Livro Texto Biomedicina Interdisciplinar I

Prévia do material em texto

Autor: Prof. Giovani Bravin Peres
Colaboradores: Prof. Flávio Buratti Gonçalves
 Prof. Luiz Henrique Cruz de Mello
Biomedicina Interdisciplinar
Professor conteudista: Giovani Bravin Peres
Giovani Bravin Peres é professor nas áreas de Ciências da Saúde e entusiasta da Educação. Nascido em 1988, em 
São Paulo – SP, é bacharel em Ciências Biológicas – Modalidade Médica pela Escola Paulista de Medicina, Universidade 
Federal de São Paulo (EPM-UNIFESP, 2009), mestre (2012) e doutor em Ciências (2016) pelo programa de Pós-Graduação 
em Biologia Molecular da EPM-UNIFESP (CAPES 7), e especialista em Administração de Empresas pela Fundação 
Getúlio Vargas (FGV, 2014). Possui experiência em: ensino, tendo lecionado em caráter superior e pré-vestibular, atuou 
também com composição e tradução de material didático; em pesquisa acadêmica na área de Bioquímica e Biologia 
Molecular, com ênfase em glicoconjugados, atuando, principalmente, com enzimas lisossomais, metaloproteases de 
matriz, glicosaminoglicanos e proteoglicanos de matriz extracelular, diabetes mellitus e nefropatia diabética. Também 
tem experiência com liderança e gestão, tendo atuado como coordenador e diretor geral do Cursinho Universitário 
Jeannine Aboulafia (EPM-UNIFESP, 2008/2010). Atualmente, é professor titular da Universidade Paulista (UNIP) no 
programa de pós-graduação em Patologia Ambiental e Experimental (Medicina Veterinária) e no curso de graduação 
em Biomedicina, responsável pelas disciplinas de Bioestatística, Biofísica, Biologia Molecular, Bioquímica, entre outras, 
na graduação, e pela disciplina de Estatística Aplicada à Pesquisa, na pós-graduação.
© Todos os direitos reservados. Nenhuma parte desta obra pode ser reproduzida ou transmitida por qualquer forma e/ou 
quaisquer meios (eletrônico, incluindo fotocópia e gravação) ou arquivada em qualquer sistema ou banco de dados sem 
permissão escrita da Universidade Paulista.
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)
P437b Peres, Giovani Bravin.
Biomedicina Interdisciplinar / Giovani Bravin Peres. – São Paulo: 
Editora Sol, 2021.
236 p., il.
Nota: este volume está publicado nos Cadernos de Estudos e 
Pesquisas da UNIP, Série Didática, ISSN 1517-9230.
1. Agente etiológico. 2. Diagnóstico. 3. Tratamento. I. Título.
CDU 61
U512.96 – 21
Prof. Dr. João Carlos Di Genio
Reitor
Profa. Dra. Marilia Ancona Lopez
Vice-Reitora de Graduação
Vice-Reitora de Pós-Graduação e Pesquisa
Prof. Fábio Romeu de Carvalho
Vice-Reitor de Planejamento, Administração e Finanças
Profa. Melânia Dalla Torre
Vice-Reitora de Unidades Universitárias
Unip Interativa
Profa. Dra. Cláudia Andreatini
Profa. Elisabete Brihy
Prof. Marcelo Vannini
Prof. Dr. Luiz Felipe Scabar
Prof. Ivan Daliberto Frugoli
 Material Didático
 Comissão editorial: 
 Profa. Dra. Christiane Mazur Doi
 Profa. Dra. Angélica L. Carlini
 Profa. Dra. Ronilda Ribeiro
 Apoio:
 Profa. Cláudia Regina Baptista
 Profa. Deise Alcantara Carreiro
 Projeto gráfico:
 Prof. Alexandre Ponzetto
 Revisão:
 Irana Magalhães
 Vera Saad
 
Sumário
Biomedicina Interdisciplinar
APRESENTAÇÃO ......................................................................................................................................................9
INTRODUÇÃO ...........................................................................................................................................................9
Unidade I
1 FUNDAMENTOS DA BIOLOGIA VIRAL ...................................................................................................... 11
1.1 Por que estudamos vírus? ................................................................................................................. 11
1.1.1 Vírus estão em toda parte ....................................................................................................................11
1.1.2 Vírus também fazem parte de nós................................................................................................... 15
1.2 Infecções virais e as primeiras vacinas antivirais .................................................................... 17
1.3 A identificação de agentes patogênicos ..................................................................................... 22
1.4 Catalogando vírus ................................................................................................................................ 28
1.4.1 O sistema clássico ................................................................................................................................... 29
1.4.2 A elegância do sistema de classificação de Baltimore ............................................................ 30
1.4.3 Vírus com genomas de DNA ............................................................................................................... 32
1.4.4 Vírus com genomas de RNA ............................................................................................................... 33
1.5 Estratégias de codificação ................................................................................................................ 37
2 DOENÇAS VIRAIS TRANSMITIDAS POR VETOR .................................................................................... 39
2.1 Febre amarela ......................................................................................................................................... 39
2.1.1 Breve histórico ......................................................................................................................................... 39
2.1.2 Agente etiológico ................................................................................................................................... 42
2.1.3 Aspectos epidemiológicos ................................................................................................................... 46
2.1.4 Aspectos fisiopatológicos e manifestações clínicas ................................................................. 51
2.1.5 Diagnóstico laboratorial ....................................................................................................................... 56
2.1.6 Tratamento ................................................................................................................................................ 60
2.1.7 Imunização ................................................................................................................................................ 61
2.2 Dengue ..................................................................................................................................................... 62
2.2.1 Breve histórico ......................................................................................................................................... 62
2.2.2 Agente etiológico ................................................................................................................................... 64
2.2.3 Aspectos epidemiológicos ................................................................................................................... 66
2.2.4 Aspectos fisiopatológicos e manifestações clínicas ................................................................. 69
2.2.5 Diagnóstico laboratorial ....................................................................................................................... 74
2.2.6 Tratamento ................................................................................................................................................ 76
2.2.7 Imunização ................................................................................................................................................ 77
2.3 Chikungunya .......................................................................................................................................... 78
2.3.1 Breve histórico .........................................................................................................................................78
2.3.2 Agente etiológico ................................................................................................................................... 79
2.3.3 Aspectos epidemiológicos ................................................................................................................... 83
2.3.4 Aspectos fisiopatológicos e manifestações clínicas ................................................................. 86
2.3.5 Diagnóstico laboratorial ....................................................................................................................... 88
2.3.6 Tratamento ................................................................................................................................................ 89
2.3.7 Imunização ................................................................................................................................................ 90
2.4 Zika ............................................................................................................................................................. 91
2.4.1 Breve histórico ......................................................................................................................................... 91
2.4.2 Agente etiológico ................................................................................................................................... 92
2.4.3 Aspectos epidemiológicos ................................................................................................................... 96
2.4.4 Aspectos fisiopatológicos e manifestações clínicas ................................................................. 98
2.4.5 Diagnóstico laboratorial .....................................................................................................................101
2.4.6 Tratamento ..............................................................................................................................................103
2.4.7 Imunização ..............................................................................................................................................103
3 PROTOZOOSES TRANSMITIDAS POR VETOR – MALÁRIA ...............................................................104
3.1 Breve histórico .....................................................................................................................................104
3.2 Agente etiológico ...............................................................................................................................105
3.3 Morfologia e caracteres diferenciais dos parasitas da malária .......................................109
3.3.1 Plasmodium vivax .................................................................................................................................109
3.3.2 Plasmodium falciparum ......................................................................................................................111
3.3.3 Plasmodium malariae..........................................................................................................................112
3.3.4 Plasmodium ovale ................................................................................................................................114
3.4 Aspectos epidemiológicos...............................................................................................................115
3.5 Aspectos fisiopatológicos e manifestações clínicas .............................................................118
3.6 Diagnóstico laboratorial ..................................................................................................................120
3.7 Tratamento ............................................................................................................................................121
3.8 Imunização e proteção natural ....................................................................................................122
4 PROTOZOOSES TRANSMITIDAS POR VETOR – LEISHMANIOSE ...................................................123
4.1 Breve histórico .....................................................................................................................................123
4.2 Agente etiológico ...............................................................................................................................125
4.3 Aspectos epidemiológicos...............................................................................................................126
4.4 Aspectos fisiopatológicos e manifestações clínicas .............................................................129
4.4.1 Leishmaniose tegumentar ................................................................................................................ 129
4.4.2 Leishmaniose visceral ......................................................................................................................... 133
4.4.3 Diagnóstico laboratorial .................................................................................................................... 135
4.4.4 Tratamento ............................................................................................................................................. 136
4.4.5 Imunização ............................................................................................................................................. 138
Unidade II
5 DOENÇAS INFECTOCONTAGIOSAS – HEPATITE A..............................................................................144
5.1 Breve histórico .....................................................................................................................................144
5.2 Agente etiológico ...............................................................................................................................145
5.3 Aspectos epidemiológicos...............................................................................................................152
5.4 Aspectos fisiopatológicos e manifestações clínicas .............................................................154
5.5 Diagnóstico laboratorial ..................................................................................................................156
5.6 Tratamento ............................................................................................................................................157
5.7 Imunização ............................................................................................................................................158
6 DOENÇAS INFECTOCONTAGIOSAS – GONORREIA ...........................................................................158
6.1 Breve histórico .....................................................................................................................................158
6.2 Agente etiológico ...............................................................................................................................160
6.3 Aspectos epidemiológicos...............................................................................................................165
6.4 Aspectos fisiopatológicos e manifestações clínicas .............................................................166
6.5 Diagnóstico laboratorial ..................................................................................................................168
6.6 Tratamento ............................................................................................................................................170
6.7 Imunização ............................................................................................................................................171
7 DOENÇAS INFECTOCONTAGIOSAS – TUBERCULOSE .......................................................................172
7.1 Breve histórico .....................................................................................................................................1727.2 Agente etiológico ...............................................................................................................................174
7.3 Aspectos epidemiológicos...............................................................................................................175
7.4 Aspectos fisiopatológicos e manifestações clínicas .............................................................177
7.5 Diagnóstico laboratorial ..................................................................................................................178
7.6 Tratamento ............................................................................................................................................182
7.7 Imunização ............................................................................................................................................183
8 DOENÇAS INFECTOCONTAGIOSAS – INFLUENZA .............................................................................184
8.1 Breve histórico .....................................................................................................................................184
8.2 Agente etiológico ...............................................................................................................................186
8.3 Aspectos epidemiológicos...............................................................................................................191
8.4 Aspectos fisiopatológicos e manifestações clínicas .............................................................193
8.5 Diagnóstico laboratorial ..................................................................................................................195
8.6 Tratamento ............................................................................................................................................196
8.7 Imunização ............................................................................................................................................197
9
APRESENTAÇÃO
As ciências da saúde contemplam uma miríade de assuntos, sobre a qual estudantes dedicam-se, 
simultaneamente, a diversos conteúdos. No campo da biomedicina, para fins didáticos, tradicionalmente 
as disciplinas são divididas em áreas básicas e clínicas. A adequada articulação entre essas frentes é 
importante para que os alunos desenvolvam as habilidades necessárias para investigar, analisar e perceber 
o paciente como um todo.
Nos grandes centros educacionais mundo afora, há o reconhecimento de que o ensino integrativo é 
fundamental. Assim, Biomedicina Interdisciplinar tem por objetivo correlacionar diferentes conteúdos, 
de relevância na atualidade, visando promover a integração interdisciplinar e multiprofissional. 
Trata-se de uma disciplina que desenvolve subsídios e ferramentas fornecidas em outras frentes da 
matriz curricular do curso de Biomedicina, sendo, portanto, de grande importância para a formação e 
atuação profissional do biomédico.
Ao final deste livro, o aluno revisará e aprofundará conteúdos trabalhados durante o curso de 
Biomedicina, integrará conhecimentos básicos, pré-profissionais e profissionais, contemplando a 
interdisciplinaridade e o envolvimento multiprofissional do curso, além de ser incentivado à contínua 
atualização e à busca de informações pertinentes acerca dos principais temas desta área na atualidade.
INTRODUÇÃO
O ganhador do Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina em 1969, Alfred D. Hershey, por seus estudos 
envolvendo bacteriófagos, certa vez disse que o objetivo duradouro do esforço científico, como de todo 
empreendimento humano, é alcançar uma visão inteligível do universo. Compreender um fenômeno 
não se dá pelo simples acúmulo de fatos. A compreensão é alcançada por meio de atos criativos, quando 
princípios compartilhados são identificados diante da clareza de o uno ser igual ao todo.
No campo da biologia, assim se deu inúmeras vezes: identificamos que todos os seres vivos são 
compostos por células (princípio compartilhado), ainda que nem todos os seres vivos do planeta 
sejam conhecidos; sabemos que todos os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios (princípio 
compartilhado), ainda que novos vírus surjam e tornem-se alvo da preocupação humana; evidenciamos 
que ácidos nucleicos são a base da informação genética dos organismos (princípio compartilhado), 
ainda que uma fração singela, diante da vida do planeta, tenha sido sequenciada.
O desejo de escrever mais e mais sobre pormenores é a maldição da ciência reducionista e a ruína 
daqueles que escrevem livros didáticos destinados a estudantes. Para manter um fio narrativo atrativo 
e a atenção do leitor, as informações serão destiladas com a intenção de extrair tais princípios essenciais, 
enquanto que as descrições de como as informações foram adquiridas serão apresentadas oportunamente.
Em Biomedicina Interdisciplinar, a visão integrativa entre as disciplinas básicas e clínicas se dará 
no contexto do estudo de algumas doenças selecionadas (virais, bacterianas e parasitárias). Este livro 
está divido em duas unidades: na primeira, veremos as doenças infecciosas transmitidas por vetor, 
enquanto que a segunda apresenta as doenças infectocontagiosas. Em cada capítulo serão percorridos 
10
aspectos da etiologia e epidemiologia das doenças em questão, bem como as alterações orgânicas e 
suas consequências, finalizando com o diagnóstico e tratamento adequados.
Para entender as bases do diagnóstico laboratorial e clínico, é necessário compreender a desarmonia 
decorrente do estado patológico e, portanto, conciliar as diferentes disciplinas como peças de um 
complexo quebra-cabeça: alterações bioquímicas, danos na arquitetura tecidual e modulação da 
resposta inflamatória, por exemplo, são decorrência dos agentes invasores e da quebra da homeostase. 
Justamente, tais aspectos são a base de princípios diagnósticos que permitem a correta intervenção 
humana na resolução da doença.
11
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Unidade I
1 FUNDAMENTOS DA BIOLOGIA VIRAL
1.1 Por que estudamos vírus?
Entre as doenças selecionadas para composição deste volume, algumas são causadas por vírus. 
Convém, portanto, serem retomadas noções gerais da biologia viral, a fim de facilitar a compreensão de 
aspectos intrínsecos de uma doença infecciosa, como decurso da doença, período de transmissibilidade 
e janela diagnóstica, por exemplo. A patogenicidade de um vírus está intimamente associada à 
suscetibilidade de seu hospedeiro, como se o vírus “vivesse” a vida alheia como sua própria (no 
âmbito celular).
1.1.1 Vírus estão em toda parte
Há mais de meio século, Salvador E. Luria – laureado com o Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina 
em 1969, por suas descobertas em relação aos mecanismos de replicação e da estrutura genética em 
vírus – disse que existe uma simplicidade intrínseca da natureza, e a contribuição mais importante da 
ciência residiria na descoberta de generalizações unificadoras e simplificadoras, em vez da descrição 
de situações isoladas; na visualização de padrões gerais simples, em vez da análise de retalhos isolados 
em uma colcha. Uma explosão informacional ocorreu nas ciências da saúde desde os tempos de Luria, 
contudo, sua visão de unidade na diversidade permanece tão relevante quanto outrora.
Ainda que novos vírus sejam descritos e que doenças virais como a síndrome da imunodeficiência 
adquirida (AIDS, sigla em inglês), hepatite e influenza continuem a desafiar nossos esforços para 
controlá-las, a proposição de Luria permanece válida: mesmo que o nosso conhecimento aumente, 
evidencia-se que todos os vírus seguem as mesmas estratégias simples para perpetuarem-se. Esta 
constatação é resultado de muitos anos de observação, pesquisa e debate científico; a história da virologia 
é rica e altamente instrutiva, pois, ao estudarmos esses agentes, aprendemos mais sobre nós mesmos.
Vivemos em um mundo viral. A proporção estimada de partículas virais no meio ambientealcança 
números impressionantes tanto em quantidade quanto em massa. Todos os seres vivos deparam-se com 
bilhões de partículas virais todos os dias. Por exemplo, vírus dispersos no ar alcançam nossos pulmões 
junto com os 6 litros de ar que inalamos a cada minuto; eles passam por nosso trato gastrointestinal junto 
com água e alimentos; são transferidos a nossos olhos, bocas e outros pontos de entrada a partir de 
superfícies que tocamos e pessoas com as quais interagimos.
Nossos corpos são verdadeiros reservatórios virais. Nossa corrente sanguínea abriga mais de 100 mil 
partículas virais por mililitro. Além daqueles capazes de nos infectar, nossos intestinos evidenciam 
diariamente uma miríade de vírus que afetam células vegetais ou de insetos, bem como as centenas de 
espécies de bactérias que nos colonizam também possuem sua própria constelação de vírus.
12
Unidade I
Pele, pelos e unhas
(>13)
Trato digestivo
(>19)
Sangue
(>19)
Trato urogenital
(>6)
Trato respiratório
(>17)
Sistema nervoso
(>3)
Vírus de DNA
Vírus de RNA
Figura 1 – O viroma humano. Nosso conhecimento acerca da diversidade de vírus existentes no corpo 
humano sadio aumentou consideravelmente com o advento de técnicas de sequenciamento de alta 
performance e ferramentas de bioinformática. Estimativas referentes ao número de famílias virais 
distintas cujos genomas são de RNA ou de DNA estão indicadas entre parênteses; o símbolo > indica 
a presença de vírus adicionais ainda não atribuídos a famílias conhecidas. Esses números podem 
aumentar à medida que as ferramentas diagnósticas evoluam e novas famílias virais 
sejam descobertas
Fonte: Flint et al. (2020, p. 4).
Diante de tamanha exposição, é fantástico constatar que a maioria dos vírus que nos infectam 
apresenta pouco ou nenhum impacto sobre nossa saúde ou bem-estar. Você já havia pensado nisso?
Isso se deve a um elaborado e eficiente complexo de defesa, o sistema imunológico, que evoluiu para 
combater infecções. Quando estas defesas estão comprometidas, até mesmo as infecções mais singelas 
podem ser letais. Apesar desta proteção eficiente, algumas das doenças mais devastadoras são causadas 
por vírus, como a varíola, a febre amarela, a poliomielite, influenza, sarampo e AIDS. Infecções virais 
podem levar a doenças que impactam virtualmente todos os órgãos, incluindo pulmões, fígado, sistema 
nervoso central e intestinos. Além disso, vírus são responsáveis por aproximadamente 20% dos casos de 
câncer em seres humanos, e infecções virais que afetam os tratos respiratório e gastrointestinal matam 
milhões de crianças todos os anos, em países em desenvolvimento.
Para ressaltar a magnitude deste mundo viral em que estamos inseridos, vejamos alguns números 
surpreendentes:
13
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
• Vírus são as entidades mais abundantes da biosfera. A biomassa de bacteriófagos do nosso planeta 
excede – sozinha – a massa de todos os elefantes em conjunto, por um fator de mais de mil vezes.
• Existem mais de 1030 partículas de bacteriófagos nos oceanos, que, se pudessem ser empilhadas 
umas sobre as outras em fila indiana, equivaleriam a uma distância de 200 milhões de anos-luz 
de uma ponta a outra (para referência, 1 ano-luz equivale a aproximadamente 9,46x1012 km, e a 
distância da Terra ao Sol é de 147.450.000 km ou 1,58x10-5 ano-luz).
• Baleias comumente são infectadas por um vírus pertencente à família Caliciviridae, que causa 
erupções cutâneas, bolhas, problemas intestinais e diarreia. Esses gigantescos mamíferos 
infectados excretam mais de 1013 partículas de calicivírus por dia junto às fezes. Além do número 
impressionante, saiba que o mesmo vírus também é capaz de infectar seres humanos (pense bem 
ao bochechar água do mar).
O corpo humano contém aproximadamente 1013 células, em média. Contudo, estima-se que o 
número de partículas virais em nós exceda esse número em mais de cem vezes.
 Saiba mais
Para mais informações sobre os vírus marinhos e seus efeitos, consulte:
SUTTLE, C. A. Marine viruses — major players in the global ecosystem. 
Nature Reviews Microbiology, v. 5, n. 10, p. 801-812, 2007. Disponível em: 
https://bit.ly/2WvkveZ. Acesso em: 28 jul. 2021.
ANGLY, F. E. et al. The Marine Viromes of Four Oceanic Regions. PLOS 
Biology, v. 4, n. 11, e368, 2006. Disponível em: https://bit.ly/3C0noVx. Acesso 
em: 28 jul. 2021.
CULLEY, A. I. Metagenomic Analysis of Coastal RNA Virus Communities. 
Science, v. 312, n. 5781, p. 1795-1798, 2006. Disponível em: https://bit.ly/2VQizgI. 
Acesso em: 10 ago. 2021.
RACANIELLO, V. The abundant and diverse viruses of the seas. Virology 
blog about viroses and viral diseases, 20 mar. 2009. Disponível em: 
https://bit.ly/3fZznZS. Acesso em: 1º jan. 2021.
