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DOCÊNCIA EM SAÚDE FARMACOTÉCNICA EM MANIPULAÇÃO 1 Copyright © Portal Educação 2012 – Portal Educação Todos os direitos reservados R: Sete de setembro, 1686 – Centro – CEP: 79002-130 Telematrículas e Teleatendimento: 0800 707 4520 Internacional: +55 (67) 3303-4520 atendimento@portaleducacao.com.br – Campo Grande-MS Endereço Internet: http://www.portaleducacao.com.br Dados Internacionais de Catalogação na Publicação - Brasil Triagem Organização LTDA ME Bibliotecário responsável: Rodrigo Pereira CRB 1/2167 Portal Educação P842f Farmacotécnica em manipulação / Portal Educação. - Campo Grande: Portal Educação, 2012. 153p. : il. Inclui bibliografia ISBN 978-85-66104-09-7 1. Farmacologia. 2. Medicamentos - Manipulação. 3. Tecnologia farmacêutica I. Portal Educação. II. Título. CDD 615.4 2 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO À FARMACOTÉCNICA................................................................................................... 7 1.1 CONCEITOS E DEFINIÇÕES .................................................................................................................. 8 1.2 CLASSIFICAÇÃO DOS MEDICAMENTOS ............................................................................................. 10 1.3 OPERAÇÕES BÁSICAS ......................................................................................................................... 11 1.3.1 Conferência de Fórmulas ........................................................................................................................ 14 1.3.1.1 Tipos de Prescrições ............................................................................................................................... 15 1.3.2 Pesagem ................................................................................................................................................. 15 1.3.2.1Tipos de Balança ..................................................................................................................................... 16 1.3.2.2Cuidados na Pesagem ............................................................................................................................. 17 1.3.3 Tomada de Volume ................................................................................................................................. 17 1.3.4 Mistura ..................................................................................................................................................... 18 1.4 COMPONENTES DE FORMULAÇÕES .................................................................................................. 19 1.4.1 Princípios Ativos ...................................................................................................................................... 20 1.4.2 Adjuvantes Farmacêuticos ...................................................................................................................... 21 1.4.2.1Coadjuvantes Terapêuticos ..................................................................................................................... 21 1.4.2.2Coadjuvantes Técnicos ............................................................................................................................ 23 1.4.3 Veículos ................................................................................................................................................... 31 1.4.3.1Veículos em Formas Líquidas ................................................................................................................. 32 1.4.3.2Veículos em Formas Plásticas ................................................................................................................. 32 1.4.3.3Veículos em Formas Sólidas ................................................................................................................... 32 1.4.3.4Veículos em Formas Gasosas ................................................................................................................. 33 3 2 MATERIAIS PARA EMBALAGEM E ACONDICIONAMENTO .............................................................. 34 2.1 TIPOS DE MATERIAIS DE ACONDICIONAMENTO .............................................................................. 35 2.1.1 Vidros ...................................................................................................................................................... 36 2.1.2 Plásticos .................................................................................................................................................. 38 2.1.2.1Tipos de Plásticos .................................................................................................................................... 39 2.1.3 Metais ...................................................................................................................................................... 41 2.1.4 Borrachas ................................................................................................................................................ 41 3 ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS .................................................................................................. 43 3.1 EVIDÊNCIAS DE DETERIORAÇÃO ....................................................................................................... 44 3.2 FATORES DE INSTABILIDADE .............................................................................................................. 44 4 FORMAS FARMACÊUTICAS ................................................................................................................. 47 4.1 FORMAS LÍQUIDAS................................................................................................................................ 48 4.1.1 Soluções .................................................................................................................................................. 48 4.1.1.1Técnicas de dissolução ............................................................................................................................ 49 4.1.1.2Vantagens e Desvantagens das Soluções .............................................................................................. 50 4.1.1.3Isotonia e pH em Soluções ...................................................................................................................... 51 5 SUSPENSÕES ........................................................................................................................................ 63 5.1 VANTAGENS E DESVANTAGENS DAS SUSPENSÕES ....................................................................... 64 5.1.1 Pré-requisitos para uma Suspensão Ideal ............................................................................................... 65 5.1.2 Aspectos Teóricos Envolvidos na Estabilidade Física de Dispersões ..................................................... 65 5.1.3 Formulação de Suspensões .................................................................................................................... 70 5.1.4 Emulsões ................................................................................................................................................. 70 5.2 VANTAGENS E DESVANTAGENS DAS EMULSÕES ........................................................................... 72 5.2.1 Pré-requisitos das Emulsões ...................................................................................................................72 4 5.2.2 Cálculo de EHL ........................................................................................................................................ 74 5.2.3 Formulação de Emulsões ........................................................................................................................ 79 5.3 FORMAS PLÁSTICAS OU SEMISSÓLIDAS .......................................................................................... 82 5.3.1 Penetrabilidade Percutânea .................................................................................................................... 82 5.3.2 Classificação das formas Semissólidas ................................................................................................... 83 5.3.3 Preparação de Formas Plásticas ............................................................................................................. 85 5.3.3.1 Géis ......................................................................................................................................................... 87 5.3.3.2 Pomadas ................................................................................................................................................. 90 5.3.3.3 Supositórios, Óvulos e Velas ................................................................................................................... 91 5.3.3.4 Pastas ...................................................................................................................................................... 94 5.3.3.5 Cremes .................................................................................................................................................... 94 5.4 FORMAS SÓLIDAS ................................................................................................................................. 