilização e as características que influenciam esse processo serão discorridas com mais 
detalhes no tópico 7.3.
Em relação à formulação, os componentes são usualmente expressos em porcentagem (%). Essa 
porcentagem pode ser uma relação entre peso (em gramas: g) e volume (em mililitros: mL). Para 
exemplificar, se formos preparar um xarope com concentração de 85% p/v de sacarose, significa que 
empregaremos 85 g de sacarose para o preparo de 100 mL de xarope. Usualmente, apresentamos as 
concentrações indicadas apenas pela porcentagem e fica a cargo da experiência do formulador para 
reconhecer se está se referindo à massa ou ao volume.
Outras técnicas empregadas com menor frequência são:
• Preparo por reação química: realiza-se o preparo pela adição de dois ou mais solutos para formar 
um novo composto em um determinado solvente. Isso pode ser interessante, por exemplo, pela 
adição de um ácido e uma base, obtendo um sal que usualmente apresenta maior solubilidade do 
que as moléculas base.
• Adição de sacarose em uma solução medicamentosa ou líquido flavorizado: é obtida pelo 
preparo do xarope empregando um extrato fluido ou uma tintura. Deve-se ter cuidado com 
componentes que apresentem solubilidade apenas em etanol e podem se precipitar no xarope. 
Talvez seja necessário empregar alguma técnica para tornar esses componentes solúveis em água.
• Percolação da fonte de substância ativa ou da sacarose: nesse processo tanto a sacarose pode 
ser percolada quanto o princípio ativo (PA), com a finalidade de obter uma solução extrativa que 
será adicionada à sacarose ou ao xarope.
 Observação
Ao final do preparo das soluções, acoplam-se os sistemas de filtração 
com a finalidade de garantir a limpidez da solução.
7.2.3 Adjuvantes empregados para o preparo de soluções
Vários adjuvantes podem ser escolhidos e empregados para o preparo de soluções. A escolha fica a 
cargo do formulador e geralmente o ponto de partida da escolha são as características físico-químicas 
do IFA (insumo farmacêutico ativo). Ressalta-se que a formulação final deve ser estável e permanecer 
assim durante todo o tempo de prateleira.
Nesta seção discutiremos os principais adjuvantes empregados no preparo da solução. Reforça-se 
aqui que não é obrigatório o uso de todos, mas serão selecionados os que formarão um produto com 
características sensoriais agradáveis e que promoverão a adesão do medicamento.
107
FARMACOTÉCNICA
Solvente
A escolha do solvente adequado para o preparo de soluções farmacêuticas deve ser considerada 
de acordo com os seguintes aspectos: capacidade de solubilizar o fármaco e os demais excipientes da 
formulação; compatibilidade com a via de administração; ser atóxico e farmacologicamente inativo; 
preferencialmente, causar baixo impacto ambiental. Podem ser empregados solventes polares como 
água, álcoois e polióis ou alguns solventes apolares como o óleo mineral ou os óleos de origem vegetal. 
Os solventes mais utilizados serão discutidos mais adiante.
Controle de pH
Como será discutido no item 7.3.6, o pH é um fator muito importante para a solubilidade do PA 
(princípio ativo), e também para a estabilidade da formulação e aplicação adequada conforme a via 
de administração. Por isso, sempre que necessário, a formulação deve ter o pH ajustado. Com essa 
finalidade, são usualmente empregados ácido cítrico, ácido clorídrico e hidróxido de sódio diluídos.
Tampões
As soluções-tampão são empregadas para a manutenção e controle do pH pretendido. As finalidades 
do emprego de solução tampão são manutenção da estabilidade do fármaco e dos demais excipientes; 
garantia de que o fármaco estará solúvel durante o processo de fabricação e prazo de validade e para 
prevenir processos irritativos no local de aplicação do produto.
Assim, os sistemas tampões mais usados são os acetatos, fosfatos, citratos, carbonatos, gluconatos, 
lactatos ou tartaratos. A escolha do tampão vai depender da compatibilidade com os demais excipientes 
e principalmente em relação à capacidade tamponante do sistema no pH desejável.