Embora, neste material, vírus que causam doenças em seres humanos sejam nosso foco, é importante 
ressaltar que para cada ser vivo existem vírus capazes de infectá-los. De animais domesticados e 
selvagens, plantas e insetos a algas, fungos e bactérias – todos são infectados por vírus. Existem aqueles 
que infectam, inclusive, outros vírus (virófagos), utilizando-os como veículos para atingir uma célula 
(cavalos de Troia) ou que dependem de maquinarias virais alheias para completar um ciclo replicativo. 
https://bit.ly/2WvkveZ
https://bit.ly/3C0noVx
https://bit.ly/2VQizgI
https://bit.ly/3fZznZS
14
Unidade I
Infecções virais em plantas e animais de interesse humano podem apresentar grandes impactos 
econômicos e sociais. Epidemias, como as de febre aftosa e influenza aviária, levaram ao abate de 
milhões de animais – como bovinos, ovinos e aves – visando controlar a disseminação.
A) B) C) 
Figura 2 – Vírus infectam todos os seres vivos. (A) Primeiro registro por microscopia eletrônica de 
bacteriófagos adsorvidos à superfície de Escherichia coli, em 1940. (B) Representação esquemática 
da imagem apresentada no painel A (bacteriófagos fora de escala, para fins didáticos). (C) Virófagos 
Sputnik no interior do capsídeo de um mamavírus (família Mimiviridae) de Acanthamoeba 
polyphaga (espécie de ameba). Representantes da família Mimiviridae são excepcionalmente grandes 
comparados a outros vírus, muitos dos quais maiores que bactérias
Disponível em: A) https://bit.ly/2UiWOWz; C) Desnues et al. (2008, p. 100).
 Observação
A febre aftosa é uma doença viral que infecta bovinos, porcinos e 
ovinos, além de outras espécies de animais selvagens. Embora a taxa de 
mortalidade seja baixa, a morbidade é elevada e animais infectados em 
fazendas perdem seu valor comercial.
O vírus da febre aftosa é altamente contagioso, sendo o abate de rebanhos inteiros em áreas 
afetadas o método mais comum e efetivo para controle de uma epidemia. Trabalhar na prevenção é 
uma estratégia economicamente mais viável. Há mais de 50 anos, o Ministério da Agricultura, Pecuária 
e Abastecimento (Mapa), em parceria com a iniciativa privada, vem desenvolvendo programas para 
erradicar a febre aftosa dos rebanhos brasileiros. Os avanços já podem ser comprovados: o último caso 
registrado no Brasil foi em 2006.
Em 2001, uma epidemia se espalhou do Reino Unido para outros países da Europa, levando ao 
abate de mais de 3 milhões de animais (infectados ou não). Os custos econômicos, sociais e políticos 
ameaçaram o governo britânico. Imagens de valas gigantescas e piras horrendas repletas de carcaças de 
animais mortos sensibilizaram a opinião pública.
https://bit.ly/2UiWOWz
15
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
 Saiba mais
Para saber mais sobre a febre aftosa, consulte:
HUNT, J. Foot-and-mouth is knocking on Europe’s door. Farmers Weekly, 
3 jan. 2013. Disponível em: https://bit.ly/3g4JPPJ. Acesso em: 2 jan. 2021.
BATES, C. When foot-and-mouth disease stopped the UK in its tracks. 
BBC News Magazine, 17 fev. 2016. Disponível em: https://bbc.in/3shFbml. 
Acesso em: 2 jan. 2021.
BRASIL. Brasil Livre da Febre Aftosa. Ministério da Agricultura, Pecuária 
e Abastecimento, 27 mar. 2018. Disponível em: https://bit.ly/3yRhJPA. 
Acesso em: 2 jan. 2021.
Você sabiaque, apesar dos impactos negativos na agricultura, pecuária e na saúde humana 
e animal, vírus também podem ser benéficos? No ramo da ecologia marinha, efeitos positivos da 
existência de vírus são mais facilmente evidenciados em função da abundância. Cerca de 94% de 
todas as partículas contendo ácidos nucleicos nos oceanos são vírus. Infecções virais no oceano 
matam de 20 a 40% de todos os microrganismos marinhos diariamente, liberando matéria orgânica, 
que é utilizada pelo fitoplâncton na base da cadeia alimentar, bem como dióxido de carbono e 
outros gases que afetam o clima da Terra.
Patógenos também exercem influência uns sobre os outros: a infecção por um vírus pode apresentar 
efeito positivo no combate a outra doença bacteriana ou viral. Por exemplo, pacientes HIV positivos 
apresentam substancial redução da progressão da doença se estiverem infectados pelo vírus da hepatite G 
(pegivírus humano, HPgV, ou anteriormente conhecido como GBV-C), e camundongos infectados por 
herpesvírus murino são resistentes a infecções bacterianas causadas por Listeria monocytogenes e 
Yersinia pestis.
Embora vírus geralmente possuam um espectro limitado de hospedeiros que possam infectar, alguns 
são capazes de cruzar a barreira entre espécies facilmente, causando zoonoses. Com o aumento da 
população mundial e o devastamento de áreas selvagens, a infecção de seres humanos por vírus silvestres 
tem aumentado. A epidemia de AIDS decorrente do HIV, a febre hemorrágica fatal causada pelo vírus 
Ebola e a síndrome respiratória aguda grave em função da pandemia de Sars-Cov-2 são exemplos de 
doenças virais que emergiram como infecções zoonóticas.
1.1.2 Vírus também fazem parte de nós
Cada célula do nosso corpo contém DNA viral. Retrovírus endógenos humanos e seus elementos 
compõem cerca de 8% do nosso genoma. A maioria está inativa, como remanescentes fósseis de 
infecções ocorridas em linhagens germinativas ao longo de milhões de anos de evolução. Embora 
16
Unidade I
alguns estejam possivelmente associados com doenças específicas, certas sequências reguladoras e 
produtos proteicos virais foram cooptados durante nossa evolução por suas funções exclusivas. Por 
exemplo, produtos de genes retrovirais podem desempenhar um papel na regulação da pluripotência 
das linhagens germinativas, na transmissão de sinais em sinapses e também na forma como nascemos. 
O desenvolvimento da placenta humana depende da fusão de células promovida por uma proteína 
retroviral. Se não fossem esses retrovírus endógenos, talvez ainda estivéssemos produzindo embriões em 
ovos, como as aves e os répteis.
Estudos genômicos recentes indicam que nossa herança viral não está limitada a retrovírus. O 
genoma de seres humanos e de outros vertebrados porta sequências derivadas de diversos outros vírus 
de DNA e RNA. Estima-se que muitas dessas inserções ocorreram entre 40 e 90 milhões de anos atrás, 
trazendo certa luz sobre a idade e a evolução de vírus que circulam até hoje. Além disso, a conservação 
de algumas sequências virais no genoma de vertebrados sugere que essas podem ter sido selecionadas 
em função de propriedades vantajosas ao longo da evolução.
O estudo de vírus foi de suma importância para certos campos, como a antropologia. À medida 
que os seres humanos migraram de uma área a outra do planeta, linhagens de vírus características 
de uma dada região também foram levadas com eles. Juntamente com informações arqueológicas, a 
identificação de marcadores virais foi empregada para traçar as rotas percorridas pelos seres humanos.
Figura 3 – Rastreamento da migração humana por meio de vírus. Um poliomavírus conhecido como 
vírus JC (abreviação para John Cunningham) é transmitido entre familiares e grupos populacionais 
que coexistiram, desde a origem da vida humana na África. Esse vírus não causa doença em pessoas 
sadias, contudo em indivíduos imunodebilitados (como em transplantados ou em pacientes com 
AIDS) é responsável por uma forma de leucoencefalopatia multifocal progressiva. A maioria dos 
indivíduos é infectada na infância, assim permanecendo por toda a vida. A análise de genomas do 
vírus JC em populações de diferentes regiões do planeta sugeriu que a expansão dos seres humanos 
antigos a partir da África seguiu duas rotas de migração distintas. Os estudos são consistentes com 
análises de marcadores de DNA humano (linha sólida). Uma rota alternativa, não detectada apenas 
pela análise de material humano, é indicada pela linha tracejada
Disponível em: https://bit.ly/3yQlNPZ. Acesso em: 10 ago. 2021.
https://bit.ly/3yQlNPZ
17
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Quando os primeiros grupamentos humanos domesticaram animais e conviveram com eles, 
seguramente foram expostos a diferentes vírus em comparação com grupos nômades de coletores e 
caçadores. De forma semelhante, como muitos desses agentes são endêmicos nas regiões tropicais, 
sociedades que habitavam tais locais devem ter sido expostas a uma maior variedade de vírus em 
comparação com as que se estabeleceram em climas temperados. Quando grupos nômades se 
encontraram com aqueles que domesticavam animais, o contato homem a homem estabeleceu novos 
caminhos de transmissão para os vírus se espalharem.
Entretanto, é improvável que vírus como o do sarampo e da varíola tenham se estabelecido em 
pequenos grupamentos humanos. Partículas altamente virulentas, tal como as conhecemos hoje, ou 
matam seus hospedeiros, ou tendem a induzir imunidade vitalícia. De tal forma, podem sobreviver 
apenas quando há muita interação social em grandes grupos populacionais, pois possíveis hospedeiros 
suscetíveis serão infectados e continuarão a propagação. Tais vírus, portanto, não poderiam ter se 
estabelecido junto a seres humanos até que as sociedades se tornassem relativamente grandes. Logo, 
é mais provável que agentes menos virulentos tenham estabelecido um relacionamento com seus 
hospedeiros mais cedo na história humana. Entre esses, destacam-se os retrovírus modernos, herpesvírus 
e papilomavírus humanos.
1.2 Infecções virais e as primeiras vacinas antivirais
Existem diversos registros de doenças ao longo da história humana, que hoje sabemos serem virais. 
As leis mesopotâmicas descreviam quais deveriam ser as responsabilidades de proprietários de cães 
raivosos. Hieróglifos ilustravam consequências de lesões condizentes com quadros de poliomielite. 
Lesões pustulosas, características de varíola, foram observadas em múmias egípcias. A exposição de 
milhões de nativos americanos a esse mesmo vírus foi um fator importante na conquista da América por 
um grupo pequeno de europeus. Os primeiros relatos europeus de febre amarela datam da chegada dos 
conquistadores ao continente africano e acredita-se que essa praga seja a base por trás das histórias de 
navios fantasmas, como o Holandês Voador, em que toda a tripulação pereceu misteriosamente.
Ainda que de forma não consciente, os seres humanos também aprenderam a manipular esses 
agentes ao longo da história. Um exemplo clássico é no cultivo de tulipas. No século XVII, o botânico 
alemão Carolus Clusius iniciou o cultivo experimental de tulipas da Turquia. Clusius verificou que, em 
alguns casos, as tulipas desenvolveram pétalas anormais, mas muito bonitas, com quebras de 
cor, que consiste numa incapacidade de desenvolvimento de pigmento em secções da pétala, em 
flores que normalmente desenvolvem coloração sólida. Devido a esse fenômeno fora do comum, 
essas flores tornaram-se muito valiosas e cobiçadas. Apenas em 1930 descobriu-se que o agente 
responsável por esse fenômeno era o vírus mosaico da tulipa (TBV, do inglês tulip breaking virus).
18
Unidade I
Figura 4 – Tulipas infectadas por TBV. O TBV, ou vírus mosaico da tulipa, é responsável por mudanças 
drásticas na pigmentação do perianto (sépalas e pétalas), resultando em padrões rajados em tulipas
Disponível em: https://bit.ly/3yUwCAo. Acesso em: 5 jan. 2021.
Tentativas de controle de uma doença viral específica – a varíola – foram empregadas aolongo do 
último milênio. A variolação consistia na inoculação cutânea com lancetas, em indivíduos sadios, de 
material obtido a partir de lesões de infectados com varíola. Com a doença amplamente difusa na China 
e na Índia, a partir do século XI, o princípio do método advinha da observação de que sobreviventes 
da varíola não a contraíam novamente. Assim, o uso da variolação difundiu-se ao longo da Ásia com o 
tempo, e seu valor foi reconhecido por Lady Mary Wortley Montagu, esposa do embaixador britânico no 
Império Otomano, em viagem à Turquia. Ela trouxe essa prática para a Inglaterra, em 1721, onde ganhou 
sucesso a partir da inoculação de crianças da família real. Diz-se que George Washington também 
introduziu a prática entre soldados do Exército Continental em 1776, nos Estados Unidos da América.
Entretanto, as consequências da variolação eram imprevisíveis e nunca plenamente agradáveis: 
lesões cutâneas desenvolviam-se no sítio da inoculação, geralmente acompanhadas de eritema 
generalizado e complicações; a taxa de mortalidade era de 1 a 2%. Do nosso ponto de vista, parece 
ser uma taxa absurdamente elevada e inaceitável, mas, para o século XVIII, a variolação era concebida 
como uma alternativa muito melhor do que a contração natural da varíola, cuja taxa de mortalidade 
variava de 25 a 30% na população em geral (a depender da forma de manifestação clínica) e cerca de 
40% entre infantes.
19
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Figura 5 – Lesões características da varíola. Existem quatro formas principais de manifestação clínica 
da varíola, cada uma com suas características diferentes. Durante a era da varíola, o risco relativo de 
morte entre não vacinados girava em torno de 30%, variando em função da forma de manifestação
Disponível em: https://bit.ly/3tX3xTr. Acesso em: 21 set. 2021.
No ano de 1790, um médico britânico da área rural chamado Edward Jenner estabeleceu o princípio 
sobre o qual os métodos de imunização viral seriam baseados, ainda que vírus em si viessem a ser 
identificados apenas pouco mais de um século depois. Jenner havia sido variolado na infância e estava 
ciente dos riscos e benefícios do método. Talvez essa experiência tenha estimulado seu interesse 
permanente nesse método.
Embora seja dito que o desenvolvimento da vacina de Jenner contra a varíola tenha sido inspirado 
por suas observações sobre ordenhadores, a realidade é mais prosaica. Como aprendiz de médico aos 
13 anos, Jenner aprendeu sobre uma curiosa observação de praticantes locais que haviam variolado 
agricultores: nenhuma erupção cutânea ou doença esperada apareceu em fazendeiros que já haviam 
sido acometidos pela varíola bovina.
Essa falta de resposta era típica de indivíduos que haviam sobrevivido à infecção anterior pela varíola 
e eram conhecidos por serem imunes à doença. Supunha-se, portanto, que, como os sobreviventes da 
varíola, esses fazendeiros que não respondiam deveriam ser imunes à doença. Embora o fenômeno 
tenha sido observado pela primeira vez e depois relatado por outros, Jenner foi o primeiro a avaliar 
totalmente seu significado e a seguir com experimentos diretos.
De 1794 a 1796, ele demonstrou que a inoculação com material de lesões de varíola bovina induzia 
apenas sintomas moderados no receptor, mas protegia contra a doença muito mais perigosa. É desses 
experimentos que derivamos o vocábulo vacinação (vacca, em latim, significa vaca); Louis Pasteur 
cunhou esse termo em 1881 para homenagear as realizações de Jenner.
 Observação
Inicialmente, a única maneira de propagar e manter a vacina contra a 
varíola era por infecção em série de seres humanos. Esse método acabou 
sendo banido, pois costumava estar associado à transmissão de outras 
20
Unidade I
doenças, como sífilis e hepatite. Por volta de 1860, a vacina já havia sido 
propagada em vacas; posteriormente, cavalos, ovelhas e búfalos d’água 
também foram usados. Acredita-se que a origem do vírus da vacina atual – o 
vírus vaccinia (VACV) – seja o vírus da varíola equina (HSPV, horsepox virus).
Ao longo dos anos, muitas hipóteses foram propostas para explicar a curiosa origem do vírus vaccinia. 
No entanto, investigações recentes acerca desse mistério, envolvendo colaboradores da Alemanha, Brasil 
e Estados Unidos da América, indicaram que é mais provável que o precursor do vírus vaccinia seja o 
agente da varíola equina – e não bovina –, ao contrário do que historicamente se acreditava.
A análise do DNA obtido a partir de um capilar de vidro de 1902 contendo o vírus vaccinia indicou 
99,7% de similaridade com o vírus da varíola equina. A maioria das vacinas contra a varíola usadas no 
Brasil e em muitos países europeus foram produzidas pelos norte-americanos inoculando-se bezerros 
com material coletado em 1866, a partir de um surto espontâneo de varíola bovina na França.
Um fato importante é que o vírus da varíola equina também é capaz de infectar o gado, e ambos 
os animais são comuns em fazendas. Seja o vírus vaccinia derivado de um ancestral selvagem capaz de 
infectar o gado, cavalos e até mesmo o homem, ou mesmo uma atenuação do vírus da varíola equina 
após sucessivas passagens em animais, o importante é que a vacinação contra a varíola é um exemplo 
de sucesso no combate a uma doença. Em 8 de maio de 1980, a 33ª Assembleia Mundial da Saúde 
declarou oficialmente que o mundo e todos os seus povos estavam livre da varíola. A declaração marcou 
o fim de uma doença que atormentou a humanidade por, pelo menos, 3 mil anos.
 Saiba mais
Para mais informações, consulte:
DAMASO, C. R. Revisiting Jenner’s mysteries, the role of the Beaugency lymph 
in the evolutionary path of ancient smallpox vaccines. The Lancet Infectious 
Diseases, n. 18, v. 2, p. 55-63, 2018. Disponível em: https://bit.ly/3CQaOse. 
Acesso em: 10 ago. 2021.
ESPARZA, J. et al. Equination (inoculation of horsepox): an early alternative 
to vaccination (inoculation of cowpox) and the potential role of horsepox 
virus in the origin of the smallpox vaccine. Vaccine, n. 35, v. 52, p. 7222-7230, 
2017. Disponível em: https://bit.ly/2WvADNV. Acesso em: 10 ago. 2021.
SCHRICK, L. et al. An early American smallpox vaccine based on horsepox. 
New England Journal of Medicine, n. 377, v. 15, p. 1491-1492, 2017. Disponível 
em: https://bit.ly/3DoG7dI. Acesso em: 10 ago. 2021.
https://bit.ly/3CQaOse
21
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Pasteur contava com cinquenta e oito anos. Tinha ultrapassado a fase produtiva da vida, mas uma 
descoberta acidental – da vacina que salvava galinhas tornando-as imunes à cólera aviária (Pasteurella 
multocida) – iniciou os seis mais árduos anos de sua vida. Junto a seus nobres assistentes, Émile Roux e 
Charles Chamberland, propuseram-se a confirmar sua primeira observação acidental. Deixaram culturas 
virulentas de germes da cólera aviária envelhecer nos seus balões de caldo. Inocularam rapidamente 
esses micróbios atenuados em dúzias de galinhas sãs que, rapidamente, manifestaram a doença, mas 
também rapidamente se curaram. Então, triunfalmente, alguns dias mais tarde, observaram essas aves 
– essas galinhas vacinadas – suportar injeções mortais de milhões de microrganismos, suficientes para 
matar uma dúzia de novas galinhas, que não estivessem imunizadas.
Foi assim que Pasteur, engenhosamente, jogou os microrganismos uns contra outros. Dominou-os, 
primeiramente, e depois, empregou-os como maravilhoso escudo protetor contra os assaltos de seus 
semelhantes. Ele havia conseguido demonstrar uma coisa que Jenner jamais poderia fazer com a 
varíola, isto é, que o agente que mata é o mesmo que protege o animal contra a morte. Em 1881, a 
mesma estratégia mostrou-se efetiva na proteção de carneiros e do gado contra o carbúnculo (Bacillus 
anthracis). Sociedades de agricultura, veterinários, pobres criadores, cujos rebanhos eram devastados 
pelo carbúnculo – todos enviavam-lhe telegramas, rogando-lhe milhares de doses de vacina salvadora.
A primeira vacina contra a raiva foi desenvolvida por Pasteur, embora, novamenteà época, nem 
se imaginasse que o agente etiológico da doença fosse um vírus. Ele era pequeno demais para ser 
encontrado pelos mais poderosos microscópios. Não havia possibilidade de cultivá-lo nos balões 
de caldo. Mas mantê-lo vivo era possível, administrando-o diretamente no cérebro de coelhos. 
Jamais houvera notícias de tão fantástica experiência em toda a microbiologia ou em alguma outra 
ciência afim.
Jamais houvera, em ciência, uma proeza mais anticientífica do que essa luta tratada por Pasteur 
e seus ajudantes, contra um agente que eles não podiam ver, cuja existência eles apenas conheciam 
pelo seu crescimento invisível nos cérebros vivos e nas medulas de uma sucessão interminável de 
coelhos, cobaias e cachorros. A única demonstração, para eles, da existência dessa coisa que se 
chamava raiva era a morte, entre convulsões, dos coelhos por eles inoculados e os lancinantes uivos 
de seus cães trepanados.
Meses e meses cinzentos se passaram, durante os quais parecia a todos eles que não haveria 
possibilidade de atenuar a virulência do invisível agente da raiva. Cem por cento dos animais por eles 
inoculados, infelizmente, morriam. Tudo indicava, na verdade, que aquela luta para dominar o vírus 
da hidrofobia era uma insensatez sem limites. Era essa espécie de material assassino que Pasteur e 
seus assistentes sacudiam na ponta de seus escalpelos e sugavam nas suas pipetas de vidro, a menos 
de uma polegada dos lábios – material esse que ficava separado de suas bocas por uma delgada 
camada de algodão.
Finalmente, Roux e Chamberland conseguiram encontrar um meio de enfraquecer o selvagem vírus 
da hidrofobia, retirando um pequeno fragmento de medula de um coelho morto de raiva e suspendendo 
esse material mortífero para secar em um balão, à prova de germes, durante quatorze dias. Esse fragmento 
22
Unidade I
de tecido nervoso que um dia fora tão mortífero, foi por eles inoculado em cérebro de cães sadios – e 
os cães não morreram. Entregaram-se todos, então, a experiências consecutivas: no primeiro dia, os 
cães foram inoculados com o vírus atenuado que havia secado durante quatorze dias; no segundo, 
receberam uma injeção do tecido nervoso ligeiramente mais ativo, que tinha permanecido na secagem 
em balão por treze dias.