95 5.4.1 Pós .......................................................................................................................................................... 96 5.4.1.1 Classificação dos Pós Medicamentosos ................................................................................................. 96 5.4.1.2 Parâmetros fundamentais........................................................................................................................ 97 5.4.1.3 Etapas de Obtenção ................................................................................................................................ 99 5.4.1.4 Pós para uso externo ............................................................................................................................. 101 5.4.1.5 Pós para Uso Interno .............................................................................................................................. 103 5.5 GRANULADOS ...................................................................................................................................... 104 5.5.1 Características desejáveis ...................................................................................................................... 104 5.5.1.1 Processos de obtenção .......................................................................................................................... 105 5.5.2 Cápsulas ................................................................................................................................................. 106 5.5.2.1 Classificação .......................................................................................................................................... 107 5.5.2.2 Invólucros das cápsulas ......................................................................................................................... 107 5 5.5.2.3 O Conteúdo das Cápsulas...................................................................................................................... 109 5.5.2.4 Preparo de Cápsulas .............................................................................................................................. 109 5.5.3 Comprimidos .......................................................................................................................................... 111 5.5.3.1 Processos de produção .......................................................................................................................... 112 5.5.3.2 Parâmetros Físicos ................................................................................................................................. 114 5.5.3.3 Principais Adjuvantes em Comprimidos ................................................................................................. 115 5.5.4 Comprimidos Revestidos ........................................................................................................................ 118 5.5.4.1 Fatores relevantes ao revestimento ....................................................................................................... 118 5.5.4.2 Drageamento .......................................................................................................................................... 119 5.5.4.3 Revestimento Pelicular ........................................................................................................................... 122 6 BIOFARMACOTÉCNICA ....................................................................................................................... 125 6.1 FATORES ENVOLVIDOS NA ABSORÇÃO DE FÁRMACOS ................................................................ 125 6.1.1 Fases da Ação de um Fármaco .............................................................................................................. 126 6.1.2 Classificação Biofarmacotécnica dos Fármacos .................................................................................... 126 6.2 VIAS DE ADMINISTRAÇÃO ................................................................................................................... 126 6.3 VIA TÓPICA ........................................................................................................................................... 128 6.3.1 Anatomofisiologia da pele....................................................................................................................... 129 6.3.2 Preparações Tópicas .............................................................................................................................. 131 6.4 VIA NASAL ............................................................................................................................................. 134 6.4.1Anatomofisiologia do Nariz ........................................................................................................................ 134 6.4.1.1Preparações Nasais (Errinos) ................................................................................................................. 135 6.5VIA OFTÁLMICA........................................................................................................................................... 135 6.5.1 Anatomofisiologia do Olho ...................................................................................................................... 136 6.5.1.1 Preparações Oftálmicas (Colírios) .......................................................................................................... 137 6 6.6 VIA INJETÁVEL ...................................................................................................................................... 138 6.6.1 Intravenosa (IV) ...................................................................................................................................... 139 6.6.2 Intramuscular (IM) ..................................................................................................................................139 6.6.3 Intradérmica (ID) ..................................................................................................................................... 140 6.6.4 Subcutânea (SC) .................................................................................................................................... 140 6.6.5 Intrarraquidiana (IR) ............................................................................................................................... 141 6.7 VIA ORAL ............................................................................................................................................... 141 6.8 VIA RETAL ............................................................................................................................................. 141 6.9 VIA VAGINAL E URETRAL .................................................................................................................... 142 7 CÁLCULOS FARMACOTÉCNICOS ...................................................................................................... 143 7.1 CÁLCULOS DE PESAGEM .................................................................................................................... 143 7.2 EXEMPLOS PRÁTICOS......................................................................................................................... 145 REFERÊNCIAS ................................................................................................................................................ 150 7 1 INTRODUÇÃO À FARMACOTÉCNICA No rol das Ciências Farmacêuticas, a Farmacotécnica destaca-se por reunir subsídios teóricos e práticos para aquele que, talvez, seja o maior objetivo do profissional farmacêutico: produzir medicamentos. E, quando se fala em medicamentos, fala-se de um produto que, por ser destinado à promoção da saúde, é atrelado a um rígido controle de qualidade. Desde os mais remotos tempos, a qualidade é embasada nas relações da Farmacotécnica com as demais Ciências Farmacêuticas. O próprio Galeno, considerado o pai da Farmacotécnica (se não da profissão farmacêutica), em seus escritos no início da Era Cristã, demonstrava uma enorme coerência científica, sendo que algumas de suas fórmulas são utilizadas ainda hoje. Quando se pensa na técnica e todas as implicações relacionadas à escolha da forma física do medicamento, dependemos de pré-requisitos muito importantes, como a Química - em especial a Físico-Química e a Química Orgânica. O conhecimento da primeira leva à otimização da técnica de preparo, e orienta quanto ao perfil biofarmacêutico (velocidade de absorção) que se pretende atingir. Já a Química Orgânica, além de sua importância nesses aspectos técnicos, também subsidia nas questões críticas, como a estabilidade dos componentes envolvidos em uma formulação e suas incompatibilidades. Por outro lado, quando se pensa no propósito do medicamento, ou seja, a que se destina, um dos pré-requisitos mais importantes da Farmacotécnica é a Farmacologia, e consequentemente, Fisiologia, Bioquímica, Anatomia, entre outras ciências. O conhecimento da Farmacologia definirá a melhor via de administração do medicamento para o sucesso terapêutico, a melhor forma de apresentação e, por conseguinte, a técnica envolvida no preparo. Outras Ciências Farmacêuticas, como a Farmacognosia e a Química Farmacêutica, têm relação direta com a produção de medicamento, uma vez que são responsáveis pela obtenção e desenvolvimento dos princípios ativos. Desse modo, estão relacionadas num eixo horizontal e vertical com a Farmacotécnica. De modo semelhante, as disciplinas de Controle de Qualidade têm também esta característica - exceto pelo fato de que no eixo vertical elas complementam a Farmacotécnica, 8 enquanto a Farmacognosia e Química Farmacêutica poderiam até ser consideradas como pré- requisitos. A Deontologia, por sua vez, vem complementar a questão do medicamento nos aspectos legais e éticos, assumindo uma relação paralela com a Farmacotécnica. Farmacotécnica é, enfim, a ciência responsável pelo desenvolvimento e produção de medicamentos, levando-se em conta o efeito terapêutico e a estabilidade (prazo de validade) desejados, condições de acondicionamento, transporte e armazenamento, bem como a forma ideal de administração e dispensação. Seus principais pré-requisitos incluem outras Ciências Farmacêuticas, como Farmacologia, Farmacognosia e Química Farmacêutica, além de ciências básicas, como Físico-Química, Química Geral e Orgânica, Fisiologia, Patologia, Parasitologia e Microbiologia. 