Modificadores de densidade
Para a maioria das formulações não é necessário fazer o ajuste de densidade, com exceção dos 
produtos para a administração de anestesia raquidiana.
Assim, soluções de baixa densidade (hipobárica) comparadas ao líquido cerebrospinal tendem a subir 
após a injeção, em contrapartida, se a solução apresentar alta densidade (hiperbárica), tende a descer e, 
quando a densidade é a mesma (isobárica), ela permanece no local de aplicação. O controle preciso da 
densidade e do local de aplicação permite ter domínio sobre o local que será anestesiado. O modificador 
de densidade mais usado é a dextrose.
Agentes isotonizantes
São empregados para evitar dor e irritação em soluções injetáveis; para aplicação nas mucosas e para 
uso oftálmico, devem ser isosmóticas. O agente isotonizante mais usado é o cloreto de sódio, seguido 
da dextrose. O ajuste é feito considerando a formulação toda, conforme será discutido e calculado no 
próximo capítulo.
108
Unidade II
Doadores de viscosidade
Soluções de uso tópico dificilmente permanecem no local de aplicação em decorrência da baixa 
viscosidade. Como forma de solucionar essa questão, podem ser empregados os doadores de viscosidade 
em baixas concentrações. Os agentes de viscosidade mais usuais são os derivados de celulose, carbômeros 
e a povidona.
Conservantes
A escolha dos conservantes antimicrobianos deve inibir o crescimento de microrganismos, garantindo 
que haja eficiência de proteção do produto no pH adequado à formulação e que não haja adsorção 
do adjuvante na embalagem primária. O sistema conservante escolhido deve apresentar os seguintes 
requisitos: amplo espectro microbiano, estabilidade física e química, compatibilidade com os demais 
excipientes da formulação, adequada solubilidade no veículo escolhido, adequado também em relação 
aos aspectos sensoriais na concentração usual, ser atóxico e não irritante.
Os principais conservantes permitidos segundo a Anvisa são descritos na RDC n. 29/2012 e são 
derivados do ácido para-hidroxibenzoico, também conhecidos como parabenos; os mais usuais são 
metilparabeno (0,015% a 0,3%) e propilparabeno (0,01% a 0,6%; álcool etílico – acima de 10%); ácido 
benzoico e seus derivados (0,1% a 0,3%); ácido sórbico e seus derivados (0,05% a 0,2%); compostos 
de amônio quaternário, como cloreto de benzalcônio (0,004% a 0,02%) e cloreto de cetilpiridínio 
(0,01% a 0,02%).
 Observação
Frequentemente, a escolha do conservante é feita optando-se por uma 
mistura de agentes conservantes em razão do efeito sinérgico que aumenta 
o espectro de ação. Um exemplo de associação muito usual é a combinação 
de metilparabeno e propilparabeno na proporção 9:1. Apesar de ser muito 
usual, essa combinação tem potencial irritativo em mucosas.
Agentes redutores e antioxidantes
As reações de oxidação são as reações de decomposição de especialidades farmacêuticas. As reações 
de oxidação são aceleradas por fatores como temperatura, luz, concentração de oxigênio, pH do meio e 
presença de catalisadores.
Para controlar essas reações são empregados os agentes redutores como metabissulfito de sódio e 
sulfito de sódio ou antioxidantes como butil-hidroxitolueno (BHT)(0,005% a 0,02%), butil-hidroxianisol 
(BHA) (0,005% a 0,02%) e ácido ascórbico (0,02% a 0,1%). Destaca-se aqui que os sulfitos apresentam 
potencial para produzir uma resposta de hipersensibilidade em indivíduos susceptíveis e o rótulo deve 
indicar essa advertência.
109
FARMACOTÉCNICA
Agentes quelantes
Essas substâncias agem formando complexos com íons metálicos, que estão envolvidos em 
degradação oxidativa. São empregados comumente associados aos agentes redutores e antioxidantes.