E assim por diante, até o 14º dia – quando, então, cada animal foi inoculado com vírus seco apenas 
por um dia, capaz de matar um animal ainda não inoculado. Suas 14 ásperas e terríveis vacinas não 
haviam molestado os cães – pelo contrário: enquanto os cães vacinados saltavam e brincavam em suas 
gaiolas, sem sinal algum de doença, os animais do grupo controle – que não haviam recebido as vacinas 
e foram expostos ao vírus – uivavam pela última vez e morriam de raiva um mês depois.
Em 6 de junho de 1885, foi praticada a primeira injeção da vacina de Pasteur contra a raiva em um ser 
humano – em caráter emergencial. Depois, durante dias seguidos, o jovem que havia sido mordido pelo 
cão raivoso retornava regularmente ao laboratório de Pasteur para tomar suas injeções. E, felizmente, 
jamais teve o menor sinal dessa terrível doença.
Hoje, vacinas virais produzidas a partir de linhagens menos virulentas são chamadas de vacinas de 
vírus atenuados (do latim tenuis, fraco). Métodos mais seguros e eficientes de produção dessas primeiras 
vacinas virais em larga escala só foram possíveis quando vírus foram reconhecidos como entidades 
biológicas distintas e parasitas intracelulares obrigatórios. De fato, foram necessários quase 50 anos 
para o desenvolvimento das próximas vacinas antivirais: a vacina contra o vírus da febre amarela foi 
desenvolvida em 1935, enquanto aquela para o vírus influenza tornou-se disponível apenas em 1936. 
Esses avanços só foram possíveis graças às mudanças radicais decorrentes de nossa compreensão acerca 
de seres vivos e da etiologia de doenças.
1.3 A identificação de agentes patogênicos
O século XIX foi um período importante de revolução do pensamento científico, em especial acerca 
das concepções sobre o início da vida. A publicação de A Origem das Espécies, de Charles Darwin, em 1859, 
cristalizou surpreendentes novas ideias sobre a origem da diversidade de plantas e de animais, até então 
atribuídas diretamente às mãos de Deus. Essas colocações mudaram permanentemente a percepção 
de outrora, de que seres humanos eram um conjunto à parte do Reino Animal. Do ponto de vista da 
virologia, as mudanças mais importantes se deram quando atenção foi dada às causas de doenças.
A diversidade de organismos macroscópicos foi contemplada e registrada desde os primórdios da 
história humana. Contudo, os véus do mundo microscópico caíram apenas a partir das lentes de Antonie 
van Leeuwenhoek (1632-1723). As descrições vívidas e excitantes dos animálculos de Leeuwenhoek, 
presentes em gotas de orvalho e em poças de água, eram o que viriam a ser catalogados por nós como 
exemplos de bactérias, protozoários e algas.
23
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
No início do século XIX, a comunidade científica havia aceitado a existência de microrganismos e um 
debate fervoroso se dava em relação às suas origens. Havia aqueles favoráveis à geração espontânea, ou 
seja, seres vivos surgiriam a partir de elementos inanimados, como matéria orgânica em decomposição. 
Por outro lado, outros afirmavam que até mesmo os microrganismos surgiriam por meio de reprodução, 
tal como suas contrapartes macroscópicas. A sentença de morte para a hipótese da abiogênese veio com 
os famosos experimentos de Pasteur e os seus balões com pescoço de cisne.
Ele demonstrou que o caldo nutritivo fervido (esterilizado) permaneceria livre de microrganismos, 
ainda que os frascos se mantivessem abertos, desde que as curvaturas longas das extremidades dos 
balões impedissem o contato direto de agentes microscópicos do ar com o meio nutritivo em seu 
interior. Pasteur ainda foi capaz de estabelecer a associação de diferentes microrganismos com processos 
específicos, como a fermentação alcoólica e láctica do vinho. Essas constatações foram o ponto de 
partida para uma corrida acirrada visando identificar as causas microbiológicas de muitas doenças.
Figura 6 – Os pequenos animais de Leeuwenhoek. Desenhos de Leeuwenhoek retratando animálculos 
(animalcules, pequenos animais, em latim), em uma carta a Royal Society
Disponível em: https://bit.ly/3m7W8Pi. Acesso em: 3 jan. 2021.
24
Unidade I
Figura 7 – Balão com pescoço de cisne, usado por Pasteur. Com auxílio desses frascos, os 
experimentos de Pasteur puderam, por fim, derrubar a teoria da geração espontânea
Disponível em: https://bit.ly/3zyfNLc. Acesso em: 21 set. 2021.
Nos assombrosos e agitados anos entre 1860 e 1870, quando Pasteur estava salvando as 
indústrias do vinagre, causando a admiração de imperadores e procurando descobrir o que afligia os 
bichos-da-seda doentes, um pequeno, sério e míope alemão estudava medicina na Universidade de 
Goettingen. Seu nome era Robert Koch. Lá, os ecos das profecias de Pasteur sobre umas coisas terríveis, 
que matavam os homens e chamavam micróbios, mal chegavam a seus ouvidos.
Desde os tempos antigos, a causa de muitas moléstias era imposta a certo misticismo e crendice, 
como a inalação de ares venenosos (miasmas), em vez de efetiva constatação científica. Enquanto o 
jovem Koch exercia a medicina por entre aldeias atrasadas e passava noites esperando que as mulheres de 
fazendeiros prussianos dessem à luz, Lister, na Escócia, estava começando a salvar a vida de parturientes, 
evitando-lhes o contágio com microrganismos. Professores e estudantes das escolas médicas da Europa 
começavam a se entusiasmar e a discutir as teorias de Pasteur sobre os micróbios malignos.
Nas horas de trabalho interrompido, Koch avaliava gotas de sangue enegrecido de uma vaca morta 
de carbúnculo entre duas lâminas de vidro. Olhava pelo canhão de seu microscópio e, entre os pequenos 
glóbulos vermelhos redondos e empilhados, via estranhos corpos, que se assemelhavam a bastonetes. 
Algumas vezes, essesbastões eram curtos, e havia apenas alguns poucos flutuando, movendo-se 
um pouco. Mas, outras vezes, eles apareciam ligados uns aos outros sem nenhum elo – muitos deles 
engenhosamente colados, parecendo-lhe longos filamentos, mais delgados do que o mais fino fio de 
seda. E assim, pondo atenção a esses seres microscópicos e conduzindo experiências com orçamento e 
condições limitados, Koch foi capaz de estabelecer pela primaria vez que uma determinada espécie de 
microrganismo causava uma definida espécie de doença.
25
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Em 1876, Koch expunha aos acadêmicos da época que os tecidos dos animais mortos de carbúnculo 
somente poderiam provocar essa doença quando contivessem bacilos ou esporos desses bacilos. Todo 
animal morto de carbúnculo deveria ser destruído imediatamente depois de morto. Se não pudessem 
ser queimados, deveriam ser enterrados a uma profundidade em que a terra fosse fria, e, assim, os 
bacilos seriam impedidos de se transformar em esporos, sua forma de resistência. A persistência e a 
paciência de Koch foram fundamentais para relacionar microrganismos a outras doenças importantes, 
como tuberculose e cólera. Seu conjunto de critérios para identificação de um agente responsável por 
uma doença ficou conhecido como postulados de Koch, que podem ser resumidos da seguinte forma:
1) O mesmo patógeno deve estar presente em todos os casos da doença.
2) O patógeno deve ser isolado do hospedeiro doente e cultivado em cultura pura.
3) O patógeno obtido da cultura pura deve causar a doença quando inoculado em um animal de 
laboratório suscetível e saudável.
4) O patógeno deve ser isolado do animal inoculado e deve ser, necessariamente, o organismo original.
 Lembrete
A pesquisa de Koch fornece um modelo básico de estudo da etiologia 
de qualquer doença infecciosa. Hoje, nos referimos aos requerimentos 
experimentais de Koch como seus postulados.
A tecnologia moderna permitiu que algumas outras evidências fossem adicionadas aos postulados 
de Koch, mas a elegância dessas colocações e dos métodos de isolamento e cultivo de microrganismos, 
desenvolvidos por Pasteur, Lister e Koch, permitiram que muitos agentes microscópicos patogênicos 
fossem identificados e classificados durante a segunda parte do século XIX.
Assim, um método científico baseado na observação se consagrava, sendo fundamental para o 
estabelecimento de estratégias terapêuticas adequadas e, em última escala, controle de doenças. Na 
última década do século XIX, o paradigma vigente de que todas as doenças seriam então causadas por 
microrganismos começava a ruir, levando à identificação de uma nova classe de agentes infecciosos – 
patógenos submicroscópicos chamados vírus.
Embora esteja claro que um microrganismo que preenche os critérios dos postulados de Koch seja, 
muito provavelmente, o agente causador de uma doença, hoje nós sabemos que mesmo alguns agentes 
que não pontuam todos os critérios podem ainda ser os responsáveis por doenças.
Na segunda metade do século XX, novos métodos foram desenvolvidos permitindo-se associar 
partículas virais com doenças. Por exemplo, existem as evidências imunológicas de uma infecção 
(anticorpos). O surgimento desses métodos levou à proposição de modificações nos postulados de Koch, 
com base na aplicação de técnicas diagnósticas moleculares.
26
Unidade I
 Saiba mais
Para aprofundar seus estudos acerca da aplicação dos postulados de 
Koch e das evidências tecnológicas modernas, consulte:
FALKOW, S. Molecular Koch’s postulates applied to microbial 
pathogenicity. Clinical Infectious Diseases, n. 10, v. 2, p. 274-276, 1988. 
Disponível em: https://bit.ly/3AO29Vc. Acesso em: 10 ago. 2021.
FREDERICKS, D. N.; RELMAN, D. A. Sequence-based identification 
of microbial pathogens: a reconsideration of Koch’s postulates. Clinical 
Microbiology Reviews, n. 9, v. 1, p. 18-33, 1996. Disponível em: 
https://bit.ly/2VYaW7Y. Acesso em: 10 ago. 2021.
MOKILI, J. L.; ROHWER, F.; DUTILH, B. E. Metagenomics and future 
perspectives in virus discovery. Current Opinion in Virology, n. 2, 
v. 1, p. 63-77, 2012. Disponível em: https://bit.ly/3g9Eirf. Acesso em: 
10 ago. 2021.
1835
0
20
40
N
úm
er
o 
ac
um
ul
ad
o 
de
 d
es
co
be
rt
as
10
30
50
60
1855 1875 1895 1915 19351845 1865 1885 1905 1925
Ano
 Fungos (17)
 Bactérias (50)
 Protozoários (11)
 Vírus filtráveis (19)
IntroduçãoIntrodução de métodos 
bacteriológicos eficientes 
por Koch
Descoberta 
do TMV
Figura 8 – O ritmo da descoberta de agentes infecciosos e o despertar da virologia (TMV, vírus 
mosaico do tabaco). Com a introdução de métodos bacteriológicos eficientes, houve grande salto na 
descoberta de bactérias patogênicas no início da década de 1880. De forma similar, a descoberta de 
agentes infecciosos que atravessavam filtros de 0,22 μm deu início ao campo da virologia no início 
dos anos 1900. Apesar do acelerado ritmo de descobertas, apenas 19 vírus humanos haviam sido 
reportados até 1935
Fonte: Flint et al. (2020, p. 12).
https://bit.ly/3AO29Vc
https://bit.ly/2VYaW7Y
https://bit.ly/3g9Eirf
27
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
A primeira descrição de um agente patogênico menor que uma bactéria se deu em 1892. O cientista 
russo Dimitri Ivanovsky estudava o agente causador da doença do mosaico do tabaco (uma praga que 
impactava financeiramente agricultores). Ivanovsky constatou que o agente era capaz de ser filtrado 
através de poros onde bactérias não passavam. Seis anos depois, na Holanda, Martinus Beijerinck 
chegou às mesmas constatações independentemente. Beijerinck conceituou tratar-se de uma nova 
classe de agentes, porém imaginava ser um líquido infeccioso. Foram dois pupilos e assistentes de 
Koch, Friedrich Loeffer e Paul Frosch, que, no mesmo ano (1898), deduziram corretamente se tratar de 
pequenas partículas.
Curiosamente, tais agentes apenas podiam se replicar no interior de seus hospedeiros, e não em meios 
de cultura isolados (diferentemente dos postulados de Koch). Assim, essa constatação foi fundamental 
para distinguir os novos agentes de bactérias patogênicas. Uma vez que o agente causador da doença 
do mosaico do tabaco permanecia junto ao fluido filtrado, Beijerinck cunhou o termo contagium vivum 
fluidum para enfatizar a natureza infecciosa daquele líquido quando administrado a um hospedeiro. 
Agentes que podiam ser filtrados através de poros de 0,22 μm passaram a ser chamados finalmente de 
vírus, em alusão ao vocábulo latino veneno.
Alguns marcos importantes desse despertar da virologia incluem a identificação de vírus capazes de 
causar leucemias ou tumores sólidos em galinhas, por Vilhelm Ellerman e Olaf Bang em 1908 e Peyton 
Rous em 1911, respectivamente. O estudo de vírus associados com cânceres em galinhas – particularmente 
o vírus do sarcoma de Rous – eventualmente levou à compreensão das bases moleculares do câncer.
Frederick Twort (1915) e Félix d’Hérelle (1917) constataram que bactérias poderiam também ser 
alvos de vírus. O termo bacteriófago foi cunhado em função de as células hospedeiras infectadas 
serem lisadas (fago deriva do grego “comer”). A investigação de bacteriófagos estabeleceu não apenas as 
fundações do campo da biologia molecular, mas também reflexões fundamentais acerca de como vírus 
interagem com as células de seus hospedeiros.
A década de 1930 testemunhou a introdução de um equipamento que rapidamente revolucionou 
a virologia: o microscópio eletrônico. O poder de ampliação desse instrumento (até mais de 100 mil 
vezes) permitiu a observação direta de partículas virais pela primeira vez. À medida que novos vírus 
foram descobertos e avaliados por microscopia eletrônica, o mundo viral pouco a pouco se tornava 
um verdadeiro zoológico de partículas com diferentes tamanhos, formas e composições. Uma primeira 
estratégia de classificação taxonômica de vírus adotou como base seus aspectos morfológicos.
28
Unidade I
Figura 9 – Diversidade morfológica entre alguns vírus. Ilustração representativa da grande variedadede tamanhos e formas entre alguns vírus
Fonte: Flint et al. (2015, p. 24).
Nosso entendimento acerca da base molecular do parasitismo viral foi baseado, quase que 
completamente, na análise de estudos envolvendo células em cultura. Tais experimentos permitiram 
estabelecer que vírus são completamente dependentes da maquinaria de síntese das células infectadas. 
Diferentemente de células, vírus não se reproduzem por crescimento e divisão. Em vez disso, o genoma do 
agente infeccioso contém a informação necessária para redirecionar os sistemas celulares a produzirem 
várias cópias dos componentes necessários para que uma progênie viral seja fabricada.
Embora vírus sejam desprovidos dos complexos de produção de energia e de sistemas de biossíntese, 
necessários para uma existência independente, eles não são os organismos biologicamente ativos mais 
simples do planeta. Esse cargo é ocupado pelos viroides, agentes infecciosos de plantas compostos 
unicamente por um filamento de RNA não codificador, e pelos príons, proteínas infecciosas capazes de 
causar doenças neurológicas em seres humanos e em animais.
1.4 Catalogando vírus
Nenhum sistema consistente de nomeação para vírus foi estabelecido por seus descobridores. Por 
exemplo, entre vírus de vertebrados, alguns foram nomeados conforme as doenças associadas à sua 
infecção (vírus da raiva, vírus da poliomielite), pelo tipo específico de doenças que causam (vírus da 
leucemia murina), ou segundo a região do corpo afetada / sítio de onde foram isolados pela primeira 
vez (rinovírus e adenovírus).
29
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Outros foram nomeados de acordo com as localidades geográficas do isolamento (vírus Sendai 
[Sendai, Japão], vírus de Coxsackie [Coxsackie, Nova Iorque, EUA]), ou em homenagem aos cientistas 
que os descobriram, vírus Epstein-Barr). Nesses casos, os nomes são grafados com iniciais maiúsculas. 
Alguns vírus foram ainda batizados segundo a forma pela qual se acreditava serem contraídos (influenza, 
pela “influência” do mau ar), como foram evidenciados (mimivírus gigantes “mimetizam” bactérias em 
tamanho), ou mesmo por caprichos estilosos (pandoravírus e o mito da Caixa de Pandora).
1.4.1 O sistema clássico
Uma adaptação do sistema hierárquico de classificação de Linné foi empregada (consistindo em filo, 
classe, ordem, família, gênero e espécie). Nessa adaptação proposta por Lwoff e colaboradores (1962), 
vírus devem ser agrupados de acordo com suas propriedades compartilhadas, em vez das células ou dos 
organismos que infectam. Assim, devem ser levadas em conta as seguintes características:
• Natureza do ácido nucleico da partícula viral (DNA ou RNA).
• Simetria do envoltório proteico (capsídeo).
• Presença ou ausência de envoltório lipídico (envelope).
• Dimensões da partícula viral (vírion) e do capsídeo.
A análise da sequência de ácidos nucleicos e de aminoácidos em proteínas virais hoje é considerada 
o método padrão para atribuir vírus a uma família específica. Por exemplo, conforme a sequência de 
seus genomas o vírus da hepatite C é classificado como um membro da família Flaviviridae, enquanto o 
MERS pertence à família Coronaviridae.
Atualmente, há um Código Internacional de Classificação e Nomenclatura de vírus, estabelecido 
pelo Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus (ICTV, sigla em inglês). Mudanças na taxonomia 
de vírus ocorrem anualmente e são o resultado de um processo de várias etapas. De acordo com os 
Estatutos do ICTV (ICTV, 2021), as propostas submetidas ao Comitê Executivo do ICTV passam por um 
processo de revisão que envolve contribuições dos Grupos de Estudo e Subcomitês do ICTV, outros 
virologistas interessados e o próprio Comitê Executivo.
30
Unidade I
 Saiba mais
Para mais informações sobre a classificação viral, consulte:
KUHN, J. H. et al. The International Code of Virus Classification 
and Nomenclature (ICVCN): proposal for text changes for improved 
differentiation of viral taxa and viruses. Archives of virology, n. 158, 
v. 7, p. 1621-1629, 2013. Disponível em: https://bit.ly/3ySXZek. Acesso em: 
10 ago. 2021.
LEFKOWITZ, E. J. et al. Virus taxonomy: the database of the International 
Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV), Nucleic Acids Research, v. 46, 
n. D1, p. D708-D717, jan. 2018. Disponível em: https://bit.ly/3CQOzlS. 
Acesso em: 10 ago. 2021.
WALKER, P. J. et al. Changes to virus taxonomy and the Statutes ratified 
by the International Committee on Taxonomy of Viruses. Archives of 
Virology, n. 165, p. 2737-2748, 2020. Disponível em: https://bit.ly/3jXMSub. 
Acesso em: 10 ago. 2021.
1.4.2 A elegância do sistema de classificação de Baltimore
O dogma central da biologia conceitua a existência de um fluxo unidirecional da informação em 
todas as células vivas:
DNA mRNA Proteína
transcrição tradução
em que, indica o fluxo da informação.
Como vírus são parasitas intracelulares obrigatórios que dependem da maquinaria de tradução da 
célula infectada, é possível deduzir que toda informação viral necessária para a síntese de uma proteína 
deve primeiro passar por uma molécula de mRNA. Contudo, genomas virais podem ser de DNA ou RNA, 
assumindo diferentes conformações (por exemplo, podem ser simples ou dupla fita).
A apreciação deste fluxo informacional inspirou David Baltimore, em 1971, a propor um sistema 
de classificação de vírus, assumindo um conjunto de etapas elementares necessárias para que uma 
molécula de mRNA fosse produzida, em função do tipo de genoma viral. Em alguns casos, o genoma 
pode entrar em ciclo replicativo diretamente no interior da célula; em outros casos, primeiro deverá 
ocorrer mecanismo de reparo, e produtos necessários para a replicação viral deverão ser sintetizados.
https://bit.ly/3ySXZek
https://bit.ly/3CQOzlS
https://bit.ly/3jXMSub
31
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
+DNA
DNA-DNA
-RNA DNA
±DNA
+mRNA
-RNA
+RNA
+RNA
VII
II
I
III
V
IV
VI
Figura 10 – O sistema de classificação de Baltimore. O sistema de classificação de Baltimore divide 
os vírus em sete categorias distintas (I a VII), com base na natureza química e na polaridade dos 
genomas. Uma vez que todos os vírus devem produzir mRNA, para que este seja traduzido nos 
ribossomos, o conhecimento da composição dos genomas virais fornece reflexões sobre as etapas 
necessárias para se chegar ao mRNA
Fonte: Flint et al. (2020, p. 21).
Por convenção, a molécula de mRNA é definida como fita com polaridade positiva (+), pois contém 
a informação capaz de ser imediatamente traduzida. No sistema de Baltimore, a designação polaridade 
positiva também é atribuída à fita de DNA cuja sequência seja equivalente ao mRNA. Fitas de DNA ou 
RNA complementares a fitas positivas são denominadas com polaridade negativa (–).
 Observação
Esteja atento: na classificação de genomas virais, o conceito de 
polaridade não remete a cargas reais, sendo simplesmente uma convenção. 
Uma informação cuja sequência seja análoga ao mRNA recebe a 
denominação polaridade positiva; enquanto o complemento de uma 
fita positiva recebe a alcunha de polaridade negativa. Uma fita (–) não 
pode ser traduzida; é preciso que seu complemento – uma fita (+) – seja 
produzido primeiramente.
Originalmente, o esquema proposto por Baltimore contemplava seis classes de genomas virais. 
Quando membros da família Hepadnaviridae foram descobertos (por exemplo, vírus da hepatite B), 
uma sétima classe foi proposta para contemplá-los. As abreviaturas em língua inglesa para descrever as 
classes de Baltimore, mas não as designações em algarismos romanos, foram universalmente adotadas 
na literatura científica e trazem valiosa complementação à taxonomia clássica. Assim, termos como 
ssDNA (DNA fita simples), dsDNA (DNA fita dupla), (+) RNA ou (–) RNA (sinais designando polaridades 
positiva e negativa, respectivamente) são muito comuns quando nos referimos a vírus.