1.1 CONCEITOS E DEFINIÇÕES Considerando-se que a Farmacotécnica tem como função básica desenvolver medicamentos ou meios de veiculação e administração de fármacos, alguns conceitos se fazem importantes. Segundo a Farmacopeia Brasileira, em sua quarta edição, temos como definições: Fármaco: substância ativa, droga, insumo farmacêutico ou matéria-prima empregada para modificar ou explorar sistemas fisiológicos ou estados patológicos em benefício da pessoa a qual se administra o medicamento. Medicamento: produto farmacêutico tecnicamente obtido ou elaborado, que contém um ou mais fármacos juntamente com outras substâncias, com a finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico. Medicamento magistral: medicamento preparado na farmácia cuja prescrição estabelece a composição, a forma farmacêutica e a posologia. 9 Medicamento oficinal: medicamento preparado na farmácia ou industrializado, cuja fórmula está descrita nos compêndios oficiais (farmacopeias, formulários). Especialidade farmacêutica: produto farmacêutico industrializado que pode ser: a) Medicamento de referência: medicamento cuja patente expirou, podendo então ser reformulado. b) Medicamento genérico: bioequivalente a um medicamento de referência. b.1) Medicamentos bioequivalentes: medicamentos que não apresentam diferenças estatísticas no perfil farmacocinético (quantidade absorvida e velocidade de absorção). c) Medicamento similar: possui o mesmo princípio ativo, forma farmacêutica e dose do medicamento de referência. c.1) Equivalentes farmacêuticos: são medicamentos que contêm o mesmo fármaco (ou mesmo sal, ou mesmo éster da molécula terapeuticamente ativa) na mesma quantidade e forma farmacêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos. c.2) Alternativas terapêuticas: são medicamentos que contêm a mesma molécula terapeuticamente ativa ou seu precursor, mas não necessariamente na mesma dose, forma farmacêutica, sal ou éster. Forma farmacêutica: é a forma na qual o medicamento é apresentado, podendo ser líquida (ex.: gotas, xarope, elixir), sólida (ex.: comprimidos, cápsulas), semissólida (ex.: creme, gel, pomada) ou gasosa (ex.: spray, aerossol). Fórmula farmacêutica: composição do medicamento, considerando a dose do fármaco e percentuais dos demais componentes. Dose: quantidade de fármaco suficiente (mínima) para produzir efeito terapêutico ideal. A dose usual segura e eficaz é definida por estudos clínicos e depende de fatores fisiológicos, patológicos e genéticos. Posologia: frequência com que uma dose é administrada para manter níveis plasmáticos terapêuticos. Pode ser determinada empiricamente ou por estudos farmacocinéticos, por meio de duas possíveis abordagens: 10 a) Abordagem empírica: administração de determinada dose e observação do efeito. Reajuste da dose e dos intervalos e nova observação. b) Abordagem cinética: os efeitos terapêuticos e tóxicos relacionam-se com a concentração plasmática. Envolve a avaliação farmacocinética da absorção, distribuição, metabolismo e excreção do fármaco no organismo. 1.2 CLASSIFICAÇÃO DOS MEDICAMENTOS Assim como os fármacos, que podem ser divididos em específicos ou inespecíficos,e subclassificados sob vários aspectos (químico, farmacodinâmico, terapêutico), os medicamentos também podem ser classificados sob vários critérios. Entre os critérios mais populares está a forma de apresentação: comprimido, drágea, solução, creme, supositório, pó, pomada, entre outros. Quanto à farmacografia, ou seja, à forma de prescrição, existem preparações oficinais (ex.: farmacopeicas), magistrais (prescritas pelo médico, veterinário ou dentista) e as especialidades (registradas no Ministério da Saúde e produzidas em escala industrial). Por outro lado, segundo o princípio terapêutico, existem medicamentos alopáticos e homeopáticos. Quanto ao grau de dispersão ou diâmetro () das partículas dispersas dos ativos e coadjuvantes no veículo, temos as dispersões moleculares ( < 0,01 ), dispersões coloidais (entre 0,01 e 0,5 ), dispersões finas (entre 0,05 e 10 ), e dispersões grosseiras (< 10 ). As dispersões moleculares são favorecidas pela afinidade com que as interações intermoleculares ocorrem. Nos demais casos, a falta de afinidade pode requerer o uso de técnicas especiais e maior número de operações unitárias. São exemplos de dispersões moleculares: as soluções líquidas, as ligas metálicas e algumas formas plásticas, como pomadas, supositórios e géis. Como exemplos de dispersões coloidais, temos alguns géis e suspensões. As dispersões grosseiras incluem a maioria das suspensões, emulsões e formas sólidas. As dispersões não moleculares são também conhecidas como dispersões mecânicas. 11 Assim, quanto à técnica de preparo (dispersão) temos dispersões moleculares e mecânicas. No que diz respeito à segurança, os medicamentos são classificados quanto ao seu uso: medicamentos de uso externo ou interno, que podem também, dependendo da ação desejada, ser classificados como medicamentos de ação sistêmica ou local. Nesse contexto, quando se pensa no local seguro para utilização do medicamento, há ainda a classificação quanto à via de administração, que é uma das mais importantes e merece um capítulo à parte. Entre as principais vias de administração temos: oral, injetável, intramuscular, tópica, oftálmica, nasal, auricular, retal e vaginal. Finalmente, uma das classificações mais úteis do ponto de vista farmacotécnico diz respeito à forma física: Líquidos: soluções, suspensões e emulsões. Plásticos: formas semissólidas (pomadas, géis, pastas e cremes), supositórios, óvulos e velas. Sólidos: pós, granulados, cápsulas, comprimidos, drágeas, pílulas, pastilhas, entre outros. Gasosos: sprays, aerossóis, fumigações, entre outros. 1.3 OPERAÇÕES BÁSICAS Embora o número de operações envolvidas na elaboração de medicamentos seja bastante grande, existem duas ou três operações básicas que podem ser consideradas inevitáveis – entre estas a Pesagem e/ou Tomada de Volume e o processo de Mistura. As duas primeiras justificam-se pela necessidade de garantirmos a correta dosagem do principio ativo, e a terceira garante a uniformidade do medicamento. 12 Outras operações, até comuns, podem ser consideradas secundárias ou derivadas dos processos de mistura. Como exemplo, podemos citar a Trituração, que consiste em subdividir partículas sólidas, e a Tamisação, que consiste em separar partículas de tamanhos bem definidos. Para entender a importância destas operações, basta entender os medicamentos como formas de dosagem e liberação de fármacos. Essa ideia implica que a proporção do princípio ativo na formulação deve ser respeitada. Logo, a pesagem ou tomada de volume de cada componente deve ser feita sempre com muita exatidão. Da mesma forma, a liberação dos fármacos ou princípios ativos deve ocorrer de maneira adequada. Para tanto, esta liberação precisa ser uniforme em cada dose terapêutica da forma farmacêutica, encerrando quantidades equivalentes dos ativos. A mistura dos componentes do medicamento buscando, se não um sistema homogêneo, ao menos uniforme, é fundamental. Convém ressaltar ainda que, além das práticas supracitadas, são também imprescindíveis em uma farmácia magistral às práticas relacionadas ao Controle de Qualidade de matérias-primas (MP), que na verdade antecedem a manipulação. Segundo as exigências da RDC 067, de 2007 (Anvisa), são operações básicas no controle de qualidade de MP: a) Caracteres organolépticos; b) Solubilidade; c) pH; d) Peso; e) Volume; f) Ponto de fusão; g) Densidade; h) Avaliação do laudo de análise do fabricante/fornecedor. A busca pela melhoria da qualidade de produtos manipulados vem sendo perseguida pelas farmácias não apenas como um diferencial, mas também pela reconquista de sua credibilidade frente aos produtos industrializados. Para tanto, a garantia da qualidade dependerá 13 não apenas da implementação do Controle de Qualidade, mas de um sistema de qualidade regido por um Manual de Qualidade e Boas Práticas de Manipulação (RDC 210 de 2003) que envolva todos os processos da produção do medicamento. Tais processos dizem respeito a todas as etapas, que vão desde a compra das matérias-primas até o acompanhamento terapêutico. Entre as principais responsabilidades e atribuições do profissional farmacêutico responsável técnico estão: Supervisionar a preparação, incluindo a conferência das fórmulas, o que exige do farmacêutico, competência prática e conhecimentos científicos. Estudar e acompanhar a legislação vigente. Adquirir matérias-primas de fornecedores confiáveis e qualificados, criando meios e critérios para este procedimento. Avaliar certificados de análise emitidos pelos fornecedores. Implementar e supervisionar o controle de qualidade de acordo com aspectos éticos e legais. Avaliar prescrições médicas quanto a sua adequação, concentração, compatibilidades, posologia e via de administração. Estipular as condições adequadas de manipulação, conservação, transporte, dispensação e controle do produto. Elaborar procedimentos operacionais padrão (POP´s), treinando e qualificando o pessoal responsável para que sejam seguidos com rigor. Supervisionar e inspecionar rotinas operacionais de manipulação. Conferir o rótulo. Fazer a manutenção de arquivos informatizados de documentação correspondente às etapas envolvidas no processo: laudos de compra, certificados de análise de fornecedores e controle de qualidade, relatórios de preparação da formulação, datas de entrada e saída, entre outras. Registrar as substâncias e medicamentos controlados. Participar e viabilizar a participação de membros da equipe em programas de qualificação continuada em todas as áreas pertinentes à produção, incluindo: desenvolvimento de formulações, garantia de qualidade, farmacovigilância, informática, entre outras. 