Os quelantes mais empregados são os sais de sódio de ácido etilenodiamino (EDTA) (0,005% a 0,1%), 
ácido cítrico (0,3% a 2%) e ácido tartárico (0,1% a 0,3%), os ácidos são mais efetivos quando estão 
em meio ácido.
Agentes edulcorantes
São substâncias que conferem sabor doce para as formulações. O edulcorante mais empregado é a 
sacarose (50% a 85%).
A sacarose apresenta vários aspectos vantajosos e que justificam seu uso, entre eles temos baixo 
custo, alta solubilidade em água, estabilidade em formulações com pH na faixa de 4 a 8, consegue 
mascarar a irritação das mucosas da garganta, não apresenta gosto residual, consegue mascarar 
fármacos com sabor amargo e salgado. Em altas concentrações, a sacarose ainda confere viscosidade 
à formulação e capacidade antimicrobiana.
Entretanto, são observadas limitações que restringem seu emprego em formulações administradas a 
diabéticos e o potencial cariogênico. Adicionalmente, apresentam potencial de interação com fármacos 
e comprometem a estabilidade desses últimos, como o observado na reação de Maillard entre açúcares 
redutores e grupos amínicos.
Podemos empregar também os polióis, como glicerina (até 20%), manitol, sorbitol (20% a 70%) 
e xilitol. São substâncias adocicadas, viscosas e podem ser empregadas como bons cossolventes. 
Diferentemente da sacarose, não apresentam poder cariogênico e têm menor poder calórico, tornando 
seu uso mais frequente, principalmente em formulações voltadas para pacientes diabéticos.
Existem também os edulcorantes artificiais, como a sacarina (0,02% a 0,5%) e seu sal sódico 
(0,04% a 0,5%), ciclamato de sódio (0,2%), aspartame e sucralose. Esses edulcorantes apresentam alta 
capacidade de dulçor e isso os torna interessantes. Entretanto, a maior desvantagem é o sabor residual 
amargo e metálico.
 Observação
O ciclamato sódico, amplamente empregado no Brasil, é proibido 
nos Estados Unidos desde a década de 1970, em decorrência do 
potencial carcinogênico.
110
Unidade II
Flavorizantes
São substâncias de origem natural (óleos essenciais e sabores naturais de frutas) ou sintética (fenóis, 
terpenos, aldeídos, álcoois aromáticos, entre outros) destinadas a mascarar, melhorar ou realçar o sabor 
e o aroma de formulação, de forma que auxiliem no aumento da aceitação e da adesão ao tratamento.
A seleção do flavorizante é feita de forma empírica e subjetiva, pois se deve considerar a idade 
do paciente, preferências individuais e de hábitos alimentares, além de preferências de um público 
específico, ou seja, por exemplo, a diferença entre um paladar infantil e de um adulto.
Os sabores primários são doce, salgado, ácido, amargo. O sabor doce é mascarado pela baunilha e 
por frutas, como laranja, uva e frutas vermelhas. O sabor salgado é mascarado pelos flavorizantes de 
manteiga, caramelo, baunilha, creme, canela e nozes. O sabor ácido pode ser mascarado empregando 
os aromatizantes framboesa e frutas cítricas, tais como limão, lima, laranja. O sabor amargo pode ser 
empregado com aromas como chocolate, café, menta, maracujá, frutas vermelhas e frutas cítricas.
Corantes
São normalmente associados aos agentes aromatizantes escolhidos, deixando assim o produto mais 
atrativo. Adicionalmente, também podem ser escolhidos para a identificação visual e correlação do 
produto com o laboratório farmacêutico que o produz, ou com a identificação visual de substâncias 
tóxicas, como a cor metalizada empregada em produtos herbicidas. Entretanto, deve-se atentar aos 
efeitos associados à hipersensibilidade, especialmente no preparo de formulações pediátricas.
A concentração de corante depende de sua capacidade tintorial, mas usualmente é de 0,0005% a 
0,001%. A escolha do corante deve considerar aspectos de permissão de uso conforme a legislação em 
vigor na agência regulatória na qual o produto será registrado e deve atender aos aspectos técnicos.