32
Unidade I
1.4.3 Vírus com genomas de DNA
Categoria I – Vírus de DNA fita dupla (dsDNA)
Atualmente, existem 38 famílias de vírus com genomadsDNA. Aquelas que incluem vírus que 
infectam vertebrados são Adenoviridae, Alloherpesviridae, Asfarviridae, Herpesviridae, Papillomaviridae, 
Polyomaviridae, Iridoviridae e Poxviridae. Tais genomas podem ser lineares ou circulares. A replicação do 
genoma e a síntese do mRNA (respectivamente, por DNA polimerases e RNA polimerases) podem se dar 
por enzimas do hospedeiro ou virais.
+mRNA
±DNA ±DNA
Figura 11 – Expressão de vírus com genoma DNA fita dupla. A depender do vírus, genomas DNA fita 
dupla podem ser transcritos por RNA polimerases do hospedeiro ou por enzimas virais, dando origem 
a moléculas de mRNA que serão traduzidas nos ribossomos. A replicação do DNA viral também pode 
ser catalisada por enzimas do hospedeiro (normalmente no núcleo) ou virais (no citoplasma)
Fonte: Flint et al. (2015, p. 56).
Categoria II – Vírus de DNA fita simples (ssDNA)
Treze famílias virais contendo genomas ssDNA foram identificadas até o momento. As famílias 
Anelloviridae, Circoviridae, Genomoviridae e Parvoviridae incluem vírus que infectam vertebrados. 
Vírus cujos genomas são ssDNA (independentemente de sua polaridade) devem primeiro ser replicados 
(síntese de DNA), a fim de formar um genoma dsDNA; a partir desse molde fita dupla a transcrição pode 
ocorrer (síntese do mRNA) e, por conseguinte, a tradução das proteínas virais. Nesses casos, a síntese de 
DNA viral é catalisada por DNA polimerases celulares.
ou
+DNA ±DNA
-DNA
+DNA
-DNA
Figura 12 – Expressão de vírus com genoma DNA fita simples. Vírus com genomas DNA fita simples 
não podem ser imediatamente transcritos ao infectarem uma célula. Em primeiro lugar, ocorre 
replicação do DNA fita simples, dando origem a um genoma dsDNA. A partir desse molde fita dupla, a 
transcrição pode ocorrer e, em seguida, a tradução de proteínas virais
Fonte: Flint et al. (2015, p. 57).
33
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Categoria VII – Vírus de DNA fita dupla parcial (gapped DNA)
Membros de duas famílias, Caulimoviridae e Hepadnaviridae possuem genomas fita dupla parcial, sendo 
que esta última contém vírus que infectam vertebrados. Em genomas fita dupla parcial, primeiramente 
as falhas precisam ser corrigidas antes que a síntese de mRNA ocorra. Esse reparo é necessário e deve 
anteceder a síntese de mRNA, pois as RNA polimerases do hospedeiro são capazes de transcrever 
apenas fitas duplas contínuas. Genomas de DNA fita dupla parcial são produzidos a partir de um molde 
de RNA por uma enzima viral, a transcriptase reversa.
±DNA
±DNA
+RNA
-DNA
±DNA
Figura 13 – Expressão de vírus com genoma DNA fita dupla parcial. Primeiramente, vírus com 
genomas DNA fita dupla parcial precisam ter as falhas corrigidas por enzimas envolvidas em 
mecanismos de reparo. Isso é necessário e deve anteceder a síntese de mRNA, pois as RNA 
polimerases do hospedeiro são capazes de transcrever apenas fitas duplas contínuas. Moléculas de 
RNA produzidas a partir de sequências virais podem agir como mRNA, sendo então traduzidas em 
proteínas (lado direito da figura), ou servirem de molde para transcriptase reversa (enzima viral, lado 
esquerdo da figura)
Fonte: Flint et al. (2015, p. 57).
1.4.4 Vírus com genomas de RNA
Células não possuem RNA polimerases capazes de replicar diretamente genomas virais de RNA, 
ou ainda são incapazes de produzir moléculas de mRNA a partir de moldes de RNA. Assim, vírus cujos 
genomas são baseados em RNA dependem da ação de enzimas virais ao alcançarem o interior de uma 
célula: uma solução encontrada por alguns foi a adição de RNA polimerases dependentes de RNA no 
interior da partícula viral, enquanto outros utilizam-se de transcriptases reversas.
34
Unidade I
 Observação
Não são conhecidas enzimas celulares capazes de copiar genomas de 
vírus de RNA. Entretanto, ao menos uma enzima – a RNA polimerase II – 
é capaz de copiar um molde de RNA. O genoma ssRNA circular do vírus 
da hepatite D é copiado pela RNA polimerase II humana dando origem a 
moléculas de RNA multiméricas. Como a RNA polimerase II, uma enzima 
que produz moléculas de pré-mRNA a partir de moldes de DNA, sofre tal 
reprogramação para copiar um molde de RNA circular ainda é um mistério.
Categoria III – Vírus de RNA fita dupla (dsRNA)
Atualmente, existem 12 famílias de vírus com genomas dsRNA. O número de segmentos de fita dupla 
por partícula viral pode variar de apenas um (Totiviridae, Hypoviridae e Endornaviridae, vírus de fungos, 
invertebrados e plantas) para nove a 12 (Reoviridae, vírus de fungos, invertebrados, plantas, protozoários 
e vertebrados). Embora genomas dsRNA possuam uma fita com polaridade (+), esta é incapaz de ser 
imediatamente traduzida por estar em conformação dupla hélice. É necessário que a fita com polaridade (–) 
sirva de molde para uma RNA polimerase dependente de RNA (enzima viral). Uma vez sintetizadas, as 
cópias de fita simples com polaridade (+) agem como mRNA ou são envoltas pelas proteínas do capsídeo 
viral. No interior do capsídeo, pela ação da uma RNA polimerase dependente de RNA, um dsRNA é formado.
RNA
RNA
Figura 14 – Expressão de vírus com genoma RNA fita dupla. Embora genomas dsRNA possuam uma fita com 
polaridade (+), esta é incapaz de ser imediatamente traduzida por estar em conformação dupla hélice. É necessário 
que a fita com polaridade (–) sirva de molde para uma RNA polimerase dependente de RNA (enzima viral). Uma 
vez sintetizadas, as cópias de fita simples com polaridade (+) agem como mRNA ou são envoltas pelas proteínas do 
capsídeo viral. No interior do capsídeo, pela ação da RNA polimerase dependente de RNA, um dsRNA é formado
Fonte: Flint et al. (2015, p. 58).
35
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Categoria IV – Vírus de RNA fita simples polaridade (+) [ss(+)RNA]
Atualmente, existem 41 famílias de vírus com genomas ss(+)RNA, desconsiderando aqueles 
que geram intermediário DNA (categoria VI). As famílias Arteriviridae, Astroviridae, Caliciviridae, 
Coronaviridae, Flaviviridae, Hepeviridae, Nodaviridae, Picornaviridae e Togaviridae incluem vírus que 
infectam vertebrados. Fitas de RNA com polaridade (+), geralmente, podem ser traduzidas diretamente 
nos ribossomos da célula infectada, dando origem a proteínas virais rapidamente. A replicação do 
genoma se dá em duas etapas: primeiro a fita de ss(+)RNA é copiada, gerando uma molécula ss(–)RNA; 
em seguida, a fita com polaridade negativa serve de molde para a síntese de mais cópias com polaridade 
positiva. Em alguns casos, são produzidos mRNA subgenômicos.
Genoma
-RNA
Figura 15 – Expressão de vírus com genoma RNA fita simples polaridade (+). Fitas de RNA com 
polaridade (+) geralmente podem ser traduzidas diretamente nos ribossomos da célula infectada, 
dando origem a proteínas virais rapidamente. A replicação do genoma se dá em duas etapas: primeiro 
a fita de ss(+)RNA é copiada, gerando uma molécula ss(–)RNA; em seguida, a fita com polaridade 
negativa serve de molde para a síntese de mais cópias com polaridade positiva
Fonte: Flint et al. (2015, p. 59).
Categoria V – Vírus de RNA fita simples polaridade (–) [ss(–)RNA]
Atualmente, existem 19 famílias de vírus com genomas ss(–)RNA. As famílias Bornaviridae, 
Filoviridae, Orthomyxoviridae, Paramyxoviridae e Rhabdoviridae incluem vírus que infectam vertebrados. 
Diferentemente de vírus ss(+)RNA, fitas de RNA com polaridade (–) não podem ser imediatamente 
traduzidas em proteínas, mas primeiro precisam ser copiadas as fitas com polaridade (+).
Por não haver enzimas celulares capazes de gerar mRNA a partir de genomas de RNA, esses vírus 
possuem RNA polimerases dependentes de RNA no interior de suas partículas. Para a replicação do 
genoma viral, primeiro a fita de ss(–)RNA é copiada, gerando uma molécula ss(+)RNA; em seguida, a fita 
com polaridade positiva serve de molde para a síntese de mais cópias com polaridade negativa. Vírus 
ss(–)RNA podem ser de filamento único (como o vírus ebola) ou segmentado (como o vírus influenza).
Os genomas de alguns vírus ss(–)RNA (como membros das famílias Arenaviridaee Bunyaviridae) são 
de estratégia de expressão ambissense: em um mesmo filamento de RNA há informação com polaridade 
(+) e (–). A informação com polaridade positiva é traduzida prontamente, após a entrada do vírus na 
célula. A replicação do genoma de RNA (por RNA polimerase dependente de RNA – enzima viral) gera 
filamentos adicionais com polaridade positiva, que então são traduzidos.
36
Unidade I
-RNA
+RNA -RNA
Figura 16 – Expressão de vírus com genoma RNA fita simples polaridade (–). Fitas de RNA com polaridade 
(–) não podem ser imediatamente traduzidas em proteínas, mas primeiro precisam ser copiadas a fitas 
com polaridade (+). Para a replicação do genoma viral, primeiro a fita de ss(–)RNA é copiada, gerando uma 
molécula ss(+)RNA; em seguida, a fita com polaridade positiva serve de molde para a síntese de mais cópias 
com polaridade negativa. Vírus ss(–)RNA podem ser de filamento único ou segmentado
Fonte: Flint et al. (2015, p. 60).
Categoria VI – Vírus de RNA fita simples polaridade (+) com intermediário DNA
Diferentemente dos vírus ss(+)RNA apresentados anteriormente, os retrovírus possuem genomas 
ss(+)RNA que são convertidos a intermediário dsDNA por meio de uma DNA polimerase dependente de 
RNA (enzima viral), conhecida como transcriptase reversa. Esse DNA produzido serve de molde para a 
síntese de moléculas de mRNA viral, bem como para a produção de cópias do genoma de RNA viral. RNA 
polimerases do hospedeiro são empregadas nessas etapas. Das famílias conhecidas, apenas os membros 
da Retroviridae infectam vertebrados.
+RNA
-DNA
DNA
+RNA
Figura 17 – Expressão de vírus com genoma RNA fita simples polaridade (+) com intermediário DNA. 
Retrovírus possuem genomas ss(+)RNA que são convertidos a intermediário dsDNA por meio de uma 
enzima viral conhecida como transcriptase reversa. Esse DNA produzido serve de molde para a síntese 
de moléculas de mRNA viral, bem como para a produção de cópias do genoma de RNA viral
Fonte: Flint et al. (2015, p. 59).
37
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
1.5 Estratégias de codificação
O genoma compacto da maioria dos vírus torna o dogma “um gene, um mRNA” impreciso. Táticas 
extraordinárias para recuperação de informações, como a produção de múltiplos mRNA subgenômicos, 
splicing alternativo de mRNA, edição de RNA e unidades de transcrição aninhadas, permitem a 
produção de múltiplas proteínas a partir de um genoma viral sucinto. A expansão adicional da 
capacidade de codificação do genoma viral é alcançada por mecanismos pós-transcricionais, como 
a síntese de poliproteínas, supressão de terminação e deslocamento da fase de leitura ribossomal.
A tradução eucariótica, normalmente, se inicia no primeiro códon AUG a jusante à extremidade 5’ 
do mRNA, uma vez que ele é o primeiro AUG encontrado por uma subunidade ribossômica menor 
em processo de varredura. Mas os nucleotídeos imediatamente vizinhos ao AUG também influenciam 
na eficiência do início da tradução. Se o sítio de reconhecimento for muito pobre, as subunidades 
ribossômicas em processo de varredura irão ignorar o primeiro códon AUG no mRNA e pularão para o 
segundo ou terceiro códon AUG. Esse fenômeno é conhecido como “varredura frouxa” (leaky scanning). 
Em geral, quanto menor o genoma, maior é a compressão da informação genética.
 Lembrete
A “varredura frouxa” (leaky scanning) é uma estratégia frequentemente 
utilizada para produzir duas ou mais proteínas intimamente relacionadas, 
diferindo somente nos seus aminoácidos N-terminais, a partir do 
mesmo mRNA.
Quadro 1 – Estratégias de recuperação de informações em genomas virais
Mecanismo Diagrama Vírus em que os mecanismos ocorrem
Múltiplos mRNA 
subgenômicos
Genoma
mRNA
Proteínas
Adenoviridae
Hepadnaviridae
Herpesviridae
Paramyxoviridae
Poxviridae
Rhabdoviridae
Splicing alternativo 
de mRNA
Adenoviridae
Orthomyxoviridae
Papillomaviridae
Polyomaviridae
Retroviridae
38
Unidade I
Mecanismo Diagrama Vírus em que os mecanismos ocorrem
Edição de RNA
Genoma viral
Sítio de edição
mRNA 1
Proteína 1
mRNA 2 (+1 G)
Proteína 2
Paramyxoviridae
Filoviridae
Hepatitis delta satellite
Informação em 
ambas as fitas DNA fita dupla
Proteínas
Adenoviridae
Polyomaviridae
Retroviridae
Síntese de 
poliproteínas
Gene viral
mRNA
Poliproteína
Processamento
Alphavirus
Flaviviridae
Picornaviridae
Retroviridae
“Varredura frouxa”
Gene viral
mRNA
Proteínas
Orthomyxoviridae
Paramyxoviridae
Polyomaviridae
Retroviridae
Reiniciação
Gene viral
mRNA
Proteínas
Orthomyxoviridae
Herpesviridae
Supressão da 
terminação
Gene viral
mRNA
Proteínas
Alphavirus
Retroviridae
Deslocamento 
da fase de leitura 
ribossomal
Gene viral
Sítio de troca da fase de leitura
A montante do sítio de troca A jusante do sítio de troca
mRNA
Proteínas
Astroviridae
Coronaviridae
Retroviridae
IRES
Gene viral
mRNA
Proteínas
Flaviviridae
Picornaviridae
39
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Mecanismo Diagrama Vírus em que os mecanismos ocorrem
Moléculas de mRNA 
aninhadas
Gene viral
Proteína
Proteína
Proteína
Coronaviridae
Arteriviridae
Diferentes estratégias são apresentadas, de forma resumida. +1 G: entrada hipotética de nucleotídeo (guanosina); 
Cbf: fator de ligação a CCAAT; Usf: fator estimulador a montante; IRES: sítio interno de entrada do ribossomo.
Fonte: Flint et al. (2015, p. 63).
2 DOENÇAS VIRAIS TRANSMITIDAS POR VETOR
2.1 Febre amarela
2.1.1 Breve histórico
Em seu famoso livro Rats, Lice and History (Ratos, Piolhos e História, em livre tradução), publicado 
pela primeira vez em 1934, Hans Zinsser afirma que espadas, lanças, flechas, metralhadoras e até mesmo 
explosivos tiveram muito menos poder sobre o destino de nações do que o piolho do tifo, a pulga da 
peste e o mosquito da febre amarela. Embora a afirmação possa levantar um sorriso irônico, as reflexões 
sobre doenças e suas causas propostas nesta obra permanecem igualmente relevantes nos dias de hoje. 
Segundo Zinsser, o impacto global de patógenos (incluindo vírus) exerceu tanto efeito sobre a história 
humana quanto qualquer guerra, desastre natural ou grande invenção.
Quando avaliamos no contexto histórico, epidemias diversas – como varíola, febre amarela, o vírus 
da imunodeficiência humana, o vírus influenza e, mais recentemente, o Sars-CoV-2 – resultaram em 
incalculáveis mortes e impactaram sociedades inteiras.
O primeiro agente etiológico de uma doença viral humana a ser identificado foi o vírus da febre 
amarela, em 1901. A história de sua identificação é instrutiva, pois destaca as contribuições do pensamento 
criativo, da colaboração e até mesmo de certo heroísmo na identificação de novos patógenos.
A febre amarela foi responsável por epidemias devastadoras associadas a extraordinárias taxas de 
mortalidade. No Brasil, o primeiro relato de uma epidemia amarílica data de 1685, no Recife. Os anos 
de 1849 a 1861 foram particularmente tormentosos: durante esse período, a doença se propagou do 
norte ao sul do país, eclodindo em quase todas as províncias do Império e levando-lhes a desolação e 
o luto. Na sua propagação, invadiu primeiramente cidades portuárias, seguindo, com raras exceções, o 
caminho da navegação marítima.
Uma epidemia norte-americana importante se deu em 1793, na Filadélfia. À época, a cidade era 
a capital da nação e uma cidade com comércio bastante ativo. Entre 1º de agosto e 9 de novembro 
40
Unidade I
daquele ano, cerca de 5 mil pessoas (em uma cidade de 45 mil habitantes) faleceram. Poucas famílias 
não perderam algum parente para a doença e muitas outras foram dizimadas completamente. Aqueles 
que tinham condições de fugir da cidade assim o fizeram, incluindo o então presidente, George 
Washington, e sua comitiva. Outros permaneceram para ajudar os doentes. As práticas de isolamento 
social e quarentena contribuíram para o encurtamento da epidemia, em uma época em que nada se 
sabia ao certo sobre a doença.
0%
0,1 - 4,99%
5 - 9,99%
10 - 14,99%
15 - 19,99%
20 - 67%
Figura 18 – Mortes causadaspela epidemia de febre amarela na Filadélfia, em 1793. Esse mapa 
retrata a taxa de mortes por febre amarela entre as ruas da cidade, à época. Ruas vermelhas e laranjas 
indicam as maiores taxas de mortalidade. Bairros mais pobres foram os mais afetados, pois suas 
condições favoreciam criadouros para o mosquito Aedes aegypti
Disponível em: https://bit.ly/3AL1IuX. Acesso em: 20 jan. 2021.
Em 1802, Napoleão tentou derrotar uma revolta de escravos no Haiti com o envio de 25 mil soldados, 
porém 22 mil destes morreram de febre amarela. O desastre atrapalhou as conquistas de Napoleão no 
Novo Mundo, contribuindo para a venda do território da Louisiana em 1803, dobrando assim a área dos 
Estados Unidos. Sem exército ou ocupação, o Haiti declarou independência em 1804, tornando-se a 
primeira nação negra a se libertar do domínio colonial europeu.
Relatos da disseminação de febre amarela em países tropicais datam desde o século XV. Embora a 
doença possa ser relativamente modesta, com sintomas transitórios que incluem febre e náusea, casos 
mais severos resultam em falência múltipla dos órgãos. Os danos hepáticos causam amarelamento da 
pele (icterícia), sintoma a partir do qual a doença é nomeada. Apesar de seu impacto, pouco se sabe 
sobre como a febre amarela ganhou o mundo, embora seja claro que a doença não se disseminou por 
meio do contato pessoa-pessoa.
O primeiro avanço real no estabelecimento da etiologia da doença se deu em 1880, quando o 
médico cubano Carlos Juan Finlay propôs que um inseto sugador, muito provavelmente um mosquito, 
desempenhava papel importante na transmissão da doença. Uma comissão para estudar as bases da 
https://bit.ly/3AL1IuX
41
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
febre amarela foi estabelecida, em 1899, em Cuba, pelo Exército norte-americano. Essa comissão foi 
formada por conta da alta incidência da doença entre soldados que ocupavam a ilha.
Jesse Lazear, um membro da comissão, confirmou a hipótese de Finlay, quando se permitiu ser 
picado por um mosquito infectado. Infelizmente, Lazear faleceu dias depois do experimento. A comissão 
concluiu que os mosquitos eram vetores da doença. A natureza do patógeno foi constatada em 1901, 
quando Walter Reed e James Carrol injetaram o soro diluído e filtrado de um paciente com febre amarela 
em três indivíduos saudáveis. Dois dos três sujeitos desenvolveram febre amarela, o que permitiu concluir 
que o “agente filtrado” tratava-se de um vírus.
 Lembrete
O termo etiologia refere-se à causa de uma doença. Já a palavra 
incidência consiste no número de novos casos de uma doença, em uma 
determinada população, em um período específico.
Figura 19 – Conquistadores da febre amarela. Essa pintura de Dean Cornwell (1939) retrata a 
exposição experimental de voluntários à febre amarela. Carlos Finlay está retratado em roupas 
escuras, à esquerda. Os eventos ilustrados por Cornwell levam em conta a licença artística, elencando 
vários personagens importantes em um mesmo momento
Fonte: Chadee et al. (2007, p. 1703).
A febre amarela era endêmica em Havana havia 150 anos, contudo, as conclusões de Reed e 
colaboradores sobre a natureza do patógeno e do vetor que a transmitia permitiram a implementação 
de medidas de controle que reduziram drasticamente a incidência da doença no período de um ano. 
Até os dias de hoje, o controle de mosquitos ainda é um método de prevenção efetivo contra a febre 
amarela, bem como para outras doenças virais transmitidas por vetores artrópodes.
42
Unidade I
 Lembrete
Uma doença endêmica é aquela cuja prevalência esteja dentro de uma 
faixa esperada, em uma determinada região, em período específico. Para 
tal, é necessário avaliar o padrão de ocorrência dessa doença, ao longo de 
vários anos, nesta população.