14 Prestar atenção farmacêutica necessária aos pacientes, objetivando a administração correta dos produtos. 1.3.1 Conferência de Fórmulas A receita médica em uma farmácia de manipulação poderia ser comparada a uma ordem de serviço. Entretanto, antes de iniciar a produção de um medicamento, o responsável técnico farmacêutico deve analisar a prescrição com atenção. Os aspectos relevantes a serem observados podem ser divididos em questões legais e técnicas. No que diz respeito às questões técnicas, a conferência da prescrição exigirá conhecimentos específicos relacionados a problemas de incompatibilidade, erro de dosagem, bem como a simples questão de cálculos matemáticos. Em relação aos aspectos legais, um receituário ou prescrição deve apresentar os seguintes requisitos: Identificação do médico, incluindo o número de registro no Conselho Regional de Medicina (CRM); Identificação do paciente; Data; Legibilidade da receita e concordância dos termos segundo a DCB; Dose do fármaco e indicação posológica. Em caso de dúvida, o profissional deve entrar emcontato com o prescritor (receitante), não sendo conveniente aviar a receita. Juridicamente, somente o farmacêutico será responsabilizado por acidentes relacionados a erro de receituário. 15 1.3.1.1 Tipos de Prescrições As prescrições podem ser de três tipos: especialidades farmacêuticas, oficinais e magistrais. As especialidades dizem respeito aos medicamentos industrializados. Logo, cabe ao profissional competente prestar atenção farmacêutica, avaliando questões relacionadas à posologia, interações medicamentosas, bem como perfil fisiológico do cliente. No caso das preparações oficinais, em geral não apresentam erros de dosagem, já que são descritas em literatura confiável. Entretanto, a atenção farmacêutica se estende também à área de manipulação, assim sendo, é passível de erro nos cálculos matemáticos, e a conferência desses se faz imprescindível. Por fim, temos as prescrições magistrais, as quais são elaboradas por médicos, veterinários ou dentistas, profissionais esses especializados em clínica e terapia, e não em medicamentos. Assim sendo, cabe ao profissional farmacêutico, sempre que pertinente, consultar a literatura de referência a fim de evitar danos algumas vezes irreparáveis. 1.3.2 Pesagem A pesagem de fármacos ou insumos farmacêuticos é um procedimento essencial, pois pretende garantir a correta proporção do princípio ativo no medicamento. Sem a garantia de uma proporção predefinida e adequada do fármaco, o medicamento perde seu valor terapêutico e a farmácia perde sua credibilidade. Entre os erros ou acidentes mais comuns no processo de pesagem estão: 16 1. Falha na interpretação ou conversão das unidades, por exemplo: miligramas (mg) por gramas (g). 2. Descuido na observância de fatores de conversão (Fc) sal-base (por exemplo: fluoxetina base PM = 309,33; fluoxetina cloridrato PM = 345,79; Fc = 1,12). 3. Descuido na observação dos fatores de correção relacionados à diluição aplicados a fármacos muito potentes (por exemplo: o hormônio T3 é convenientemente diluído geometricamente 1:100, logo deve-se aplicar fator 100). 4. Não observação de concentrações constantes nos laudos de qualidade emitidos pelos fornecedores (por exemplo: na vitamina E 50% deve-se aplicar fator 2; no betacaroteno a 10 % deve-se aplicar fator 10). 1.3.2.1 Tipos de Balança Entre os vários modelos de balanças disponíveis, os mais comuns poderiam ser divididos quanto a sua precisão em: Balança Roberval: para pesagem de massa maior que 1 g, utilizada para produções em grande escala. Balança Granatária: para pesagem de massa a partir de 0,01 g, útil em situações de emergência (como um “apagão”) e em caso de produções em pequena escala. Balança semianalítica: com precisão para pesagens a partir de 0,001 g, sendo a mais utilizada na rotina das farmácias. Balança analítica: de grande precisão (0,0001 g), útil no controle de qualidade. O custo das balanças varia de acordo com o modelo e fabricante e, em geral, aumenta em ordem crescente em função da precisão e capacidade. 17 1.3.2.2 Cuidados na Pesagem Independentemente do tipo de balança todas requerem os seguintes cuidados básicos: 1. Acerto do prumo (nível); 2. Uso de recipientes leves ou compatíveis*; 3. Tara da balança; 4. Tempo de estabilização de aproximadamente 15 minutos (para balanças eletrônicas). *O recipiente deve ser o mais leve possível e grande o suficiente para garantir que não haja queda de insumos no equipamento, especialmente se esses forem corrosivos. 1.3.3 Tomada de Volume A tomada de volume de líquidos, assim como a pesagem de insumos sólidos, pretende garantir a proporção correta entre o(s) princípio(s) ativo(s), o(s) coadjuvante(s) técnico(s) e o veículo. Para esse procedimento utilizam-se diversas vidrarias, sendo as mais comuns, em ordem crescente de precisão: béquer, cálice, proveta e pipeta. Estas podem ainda ser encontradas na versão de material plástico, úteis para formulações que contenham substâncias que atacam o vidro, como ácido fluorídrico ou hidróxidos alcalinos muito concentrados. Ressalta-se ainda que no caso de líquidos viscosos, como a glicerina, a trietanolamina e os óleos vegetais, em geral, opta-se pela pesagem ao invés da tomada de volume, sendo proibido o uso de pipetas. 18 1.3.4 Mistura Após a tomada dos insumos farmacêuticos em suas devidas proporções, deve-se misturá-los de forma a obter um medicamento com aspecto o mais homogêneo possível. No caso de formas farmacêuticas líquidas nas quais os sólidos são livremente solúveis, ou os líquidos são miscíveis ao veículo utilizado, tem-se uma solução (sistema homogêneo). Entende-se por mistura todo processo que busca a dispersão entre partículas com a maior uniformidade possível. Já por dissolução entende-se como sendo uma mistura na qual, por exemplo, partículas sólidas se dispersariam intimamente em um líquido de modo a obter-se um sistema homogêneo verdadeiro (dispersão molecular). Bons exemplos de dispersões moleculares são os casos das ligas metálicas (solução de aço: carvão e ferro; solução de latão: cobre e zinco) e das pomadas (pomada amarela: vaselina e lanolina; pomada branca: vaselina e cera branca), sistemas estes que, embora não sejam líquidos, constituem dispersões moleculares. Assim, percebe-se que uma dissolução é um processo de mistura, mas nem toda mistura caracteriza-se por um processo de dissolução, ou seja, por uma dispersão molecular. Para que uma dissolução ocorra, é necessário que soluto e solvente apresentem afinidades, como, por exemplo, graus de polaridade ou constante dielétrica semelhante. De modo que o processo de dissolução é facilitado por estes aspectos físico-químicos. Já nos casos de sistemas de polaridade muito distintos, o grau de miscibilidade ou solubilidade será mínimo ou desprezível, e o processo de mistura se caracterizará por uma dispersão mecânica. Nesses sistemas, têm-se as dispersões grosseiras, cujo diâmetro da partícula é superior a 0,5 , e as dispersões coloidais, que apresentam dimensões intermediárias entre as soluções e as suspensões (0,01 a 0,5 ). São exemplos de misturas não moleculares: pó antisséptico, suspensão de leite de magnésia, loção hidratante, leite, café, entre outras. Independente do tipo de dispersão, os medicamentos devem possuir, sempre que possível, o máximo de uniformidade. Para tanto, vários procedimentos farmacotécnicos são 19 empregados, os quais envolvem uso de coadjuvantes técnicos e de tecnologias específicas. De modo geral, as partículas sólidas devem ser trituradas e tamisadas antes de serem misturadas, tanto no preparo de um pó quanto de uma suspensão. Para misturas entre líquidos não miscíveis (loções e cremes), uma melhor uniformidade pode ser garantida com o uso adequado de tensoativos ou substâncias anfifílicas. 1.4 COMPONENTES DE FORMULAÇÕES Uma formulação medicamentosa é composta basicamente por três classes de componentes: os princípios ativos (fármacos), os coadjuvantes e os veículos, dos quais da combinação correta depende o sucesso de uma farmacoterapia. Igualmente, não necessariamente um medicamento será composto pelas três classes, havendo três possibilidades: i. FÁRMACO ii. FÁRMACO + VEÍCULO iii. FÁRMACO + ADJUVANTES + VEÍCULO Os fármacos são responsáveis pela ação farmacodinâmica propriamente dita, enquanto os coadjuvantes atuam na promoção da estabilidade ou biodisponibilidade, bem como correção de propriedades organolépticas. Já os veículos, em princípio, são inertes e têm a função básica de veicular o fármaco, ou seja, conduzi-lo pela via de administração escolhida em sua devida proporção. 