7.2.4 Dispositivos de medição para a administração de soluções
As formulações líquidas normalmente são armazenadas em frascos multidoses e fica a cargo do 
paciente ou do seu cuidador fazer a tomada de dose a ser administrada.
O recipiente selecionado no desenvolvimento deve ser feito de um material que não interaja 
com a formulação, que garanta a preservação e também que permita a dosagem correta. A administração de 
formulações líquidas de uso oral depende de dispositivos como colheres medidoras, copos dosadores, 
seringas orais, conta-gotas, pipetas descartáveis e sistemas aerossóis, que permitem a formação de 
gotículas. Destes, considera-se a seringa como sendo a mais precisa, porém a que tem maior custo.
Na ausência desses medidores, podem ser empregadas colheres domésticas, porém, apesar de 
conhecermos valores médios para uma colher de chá (5 mL), não existe um exato padrão e vemos colheres 
de tamanho variado conforme o fabricante. Isso pode impactar negativamente na precisão de dose.
111
FARMACOTÉCNICA
Ainda pode haver outras características do produto que podem impactar no momento de administrar 
a dose, como viscosidade e tensão superficial da formulação, tamanho de escala e até a percepção visual 
de quem está fazendo a medida do volume. Desse modo, precisamos observar que isso pode resultar em 
grande variação de medida, o que pode ser mais grave no uso pediátrico.
7.2.5 Estabilidade das soluções
As soluções devem apresentar requisitos de estabilidade química, física e microbiológica na 
embalagem primária pela qual o produto é comercializado. A estabilidade física da solução deve ser 
observada de forma objetiva e subjetiva com o intuito de manter suas características de limpidez, cor, 
odor, sabor e viscosidade iniciais durante todo o prazo de validade. Deve-se observar também a interação 
com a embalagem primária.
A instabilidade química de um fármaco é aumentada quando o fármaco está em solução comparado 
aos sistemas suspensos e sólidos, isso porque há uma interação maior com o veículo e as reações de 
degradação ficam mais suscetíveis de acontecer.
E, por fim, deve se observar a instabilidade microbiológica, ou seja, a capacidade de crescimento 
bacteriano e fúngico. Sabe-se que o crescimento de microrganismos pode resultar na alteração das 
características da solução, como pH, e, por essa razão, o nível de contaminação deve ser controlado, 
mesmo para um produto não parenteral.
Para manter as características iniciais, vários dos adjuvantes são selecionados, como conservantes, 
antioxidantes, agentes quelantes, corretores de pH e/ou sistema tampão.
7.3 Fatores que influenciam na dissolução de substâncias
A solubilização de um soluto é uma etapa essencial no preparo de uma solução. Entretanto, cabe 
aqui que vários fatores influenciam na dissolução de uma substância em um solvente. Nesse sentido, 
discutiremos a escolha de solvente e emprego de cossolvente, tamanho de partícula, temperatura, 
agitação, pH, formação de sais, emprego de tensoativos, estrutura molecular do soluto, polimorfismo, 
solvatação e formação de complexos.
7.3.1 Escolha de solventes
A seguir discutiremos os tipos de solventes mais empregados no preparo de soluções, iniciando pelos 
solventes polares como água, álcoois e polióis e alguns solventes apolares como o óleo mineral e os 
óleos de origem vegetal.
Água
A água é o principal solvente ou veículo usado em soluções farmacêuticas. Existem diversas razões 
para isso, que podemos aqui destacar, uma vez que a água é um solvente atóxico e que já se encontra 
presente no nosso corpo em um percentual bastante elevado e com característicasfísico-químicas 
112
Unidade II
importantes, como alta polaridade e constante dielétrica, favorecendo a solubilização de sais, ácidos e 
bases ionizados.