2.1.2 Agente etiológico
O vírus da febre amarela é um arbovírus da família Flaviviridae. O termo arbovirose deriva de arbo, 
acrônimo para arthropode borne, ou carreado/transmitido por artrópode. Essa família contempla mais 
de 50 espécies distintas, muitas das quais são disseminadas por vetores artrópodes e são importantes 
agentes de doenças humanas. Estes vírus envelopados com genomas ss(+)RNA causam uma variedade 
de doenças, desde encefalites a febres hemorrágicas. Alguns membros de destaque, além do vírus da 
febre amarela, são o vírus do Nilo Ocidental, o vírus da encefalite japonesa e o vírus da dengue.
 Observação
Arbovírus são vírus transmitidos por artrópodes, assim designados não 
somente pela sua veiculação por esses invertebrados, mas, principalmente, 
pelo fato de parte de seu ciclo replicativo ocorrer nesses hospedeiros. 
São transmitidos aos seres humanos e a outros animais pela picada de 
artrópodes hematófagos.
A) B) 
Vírion 
extracelular
Vírion 
intracelular
E (dímero)
Nucleocapsídeo
ME
prM
Figura 20 – O vírus da febre amarela. A partícula viral possui cerca de 40 nm de diâmetro, é icosaédrica e envelopada. 
(A) Eletromicrografia de múltiplos vírions (aumento de 234.000x). (B) Esquematização da forma imatura (intracelular) 
e madura (extracelular) da partícula viral. O genoma viral, composto por filamento único ss(+)RNA com extremidade 
5’ capeada, é armazenado no interior de um nucleocapsídeo icosaédrico, revestido por envelope. A proteína prM é 
processada a proteína M por clivagem mediada por furina imediatamente após o egresso
Fonte: Gardner e Ryman (2010, p. 239).
43
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
O genoma do vírus da febre amarela consiste em filamento único de RNA, polaridade positiva, 
com aproximadamente 11 kb. De forma semelhante às moléculas de mRNA do hospedeiro, sua 
extremidade 5’ é capeada, contudo não há cauda de poli(A) na extremidade 3’. Em vez disso, os 
nucleotídeos terminais da extremidade 3’ formam uma estrutura em formato de alça bastante 
estável e altamente conservada, cuja função é estabilizar o genoma e prover sinais para iniciar a 
tradução e síntese de RNA.
Todas as proteínas virais são codificadas em uma única janela aberta de leitura, produzidas como uma 
poliproteína, que é então processada por clivagem enzimática. As proteínas estruturais (C, M e E) – que 
compõem o vírion – são codificadas pelo primeiro quarto à 5’ do genoma, enquanto as proteínas não 
estruturais (NS, non structural – NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B e NS5) – importantes para o ciclo 
replicativo do vírus, como polimerases, helicases, proteases e fatores de transcrição – são codificadas 
pelos três quartos restantes do genoma.
Tradução/processamento
Petidase sinal do hospedeiro
Serinoprotease viral (NS3)
Figura 21 – Esquematização da organização do genoma flaviviral. O genoma de RNA dos flavivírus 
possui regiões não traduzidas (UTR) nas extremidades 5’ e 3’. Uma única poliproteína é sintetizada, 
sendo então processada por proteases virais e celulares para produção das proteínas estruturais (C, M 
e E) e não estruturais (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B e NS5). Sítios de clivagem para a peptidase 
sinal do hospedeiro e para a serinoprotease viral (NS2B-3) são apresentados
Fonte: Flint et al. (2015, p. 510).
Ao nível molecular, o vírus da febre amarela e outros flavivírus parecem ser simples, pois produzem 
apenas 10 tipos de proteínas nas células infectadas. Contudo, é evidente que a interação entre produtos 
virais e a célula é extremamente complexa, uma vez que o agente se adaptou ao uso da maquinaria 
celular para síntese de macromoléculas necessárias à sua própria propagação, além de antagonizar ou 
contornar respostas antivirais.
Esses patógenos modulam receptores de reconhecimento de padrões moleculares, grânulos de 
estresse e estruturas presentes em membranas, em prol da promoção das etapas cruciais de seu ciclo. Para 
compreender melhor essas etapas moleculares, os cientistas esperam identificar alvos de vulnerabilidade nos 
ciclos de amplificação viral que possam servir de alvos terapêuticos.
Partículas do vírus da febre amarela se ligam às células por meio da interação com moléculas de 
superfície. Como os vírus precisam da maquinariacelular para sintetizar macromoléculas e organizá-las 
em partículas maduras, a interação com receptores de entrada é vital para a invasão das células do 
hospedeiro. No entanto, não sabemos ainda quais moléculas agem exatamente como receptores para 
flavivírus na superfície das células de mamíferos.
44
Unidade I
Uma visão geral do processo é conhecida e a participação de certas moléculas aparenta ser 
importante. A infecção se inicia pela interação da glicoproteína E do envelope viral com um ou 
mais fatores de adesão do hospedeiro, que servem para aumentar a quantidade de vírions na 
superfície celular. As longas cadeias de glicosaminoglicanos em proteoglicanos de heparam sulfato 
da superfície celular parecem ser importantes para essa etapa.
Resíduos de fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina presentes no envelope viral também parecem 
ser importantes para o tropismo viral, a patogenicidade e a infectividade. Resíduos de fosfatidilcolina 
são encontrados em grande quantidade na fração externa da bicamada fosfolipídica de células em 
apoptose e são usados como um sinal para que fagócitos teciduais, como macrófagos, removam os 
corpos apoptóticos. Assim, a interação desses resíduos em envelopes virais com famílias de receptores 
de fosfatidilcolina em fagócitos ativaria as mesmas vias de reciclagem, favorecendo a endocitose.
Integrinas são moléculas transmembranares, geralmente heterodiméricas (compostas por cadeias α 
e β), que estão envolvidas com migração celular e adesão a componentes da matriz extracelular, como 
fibronectina e vitronectina. Os domínios extracelulares ligam-se a motivos RGD (sequências contendo os 
aminoácidos arginina-glicina-aspartato), enquanto os domínios intracelulares transduzem sinais para 
outros alvos, como GTPases.
Após a ativação, essas moléculas desencadeiam a organização de filamentos de actina e miosina, 
remodelando o citoesqueleto e promovendo mudanças morfológicas na célula. Para diversos flavivírus 
(como o da dengue e da febre zika), a interação com integrinas resulta em aumento das taxas de 
infecção celulares. Além disso, a infecção per se também promove aumento de integrinas na superfície 
celular. Embora também seja um flavivírus, ainda não se observou interação entre integrinas e o vírus 
da febre amarela.
Uma vez mediada sua adesão à superfície celular, a internalização da partícula viral se dá por 
endocitose mediada por clatrina e dinamina. Uma mudança conformacional da glicoproteína E ocorre 
em pH acídico, o que facilita a fusão do envelope viral com a membrana do endossomo, liberando assim 
o nucleocapsídeo para o citoplasma. Após a desestruturação do capsídeo, o genoma viral é liberado, 
podendo ser traduzido prontamente.
Uma poliproteína é sintetizada e, então, processada por proteases celulares e virais, dando a 
origem a três proteínas estruturais e a sete proteínas não estruturais (NS). NS1 é uma glicoproteína 
necessária para a replicação do RNA viral e que também permanece associada à membrana do retículo 
endoplasmático ou à membrana plasmática, além de ser secretada pela célula. No meio externo, induz 
uma forte resposta humoral e contribui para a patogênese dos flavivírus inibindo a ativação da cascata 
do complemento.
45
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
As moléculas NS2A, NS2B, NS4A e NS4B são polipeptídeos predominantemente hidrofóbicos 
importantes para a associação do complexo de replicação com membranas. NS2B e NS3 formam um 
complexo enzimático com atividade de serinoprotease e helicase, essenciais para o processamento da 
poliproteína viral e replicação do RNA, respectivamente.
A proteína NS5 possui dois sítios catalíticos distintos: (1) com atividade RNA polimerase dependente 
de RNA, responsável direto pela replicação do genoma viral, e (2) domínio com atividade S-adenosil 
metiltransferase, responsável pelo capeamento do RNA viral nascente. Uma vez traduzidas, as 
proteínas NS presumivelmente recrutam o genoma viral para fora do complexo de tradução, dando 
início à replicação.
As proteínas NS recém-sintetizadas e processadas se associam, formando um complexo conhecido 
como replicase, que reconhece a estrutura secundária na extremidade 3’ do RNA genômico viral. A 
RNA polimerase dependente de RNA (NS5), então, inicia a síntese de uma cópia contínua com 
polaridade negativa, usando o genoma como molde. Esse ss(–)RNA é rapidamente replicado, dando 
origem a progênies de ss(+)RNA. A replicação do RNA é assimétrica, havendo mais cópias das fitas com 
polaridade positiva do que as com polaridade negativa, por célula infectada. Provavelmente, isso ocorre 
por diferenças estruturais formadas nas alças às extremidades 3’ das fitas positivas e negativas, que 
afetam a eficiência do início do complexo replicativo.
Esse processo de produção de novos flavivírus ocorre associado a membranas. A infecção causa 
drástica proliferação de invaginações esféricas na região perinuclear do retículo endoplasmático rugoso, 
e, pelo menos em parte, isso se dá pela atividade de NS4A. A presença simultânea das diversas proteínas 
NS e de intermediários dsRNA nessa região sugere que lá seja o sítio de replicação viral.
A depender da linhagem viral e do tipo de célula infectada, o RNA do vírus da febre amarela é 
detectável no citoplasma de 3 a 6 horas após a infecção, com liberação de partículas virais maduras em 
cerca de 12 horas. Formas imaturas não infecciosas se formam no interior do retículo endoplasmático, 
onde o RNA viral se complexa com a proteína C e é empacotado junto com envelope derivado da 
bicamada reticular.
A proteína E e o precursor da proteína M (prM) estão presentes nesse envelope. As vias de transporte 
de vesículas subcelulares destinam essas partículas ainda imaturas para a superfície celular. Durante 
esse trajeto, prM protege a proteína E de uma mudança conformacional irreversível, em função do pH 
acídico dos compartimentos da via secretória. A maturação dos vírions se dá na rede trans do Golgi, 
quando prM é convertido a M por furinas. Ao final, as partículas maduras são liberadas por exocitose. A 
figura a seguir resume o processo descrito até então.
46
Unidade I
Vesícula 
revestida por 
clatrina
Endossomo
Golgi
Núcleo
ER
Figura 22 – Ciclo replicativo de flavivírus em uma célula infectada. Primeiro, (1) o vírion se liga à superfície celular 
e (2) é internalizado por endocitose mediada por receptor. (3) Ocorre fusão do envelope viral e da membrana 
do endossomo, em função do pH acídico, liberando o genoma viral para o citoplasma. (4) Por se tratar de uma 
molécula ss(+)RNA estruturalmente semelhante a um mRNA, o genoma viral é prontamente traduzido, gerando 
uma poliproteína que então é processada. (5) As proteínas NS recrutam o genoma viral para o complexo replicase, 
em invaginações ocorridas no retículo. (6) A replicação se inicia com a síntese de uma cópia contínua ss(–)RNA, que, 
então, serve de molde para síntese de mais cópias com polaridade positiva. Nesses sítios em que a replicação ocorre, 
também há montagem de novos vírions. (7) O complexo de montagem se inicia quando dímeros da proteína C 
se associam a cópias do genoma recém-sintetizadas. Esse complexo é então envolto por membranas contendo as 
proteínas E e prM. (8) As partículas imaturas do vírus são transportadas para a superfície celular pela via secretória. 
(9) Durante o transporte por esta via, as partículas sofrem maturação, incluindo a glicosilação de prM e E, mudança 
conformacional do complexo prM-E e clivagem de prM. (10) Partículas maduras são transportadas à superfície celular 
em vesículas e, então, (11) liberadas por exocitose
Fonte: Flint et al. (2015, p. 511).
2.1.3 Aspectos epidemiológicos
A febre amarela ocorre predominantemente em regiões subtropicais da África subsaariana e da 
América do Sul, sendo considerada uma doença endêmica de magnitude considerável. A incidência 
global dessa doença não é bem estabelecida, mas se estima que, aproximadamente, 1% dos indivíduos 
com hepatite severa se deva à febreamarela, em áreas onde essa doença é endêmica, na África.
47
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
6000 América do Sul - 3985
África (1965-1997) - 25775
4000
2000
5000
3000
1000
Ca
so
s
0
19
65
19
75
19
85
19
95
0-10
10-100
100-1000
1000-10000
Figura 23 – Regiões endêmicas de febre amarela. Áreas endêmicas entre 1990 a 1999 estão 
circundadas por tracejado vermelho, com base em investigações sorológicas, estudos de campo e 
relatos de caso. O número de casos reportados à Organização Mundial da Saúde para o período está 
representado em escala de cores. Panorama semelhante é observado na presente década
Disponível em: https://bit.ly/3AHnzmQ. Acesso em: 11 ago. 2021.
Do ponto de vista exclusivamente epidemiológico, podem ser diferenciados um ciclo urbano e um 
ciclo silvestre de transmissão na febre amarela. No ciclo urbano, a doença é uma antroponose, não se 
reconhecendo reservatórios animais de importância epidemiológica. As espécies de culicídeos implicadas 
na transmissão são do gênero Aedes, principalmente Aedes aegypti (tanto na América do Sul, como na 
África), mantendo-se um ciclo homem-mosquito-homem. No Brasil, não há registro de ciclo urbano de 
febre amarela desde 1942.
No ciclo silvestre, a febre amarela é uma zoonose, transmitida, no continente americano, por 
vários mosquitos de dois gêneros: Hemagogus (por exemplo, H. janthinomys, H. leucocelaenus e 
H. albomaculatus) e Sabethes (por exemplo, S. chloropterus). Primatas não humanos dos gêneros Cebus 
(macaco prego), Alouatta (guariba), Ateles (macaco aranha) e Callithrix (sagui) são considerados os 
principais hospedeiros, amplificadores do vírus. Esses macacos são vítimas da doença tanto quanto 
o homem, que se apresenta neste ciclo como hospedeiro acidental. Outros mamíferos podem ser 
reservatórios, como alguns marsupiais e roedores.
Os mosquitos são considerados os verdadeiros reservatórios do vírus da febre amarela, pois, uma 
vez infectados, permanecem assim durante toda a vida. Apenas as fêmeas transmitem o vírus, pois o 
repasto sanguíneo provê nutrientes essenciais para a maturação dos ovos. Nos mosquitos, a transmissão 
https://bit.ly/3AHnzmQ
48
Unidade I
também ocorre de forma vertical, ou seja, as fêmeas podem transferir o vírus para sua prole. Os seres 
humanos não imunes podem, acidentalmente, infectar-se, penetrando áreas enzoóticas.
 Observação
O vírus da febre amarela é transmitido pela picada dos mosquitos 
transmissores infectados. Não há transmissão de pessoa a pessoa.
Atualmente, a febre amarela silvestre é uma doença endêmica no Brasil (por exemplo, na região 
amazônica). Na região extra-amazônica, períodos epidêmicos são registrados ocasionalmente, 
caracterizando a reemergência do vírus no país. O padrão temporal de ocorrência é sazonal, com a 
maior parte dos casos incidindo entre dezembro e maio, e com surtos que ocorrem com periodicidade 
irregular, quando o vírus encontra condições favoráveis para a transmissão (elevadas temperatura e 
pluviosidade; alta densidade de vetores e hospedeiros primários; presença de indivíduos suscetíveis; 
baixas coberturas vacinais; eventualmente, novas linhagens do vírus), podendo se dispersar para além 
dos limites da área endêmica e atingir outros estados.
Haemagogus 
sabethes
Aedes aegypti
Homem
Ci
cl
o 
ur
ba
no
Ci
cl
o 
si
lv
es
tr
e
Figura 24 – Ciclos epidemiológicos da febre amarela. A febre amarela apresenta dois ciclos de transmissão 
epidemiologicamente distintos: silvestre e urbano. Do ponto de vista etiológico, clínico, imunológico e fisiopatológico, a 
doença é a mesma nos dois ciclos. No ciclo silvestre da febre amarela, os primatas não humanos (especialmente macaco 
prego [Cebus], guariba [Alouatta], macaco aranha [Ateles] e sagui [Callithrix]) são os principais hospedeiros e amplificadores 
do vírus, e os vetores são mosquitos com hábitos estritamente silvestres, sendo os gêneros Haemagogus e Sabethes os mais 
importantes na América Latina. Nesse ciclo, o homem participa como um hospedeiro acidental ao adentrar áreas de mata. 
No ciclo urbano, o homem é o único hospedeiro com importância epidemiológica e a transmissão ocorre a partir de vetores 
urbanos (Aedes aegypti) infectados. No Brasil, não há mais registro de transmissão urbana
Disponível em: https://bit.ly/3APuwme. Acesso em: 20 jan. 2021.
Na África, os vetores são mosquitos do gênero Aedes, particularmente o Aedes africanus e Aedes 
simpsoni. O primeiro é responsável pela transmissão na copa das árvores, principalmente entre macacos, 
https://bit.ly/3APuwme
49
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
enquanto o segundo é responsável pela transmissão da doença dos macacos para o homem, na África 
Oriental. Estudos apontaram que pelo menos 21 espécies de mosquitos africanos são capazes de 
transmitir o vírus da febre amarela.
Algumas espécies de Aedes são importantes vetores nas áreas de savana na África Ocidental (Aedes 
furcifer, Aedes taylori e Aedes luteocephalus). Nas áreas urbanas, o mosquito Aedes aegypti é o principal 
vetor em ambos os continentes. Mais recentemente, verificou-se que o Aedes albopictus, conhecido 
como tigre asiático, também é capaz de transmitir o vírus da febre amarela, tal como já se era sabido 
para o vírus da dengue.
Em momentos com as condições ideais para transmissão, um número maior de primatas não 
humanos adoece e morre, chamando atenção da sociedade na forma de epizootia, e define medidas de 
intensificação de vacinação nos moradores das regiões afetadas. Estima-se que o número de animais 
infectados aumenta em intervalos cíclicos dependentes do crescimento da população suscetível de 
macacos em determinadas regiões, além da densidade de vetores nas matas. Sendo a febre amarela 
silvestre uma zoonose, sua transmissão não é passível de eliminação, necessitando de vigilância e 
manutenção das ações de controle (especialmente por cobertura vacinal adequada).
1 3 5 7 9 112
0
1
2
3
4
5
6
7
Média de casos
Meses
4 6 8 10 12
Figura 25 – Média mensal de ocorrência dos casos de febre amarela silvestre no Brasil, de 1990 a 2003
Fonte: Brasil (2004, p. 17).
Nas últimas décadas, epidemias de febre amarela silvestre diversas se deram em território nacional. 
Em 1952, houve registro de 221 casos, predominantemente em São Paulo, Minas Gerais e Paraná. Em 
1973, 36 municípios de Goiás somaram 60 casos confirmados e 38 óbitos. Em 1984, a região Norte teve 
um saldo de 45 casos e 28 óbitos. Entre 1993 e 1994, quatro municípios do Maranhão computaram 
87 casos e 12 óbitos. Em 1998, 23 casos no Pará. Em 1999/2000, 161 casos no Pará, Tocantins e Goiás. 
Entre 2001 e 2003, dois surtos ocorreram em Minas Gerais, com 32 e 63 casos, respectivamente. Mais 
recentemente, 778 casos foram confirmados na epidemia de 2016 e 2017, totalizando 262 mortes; 
enquanto 1376 casos, com 483 mortes, ocorreram no país durante o surto de 2017 e 2018. Cerca de 
90% desses casos foram restritos à região Sudeste.
50
Unidade I
Casos confirmados de febre amarela
Julho de 2018 a fevereiro de 2019
Casos confirmados de febre amarela
Julho de 2018 a fevereiro de 2019
Casos confirmados em primatas ou em humanos
Julho de 2017 a maio de 2018
Julho de 2016 a maio de 2018
1-8
9-14
1-8
9-24
25-48
49-147
Casos confirmados de febre amarela
Julho de 2017 a maio de 2018
1-8
9-14
Figura 26 – Distribuição de casos confirmados de febre amarela no Brasil, de 2016 a 2019
Fonte: Paho (2019, p. 3).
Estudos epidemiológicos possibilitam a secção do país em quatro áreas geográficas distintas:
• Enzoótica ou endêmica: área onde o vírus circula entre os hospedeiros naturais (principalmente 
macacos) e está presente na população culicidiana vetora. Recomenda-se vacinação dos habitantes 
ou viajantes dessa região.
• Epizoótica ou de transição: área onde havia, no início do século, intensa circulação do vírus 
entre os hospedeiros naturais. No entanto, com crescente desmatamento, acredita-se que o nicho 
ecológico tenha sido alterado e a circulação viral passou a ser esporádica.O monitoramento ativo 
de epizootias e ajuste de campanhas de vacinação são importantes para controles de surtos.
• Indene de risco potencial: zonas contíguas às áreas de transição, onde houve identificação 
recente da presença do vírus. Os ecossistemas aí presentes apresentam condições de maior risco 
para a circulação do vírus da febre amarela. O monitoramento ativo de epizootias e ajuste de 
campanhas de vacinação também são importantes para controles de surtos.
• Indene: área onde não há circulação do vírus.
51
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
2.1.4 Aspectos fisiopatológicos e manifestações clínicas
A febre amarela tem um espectro clínico muito amplo, podendo apresentar desde infecções 
assintomáticas e oligossintomáticas até quadros exuberantes com evolução para morte, nos quais está 
presente a tríade clássica que caracteriza a falência hepática da febre amarela: icterícia, albuminúria 
e hemorragias.
O conhecimento acerca da patogênese da febre amarela humana deriva, principalmente, de estudos 
experimentais em primatas não humanos. O vírus amarílico apresenta propriedades viscerotrópicas em 
macacos, o que inclui sua replicação no fígado, baço, coração e rins, com consequente danos nesses 
tecidos. Em outras espécies utilizadas em pesquisa, como roedores (camundongos, hamsters e cobaias), 
o vírus selvagem da febre amarela pode causar encefalite.