20 1.4.1 Princípios Ativos Os princípios ativos ou fármacos são os elementos-chave responsáveispela ação terapêutica de um medicamento alopático ou fitoterápico. São classificados em função de vários aspectos, como: classe química, classe terapêutica, alvo molecular ou especificidade. Quanto à especificidade, existem apenas duas classes: a dos fármacos específicos e a dos inespecíficos. Os específicos correspondem à maioria dos mais de sete mil fármacos constantes no arsenal terapêutico, tais como os analgésicos e anti-inflamatórios, os agentes cardiovasculares, anti-histamínicos, hormônios, agentes antiparasitários diversos, antineoplásicos, entre outros. Já os fármacos inespecíficos, em número bastante reduzido, são aqueles que não atuam seletivamente sobre determinados receptores. A ação farmacodinâmica desta classe depende apenas de suas propriedades físico-químicas, sendo esses pouco vulneráveis às modificações estruturais. Entre os fármacos inespecíficos mais comumente manipulados temos os antissépticos, rubefacientes, vesificantes, adstringentes, emolientes, umectantes, hidratantes, queratoplásticos, queratolíticos e cáusticos. Os antissépticos podem atuar por mecanismos diversos, tais como poder redox, pKa (acidez), quelação, alquilação. Os rubefacientes e vesificantes possuem ação irritante que provoca aumento da circulação local e contribui para dissipar processos inflamatórios. Os adstringentes causam precipitação de proteínas e, consequentemente, auxiliam no bloqueio da difusão de um processo inflamatório. Os emolientes atuam na epiderme por meio da sua hidrofobicidade, impedindo a desidratação da pele. Da ação de manter os tecidos mais macios ou moles deriva o termo emoliente. Por outro lado, tecidos mais hidratados viabilizam a dispersão da inflamação ou, muitas vezes, processos de absorção. 21 Os umectantes são substâncias hidrofílicas, em geral compostos sintéticos poli- hidroxilados, que por sua natureza mantêm a pele umedecida, enquanto os hidratantes possuem características igualmente hidrofílicas. Entretanto, são mais absorvíveis, dada sua origem natural (bioquímica), sendo capazes de hidratar os tecidos em níveis mais profundos, incluso intra e intercelular. Os queratoplásticos e queratolíticos, por sua vez, não possuem nenhuma relação com processos inflamatórios, e sim com síntese e lise de proteínas, respectivamente. Enfim, os agentes cáusticos são agentes corrosivos utilizados com fins terapêuticos na remoção de verrugas e calosidades. 1.4.2 Adjuvantes Farmacêuticos Os adjuvantes ou coadjuvantes são componentes ou excipientes que integram os medicamentos com funções diversas. Dependendo de suas aplicações, podem ser divididos em coadjuvantes terapêuticos e coadjuvantes técnicos. 1.4.2.1 Coadjuvantes Terapêuticos O emprego do termo coadjuvante terapêutico está diretamente ligado às fases farmacodinâmica e farmacocinética, sendo, principalmente, de competência da Farmacologia. Nesse campo, tem-se uma infinidade de associações medicamentosas entre fármacos 22 “principais” e “coadjuvantes”, seja para sinergismo, redução de efeitos adversos ou aumento da meia-vida. Assim, temos a carbidopa e ácido clavulânico, que associados à levodopa e penicilina aumentam a meia-vida destes por inibição metabólica. A diferença entre o papel terapêutico e técnico do coadjuvante poderia ser traduzida, de modo simplista, pela influência deste, respectivamente, nos aspectos farmacológicos e físico- químicos. Entretanto, muitas vezes, é impossível definir uma fronteira entre tais funções. Alguns exemplos de componentes que poderiam ser considerados como coadjuvantes terapêuticos são: os queratolíticos, os emolientes, os promotores de penetração percutânea, os molhantes, os tampões, todos relacionados à eficácia de ação do fármaco. Como exemplos, temos o ácido salicílico, que atua como coadjuvante terapêutico em preparações antimicóticas por sua ação queratolítica, removendo tecido necrosado e viabilizando a ação dos princípios ativos antifúngicos. Pomadas indicadas em contusões superficiais têm, na inerente ação emoliente de suas bases lipófilas, funções de veículos e coadjuvantes terapêuticos de fármacos anti-inflamatórios específicos. Muitos medicamentos de uso tópico poderiam ser inúteis sem os promotores de penetração percutânea. Estes agentes, em geral, são solventes polares e apróticos, tais como dimetil sulfóxido (DMSO) e dimetilformamida (DMF), moléculas anfifílicas como polietilenoglicol, propilenoglicol, etanol, derivados da ureia, tensoativos, ou ainda compostos apolares como ácido oleico e miristato de isopropilo. FIGURA 1 – PROMOTORES DE ABSORÇÃO PERCUTÂNEA FONTE: Arquivo Pessoal do Autor 23 Nesse contexto, os molhantes e tampões, além de suas funções técnicas, são imprescindíveis no processo de absorção de fármacos hidrofóbicos ou impermeáveis, desempenhando, assim, também uma ação coadjuvante terapêutica. 1.4.2.2 Coadjuvantes Técnicos O uso correto e adequado de coadjuvantes técnicos é de competência direta do farmacotécnico. Os coadjuvantes técnicos possuem as mais variadas e importantes funções, podendo interferir nos aspectos químicos, físicos, físico-químicos e biológicos da formulação. Entre os coadjuvantes técnicos que influem nos aspectos químicos destacam-se os estabilizantes químicos, que atuam reduzindo a susceptibilidade de um ou mais componentes da formulação a reações químicas diversas. No que diz respeito aos aspectos físicos, estão relacionados à estabilidade física do medicamento. Os aspectos físico-químicos dizem respeito às interações físico-químicas envolvidas na estabilidade de um medicamento e marcam a interface entre as duas classes anteriores. Com relação aos aspectos biológicos, temos os coadjuvantes envolvidos na resistência do medicamento frente à contaminação microbiana e aqueles envolvidos nas propriedades organolépticas. I) Estabilizantes Químicos Os coadjuvantes técnicos deste grupo desempenham papel direto na estabilidade química da formulação. A baixa estabilidade química está relacionada à maior reatividade química de uma substância, ou seja, sua capacidade de se decompor ou de combinar com outras moléculas gerando outros compostos químicos. A importância de promover a estabilidade 24 química de uma formulação está no simples fato de que os compostos gerados podem ser potencialmente tóxicos ou farmacologicamente inativos. Entre os principais tipos de estabilizantes químicos temos: os antioxidantes, quelantes, tamponantes, acidificantes e alcalinizantes. a) Antioxidantes São agentes adicionados para prevenir a oxidação do princípio ativo ou do medicamento como um todo. Podem ser hidro ou lipossolúveis, naturais ou sintéticos, bem como orgânicos ou inorgânicos. São exemplos de antioxidantes: o ácido ascórbico, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio, tioureia, BHA, BHT e tocoferol. b) Quelantes São agentes que complexam com metais (traços contaminantes), evitando que estes catalisem (acelerem) um processo de oxidação. São exemplos de quelantes o EDTA, ácido cítrico, ácido tartárico. c) Tamponantes São agentes que mantêm o pH em uma faixa estreita ótima de estabilidade. São ainda importantes quanto ao aspecto fisiológico, processo de solubilização de determinados fármacos e processo de absorção. Os principais sistemas tampão são: citrato de sódio/ácido cítrico; fosfatos alcalinos, bicarbonato/gás carbônico. 25 d) Acidificantes Têm a função de baixar o pH para um valor biocompátivel e de maior estabilidade, especialmente frente à hidrólise. Podem ainda, em medicamentos de uso oral, conferir à formulação um sabor ácido agradável, sendo nestes casos usualmente denominados acidulantes. Alguns exemplos de acidificantes de uso farmacotécnico incluem: ácido cítrico, ácido clorídrico, ácido tartárico, di-hidrogenofosfatode sódio. e) Alcalinizantes Possuem a função de elevar o pH. Como exemplos, temos o hidróxido de sódio, carbonato de sódio, citrato de sódio, amônia, trietanolamina e fosfato disódico. II) Estabilizantes Físico-químicos Os coadjuvantes técnicos deste grupo exercem mudanças quimicamente reversíveis na interação entre a fase dispersa (ex.: fármaco) e veículo. Dessas mudanças há a estabilização da formulação medicamentosa frente a deteriorações comumente classificadas como físicas (ex.: separação de fases numa emulsão). Entre os processos físico-químicos envolvidos na estabilização de um medicamento temos a ionização, ou protonação, a solvatação, alteração da constante dielétrica, redução da tensão interfacial, efeitos de eletrólitos sobre o potencial zeta. Os principais coadjuvantes envolvidos nesta classe são: tensoativos (emulsificantes e mollhantes); cossolventes e solventes, acidulantes, alcalinizantes, eletrólitos, floculantes e coagulantes. 