Entretanto, existem algumas limitações importantes em relação ao uso da água como solvente. O 
risco de contaminação microbiana nesse solvente é alto, já que a água é um solvente que torna viável 
o crescimento de bactérias e fungos. Para contornar esse problema, empregam-se conservantes que 
sejam compatíveis com os demais excipientes. Outra limitação é que a água pode facilitar reações como 
hidrólise ou oxidação, inativação do PA. E, por fim, o fármaco solubilizado pode apresentar características 
sensoriais desagradáveis, como sabor, odor e cor, nesse sentido pode-se trabalhar a formulação com 
adjuvantes adequados como flavorizantes e aromatizantes, edulcorantes e corantes.
Ressalta-se aqui que existem vários tipos de água que podem ser empregados de forma diferente 
conforme o tipo de produto. Assim, usamos uma água mais purificada em produtos injetáveis do 
que em uma solução para via oral.
A água purificada é obtida a partir de água potável após ser purificada por meios como destilação, 
troca iônica, osmose reversa ou outro método apropriado. Esse tipo de água é destinado para o uso de 
formulações não estéreis, não parenterais e não apirogênicas. Enquanto a água para injetáveis é obtida 
por destilação da água purificada e, portanto, pode ser usada para formulações parenterais ou para 
higienização de equipamentos e tubulações que serão empregados em formulações parenterais.
 Saiba mais
Para mais informações, consulte os demais tipos de água e as respectivas 
especificações na 6ª edição da Farmacopeia brasileira:
ANVISA. Farmacopeia brasileira. 6. ed. Brasília: Anvisa, 2019. v. 1. 
Disponível em: https://bit.ly/34o7pRa. Acesso em: 26 maio 2021.
 Álcool etílico
Álcool etílico ou etanol é o segundo solvente mais empregado, por ser um líquido límpido, incolor, 
volátil, com odor característico e miscível em água em qualquer proporção. Pode ser utilizado também 
como cossolvente e apresenta propriedades antimicrobianas quando empregado em concentrações 
acima de 10%.
Em formulações tópicas, tem sido usado em formulações antissépticas devido à sua refrescância, 
decorrente da volatilidade desse solvente. Para o uso oral, existem algumas limitações para seu emprego 
em função da toxicidade e dos efeitos adversos.
No Brasil, é proibido o emprego de álcool etílico em preparações pediátricas como estimulantes de 
apetite e crescimento e tônicos, porém é permitido na concentração máxima de 0,5% em preparações 
113
FARMACOTÉCNICA
polivitamínicas. No uso adulto, o uso do etanol é mais flexível, podendo atingir concentrações de 
20% a 50% para o preparo de elixires e tinturas de drogas vegetais. A restrição em adultos ocorre por 
causa de pacientes etilistas crônicos.
Álcool isopropílico
Outro tipo de álcool bastante utilizado é o álcool isopropílico, um líquido transparente e miscível 
com uma gama enorme de outros solventes, como glicerina, propilenoglicol, polietilenoglicóis e sorbitol, 
tornando esse solvente bastante versátil.
Glicerina
A glicerina é um poliol com três grupamentos hidroxilas, também conhecido como glicerol ou 
propanotriol. As características desse solvente são: líquido, límpido e viscoso; edulcorado, inodoro; 
incolor e hidroscópico. Altamente miscível em álcool etílico e água, é empregado como solvente e 
cossolvente. Também pode ser utilizado como conservante na concentração de até 20%.
Propilenoglicol
O propilenoglicol é um poliol com duas hidroxilas que conferem as seguintes características: 
líquido viscoso, incolor e edulcorado, facilmente miscível com uma ampla gama de solventes polares. 
É amplamente utilizado em preparações tópicas devido às propriedades umectantes. Age como 
antimicrobiano quando empregado em concentrações superiores a 15%.
Polietilenoglicóis
Os polietilenoglicóis são abreviados por PEG e são também denominados como Carbowax® e 
Macrogol® nas farmacopeias europeia, britânica e portuguesa. Os PEGs são polímeros de óxido de 
etileno cuja fórmula molecular geral é HOCH2(CH2CH2O)nCH2OH, sendo que n representa o número 
de unidades de óxido de etileno. Essas substâncias são nomeadas pela sigla PEG e por uma numeração 
que indica seu peso molecular médio.