Em seres humanos adultos, o vírus amarílico aparenta possuir baixa capacidade em invadir o sistema 
nervoso, pois encefalite não é uma complicação comumente associada à infecção viral, em pacientes que 
não desenvolveram síndrome hepática (encefalopatia bilirrubínica). Entretanto, crianças muito jovens 
que são vacinadas contra a febre amarela (vacina de vírus vivo atenuado) ocasionalmente desenvolvem 
encefalite após a vacinação, sugerindo certo neurotropismo.
O que ocorre com o vírus da febre amarela após sua entrada no organismo? No homem, após a 
introdução do vírus junto à saliva do mosquito infectado, em poucas horas há infecção dos linfonodos 
regionais, onde há multiplicação silenciosa. Um período de três a seis dias de incubação é seguido por 
início abrupto dos sintomas. Com a liberação das partículas virais, há viremia e início da febre. O espectro 
clínico de febre amarela pode variar desde infecções assintomáticas até quadro graves e fatais.
 Observação
O período de infecção dura cerca de três dias, tem início súbito e 
sintomas inespecíficos, como febre, calafrios, cefaleia, lombalgia, mialgias 
generalizadas, prostração, náuseas e vômitos.
As formas leves ou infecções assintomáticas representam a maioria dos casos (40 a 60%). O quadro 
clínico clássico caracteriza-se pelo início súbito de febre alta (até 41ºC), cefaleia intensa e duradoura, 
inapetência, náuseas e mialgia. Bradicardia acompanhando febre alta (sinal de Faget) pode ou não estar 
presente. Nas formas leves e moderadas, que representam entre 20 e 60% dos casos, os sinais e sintomas 
duram entre dois e quatro dias, que geralmente são aliviados com tratamento sintomático, antitérmicos 
e analgésicos. Pacientes podem apresentar batimento cardíaco lento ao pulso.
As formas graves e malignas representam, aproximadamente, de 20 a 40% dos casos, para os quais 
a evolução para o óbito pode ocorrer entre 20 e 50% dos registros. Nas formas graves, cefaleia e mialgia 
ocorrem com maior intensidade e podem estar acompanhadas de náuseas e vômitos frequentes, icterícia, 
oligúria e manifestações hemorrágicas, como epistaxe (sangramento da mucosa nasal), hematêmese 
(sangue no vômito) e metrorragia (sangramento uterino fora do período menstrual).
52
Unidade I
O quadro clínico típico caracteriza-se por manifestações de insuficiência hepática e renal, tendo 
em geral apresentação bifásica, com um período inicial prodrômico (infecção) e um toxêmico, 
que surge após uma aparente remissão. Após o período de remissão dos sintomas, que pode levar 
de 6 a 48 horas, entre o 3º e o 5º dia de doença, ocorre agravamento da icterícia, insuficiência renal 
e fenômenos hemorrágicos de maior intensidade. Em muitos casos, a evolução para óbito se dá em 
aproximadamente uma semana.
 Observação
Período de remissão é quando ocorre declínio da temperatura e 
diminuição da intensidade dos sintomas, provocando uma sensação de 
melhora no paciente. Dura de poucas horas até, no máximo, dois dias.
A convalescença costuma ser rápida e a recuperação completa, mas ocasionalmente pode ser 
prolongada acompanhando-se de severa astenia por uma a duas semanas. Além disso, podem ocorrer 
complicações decorrentes de outras infecções, como pneumonia bacteriana e sepse associada com a 
recuperação de necrose tubular aguda.
 Observação
No período toxêmico reaparece a febre, a diarreia e os vômitos têm 
aspecto de borra de café. Instala-se quadro de insuficiência hepatorrenal 
caracterizado por icterícia, oligúria, anúria e albuminúria, acompanhado de 
manifestações hemorrágicas.
Podem ocorrer formas atípicas fulminantes, levando à morte em 24 a 72 horas após o início da 
doença. O quadro clínico é de início abrupto, predominando a insuficiência renal com discreta ou 
mesmo ausência de comprometimento hepatorrenal, não havendo evolução bifásica. O prognóstico 
é grave, registrando-se alta letalidade, mesmo em regime de terapia intensiva. Esses quadros têm sido 
observados na África, porém são raros.
Ao exame macroscópico, nota-se coloração amarela da pele e mucosas, bem como manchas 
equimóticas, às vezes extensas. Nas cavidades torácica e abdominal observa-se aumento dos líquidos 
pleural e ascítico, que frequentemente apresentam coloração amarela intensa. No tubo digestivo, 
principalmente no estômago e intestino delgado, observa-se a presença de sangue, além de lesões 
petequiais na mucosa ou mesmo pequenas erosões. A vesícula biliar apresenta-se distendida devido 
ao grande volume de sangue e, frequentemente, ultrapassa o gradil costal. Na bexiga observa-se 
extravasamento hemorrágico da mucosa, com áreas de franca hemorragia.
A intensa multiplicação do vírus nos órgãos atingidos produz necrose com escassa reação inflamatória 
local. Lesões proeminentes são observadas no fígado e rins. A infecção e degeneração dos hepatócitos 
é um evento relativamente tardio em macacos, ocorrendo de 24-48 horas antes da morte. Em seres 
53
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
humanos, o perfil é semelhante. Uma característica marcante do dano hepático decorrente da febre 
amarela é a presença de áreas de necrose em hepatócitos na zona média do lóbulo hepático, sem 
acometimento das células que circundam a veia central ou ramos da veia porta. Esse perfil de lesão 
reflete baixa perfusão tecidual decorrente de queda brusca da pressão arterial (choque). Nos casos mais 
graves, a necrose é caracterizada pela destruição de vastas áreas do fígado.
A presença de corpúsculos de Councilman – áreas de degeneração eosinofílica que consistem 
em material amorfo, proteico e desprovido de partículas virais – denotam apoptose, diferentemente 
da balonização e necrose esparsa comumente presentes em hepatites virais. A injúria decorrente de 
apoptose contribui para explicar a ausência de infiltrado inflamatório na lesão hepática amarílica.
Junto a acúmulos microvesiculares de lipídeos (esteatose), estes achados são frequentes em casos 
graves de febre amarela. A hemorragia associada a complicações severas da doença resulta principalmente 
da diminuição da síntese de fatores da coagulação pelo fígado, além de haver consumo dos fatores 
circulantes por coagulação intravascular disseminada, consequente a perturbações da pressão arterial 
e do fluxo sanguíneo.
A) 
B) 
Figura 27 – Necrose do tecido hepático decorrente de febre amarela. (A) Necrose de vastas áreas do tecido hepático, com 
proliferação de estruturas semelhantes a ductúlos ao redor de ramo portal (seta). (B) Hepatócitos com microvesículas 
gordurosas (setas); a infiltração de lipídeos no citoplasma de hepatócitos é uma alteração constante na febre amarela
Disponívelem: https://bit.ly/3CUQRAD. Acesso em: 11 ago. 2021.
https://bit.ly/3CUQRAD
54
Unidade I
 Observação
Os corpúsculos de Councilman são típicos da febre amarela, mas não 
exclusivos a ela, pois também podem ser encontrados na hepatite viral, 
queimaduras graves, infecções por Plasmodium falciparum, mononucleose 
infecciosa e outras febres hemorrágicas.
Figura 28 – Aspectos histológicos da lesão do tecido hepático decorrente de febre amarela, com 
ênfase degenerações eosinofílicas (corpúsculos de Councilman)
Disponível em: https://bit.ly/3g9gJPo. Acesso em: 11 ago. 2021.
Casos fatais de febre amarela geralmente apresentam rins congestos, edemaciados e grossamente 
aumentados. O aspecto histopatológico do tecido renal é caracterizado por degeneração eosinofílica e 
gordurosa do epitélio tubular, novamente sem infiltrado inflamatório proeminente. Antígenos virais são 
encontrados nos túbulos renais em casos fatais, sugerindo que haja injúria viral direta nessas células. Em 
modelos experimentais símios, a função tubular é mantida durante o decurso da febre amarela.
A oligúria associada à doença aparenta ser decorrente da hipotensão, sendo a necrose tubular 
aguda um evento terminal. A albuminúria acentuada pode ser consequência de perturbações da função 
glomerular, pois alterações histológicas são encontradas na membrana basal glomerular e nas células 
que formam o epitélio de revestimento interno da cápsula de Bowman.
Alguns glomérulos apresentam aumento do mesângio e espessamento da parede capilar, às vezes 
com obstrução da sua luz. Antígenos virais são encontrados nos glomérulos de dois a três dias após a 
infecção em macacos. Os túbulos apresentam em sua luz cilindros de textura e cores diversas, ressaltando 
os cilindros hemáticos e os grânulos acastanhados constituídos de bilirrubina. Frequentemente são 
observados cristais arredondados e birrefringentes.
https://bit.ly/3g9gJPo
55
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Figura 29 – Necrose tubular decorrente de febre amarela. Tecido renal 
com necrose tubular aguda (setas)
Disponível em: https://bit.ly/3CUQRAD. Acesso em: 11 ago. 2021.
A necrose de centros germinativos do baço, linfonodos, tonsilas e placas de Peyer foi observada 
em macacos e em seres humanos, mas ainda é incerto se são decorrentes da própria infecção viral 
ou por consequência do estresse induzido por corticoides. Degeneração focal de células musculares 
pode ocorrer no coração. Sintomas hemorrágicos e desfechos fatais estão fortemente correlacionados 
com elevados níveis de citocinas circulantes. O excesso de fator de necrose tumoral α (TNF-α) e de 
outras citocinas produzidas por células de Kupffer infectadas/ativadas e por macrófagos esplênicos, em 
resposta direta à injúria viral e ao ataque mediado por linfócitos T citotóxicos, contribui para o dano 
endotelial, microtrombose, anoxia tecidual e choque.
 Observação
Algumas características clínicas da febre amarela se relacionam com 
grande probabilidade de morte:
• Rápida progressão do período toxêmico e aumento acelerado da 
bilirrubina sérica.
• endência hemorrágica grave e aparecimento de coagulação 
intravascular disseminada.
• Insuficiência renal causada por necrose tubular aguda.
• Aparecimento precoce de hipotensão.
• Choque.
• Coma e convulsões.
https://bit.ly/3CUQRAD
56
Unidade I
A infecção pelo vírus da febre amarela produz rápida resposta humoral. Anticorpos da classe IgM 
podem ser identificados ainda na primeira semana a partir da manifestação clínica dos sintomas, com 
pico durante a segunda semana e, em geral, declínio progressivo com o passar dos meses. Durante o 
período de infecção, anticorpos não são detectáveis. Ao passo que o paciente transita em direção à fase 
de remissão e, possivelmente, ao período toxêmico, anticorpos IgM são detectáveis enquanto a carga 
viral deixa de sê-lo.
Os níveis de anticorpos IgG contra o vírus aumentam alguns dias após os anticorpos IgM e são 
detectáveis em praticamente todos os pacientes a partir do 14º dia após o início dos sintomas. A figura 
a seguir traz uma curva temporal para o desenvolvimento de anticorpos contra o vírus da febre amarela.
-2 2 6 100 4 8 12 14
Dias desde o início dos sintomas
Período de infecção Período toxêmico
Convalescença
IgM
IgG
Viremia
Figura 30 – Evolução temporal para desenvolvimento de anticorpos contra o vírus da febre amarela. Áreas 
acinzentadas representam os períodos de infecção e toxêmico. Para muitos pacientes, a febre amarela se resolve 
espontaneamente durante a fase de remissão (área clara entre as áreas acinzentadas). Estima-se que 12% dos 
pacientes infectados entrarão no período toxêmico. Embora o período da viremia possa variar entre pacientes, e 
inclusive se estender, em média o RNA viral não é mais detectado por volta do início da segunda semana após o início 
dos sintomas. A partir desse momento, os níveis de IgM, e posteriormente IgG, passam a aumentar
Adaptada de: https://bit.ly/2XzAglB. Acesso em: 11 ago. 2021.
2.1.5 Diagnóstico laboratorial
Os resultados dos testes laboratoriais de rotina, como hemograma e avaliações bioquímicas, não são 
específicos para febre amarela. Nas formas leves e moderadas, que apresentam quadro clínico benigno 
e autolimitado, não há alterações laboratoriais importantes. Alguns exames inespecíficos que devem 
ser realizados são conhecidos como provas de função hepática e renal. As provas de função hepática 
buscam avaliar os pacientes quanto à função do fígado, visando detectar a presença de doença hepática, 
avaliar a extensão da lesão, realizar diagnóstico diferencial com outras doenças e orientar a conduta 
do tratamento.
https://bit.ly/2XzAglB
57
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Nas formas graves, na observação da série branca verifica-se neutrofilia na fase inicial. A partir do 
3º ou 4º dia, altera-se para leucopenia com linfocitose. No campo da bioquímica, as aminotransferases 
ou transaminases – AST (aspartato aminotransferase; antiga TGO, transaminase glutâmica oxalacética) 
e ALT (alanina aminotransferase, antiga TGP, transaminase glutâmica pirúvica) – começam a se 
elevar de dois a três dias após o início dos sintomas, facilmente ultrapassando 1.000 U/L. Os níveis 
séricos de AST/TGO normalmente excedem os de ALT/TGP, provavelmente devido à lesão viral direta 
sobre o miocárdio e músculo esquelético. Isso distingue a febre amarela de outras hepatites virais. 
A concentração sérica dessas enzimas alcança seu ponto máximo entre o 5º e o 8º dia e, nos pacientes 
que sobrevivem, podem persistir ligeiramente elevadas durante um período de até dois meses.
Em decorrência do dano hepático, há aumento das bilirrubinas, com predomínio da fração direta 
que pode se elevar além de 5 a 10 mg/dL. Altos níveis de transaminases e de bilirrubina séricos 
correlacionam-se com a severidade dos casos. Achados laboratoriais adicionais incluem aumento do 
tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial e tempo de coagulação. Em função do dano 
hepático, há diminuição dos fatores de coagulação sintetizados pelo fígado (II, V, VII, IX e X). 
Nos casos de coagulação intravascular disseminada, há diminuição do fator VIII e fibrinogênio, 
além de trombocitopenia.
Em função da disfunção renal, os níveis de ureia e creatinina plasmáticos elevam-se, podendo 
alcançar até 5-6 vezes os valores normais ou até mais altos. Proteinúria (entre 3 e 20 g/L), hematúria e 
cilindrúria são evidentes na inspeção da urina. Nos casos graves ocorre oligúria com baixa densidade, 
em consequência do dano tubular, com evolução para anúria.
É importante ressaltarmos que as formas leve e moderada da febre amarela são de difícil 
diagnóstico diferencial, pois podem ser confundidas com outras doenças infecciosas que atingem os 
sistemas respiratório, digestivo e urinário. Além disso, as formas graves, com quadro clínico clássico 
ou fulminante, devem ser diferenciadas de malária por Plasmodium falciparum, leptospirose, além de 
formas fulminantes de hepatites, febres hemorrágicas deetiologia viral, dengue hemorrágica, outras 
arboviroses, septicemias e outras doenças com curso ictero-hemorrágico.
Uma gama de métodos e ensaios específicos permite a confirmação do diagnóstico de febre amarela, 
entre eles isolamento viral, sorologia, testes moleculares e detecção de antígenos. O isolamento 
viral consiste na pesquisa de vírus com base na cultura de células C6/36 (células de Aedes albopictus), 
ou ainda em células de outras linhagens comerciais, como Vero (rim de macaco), BHK-21 (rim de 
hamster) ou LLC-MK2 (rim de macaco Rhesus). Após três a cinco dias da inoculação, o vírus causa efeito 
citopatogênico caracterizado por alterações morfológicas das células. Uma vez isolado, a identificação 
do vírus pode se dar por testes de fixação de complemento ou imunofluorescência indireta. Para isolar o 
vírus do sangue ou do soro, a amostra deve ser coletada nos primeiros cinco dias após o início da febre.
58
Unidade I
A) B) 
Figura 31 – Efeito citopagênico da infecção viral em células em cutura. (A) Células Vero não 
infectadas. (B) Células Vero infectadas com vírus Zika (efeitos semelhantes seriam observados diante 
de outras infecções virais). Escala = 100 µm
Disponível em: https://bit.ly/3CVrnTu. Acesso em: 11 ago. 2021.
Conforme inspeção ao microscópio de contraste de fase, o efeito citopatogênico pode ser evidenciado 
em função da desadesão e degeneração de células em cultura, alguns dias após a inoculação de partículas 
virais junto ao sobrenadante.
As provas sorológicas produzem resultados bem definidos quando realizadas em paciente exposto 
pela primeira vez a um flavivírus. Os anticorpos específicos aparecem nos primeiros dias, alcançando 
níveis bastante elevados em comparação aos anticorpos heterólogos. A investigação sorológica pode 
ser realizada pelo método de captura de anticorpos da classe IgM, pela técnica de ELISA (MAC-ELISA), 
após o 5º dia da doença (80% dos pacientes apresentam anticorpos IgM detectáveis entre o 6º e 10º dia).
A análise do resultado deve ser realizada também com base nos dados clínicos, epidemiológicos e 
laboratoriais. Os casos que apresentarem resultado reagente para febre amarela devem ser avaliados 
quanto à possibilidade de infecções recentes por outros flavivírus, como dengue e Zika, devido à 
possibilidade de reação cruzada e/ou inespecífica. Nesse caso, a reação é rápida e intensa em função da 
memória imunológica prévia e os anticorpos heterólogos são iguais ou mais elevados que os específicos.
Em pessoas vacinadas com a cepa 17D ou 17DD foram detectados anticorpos IgM neutralizantes 
até 18 meses após a imunização. A magnitude da resposta de IgM em casos de infecção primária 
de febre amarela é significativamente maior, quando comparada a pacientes previamente expostos a 
outros flavivírus.
Outros métodos sorológicos, ainda que menos frequentemente utilizados, são: (1) teste de 
inibição da hemaglutinação, que deve ser realizado em amostras pareadas do período de fase 
aguda e convalescente da doença, com intervalo de 14 a 21 dias entre a 1ª e a 2ª coleta de amostra; 
(2) teste de fixação de complemento, mais específico que a inibição da hemaglutinação; (3) teste 
de pesquisa de anticorpos da classe IgG, que é realizado pela técnica de ELISA e também requer 
https://bit.ly/3CVrnTu
59
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
cuidado na interpretação, pois não indica infecção recente; e (4) teste de soro-neutralização, que 
mede anticorpos neutralizantes contra o vírus da febre amarela e que pode ser realizado em cultura de 
células e/ou em camundongos.
 Observação
As técnicas usadas para detecção de anticorpos neutralizantes incluem 
os testes de neutralização por redução em placa de lise (PRNT, plaque 
reduction neutralization test) em cultura celular e o teste de proteção de 
camundongos. Atualmente, o PRNT é a técnica padrão para avaliar resposta 
à vacina antiamarílica.
Entre os testes moleculares comumente empregados para a detecção do RNA do vírus amarílico, 
destaca-se a reação em cadeia da polimerase com etapa de transcrição reversa (RT-PCR), que permite a 
detecção de quantidades reduzidas de ácido nucleico viral presente nas amostras, pela amplificação do 
DNA complementar (cDNA) obtido a partir do RNA viral, utilizando sondas (primers) apropriadas para 
amplificar sequências específicas do vírus da febre amarela.
O sucesso desse método depende em parte da preservação do espécime clínico, pois as amostras 
devem ser obtidas na fase inicial da doença, preferencialmente até o 10º dia após o início dos sintomas, 
e conservadas em temperaturas ultrabaixas (-70ºC). Para biópsias e fragmentos de tecidos (em geral post 
mortem) existem conservantes que podem ser adicionados junto ao material (por exemplo, RNAlater®, 
Thermo Fisher), que garantem a estabilização do RNA viral por tempo prolongado à temperatura 
ambiente (uma semana a 25 ºC), sob refrigeração (um mês a 4 ºC) ou congelado (meses a -20 °C ou 
temperaturas mais baixas).
0 2 4 6 8 10 12 141 3 5 7 9
Diagnóstico molecular 
(RT-PCR) Diagnóstico sorológico 
(IgM)
11 13 15
Figura 32 – Indicações para diagnóstico de febre amarela em função do número 
de dias decorridos desde o início dos sintomas
Fonte: Paho (2018, p. 2).
A detecção de antígeno viral (imuno-histoquímica) pode ser realizada em amostras de tecidos 
(principalmente do fígado e, adicionalmente, do baço, pulmão, rins, coração e cérebro) coletadas 
preferencialmente até 24 horas após o óbito. As amostras devem ser conservadas em temperatura 
ambiente, em formalina tamponada a 10%. A pesquisa do antígeno viral deve ser acompanhada do 
exame histopatológico do fígado e de outros tecidos coletados, em que se espera a apresentação das 
lesões sugestivas de infecção recente por febre amarela, como a necrose médio-lobular ou médio-zonal 
e a presença de corpúsculos acidófilos de Councilman no fígado.
60
Unidade I
Uma abordagem por imunofluorescência também pode ser conduzida em fragmentos de tecidos, 
desde que esses sejam criopreservados. Estratégias de hibridização in situ, empregando sondas radioativas 
ou não, também são possíveis, inclusive em materiais conservados por muitos anos.
 Observação
É terminantemente contraindicada a realização de biópsias enquanto o 
paciente estiver vivo, pelos riscos de sangramento devido às alterações de 
coagulação próprias da doença.
2.1.6 Tratamento
Não existe tratamento antiviral específico para febre amarela. Assim, o tratamento é apenas 
sintomático, com cuidadosa assistência ao paciente, que deve permanecer hospitalizado, em repouso, 
com reposição de líquidos e das perdas sanguíneas, quando indicado.
Nas formas graves, o paciente deve ser atendido em uma unidade de terapia intensiva, o que reduz as 
complicações e a letalidade. Na enfermaria, para casos leves e moderados, deve-se prescrever medicação 
sintomática para febre e dor (dipirona e paracetamol), hidratação oral ou parenteral e iniciar controle 
de diurese usando recipientes adequados, graduados e de boca larga, calculando o volume a cada hora 
(diurese > 1 mL/kg/h é adequada).