26 a) Tensoativos, Emulsificantes e Molhantes Agentes que diminuem a tensão interfacial entre duas fases de polaridades distintas. Possuem uma porção polar e outra apolar, sendo que, dependendo da característica da parte polar, classificam-se em: FIGURA 2 – EXEMPLOS DE TENSOATIVOS ANIÔNICOS, CATIÔNICOS, ANFÓTEROS E NÃO IÔNICOS FONTE: Arquivo Pessoal do Autor Aniônicos - quando a parte polar possui carga efetiva negativa; Catiônicos - quando a carga é positiva; Não iônicos - quando a parte polar é um grupo hidrofílico, tal como hidroxila ou amina primária; Anfóteros - quando há uma parte polar ionizável positiva e outra negativa, tal qual aminoácidos. Lauril sulfato de sódio - LSS Dodecil benzeno sulfonato de sódio Cloreto de n-dodecil piridina Monoéster de sorbitano Dodecil betaína Lauril mono etanolamida Octil fenol polietoxilado 27 Já os emulsificantes são tensoativos utilizados na estabilização de emulsões, que são sistemas constituídos por líquidos imiscíveis (ex.: óleo-água). Entre os principais tensoativos temos: lauril sulfato de sódio (LSS), estearato de sódio, oleato de sódio, alquil ésteres de sorbitano, ésteres de sorbitano, álcool cetílico, estearatos de polioxietileno. Por outro lado, entende-se por molhantes os tensoativos utilizados com o intuito de diminuir a tensão interfacial e superficial num sistema sólido-líquido-gasoso promovendo o contato sólido-líquido e o deslocando gás adsorvido. Esses processos resultam no aumento da molhabilidade da partícula sólida e, consequentemente, favorecem sua dispersão no veículo. São molhantes os tensoativos sintéticos (LSS, Span®, Tween®) e naturais (lecitina, colesterol, gomas). b) Alcalinizantes e Acidificantes Podem, além de garantir estabilidade química, promover a estabilidade física por promoção da dissolução via ionização, ou por interferirem nos estados reológicos de sistemas poliméricos, via modificações de interações inter e intramoleculares. c) Eletrólitos, Coagulantes e Floculantes São coadjuvantes que atuam sobre cargas superficiais residuais de partículas sólidas ou amorfas, atenuando, evitando ou modificando processos de sedimentação. Exemplos: complexos e sais metálicos, polímeros hidrofílicos, bem como acidificantes e alcalinizantes. III) Estabilizantes Físicos As características que diferem estabilizantes físicos de físico-químicos são muito sutis. Basicamente, a ação de ambos está relacionada a ações tipicamente físico-químicas. Entretanto, 28 os coadjuvantes aqui classificados como físicos não interferem diretamente nas propriedades de outro componente. Entre os estabilizantes físicos temos aqueles relacionados à estabilidade física do produto em processo, na prateleira e em uso. Entre os coadjuvantes envolvidos na estabilidade física propriamente dita, temos os agentes doadores de consistência (viscosificantes, espessantes e/ou agentes suspensores), os agentes envolvidos na coesão do pó (aglutinantes) e os agentes de revestimento ou cobertura (plastificantes, formadores de película, revestimentos entérico e revestimento de açúcar). Aqueles envolvidos na estabilização das propriedades físicas durante o processo, tal como os envolvidos nas propriedades de fluxo de pó (lubrificantes, antiaderentes e deslizantes), são importantes para uniformidade do produto final. Já os desagregantes, assim como os agentes de cobertura, estão envolvidos na estabilidade do produto durante a administração do medicamento e definem a velocidade de absorção (biodisponibilidade) do medicamento. a) Viscosificantes, Agentes Suspensores e Espessantes São agentes que diminuem a fluidez ou conferem consistência. São úteis no sentido de aumentar o tempo de sedimentação das suspensões. O termo viscosificante é atribuído a líquidos viscosos (ex.: glicerina, propilenoglicol, trietanolamina), enquanto os agentes suspensores são mais associados a polímeros ou agentes sólidos hidrofílicos empregados em suspensões ou formas semissólidas, como géis. São exemplos de agentes suspensores: carboximetilcelulose (CMC), Carbopol®, Natrosol®, bentonita, Veegum®, caolin, ágar, goma arábica, goma guar, goma xantana, goma adraganta. Já o termo espessante é associado frequentemente a agentes doadores de consistência empregados em cremes e pomadas lipófilas (ex.: parafina, ceras, álcool estearílico, álcool cetílico, Lanett N® e ácido esteárico). 29 b) Lubrificante, Deslizantes e Antiaderentes Melhoram as características reológicas do pó, uniformizando o peso de comprimidos e cápsulas durante o processo de enchimento. Evitam também avarias no equipamento, tais como riscos nas punções e matrizes das máquinas de compressão causadas por fricção. São lubrificantes: estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, silicone, parafina e polietilenoglicol. Entre os deslizantes mais utilizados estão à sílica coloidal, amido de milho e talco; e como antiaderentes, o estearato de magnésio e o talco. c) Aglutinantes São utilizados para garantir a coesão de granulados e comprimidos. São, na maioria, de natureza polimérica, e sua ação se dá por interações intermoleculares do tipo ponte de hidrogênio, entre as partículas do pó. Entre os principais aglutinantes temos as gomas, o ácido algínico, a carboximetilcelulose, a etilcelulose, povidona, gelatina e Nu-Tab®. d) Agentes de Cobertura São agentes utilizados para revestir comprimidos ou cápsulas a fim de conferir-lhes proteção adicional contra a decomposição química ou sabores desagradáveis. A película de cobertura pode ser de três naturezas distintas: cobertura de açúcar (ex.: glicose líquida, sacarose), cobertura polimérica (hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose) e revestimentos entéricos (etilcelulose, acetoftalato de celulose, goma laca 35%). 30 e) Desagregantes São usados em comprimidos para promover sua desintegração, facilitando a dispersão e a absorção. Podem atuar por três mecanismos: intumescimento (ex.: celulose microcristalina, alginato de sódio, croscarmelose), por formação de canalículos (ex.: glicose, frutose, lactose, sacarose, maltose) e por efervescência (bicarbonato de sódio). IV) Estabilizantes Biológicos Basicamente, os estabilizantes biológicos são os coadjuvantes utilizados contra a proliferação microbiana. Podem ser conservantes antimicrobianos ou antifúngicos. a) Conservantes Antimicrobianos São os agentes que evitam a proliferação de microrganismos em geral (ex.: Nipagin®, Nipazol®, álcool benzílico, cloreto de cetilpiridínio, cloreto de benzalcônio, clorobutanol). b) Conservantes Antifúngicos Utilizados na prevenção do crescimento de fungos. Os exemplos incluem: butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno (Nipagin®), propilparabeno(Nipazol®), ácido benzoico, propionato de sódio e benzoato de sódio. 31 V) Agentes Corretivos Têm a função de modificar as propriedades organolépticas de cor, sabor e aroma. a) Corantes Dão cor ao medicamento com a finalidade estética, marcadora ou como parâmetro de dispersibilidade (ex.: amarelo de tartrazina, azul de metileno, urucum). b) Flavorizantes Agentes que conferem sabor e aroma (ex.: menta, vanilina, essências de abacaxi, hortelã, tutti-fruti, canela). c) Edulcorantes Agentes que conferem sabor doce (ex.: xarope, glicose, frutose, maltose, sorbitol, glicerina e adoçantes, como a sacarina, ciclamato e aspartame). 1.4.3 Veículos Veículos são os agentes carreadores do fármaco. Devem ser inertes e inócuos. Têm a função de completar a forma de dosagem aumentando o volume, possibilitando a quantificação da dose certa de fármaco e permiti sua administração. 32 1.4.3.1 Veículos em Formas Líquidas Têm a função de dar volume final ao medicamento e são, em geral, relacionados às formas farmacêuticas líquidas (ex.: água destilada, etanol, glicerina, óleos e propilenoglicol). 1.4.3.2 Veículos em Formas Plásticas São geralmente denominados bases, sendo que, quando lipófilas, caracterizam-se pela mistura de ceras (ex.: cera de abelhas, parafina, álcool cetílico) e óleos (ex.: óleos vegetais, óleos de silicone e óleo mineral) diversos. Por outro lado, quando hidrófilas caracterizam-se por sistemas gel, os quais são formados por polímeros hidrofílicos (tais como derivados de celulose, ácido carboxivinílico e polipeptídeos) e encerram acima de 90% de água. 1.4.3.3 Veículos em Formas Sólidas Enquanto para formas medicamentosas líquidas e plásticas os veículos encerram proporções majoritárias, em formas sólidas, muitas vezes, o próprio fármaco é o componente em maior proporção na formulação. Assim, termos como excipiente e diluente podem ser associados a veículos em formas sólidas. 33 I) Excipientes É o conjunto de componentes da formulação, sem o(s) princípio(s) ativo(s) que compõem a fórmula. Em geral apresentam, além da função diluente, funções agregadas, tais como a de aglutinantes, desagregantes, edulcorantes, entre outras. II) Diluentes São componentes cuja função básica é a de complementar o peso de formas sólidas (ex.: amido, celulose microcristalina e lactose). 1.4.3.4 Veículos em Formas Gasosas Os Propelentes teriam a função de veículo em formas gasosas, pois são agentes responsáveis pelo desenvolvimento da pressão necessária em um frasco de aerossol, permitindo a expulsão do produto quando a válvula é acionada. Exemplos incluem CO2 e CFC´s como diclorofluorometano. 34 2 MATERIAIS PARA EMBALAGEM E ACONDICIONAMENTO Como qualquer produto de consumo, as formas farmacêuticas devem obrigatoriamente ser acondicionadas e embaladas de forma adequada antes de expostas nas prateleiras. O material utilizado para acondicionamento (container) tem como função garantir a qualidade, a segurança e a estabilidade de seu conteúdo. Já a embalagem, além de ser uma proteção secundária, apresenta também uma função “mercadológica” na apresentação do produto. A combinação entre materiais de acondicionamento e embalagem deve apresentar os seguintes requisitos: 1. Proteger o medicamento de danos físicos e químicos: vibração (ex.: no transporte), compressão (ex.: pressão aplicada durante estocagem), choque (ex.: impactos durante desaceleração brusca em um transporte), abrasão. 