Ainda é importante ressaltar que o peso molecular influencia as características físicas do material, 
assim PEGs com peso molecular entre 200 e 600 são líquidos à temperatura ambiente, enquanto PEGs 
com grau superior a 1.000 são sólidos. Em relação ao PEG para emprego em solução, são os de grau 
menor (200 a 600), estes são líquidos incolores ou levemente amarelados, viscosos e miscíveis em 
solventes polares. Entretanto, deve-se atentar às propriedades laxantes do PEG em altas concentrações 
em formulações de uso oral.
Sorbitol
O sorbitol ou D-glucitol é um poliol com seis hidroxilas, sólido, mas que também é comercializado 
como solução aquosa a 70%. As características dessa solução são sabor edulcorado, aspecto xaroposo, 
114
Unidade II
límpido e caráter umectante. É empregado em soluções tópicas e orais, podendo ser empregado como 
veículo, solvente ou cossolvente. É amplamente miscível em água, glicerina e propilenoglicol.
Óleo mineral
O óleo mineral, também conhecido como parafina líquida, é composto de uma mistura de 
hidrocarbonetos saturados com cadeia de 14 a 18 carbonos e originários do petróleo. As características 
desse solvente são: líquido, oleoso, viscoso, inodoro, incolor, transparente e que apresenta baixa 
solubilidade em solventes polares.
O emprego como solvente é reduzido, sendo mais empregado em emulsões de uso tópico. Esse 
solvente tem como limitação o fato de oxidar-se facilmente quando exposto à luz e calor.
Óleos vegetais
Os óleos vegetais são extraídos de partes das plantas como sementes e frutos e são insolúveis em 
água. Entre os óleos empregados para a produção de soluções farmacêuticas, temos óleo de algodão, 
óleo de amêndoas, óleo de amendoim, óleo de coco, óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de oliva, óleo 
de rícino e óleo de soja. Normalmente são usados para o preparo de soluções de uso tópico e podem ser 
substituídos por óleos sintéticos como o oleato de etila.
7.3.2 Cossolvente
O emprego de solventes combinados ao veículo auxilia na solubilização de solutos de baixa 
solubilidade em decorrência da polaridade do solvente, e são denominados cossolventes.
Os cossolventes alteram a polaridade do solvente auxiliando a solubilização do soluto. Para o 
uso humano, os cossolventes ideais tanto para o uso oral quanto para o uso parenteral apresentam 
baixa toxicidade e irritabilidade. Os mais empregados são etanol, sorbitol, glicerina, propilenoglicol e 
xarope comum.
7.3.3 Tamanho de partícula
O tamanho de partícula está relacionado à área de superfície de contato. Dessa forma, temos que 
solutos com menor superfície apresentam maior área de contato e, portanto, melhor solubilidade. Uma 
estratégia que pode ser empregada em relação à solubilidade por alguns formuladores é diminuir o 
tamanho de partícula do soluto.
7.3.4 Temperatura
Um fator relevante no preparo de uma solução é a temperatura. A maioria dos processos de 
solubilização é endotérmica, pois absorve calor. Dessa forma, o aumento da temperatura proporciona 
um aumento na solubilidade do soluto. Como exceção temos algumas poucas substâncias que se 
comportam como um processo exotérmico e que, dessa forma, apresentariam um incremento na 
115
FARMACOTÉCNICA
solubilidade com a diminuição de temperatura. Nesse caso podemos citar os sais de hidróxido de sódio 
e o sulfato de cério III.
10
0
40
80
20
60
100
30 50 7020 40
Temperatura (°C)
So
lu
bi
lid
ad
e 
(g
 d
e 
so
lu
to
 e
m
 1
00
 m
L 
de
 á
gu
a)
60 80
D
C
B
A
Figura 35 – Gráfico representativo da influência da temperatura sobre 
a solubilidade de um determinado soluto em água
Disponível em: https://bit.ly/3xY51Od. Acesso em: 22