Não é necessário sondagem vesical, que deve ser evitada especialmente em pacientes com 
manifestações hemorrágicas. Nos casos graves, devem ser evitados procedimentos invasivos e o uso 
de heparina não é recomendado. Medidas de suporte incluem aplicação de vitamina K por três dias, 
proteção gástrica (ex.: omeprazol, cimetidina, ranitidina) e transfusão de concentrado de hemácias e/ou 
plasma fresco congelado.
 Observação
Para o combate à febre e cefaleia devem ser evitados medicamentos 
que contenham em sua fórmula ácido acetilsalicílico ou derivados, pela 
possibilidade de agravar o quadro hemorrágico.
O tratamento de náuseas e vômitos deve ser feito com antieméticos, sendo a metoclopramida o 
medicamento de eleição. Nos casos graves, a via endovenosa é a mais indicada. Nos casos moderados, 
podem ser usados supositórios via retal. Para tratar a agitação, é preferível ministrar Diazepam, via 
endovenosa e, de acordocom a resposta, ajustam-se a dose e o horário de aplicação. Deve-se atentar para 
a possibilidade de infecção bacteriana concomitante, ponderando o início precoce de antibioticoterapia 
de largo espectro.
61
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
2.1.7 Imunização
Há apenas um sorotipo circulante do vírus da febre amarela contra o qual existem vacinas efetivas. 
Você compreende o impacto disto? A existência de vacinas possibilita uma intervenção profilática 
de sucesso para o controle da doença. Vacinas para a febre amarela estão disponíveis desde a década de 
1930, e a Organização Mundial da Saúde recomenda o uso daquelas preparadas a partir da subcepa 17D.
Desenvolvida por Theiler e Smith, em 1937, a vacina 17D consiste em um vírus da febre amarela 
que foi atenuado por 176 passagens seriais em culturas de células murinas e em embriões de galinha, 
resultando na perda do viscerotropismo e da capacidade de infectar células de mosquitos. Os problemas 
iniciais de sobre- e subatenuação foram resolvidos quando se estabeleceu um lote-semente primário do 
vírus, em 1945.
Hoje, essas vacinas são consideradas seguras e altamente imunogênicas. Preconiza-se que nenhuma 
vacina seja produzida com mais que uma passagem a partir do lote-semente primário. A usada no Brasil 
é produzida pelo Instituto de Tecnologia em Imunobiologicos (Bio-Manguinhos), da Fundação Oswaldo 
Cruz (Fiocruz), e consiste em vírus vivos atenuados subcepa 17DD, cultivados em embrião de galinha. É um 
imunobiológico seguro e altamente eficaz na proteção contra a doença, com imunogenicidade de 90% 
a 98% de proteção. Os anticorpos protetores aparecem entre o 7° e o 10º dia após a aplicação da vacina, 
razão pela qual a imunização deve ocorrer dez dias antes de se ingressar em área de risco da doença.
O esquema vacinal consiste em uma dose única a partir dos 9 meses de idade, sendo indicada para 
residentes ou viajantes que se destinem a áreas com recomendação de vacinação (todos os estados das 
regiões Norte e Centro-Oeste; Minas Gerais, Espírito Santo e Maranhão; alguns municípios dos estados 
do Piauí, Bahia, São Paulo, Rio de Janeiro, Paraná, Santa Catarina, Rio Grande do Sul, Sergipe e Alagoas), 
ou ainda pessoas que se desloquem para países endêmicos, conforme recomendações do Regulamento 
Sanitário Internacional.
Pessoas com história comprovada de hipersensibilidade a ovo devem ser avaliadas por um médico 
antes de serem vacinadas para verificar o risco/benefício desta vacinação, que deverá ser realizada 
em locais com estrutura adequada para atendimento de urgência e emergência, e permanecer em 
observação na unidade por, pelo menos, duas horas após receber a vacina.
Durante a epidemia de febre amarela silvestre de 2018, na região Sudeste, em função da 
disponibilidade limitada de doses, uma campanha emergencial foi conduzida, aplicando-se um quinto da 
dose comumente empregada aos indivíduos (fracionamento da vacina). Uma dose inteira normalmente 
confere imunidade vitalícia, mas e quanto à dose fracionada? Ainda não sabemos a resposta.
A melhor resposta imunogênica implica a produção equilibrada de anticorpos, de células de defesa 
e de mediadores conhecidos como interleucinas, que ativam essas células, estimulam a produção de 
anticorpos e, de modo mais amplo, regulam as defesas do organismo contra agentes causadores de doenças.
Em 2013, pressionada pela falta de vacinas, a OMS aprovou o fracionamento, também de um quinto 
da dose completa, para deter a epidemia de febre amarela de outro tipo – a urbana, transmitida pelo 
62
Unidade I
mosquito Aedes aegypti – na África. E funcionou muito bem. Aqui no Brasil, a campanha também foi 
um sucesso, evitando a propagação da doença. Se aqueles indivíduos vacinados com a dose fracionada 
permanecerão protegidos no longo prazo, apenas o acompanhamento longitudinal nos permitirá dizer.
 Saiba mais
Para saber mais sobre a vacina contra febre amarela, consulte:
FIORAVANTE, C. Examinando a vacina contra febre amarela. Revista 
Pesquisa Fapesp, ed. 264, 2018. Disponível em: https://bit.ly/3xShySJ. Acesso 
em: 15 jan. 2021.
2.2 Dengue
2.2.1 Breve histórico
Os primeiros relatos de uma grande epidemia que possivelmente fora a dengue datam de 1779 e 1780, 
em três continentes distintos (Ásia, África e América do Norte). Entretanto, descritivos de uma doença 
com quadro clínico compatível com a febre dengue datam de muito antes. O primeiro deles foi publicado 
em um antigo documento chinês – a Enciclopédia de sintomas de doenças e medicamentos – publicado 
ainda durante a Dinastia Chin (de 265 a.C. a 420 d.C.). Surtos nas Índias Ocidentais, em 1635, e no 
Panamá, em 1699, também poderiam ser devidos à dengue. Assim, doenças com aspectos semelhantes 
à dengue foram reportadas com distribuição cosmopolita antes mesmo do século XVIII.
Em algum momento do passado, possivelmente em função do desmatamento e do estabelecimento 
de comunidades humanas, o vírus dengue saltou das florestas e instalou-se no ambiente rural, onde 
era – e ainda é – transmitido ao ser humano por mosquitos do gênero Aedes, como Aedes albopictus. 
Com a migração e as rotas de comércio asiáticas, esses vírus foram encaminhados a vilarejos, povoados 
e cidades da Ásia tropical, onde provavelmente eram transmitidos, esporadicamente, a seres humanos 
ainda por mosquitos Aedes albopictus.
Com o tráfico de escravos entre a África Ocidental e as Américas, a introdução de uma espécie de 
mosquito africano, o Aedes aegypti, se deu no Novo Mundo, durante os séculos XVII, XVIII e XIX. Essa 
espécie tornou-se altamente adaptada ao convívio conosco em ambientes urbanos, espalhando-se ao 
longo dos trópicos. Em função da preferência do Aedes aegypti em alimentar-se de sangue humano, 
essa espécie se tornou um vetor bastante eficiente para a transmissão da dengue e da febre amarela. 
Portanto, quando esses vírus foram introduzidos nas cidades portuárias infestadas com Aedes aegypti, 
epidemias ocorreram. Epidemias pré-1940 são deduzidas sobretudo por suas características clínicas 
e epidemiológicas.
Você sabia que a última grande pandemia de dengue se iniciou durante a Segunda Guerra Mundial e 
perdura até os dias de hoje? Ainda no início da guerra, vírus foram carreados por soldados infectados, do 
63
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
sudeste asiático para o Japão e Ilhas do Pacífico, incluindo o Havaí. Pouco se sabe acerca da distribuição 
geográfica dos sorotipos do vírus antes da Segunda Guerra Mundial, mas não há dúvidas que o processo 
de reconstrução de muitas cidades promoveu um fluxo migratório intenso em direção a áreas urbanas. 
Assim, a transmissão endêmica dos quatro sorotipos do vírus da dengue se deu em toda a Ásia tropical.
Sem programas eficientes de controle de vetores, a taxa de infecção de seres humanos aumentou 
consideravelmente no continente asiático nos 40 anos subsequentes ao final da guerra. No início dos 
anos 1960, o vírus da dengue alcançou Cuba, muitas ilhas do Caribe, México, Estados Unidos, a maior 
parte da América Central, Colômbia, Equador, Peru, Paraguai, Bolívia, Argentina e Brasil. Por volta dos 
anos 1990, a doença se expandia em direção ao norte da China, incluindo a província de Taiwan, o sul 
da Austrália e praticamente todas as Ilhas do Pacífico. Na África e no Oriente Médio, surtos endêmicos 
foram registrados em diferentes países, como Quênia, Moçambique, Somália e Iêmen.
A doença é considerada endêmica em mais de 100 países atualmente. Não apenas o número de 
casos tem aumentado, mas também surtos têm ocorrido em novas localidades. A ameaça de epidemias 
de dengue no continente europeu hoje é uma realidade. Transmissões locais foram reportadas pela 
primeira vez na França e na Croácia, em 2010. Em 2012, um surto de dengue ocorreu nas Ilhas Madeira, 
resultando em mais de 2 mil casos importados para Portugal e mais dez países europeus. A transmissão 
autóctone já é realidade no continente europeu.
O vírus da dengue foi isolado em laboratório pela primeira em 1943, por Ren Kimurae Susumu 
Hotta. Esses dois cientistas estudavam amostras de sangue de pacientes acometidos pela epidemia 
de dengue em Nagasaki (Japão) no mesmo ano. Em 1944, Albert Sabin e Walter Schlesinger também 
isolaram o vírus, de forma independente. Todos os cientistas em questão haviam detectado o mesmo 
sorotipo viral, que hoje denominamos DEN-1 (ou DENV-1). São conhecidos quatro sorotipos do vírus 
que causam infecção em seres humanos (DEN-1/2/3/4 ou DENV-1/2/3/4), sendo cada um subdividido 
em função de diferentes genótipos.
Estima-se que os quatro sorotipos surgiram a partir de um vírus símio ancestral comum, há 
aproximadamente mil anos. Os quatro sorotipos possivelmente emergiram entre seres humanos, em 
ciclos de transmissão urbana, há aproximadamente 500 anos. Mais recentemente, um quinto sorotipo 
(DEN-5 ou DENV-5) foi descrito em ciclos silvestres, na Malásia. As implicações de saúde pública deste 
quinto sorotipo ainda são incertas, pois, aparentemente, sua circulação predomina entre primatas não 
humanos, em Bornéu.
 Lembrete
Chamamos sorotipos, pois, em função de características distintas nas 
mesmas proteínas superfície, cada um é capaz de gerar uma resposta 
humoral específica, em resposta à infecção; logo, cada um interage 
diferentemente com anticorpos produzidos pelo organismo.
64
Unidade I
A) 
1970
B)
2006
Figura 33 – Distribuição geográfica dos sorotipos do vírus da dengue em 1970 (A) e em 2006 (B)
Fonte: Gubler (2006, p. 11).
2.2.2 Agente etiológico
Tal como o vírus da febre amarela, o vírus da dengue é um arbovírus da família Flaviviridae. Trata-se 
de uma partícula esférica envelopada, de cerca de 40-50 nm de diâmetro. Seu filamento único de 
RNA polaridade positiva, com aproximadamente 11 kb, possui uma única janela aberta de leitura e 
codifica para três proteínas estruturais – glicoproteínas do capsídeo (C), membrana (M) e envelope (E) – 
65
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
e sete proteínas não estruturais (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B e NS5). A informação é traduzida 
como uma poliproteína, posteriormente processada por clivagem enzimática. Propriedades biológicas 
importantes dos vírus da dengue estão associadas à glicoproteína E, incluindo ligação ao receptor, 
hemaglutinação de eritrócitos e indução da produção de anticorpos neutralizantes. Cada sorotipo 
compartilha aproximadamente 65% do genoma, o que é próximo à semelhança genética do vírus do 
Nilo Ocidental e o vírus da encefalite japonesa. Apesar dessas diferenças, cada sorotipo produz sintomas 
praticamente idênticos em seres humanos e circula nos mesmos nichos ecológicos.
A) B) 
C) 
Proteína E Proteína C Proteína M
Figura 34 – Micrografia eletrônica e esquematização do vírus da dengue. O vírus da dengue é uma 
partícula esférica envelopada, de cerca de 40-50 nm de diâmetro. (A) Micrografia eletrônica. (B) 
Esquematização de sua estrutura. (C) Ênfase para as glicoproteínas estruturais do envelope (E), 
capsídeo (C) e membrana (M)
Fonte: A) Guzman et al. (2010, p. 1835). B e C) Disponível em: https://bit.ly/37QKZtC. Acesso em: 11 ago. 2021.
NS2B
NS2A
NS4B
5’ UTR
3’ UTR
NS4A
NS5NS3NS1EMC
Figura 35 – O genoma do vírus da dengue. Uma única janela aberta de leitura codifica para três 
proteínas estruturais – glicoproteínas do capsídeo (C), membrana (M) e envelope (E) – e sete proteínas 
não estruturais (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B e NS5)
Disponível em: https://bit.ly/3iSXXxr. Acesso em: 11 ago. 2021.
https://bit.ly/37QKZtC
https://bit.ly/3iSXXxr
66
Unidade I
O reconhecimento do vírus pelas células-alvo depende da interação entre as proteínas da 
superfície viral e componentes da membrana plasmática celular. A suscetibilidade de tecidos 
do hospedeiro aos vírus é intimamente dependente da abundância e da distribuição destes 
receptores virais. Em geral, a ligação se dá de forma não específica, aumentando a concentração 
de partículas virais ligadas à superfície da célula e desencadeando eventos de endocitose mediada 
por clatrina e dinamina.
Apesar dos esforços em determinar um ligante específico para o vírus da dengue, este receptor ainda 
não foi caracterizado. Tal como descrito para o vírus da febre amarela, diferentes moléculas candidatas 
são possíveis, como cadeias de heparam sulfato em proteoglicanos de superfície, lectinas, moléculas de 
adesão (em células dendríticas), receptores de manose (em macrófagos), receptores de lipopolissacarídeo 
(CD14) e as proteínas do choque térmico (heat shock proteins) 70 e 90. Isso sugere que o vírus da dengue 
possivelmente não emprega uma única estratégia receptor-específica para sua entrada na célula-alvo, 
mas reconhece e se associa a diversas moléculas.
Esse tipo de ação explica, em parte, a grande quantidade de tipos celulares suscetíveis à infecção, 
tanto nos hospedeiros vertebrados quanto nos mosquitos. De fato, é provável que o vírus tenha evoluído 
para não possuir um único alvo específico. Anticorpos neutralizantes, que reconhecem e se ligam à 
proteína E viral, bloqueiam eficientemente a adesão do vírus à superfície de células em cultura. No 
organismo, contudo, a remoção de imunocomplexos via ativação de receptores Fcγ em macrófagos 
aparenta ser uma rota importante para a internalização de partículas virais nestes fagócitos, evento de 
suma importância que contribui para a explicação dos quadros severos em infecções secundárias com 
outros sorotipos do vírus da dengue.
 Lembrete
Para visão geral do ciclo replicativo de um flavivírus em uma célula 
infectada, reveja a Figura 22. Uma vez mediada sua adesão à superfície 
celular, a internalização da partícula viral se dá por endocitose. 
Uma mudança conformacional da glicoproteína E ocorre em pH 
acídico, o que facilita a fusão do envelope viral com a membrana do 
endossomo, liberando assim o nucleocapsídeo para o citoplasma. Após 
a desestruturação do capsídeo, o genoma viral é liberado, podendo ser 
traduzido prontamente.
2.2.3 Aspectos epidemiológicos
A incidência da dengue cresceu dramaticamente em todo o mundo nas últimas décadas. A grande 
maioria dos casos é assintomática ou leve e autogerida e, portanto, o número real de casos de dengue 
é subnotificado. Muitos casos também são diagnosticados erroneamente como outras doenças febris.
67
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Uma estimativa por modelagem indica 390 milhões de infecções pelo vírus da dengue por ano 
(com intervalo de confiança de 95% de 284 a 528 milhões), dos quais 96 milhões (67 a 136 milhões) 
se manifestam clinicamente (com qualquer gravidade da doença). Outro estudo sobre a prevalência da 
dengue estima que 3,9 bilhões de pessoas correm o risco de infecção pelo vírus da dengue. Apesar do 
risco de infecção existente em 129 países, 70% da carga real está na Ásia.
O número de casos de dengue notificados à OMS aumentou mais de oito vezes nas últimas duas 
décadas, de 505.430 casos em 2000, para mais de 2,4 milhões em 2010 e 4,2 milhões em 2019. Mortes 
notificadas entre os anos de 2000 e 2015 aumentaram de 960 para 4.032. Os picos epidêmicos têm sido 
cada vez maiores, em períodos que se repetem a cada 3-5 anos, quase de maneira regular.
No Brasil, a primeira epidemia documentada clínica e laboratorialmente ocorreu em 1981-1982, 
em Boa Vista (RR), causada pelos sorotipos 1 e 4. Em 1986, ocorreram epidemias atingindo o Rio de 
Janeiro e algumas capitais da região Nordeste. Desde então, a dengue vem ocorrendo no Brasil de forma 
continuada, intercalando-se com a ocorrência de epidemias, geralmente associadas com a introdução 
de novos sorotipos em áreas anteriormente indenes e/ou alteração do sorotipo predominante.
Na epidemia de 1986, identificou-se a ocorrência da circulação do sorotipo DENV-1, inicialmente no 
estado do Rio de Janeiro, disseminando-se, a seguir, para outros seis estados até 1990. Nesse ano, foi 
identificada a circulação de um novo sorotipo, o DENV-2, também no estado do Rio de Janeiro. Durante 
a década de 1990, ocorreu um aumento significativo da incidência, reflexo da ampladispersão do Aedes 
aegypti no território nacional.
A presença do vetor, associada à mobilidade da população, levou à disseminação dos sorotipos 
DENV-1 e DENV-2 para 20 dos 27 estados do país. Entre os anos de 1990 e 2000, várias epidemias 
foram registradas, sobretudo nos grandes centros urbanos das regiões Sudeste e Nordeste do Brasil, 
responsáveis pela maior parte dos casos notificados. As regiões Centro-Oeste e Norte foram acometidas 
mais tardiamente, com epidemias registradas a partir da segunda metade da década de 1990.
A circulação do sorotipo DENV-3 do vírus foi identificada, pela primeira vez, em dezembro de 2000, 
também no estado do Rio de Janeiro e, posteriormente, no estado de Roraima, em novembro de 2001. 
Em 2002, foi observada a maior incidência da doença, quando foram confirmados cerca de 697 mil 
casos, refletindo a introdução do sorotipo DENV-3. Essa epidemia levou a uma rápida dispersão do 
sorotipo DENV-3 para outros estados, sendo que, em 2004, 23 dos 27 estados do país já apresentavam 
a circulação simultânea dos sorotipos DENV-1, DENV-2 e DENV-3 do vírus da dengue.
No Brasil, os adultos jovens foram os mais atingidos pela doença desde a introdução do vírus. 
No entanto, a partir de 2006, alguns estados apresentaram a recirculação do sorotipo DENV-2 após 
alguns anos de predomínio do sorotipo DENV-3. Esse cenário levou a um aumento no número de casos, 
de formas graves e de hospitalizações em crianças, principalmente no Nordeste do país. Mesmo em 
municípios com menor população, mais de 25% dos pacientes internados por dengue eram crianças, o 
que ressalta que todo o país vem sofrendo, de maneira semelhante, essas alterações no perfil da doença.
68
Unidade I
Analisando-se a distribuição geográfica da incidência de casos prováveis acumulados de dengue no 
período de 2003-2019, observa-se que os municípios das regiões Centro-Oeste e Sudeste concentram o 
maior número de casos. No entanto, os casos de dengue estão distribuídos em todo o território nacional, 
com menor incidência nos municípios da região Sul.
No ano de 2020, até a semana epidemiológica 53 foram notificados 987.173 casos prováveis de 
dengue no país (taxa de incidência de 469,8 casos por 100 mil habitantes). Nesse período, a região 
Centro-Oeste apresentou a maior incidência com 1.212,1 casos/100 mil habitantes, seguida das 
regiões Sul (940,0 casos/100 mil habitantes), Sudeste (379,4 casos/100 mil habitantes), Nordeste 
(263,8 casos/100 mil habitantes) e Norte (119,5 casos/100 mil habitantes). No período de janeiro a junho 
(semanas epidemiológicas 1 a 26), ocorreram 89,8% dos casos prováveis de dengue (886.654), com taxa 
de incidência de 421,9 casos/100 mil habitantes. Nesse cenário, destacam-se os estados do Paraná, Mato 
Grosso do Sul, Distrito Federal, Mato Grosso, Espírito Santo e Goiás (lado esquerdo da figura a seguir).
De julho a dezembro (semanas epidemiológicas 27 a 53), foram notificados 10,2% dos casos prováveis 
no país (100.519 casos prováveis), correspondendo a uma taxa de incidência de 47,8 casos/100 mil 
habitantes. As unidades da federação que apresentaram a taxa de incidência acima de 100 casos/100 mil 
habitantes foram o Distrito Federal e Goiás (lado direito da figura).
Sem dados
0,01 - 50,00
50,01 - 100,00
100,01 - 300,00
300,01 - 500,00
500,01 - 22.770,98
Tx. incidência dengue SE 1 a 26
Sem dados
0,01 - 50,00
50,01 - 100,00
100,01 - 300,00
300,01 - 500,00
500,01 - 3.711,48
Tx. incidência dengue SE 27 a 53
Figura 36 – Distribuição da taxa de incidência de dengue no Brasil em 2020. Lado esquerdo: período 
de janeiro a junho (semanas epidemiológicas 1 a 26). Lado direito: período de julho a dezembro 
(semanas epidemiológicas 27 a 53)
Fonte: Brasil (2021, p. 3).