2. Ser inerte: não pode interagir com o produto, seja por migração, adsorção, absorção, extração ou qualquer reação química (ex.: perda de conservantes por absorção em tampas de borracha, amolecimento de containers de plástico por ésteres ou ácido salicílico). 3. Suportar extremos de temperatura e umidade característicos das diferentes estações do ano. 4. Ser impermeável a gases da atmosfera, tais como O2 e CO2, evitando assim processos de oxidação e/ou o crescimento de microrganismos comumente favorecidos pela presença de O2, bem como mudanças de pH pela presença de CO2. 5. Evitar a perda de gases voláteis (ex.: perda de fármacos voláteis como salicilato de metila, ou de álcool ou éter, aumentando a concentração de fármacos não voláteis). 6. Proteger da ação da luz, especialmente para fármacos fotossensíveis. 7. Serem suficientemente transparentes para permitir a inspeção do conteúdo. 8. Proteger o medicamento de partículas contaminantes do ar, tais como microrganismos e poeira. 9. Proteger de animais (ex.: insetos e roedores). 35 10. Ser inócuo: não liberar partículas para o conteúdo (ex.: fiapos de vidro ou metal), não liberar substâncias tóxicas ou que comprometam a estabilidade do conteúdo (ex.: unidades poliméricas de materiais plásticos ou álcalis de vidro). 11. Ser fácil de identificar e rotular. 12. Apresentar elegância. 13. Ser de fácil uso e conveniente. 14. Ser barata e econômica. Algumas diferenças entre acondicionamento e embalagem podem ser exemplificadas no Quadro abaixo: Acondicionamento Embalagem a) Contato direto, devendo ser inerte, inócuo e estável. b) Função técnica (proteção e envase). c) Proteção primária contra luz, umidade, CO2, O2, microrganismos, poeira, insetos. d) Materiais usuais: vidro, plástico e metal, bem como de uso exclusivo para tampas de borracha. a) Contato indireto (envolve o material já embalado). b) Função comercial (apresentação). c) Proteção secundária contra luz, poeira, insetos e choque mecânico (protege o medicamento por proteger acondicionamento). d) Materiais usuais: papel ou cartolina. 2.1 TIPOS DE MATERIAIS DE ACONDICIONAMENTO Os acondicionamentos utilizados para medicamentos podem ser de material plástico, metálico ou vidro. As características de cada tipo de material variam, assim como suas aplicações. 36 2.1.1 Vidros São compostos constituídos de uma mistura de óxidos metálicos nos quais predomina o dióxido de silício (SiO2). Embora fisicamente tenham aspecto de sólido, trata-se de um líquido de elevada viscosidade. A adição de óxido de cálcio e magnésio aumenta a resistência hidrolítica de vidros alcalinos, sendo que o óxido de magnésio reduz a tendência de desvitricação. Já a adição de óxido de bário pode levar à redução do ponto de fusão de vidros de sílica ou borossilícico, aumentando sua fusibilidade. O óxido de alumínio, por sua vez, é empregado na confecção de vidros refratários. Óxidos de ferro, como Fe2O3, conferem ao vidro cor ligeiramente amarelo-esverdeada, enquanto o FeO gera uma coloração azul-esverdeada. A cor âmbar é formada pela combinação de óxidos de íons Fe3+ (Fe2O3) e enxofre (S=), junto com os íons Na+. Óxido crômico (Cr2O3) é o agente corante primário para todos os vidros verdes. A principal desvantagem dos vidros, em geral, está na baixa resistência a choques mecânicos. Como vantagens, estes materiais: Podem ser moldados em uma grande variedade de formas e tamanhos (fusibilidade). Podem ser transparentes ou âmbar. Podem ser selados hermeticamente com ou sem o uso tampas. São impermeáveis à umidade e gases atmosféricos. São baratos e de fácil rotulagem. Tipos de Vidros a) Sílica (quartzo): SiO2 37 Apresentam boa transparência, maior ponto de fusão, maior custo, maior resistência hidrolítica (menor número de grupos silanóis livres OH-), menor resistência mecânica. Uso: cubetas de quartzo são úteis como recipiente para análises espectrofotométricas na região do UV, por não absorverem radiação nesta faixa de frequência. b) Sódico cálcico: (SiO2, NaO2, CaO) Tipo III Apresentam menor ponto de fusão, são mais baratos, têm menor resistência hidrolítica (transfere basicidade). 2 Na2 SiO3 + H2O Na2 Si2O5 + NaOH Uso: xaropes, solução oral e pós, desde que não sejam muito incompatíveis a álcalis como Na+ e K+. c) Sódico cálcico tratado: Tipo II e IV Boa fusibilidade, boa resistência hidrolítica, menor custo que a sílica (quartzo) e tipo I. Tipo II até 100 mL, Tipo IV para volumes maiores que 100 ml. São obtidos com tratamento do Tipo I com vapor de água e SO2. Si-O-Na + H2O Si-OH + NaOH 2 NaOH + SO2 + ½ O2 Na2SO4 + H2O Si-O-H + H-O-Si T oC Si-O-Si + H2O Uso: liofilizados, extratos hepáticos, soluções de antibióticos, soluções injetáveis de grande volume (tipo IV). 38 d) Borossilícico: (SiO2, B2O3) Tipo I Possuem maior resistência térmica (Pyrex®) e coeficiente de dilatação, boa resistência hidrolítica (exceto para poliálcoois), menor ponto de fusão. Uso: pós (suspensões) injetáveis, soluções aquosas com catalisadores ou soluções alcalinas. Não devem ser usados com polióis como glicerina, propilenoglicol, entre outros. 2.1.2 Plásticos Grupo de resinas sintéticas (polímeros) de altos pesos moleculares, obtidos pela condensação ou adição de unidades denominadas monômeros, podendo, durante o processo de fabricação, ser moldados em diversas formas. No processo de polimerização, seja por adição (ex.: PVC e polietileno) ou por condensação (ex.: poliamida ou nylon), podem ser adicionadas substâncias com diversas funções, tais como: plastificantes, estabilizantes, fungicidas, antiestáticos, retardadores de combustão e antioxidantes e corantes. Como vantagens, estes materiais, dependendo do polímero, podem: Apresentar boa inocuidade e estabilidade; Ser transparentes, impermeáveis e inertes; Apresentar boa estabilidade térmica. 39 2.1.2.1 Tipos de Plásticos Os plásticos podem, dependendo da composição, apresentar características diversas no que diz respeito à permeabilidade, estabilidade térmica, flexibilidade, transparência (Quadro 1). Os polímeros de cloreto de polivinila, polietileno, poliestireno, poliamidas, poliuretanos, policarbonatos, celofane, poliacrílicos e polipropileno, por exemplo, integram o grupo dos chamados termoplásticos. Já a baquelite, o cascolac e a fórmica são exemplos de materiais plásticos bastante rígidos (duroplásticos). Quadro 1 – Tipos de plásticos, características e aplicações. Tipo de plástico Permeabilidade a gases e vapores Transparência Termorresistênc ia Autoclavação Outros Aplicações Celulósicos (metil, etil, hidroxi, etil, carboximetil celulose) Impermeável Boa Decompõe em água quente Não suporta Folhas plastificantes Comprimido s, pós e cápsulas Polivinílicos (acetato de polivinila e PVC) Pouco permeável Boa Alta Sim Frascos e cintas Comprimido s, pós e cápsulas e líquidos. Poliestireno Pouco permeável Boa Até 90o C Não nas condições normais Acondiciona mento de sólidos em geral Frascos 40 Polipropileno Permeável Opaco Boa Sim Líquidos e sólidos (revestiment os) Frascos Teflon - politetrafluoroetil eno - Opaco Até 200 oC - Pouca adesividade Revestiment o de superfícies Poliacrilatos (polimetacrilato de metila) - Boa Baixa Não - Frascos Poliamidas (nylon) Impermeável Boa Boa Sim - Filmes Policarbonatos (ésteres do ácido carbônico) Impermeável a vapor e pouco permeável a gases - Boa Não Leve e resistente ao choque mecânico Frascos Polietileno (baixa pressão) Pouco permeável Opaco Boa Sim - Frascos p/ injetáveis Polietileno (alta pressão) Permeável Opaco Baixa Não - Frascos Uso: formas líquidas, semissólidas e sólidas. Os plásticos celulósicos são usados para embalar comprimidos, cápsulas e pós. Plásticos polivinílicos são usados para acondicionamento de comprimidos, cápsulas, pós e formas líquidas, bem como no revestimento de metais e papéis. O poliestireno é mais empregado no acondicionamento de formas sólidas. 41 Plásticos termorresistentes rígidos ou flexíveis de PVC, polietileno polipropileno e poliestireno de alta densidade podem ser utilizados no acondicionamento de injetáveis, desde que não haja cedência de plastificante. 2.1.3 Metais São muito úteis na dispensação de formas semissólidas (ex.: pomadas, cremes). Entre os mais utilizados, temos os tubos de estanho e alumínio. Ambos são leves e maleáveis, impermeáveis, apresentam boa plasticidade, boa proteção contra luz e boa resistência térmica, são inodoros, não são tóxicos e podem ser moldados facilmente. Como principal desvantagem dos acondicionamentos metálicos está a possibilidade de ocorrer catálise oxidativa. O estanho Sn, embora mais caro, é mais quimicamente inerte que o alumínio, que em alguns casos exige revestimento interno com vernizes. Uso: formas semissólidas, como pomadas e cremes. 2.1.4 Borrachas São hidrocarbonetos polimerizados de origem natural (ex.: polímeros do isopreno) ou sintética (ex.: polímeros do butadieno, siloxano ou cloropreno). São empregados na vedação dos frascos (borracha natural só aplicável a soluções aquosas). De acordo com o tratamento dado, as borrachas podem apresentar como características: elasticidade, resistência térmica e mecânica. 42 Como tratamentos, temos a vulcanização, que inclui a adição de dióxido de enxofre (SO2), zinco (Zn), entre outros compostos com função de ativadores, aceleradores, cargas, amolecedores ou antioxidantes. A composição complexa das borrachas acarreta possibilidades diversas de interação com o conteúdo. O SO2 e o Zn atacam o anel -lactâmico das penicilinas. Igualmente, as borrachas podem absorver conservantes ou antioxidantes, viabilizando indiretamente a proliferação de microrganismos e oxidação. Uso: são utilizadas em tampas de acondicionamento de produtos injetáveis de doses múltiplas. Esses recipientes fechados com tampas de borracha permitem a retirada com agulhas de sucessivas porções do medicamento destinado à administração parenteral sem alterar concentração, qualidade ou pureza das porções restantes. 43 3 ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS Todo medicamento em condições adequadas de acondicionamento e armazenamento deve apresentar, dentro dos limites oficialmente estabelecidos e do seu prazo de validade, atributos de eficácia e segurança referentes à manutenção das suas características físicas, químicas, microbiológicas, terapêuticas e toxicológicas. O tempo de manutenção destas características se relaciona e depende da maior ou menor estabilidade do medicamento. Por sua vez, este tempo (prazo de validade) é determinado por estudos de estabilidade. Portanto, prazo de validade é o intervalo de tempo que decorre entre a fabricação e o acondicionamento do medicamento até o momento em que a atividade química (ou potência) do(s) fármaco(s) não seja menor que o limite estabelecido pelas especificações (em geral de 95 a 105%, ou de 90 a 110%), ou suas características físicas, químicas e microbiológicas não mudem apreciavelmente (dentro das especificações), e desde que os produtos resultantes sejam conhecidos, estudados e que não aumentem ou alterem a toxicidade da preparação. Todo medicamento deve apresentar, no rótulo e/ou embalagem, o mês e ano de vencimento da validade. De modo geral, o prazo de validade para produtos extemporâneos após violação de acondicionamento, segundo USP/NF, segue o Quadro 2. Quadro 2 – Prazo de validade para produtos e matérias-primas violadas Matérias-primas Formulações aquosas Formulações não aquosas Máximo 6 meses Em geral 14 dias* 25% do prazo original e no máximo 6 meses *Pode ser estendido caso haja informações justificáveis sobre a estabilidade. 44 3.1 EVIDÊNCIAS DE DETERIORAÇÃO As evidências de decomposição decorrentes da instabilidade de um produtopodem se manifestar por alterações físicas ou químicas. Enquanto as alterações físicas são facilmente detectáveis*, as alterações químicas**, em geral, requerem métodos analíticos sensíveis. *Alterações físicas: alterações de cor, odor, aspecto (todas as formas farmacêuticas), diminuição ou ganho de volume, turvação e presença de gás (todas as formas líquidas); separação de fases (emulsões), sedimentação (suspensões), fragmentação e caking (formas sólidas). **Alterações químicas: são evidenciadas pela formação de produtos de decomposição, os quais podem ser responsáveis diretos por diversas alterações físicas, tais como: mudança de cor ou odor, aparecimento de bolhas de gás ou mesmo turvação. Por sua vez, tanto as alterações físicas quanto químicas podem decorrer de alterações microbiológicas. 3.2 FATORES DE INSTABILIDADE Os fatores relacionados à estabilidade de medicamentos e fármacos podem ser intrínsecos ou extrínsecos. Os fatores intrínsecos dizem respeito à reatividade química e/ou propriedades físico-químicas de cada componente da formulação, bem como, sob a ótica do medicamento, a incompatibilidades e ao tipo de acondicionamento. Existem três reações mais comuns envolvidas na decomposição de medicamentos: a oxidação, a hidrólise e a fotólise. Oxidação: processo em que átomo ou molécula perde um ou mais elétrons para um agente oxidante, sendo que no caso de átomos há aumento do no ox. No caso de 45 medicamentos, o principal agente oxidante é o oxigênio. Assim, neste tipo de decomposição há ganho de O e/ou perda de H. Os grupos susceptíveis à oxidação incluem: aldeídos, álcoois, tioálcoois, fenóis, amina, imina e grupos insaturados. Hidrólise: processo solvolítico no qual, a partir de reação com solvente, ocorre quebra de ligação (cisão) da molécula. Em se tratando de medicamentos, a água é o solvente mais utilizado, assim como o mais solvolítico. Exemplos de grupos susceptíveis incluem anidridos, ésteres, carbamatos, ureídas, amidas e imidas. Fotólise: a luz pode desencadear várias reações, incluindo oxidação, polimerização, rearranjos, entre outras. Os grupos mais vulneráveis são cromóforos com o máximo de 400 a 800 nm e moléculas com S, N e/ou O. Já os fatores extrínsecos são aqueles que podem agravar os fatores intrínsecos, tais como temperatura, luz, oxigênio, umidade, gás carbono e tempo. As correlações entre fatores intrínsecos e extrínsecos, bem como exemplos de alterações ou fenômenos envolvidos, são mostradas no Quadro 3. Quadro 3 – Correlação entre fatores intrínsecos e extrínsecos com deterioração Fator extrínseco Fator intrínseco agravado Exemplos de fármacos susceptíveis Evidências associadas Luz Fotodecomposição, oxidação, rearranjos de ligação química. Clorpromazina, iodetos, fenóis, aloína, omeprazol, vit. B12, sulfadiazina. Escurecimento, perda de teor, formação de produtos tóxicos. Temperatura Oxidação, evaporação, hidrólise. Lovastatina, lactobacilus, haloperidol, imipramina, vitaminas, estrógenos. Mudança de cor, perda de volume, perda de teor. Umidade Hidrólise, proliferação microbiana, higroscopicidade. AAS, lactato de amônia, barbitúricos, ácido fólico, anestésicos, efedrina. Alteração de pH, perda de teor, ganho de volume. 46 CO2 Reações ácido base, hidrólise, solubilidade em pH ácido. Gluconato de cálcio, hidróxido de magnésio. Precipitação, perda de teor, alteração de pH. Oxigênio Oxidação Vitamina B6, C, D2 e E, hidroquinona, ergotamina, tetraciclinas, adrenalina. Mudança de cor, perda de teor, formação de produtos tóxicos. Tempo Todos Todos Todas Enquanto os fatores intrínsecos são inerentes ao produto, os fatores extrínsecos podem e devem ser controlados, seja no desenvolvimento da formulação, na escolha do acondicionamento ou na determinação das condições de armazenamento. 47 4 FORMAS FARMACÊUTICAS Forma farmacêutica é a maneira pela qual o fármaco é administrado ao paciente, ou seja, a forma de apresentação do medicamento (ex.: comprimido, xarope, colírio, supositório, injetável, creme). É definida pela via de administração, necessidades do paciente, fórmula e equipamentos disponíveis. Com base na relação paciente-doença define-se a melhor via de administração. A partir desta definição e das características físico-químicas do fármaco, determina-se a melhor forma farmacêutica. Por sua vez a forma define a fórmula farmacêutica, que se refere à composição, bem como o tipo de acondicionamento ideal e equipamentos de produção a serem utilizados. Todas as formas farmacêuticas devem atender aos seguintes atributos: Conter a quantidade adequada de fármaco. Ser livre de materiais estranhos (matérias-primas aprovadas de acordo com especificações oficiais). Liberar o fármaco na quantidade e com a velocidade adequada. Ser formulada de acordo com a via de administração a que se destina. Ser bem aceita pelo paciente (ausência de efeitos indesejáveis, sabor agradável, estética). Ser adequada à estabilidade do fármaco. Fornecer ação farmacológica ótima. As formas farmacêuticas podem se apresentar nas seguintes formas físicas: sólida, semissólida, líquida ou gasosa. 48 4.1 FORMAS LÍQUIDAS As preparações líquidas podem conter uma ou mais substâncias químicas dissolvidas em um solvente adequado ou em uma mistura de solventes mutuamente miscíveis ou dispersíveis. No que diz respeito à preparação de formas líquidas, deve-se considerar a solubilidade dos solutos, o solvente empregado, a estabilidade e as compatibilidades. Já o número de operações unitárias e componentes necessários depende da escala de produção, prazo de validade pretendido e via de administração desejada. De modo geral, as formas líquidas podem ser divididas, quanto à complexidade tecnológica, em dois grupos: estéreis e não estéreis, os quais por sua vez podem ser subdivididos quanto à complexidade técnica em: soluções, suspensões e emulsões. 4.1.1 Soluções As soluções são dispersões moleculares cujas partículas apresentam dimensões menores que 0,01 m. Interações intermoleculares com tal grau de dispersão requerem alta afinidade entre soluto e solvente. Assim, no desenvolvimento de uma solução medicamentosa, deve-se conhecer previamente a constante de solubilidade (Ks) de cada componente no veículo proposto. No que diz respeito ao veículo (solvente) a água, seguida pelo etanol, glicerina e óleos vegetais, é o mais utilizado. Dependendo do veículo utilizado as soluções podem ser classificadas em: hidróleos (água), alcoóleos (álcool), glicerina (gliceróleos), éter (eteróleos), cetóleos (acetona) e enóleos (vinho). Um tipo especial de solução são os xaropes (sacaróleos), 49 os quais contêm elevado teor de açúcar (sacarose), valor este que ultrapassa 80%. Tais soluções são excelentes para via oral, uma vez que além do valor energético do açúcar, viabilizam o mascaramento de sabor desagradável. Comparativamente, os elixires apresentam menor viscosidade e sabor menos adocicado do que os xaropes. Mas por se tratarem de soluções hidroalcoólicas, quando o valor de álcool ultrapassa 10% esses são autoconservantes. Do mesmo modo, os elixires apresentam possibilidade de dissolução de solutos solúveis em água ou álcool. Com relação ao valor da constante de solubilidade (Ks), quando este é alto, a dissolução é obtida facilmente. Assim sendo, do ponto de vista farmacotécnico, estas preparações são as mais simples. Entretanto, para situações em que o fármaco apresenta baixa solubilidade, o conhecimento das técnicas de dissolução é fundamental. 4.1.1.1 Técnicas de dissolução As principais técnicas de dissolução são: Agitação mecânica: a convecção é a técnica de dispersão
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