O homem pode adquirir o vírus da dengue por via vetorial, vertical ou transfusional. A principal forma é 
a vetorial, que ocorre pela picada de fêmeas de Aedes aegypti infectadas, no ciclo humano-vetor-humano. 
Na natureza, esses vírus são mantidos entre mosquitos, principalmente por intermédio da transmissão 
transovariana. Existem registros de transmissão vertical em seres humanos (gestante-feto), contudo os 
relatos dessa via de transmissão são raros. A relevância da via transfusional ainda necessita ser avaliada.
69
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Na Ásia, a principal espécie envolvida é o Aedes albopictus, conhecido como tigre asiático. A 
introdução do Aedes albopictus em território europeu, associado a mudanças climáticas, favoreceu a 
sua expansão entre diversos países do Velho Mundo, já tendo sido reportada transmissão autóctone 
do vírus da dengue por lá. Embora esteja presente nas Américas, até o momento, não foi associado à 
transmissão de dengue nessa região. Apesar disso, a espécie não pode ser desconsiderada pelos programas 
de controle, por demonstrada competência vetorial e por poder ser encontrado no peridomicílio e em 
ambientes naturais ou modificados.
2.2.4 Aspectos fisiopatológicos e manifestações clínicas
Após a ingestão de sangue contaminado com vírus da dengue, um período de incubação 
extrínseco de aproximadamente 10 dias inicia-se nas fêmeas dos mosquitos Aedes. Esse prazo sofre 
influência da temperatura externa elevada, podendo ser encurtado. Ao final dessa etapa, partículas 
virais são encontradas nas glândulas salivares dos mosquitos, sendo inoculadas no corpo humano 
junto ao repasto.
Na pele, partículas virais podem infectar diferentes sentinelas do sistema imune, como células 
dendríticas, células de Langerhans, macrófagos e mastócitos. Algumas dessas, como macrófagos e células 
dendríticas, desencadeiam respostas inatas antivirais importantes. A migração de células dendríticas 
para linfonodos próximos caracteriza o evento de iniciação da resposta imune adaptativa ao vírus da 
dengue, onde ocorre a apresentação de antígenos a células T. No entanto, células dendríticas infectadas 
que migram até linfonodos podem agir como verdadeiros “cavalos de Troia”, favorecendo a disseminação 
do vírus a outras células igualmente suscetíveis.
Nos linfonodos ocorre multiplicação silenciosa do vírus, em um período de incubação intrínseco 
que pode variar de quatro a sete dias (podendo se estender a 10, em certos casos). Com a liberação das 
partículas virais, há viremia e início da febre, aproximadamente 24 horas depois. O espectro clínico da 
dengue é amplo, variando desde infecções assintomáticas até quadros hemorrágicos graves e fatais. 
Clinicamente, a dengue é definida como uma doença febril aguda, sistêmica e dinâmica, embora 
infecções assintomáticas também ocorram e constituam a maioria dos casos.
Após a picada do mosquito e o período de incubação, sintomas semelhantes à síndrome gripal 
aparecem, tais como febre, náusea, dores musculares e nas articulações, cefaleia e dor retro-orbital. 
Casos de febre dengue sem grandes complicações normalmente são autolimitados. Em alguns casos, a 
febre progride, manifestam-se rashs cutâneos e sangramento de mucosas, com petéquias e equimoses 
evidentes. Embora o vírus da dengue infecte células endoteliais em cultura, avaliações de tecidos 
post-mortem não identificaram sua presença nessas células, tampouco em lesões na pele em sítios 
distais do ponto de infecção. Isso sugere que as complicações vasculares do quadro hemorrágico são, 
primariamente, consequências da própria resposta imunológica.
70
Unidade I
 Observação
Na fase aguda, a febre (geralmente, acima de 38 ºC) é de início abrupto 
e com duração de dois a sete dias, associada a cefaleia, astenia, mialgia, 
artralgia e dor retro-orbitária. Anorexia, náuseas, vômitos e diarreia também 
podem se fazer presentes.
A) 
294 milhões
96 milhões FDH e/ou SCD
Febre dengue
Casos assintomáticos 
e/ou não reportados
B) 
-5-14 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Picada do mosquito
Permeabilidade 
vascular
Período de incubação 
Ativação da imunidade adaptativa
Risco de choque e/ou 
hemorragia
Febre
Viremia
Dias
Célula T
IgM
IgG
Figura 37 – Perfil de distribuição dos casos e evoluçãotemporal da resposta imune contra o vírus da 
dengue. FDH: febre dengue hemorrágica; SCD: síndrome do choque associado à dengue
Disponível em: https://bit.ly/3CTIB3K. Acesso em: 11 ago. 2021.
Na figura anterior, vemos, em (A), que o número de casos assintomáticos representa a maioria das 
infecções pelo vírus da dengue todos os anos. As infecções clinicamente aparentes estão presentes em 
aproximadamente 25% dos casos e podem variar desde formas oligossintomáticas a formas graves, 
podendo levar o indivíduo a óbito.
https://bit.ly/3CTIB3K
71
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Em (B), nota-se que a infecção se inicia com a inoculação do vírus, junto à saliva do mosquito. Após 
um período de quatro a sete dias, o quadro febril pode se manifestar. O pico da viremia correlaciona-se 
com a febre alta e pode coincidir com o início da produção de IgM e IgG, que promovem a neutralização 
do vírus. Quando a viremia decai, alguns pacientes sofrem com quadros hemorrágicos e/ou choque, 
possivelmente como consequência de resposta imuno-mediada.
Uma redução drástica da quantidade de plaquetas (trombocitopenia ou plaquetopenia) ocorre na 
fase aguda do quadro febril. A maioria dos pacientes se recupera após a defervescência; contudo, é 
justamente nesse momento que uma minoria apresenta complicações severas, potencialmente fatais. 
O quadro clínico grave, conhecido como febre dengue hemorrágica (FDH) e síndrome do choque 
associado à dengue (SCD), caracterizada por intenso extravasamento de plasma e, ocasionalmente, 
franca hemorragia, falência múltipla dos órgãos e/ou choque. Entre os principais sinais de alarme, assim 
chamados por sinalizarem o extravasamento de plasma e/ou hemorragias que podem levar o paciente a 
choque grave e óbito, destacam-se:
• dor abdominal intensa (referida ou à palpação) e contínua;
• vômitos persistentes;
• acúmulo de líquidos (ascite, derrame pleural, derrame pericárdico);
• hipotensão postural e/ou lipotimia;
• letargia e/ou irritabilidade;
• hepatomegalia maior do que 2 cm abaixo do rebordo costal;
• sangramento de mucosa;
• aumento progressivo do hematócrito.
 Observação
A fase crítica tem início com o declínio da febre, entre o 3º e o 7º dia 
do início da doença. Os sinais de alarme, quando presentes, ocorrem 
nessa fase.
72
Unidade I
Dias de doença 1 2
40º
Desidratação
Hematócrito
Viremia
IgM
IgM
IgG
IgG
Plaquetas
Comprometimento de órgãos
Reabsorção 
sobrecarga 
de fluidos
3 4 5 6 7 8 9 10 20 40 60 80
Temperatura
Potenciais problemas 
clínicos
Mudanças 
laboratoriais
Virologia
Sorologia
Infecção primária
Infecção secundária
Evolução da dengue Fase de recuperaçãoFebril Crítica
Choque 
sangramento
Figura 38 – Evolução clínica e laboratorial da dengue
Fonte: Brasil (2016, p. 31).
Fatores de risco individuais podem determinar a gravidade da doença, a exemplo da idade, da etnia 
e de doenças associadas, como asma brônquica, diabetes mellitus, anemia falciforme, hipertensão, além 
de infecções prévias por outros sorotipos. Crianças mais novas podem ser menos competentes que os 
adultos para compensar o extravasamento capilar e, consequentemente, possuem maior risco de evoluir 
para o choque.
Uma fase de recuperação ocorre quando uma reabsorção gradual do fluido que havia extravasado 
para o compartimento extravascular se dá nas 48-72 horas seguintes à fase crítica.
A exposição prévia a um determinado sorotipo heterólogo (outro sorotipo do vírus da dengue) 
altera o curso da infecção, de tal forma que a viremia atinge níveis mais elevados, e há risco 
potencial de desenvolver FDH e/ou SCD. Esse risco aumentado diante de uma infecção secundária 
heteróloga é, possivelmente, resultado da resposta imune desencadeada por reatividade cruzada a 
anticorpos preexistentes.
73
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Teoriza-se que a ligação desses anticorpos ao novo sorotipo, além de não neutralizar o patógeno, 
favorece a infecção de fagócitos, pois imunocomplexos são reconhecidos por essas células via ligação 
a receptores Fcγ. Com internalização facilitada, os vírus evadem o vacúolo endocítico e replicam-se no 
citoplasma. Assim, a quantidade de partículas virais aumenta rapidamente, explicando o porquê do 
pico da viremia decorrer mais precocemente em comparação à infecção primária. Em consequência, 
há intensificação da resposta imune, com liberação exacerbada de citocinas, promovendo aumento da 
permeabilidade vascular e coagulopatia.
Mastócitos também estão envolvidos na patogênese da febre hemorrágica. Quando a degranulação de 
mastócitos ocorre, proteases e mediadores pró-inflamatórios – como leucotrienos, fator de crescimento 
endotelial vascular (VEGF) e histamina – são liberados, aumentando a permeabilidade capilar e 
favorecendo o extravasamento de plasma.
A formação de imunocomplexos também ativa a via clássica do complemento. A sinalização 
mediada pelos fragmentos C3a e C5a promove aumento da permeabilidade vascular. Embora a 
ativação de linfócitos NK seja importante para a destruição de células infectadas, a presença de 
anticorpos heterólogos pode intensificar a citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos, 
favorecendo dano tissular.
-5-14 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Picada do mosquito Permeabilidade 
vascular
Período de incubação 
Ativação da memória imunológica
Risco de choque e/ou 
hemorragia
Febre
Viremia
Células T
Dias
IgM
IgG
Figura 39 – Evolução temporal da resposta imune contra o vírus da dengue diante de infecção 
secundária heteróloga. Durante uma infecção secundária por DENV heterólogo, o período da viremia 
é mais curto, provavelmente em função de reatividade cruzada devido a anticorpos preexistentes. 
Células T de memória também apresentam reatividade cruzada, desencadeando uma resposta 
mais precoce e potencialmente mais intensa, quando comparada à infecção primária. Em função 
da memória imunológica e da resposta exacerbada na infecção secundária heteróloga, o risco de 
um quadro clínico grave é maior nesses pacientes. O aumento da permeabilidade vascular, uma 
característica marcante da dengue, em geral se torna evidente após a defervescência. Setas indicam o 
deslocamento da curva da viremia em comparação ao decurso da infecção primária
Disponível em: https://bit.ly/3CTIB3K. Acesso em: 11 ago. 2021.
https://bit.ly/3CTIB3K
74
Unidade I
Infecção secundária homólogaInfecção primária
Infecção secundária 
heteróloga
Infecção 
limitada
Grânulos 
intracelulares
Células FcR+ 
infectadas
Grânulos 
extracelulares APC infectada
Células NK
Sorotipo 2
Sorotipo 1
Sorotipo 1
Célula dendrítica
Célula T 
CD4+
Célula T 
CD8+
TCR
TCR
MHC IIMHC I
FcR
Anticorpos 
neutralizantes
Anticorpos promovem 
a opsonização do 
vírus
Destruição de células 
infectadas por DENV, 
via reconhecimento 
de anticorpos 
ligados a antígenos 
virais por células NK
Degranulação 
favorecida via 
reconhecimento de 
imunocomplexos
Replicação viral 
é potencializada
Degranulação, 
citocinas, proteases 
etc.
Célula B específica 
para o sorotipo 1
Seleção de células T 
e B específicas para o 
sorotipo 1 Anticorpos 
preexistentes
Liberação de grânulos 
citotóxicos, citocinas etc.
Citocinas são 
produzidas pelas 
células infectadas
Infecção intensificada dependente de anticorpos Ativação de mastócitos intensificada por anticorpos, levando a aumento da permeabilidade vascular
Citotoxidade mediada por células 
dependente de anticorpos
Figura 40 – Efeitos mediados por anticorpos em infecções decorrentes do vírus da dengue. Anticorpos produzidos 
em infecção prévia a determinado sorotipo do vírus da dengue são capazes de interagir com vários tipos de células. 
Diferentes teorias são propostas para como essas moléculas contribuem para um quadro clínico mais grave, em 
segunda infecção heteróloga de DENV. APC: célula apresentadora de antígeno; TCR: receptor da célula T
Disponível em: https://bit.ly/3iO0Gbn. Acesso em: 11 ago 2021.
2.2.5 Diagnóstico laboratorial
O hematócrito, a contagem deplaquetas e a dosagem de albumina auxiliam na avaliação e no 
monitoramento dos pacientes com suspeita ou diagnóstico confirmado de dengue, especialmente os 
que apresentarem sinais de alarme ou gravidade. Entretanto, esses exames não são específicos e a 
confirmação laboratorial da infecção por dengue é crucial, pois o amplo espectro de apresentações 
clínicas, variando de doença febril leve a várias síndromes graves, pode dificultar o diagnóstico preciso.
Entre os métodos disponíveis para o diagnóstico da dengue, o isolamento do vírus fornece o 
resultado do teste mais específico. No entanto, instalações que podem oferecer suporte à cultura viral 
nem sempre estão disponíveis. A detecção do genoma viral ou dos antígenos virais também fornece 
evidências de infecção. Em uma primeira exposição ao vírus da dengue, é fundamental que a amostra 
seja obtida até o 5º dia do início dos sintomas, pois ocorre queda progressiva da viremia ao longo dos 
dias (rever Figura 37).
https://bit.ly/3iO0Gbn
75
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
A linhagem celular C6/36 de Aedes albopictus é o método de escolha para o isolamento de DENV, 
embora outras linhagens celulares também possam ser usadas (como Vero, LLC-MK2 e BHK21). O soro 
coletado de casos suspeitos de dengue nos primeiros 3-5 dias da febre (fase virêmica) pode ser usado para 
o isolamento do vírus. Após um período de incubação, que permite a replicação do vírus, a identificação 
viral é realizada usando anticorpos monoclonais específicos para dengue em imunofluorescência ou 
ensaios de PCR (como RT-PCR ou qPCR). O soro é frequentemente usado para isolamento do vírus, mas 
plasma, leucócitos, sangue total e tecidos obtidos na autópsia também podem ser usados.
Para amostras coletadas após o 5º dia do início dos sintomas, a presença de anticorpos – sobretudo 
da classe IgM – é o padrão para a confirmação sorológica de uma infecção por dengue. A presença 
de IgM anti-dengue no soro coletado de um caso suspeito sugere uma provável infecção por dengue. 
Embora alguns pacientes apresentem níveis detectáveis de IgM já nos primeiros dias da doença, mais 
de 90% encontram-se positivos no 7º dia após o aparecimento dos primeiros sintomas. Os níveis de IgM 
aumentam rapidamente e atingem seu pico por volta de duas semanas, permanecendo detectáveis por 
dois a três meses, o que faz desses anticorpos indicadores de infecções primárias.
Testes imunoenzimáticos (ELISA) são muito utilizados para o diagnóstico da dengue, devido à 
praticidade, especificidade e sensibilidade, e permitem a detecção tanto de anticorpos da classe IgM e IgG 
quanto de antígenos NS1 específicos do vírus da dengue (presentes no soro de indivíduos infectados até 
o 5º dia do aparecimento dos sintomas). Os níveis de IgM na resposta secundária são consideravelmente 
mais baixos do que na resposta primária. A relação entre os títulos de IgM e IgG e a especificidade dos 
anticorpos pode ser, portanto, usada na caracterização de respostas primárias e secundárias.
Dada a possibilidade de reação cruzada entre dengue e outros flavivírus (como Zika) por meio da 
sorologia IgM, sugere-se testar as amostras em paralelo para as doenças que co-circulem em uma dada 
região. Por exemplo, um resultado positivo para IgM contra a dengue na ausência de IgM contra Zika é 
presuntivo de infecção pelo vírus da dengue. Entretanto, um resultado positivo para ambas as doenças 
poderia ocorrer, sendo inconclusiva a confirmação do agente etiológico. Embora o paciente possa estar 
infectado pelos dois vírus simultaneamente, isso é improvável e raramente reportado na literatura. Um 
evento de reação cruzada pela existência de anticorpos IgM menos específicos seria mais plausível. Por 
essa razão, os resultados também devem ser analisados considerando-se as características clínicas e 
epidemiológicas do caso.
A existência de testes rápidos imunocromatográficos facilita a triagem em áreas endêmicas mais 
remotas e de baixa assistência em saúde, contudo o desafio da reatividade cruzada a outros flavivírus 
deve ser igualmente considerado. Além disso, esses testes apresentam baixa sensibilidade, portanto um 
resultado negativo pode ser falso. Assim, seu emprego deve se dar com prudência, e não em substituição 
a abordagens mais sensíveis e precisas.
O ensaio de inibição da hemaglutinação era utilizado para classificar a resposta imune das 
infecções por dengue, em infecções primárias ou secundárias. No entanto, a técnica tem limitações, e 
ainda na década de 1980, foi substituída pela pesquisa de anticorpos IgG (ELISA). Ao contrário do ELISA 
de captura de IgM, capaz de detectar anticorpos já partir do 5º dia da doença, os anticorpos detectados 
pela fixação do complemento aparecem mais tardiamente, entre o 7º e 14º dias após o início dos 
76
Unidade I
sintomas e persistem por períodos curtos, não sendo indicados como marcadores de infecção recente. 
Por ter uma baixa sensibilidade, essa técnica também foi substituída por outras metodologias.
Muitos ensaios de RT-PCR para dengue têm como alvo diferentes genes e usam procedimentos 
de amplificação distintos. Os testes de amplificação de ácidos nucleicos mais comumente usados 
baseiam-se em ensaios de RT-PCR, Nested-RT-PCR ou RT-PCR multiplex.
 Observação
RT-PCR: uma etapa inicial de transcrição reversa gera um DNA 
complementar (cDNA) ao RNA viral; em seguida, uma reação em cadeia 
da polimerase é conduzida empregando-se um par de iniciadores (primers) 
específicos para o vírus da dengue.
A reação de Nested-RT-PCR envolve uma etapa inicial de transcrição reversa, seguida de amplificação 
com iniciadores (primers) que possuem como alvo uma região conservada do genoma do vírus. Uma 
segunda etapa de amplificação é então conduzida, específica para o sorotipo. Os produtos dessas reações 
são separados por eletroforese em gel de agarose, o que permite a diferenciação dos sorotipos virais com 
base no tamanho dos fragmentos obtidos.
Na abordagem RT-PCR multiplex, diferentemente do Nested-RT-PCR, os primers específicos para 
cada sorotipo do vírus são empregados todos na mesma reação. Adaptações desses métodos podem ser 
conduzidas em equipamentos de PCR em tempo real, com emprego de sondas fluorescentes na reação.
2.2.6 Tratamento
Não existe tratamento antiviral específico para a dengue. Embora a doença possa apresentar 
manifestações clínicas complexas, o tratamento baseia-se principalmente na reposição volêmica 
adequada, levando-se em consideração o estadiamento da doença. O reconhecimento precoce de sinais 
de alarme é crítico para prover a assistência necessária, evitando-se a evolução a um quadro mais 
grave ou óbito.
Em função da plaquetopenia característica e do risco de sangramento, devem ser evitados 
medicamentos que contenham em sua fórmula ácido acetilsalicílico ou ibuprofeno. O tratamento 
sintomático deve ser feito com dipirona ou paracetamol. O prurido intenso, desencadeado pelo exantema 
em pacientes com maior sensibilidade, pode ser aliviado por soluções caseiras à base de amido (“papa 
de maisena”, uso tópico), pasta d’água ou, em último caso, por anti-histamínicos (preferencialmente, 
loratadina, cetirizina ou fexofenadina). Na criança, recomenda-se apenas o banho frio para alívio do 
prurido. O choque com disfunção miocárdica pode necessitar de inotrópicos (dopamina, dobutamina 
ou milrinona).
77
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
A transfusão de concentrado de plaquetas deve ser realizada somente em caso de sangramento 
que comprometa a hemodinâmica, devendo-se utilizar uma unidade de concentrado de plaquetas para 
cada 10 kg, a cada 8 ou 12 horas. Conduta conservadora deve ser aplicada em sangramentos leves de 
mucosa ou de pele, como uso de compressas frias, medicamentos protetores da mucosa gástrica e 
repouso. Os pacientes com contagem de plaquetas abaixo de 50.000 células/mm3 não deverão fazer uso 
de quaisquer medicações de administração intramuscular.
Pacientes cardiopatas em uso profilático de derivados do ácido acetilsalicílico ou outrosanti-agregantes plaquetários devem ser orientados a suspender suas medicações apenas se 
apresentarem plaquetopenia acentuada (< 50.000 células/mm3) ou fenômenos hemorrágicos 
de grande magnitude. A reintrodução desses medicamentos poderá ser efetuada quando da 
normalização das plaquetas.
2.2.7 Imunização
Uma vez que haja infecção, a imunidade adquirida é permanente para um mesmo sorotipo (homóloga). 
A imunidade cruzada (heteróloga) persiste temporariamente no indivíduo, ou seja, quando induzida 
por um sorotipo, é apenas parcialmente protetora contra outros sorotipos e tende a desaparecer.
 Lembrete
A existência de anticorpos contra um determinado sorotipo do vírus 
da dengue altera o curso da uma infecção secundária por outro sorotipo do 
vírus, de tal forma que a viremia atinge níveis mais elevados e há risco 
potencial de desenvolver FDH e/ou SCD. Reveja o tópico 2.2.4.
Em consequência a estratégias de controle do vetor falhas, a disseminação contínua e crescente da 
dengue renovou o interesse no desenvolvimento de vacinas contra a doença. Uma vacina tetravalente 
segura, eficaz e acessível para a dengue é prioridade em saúde pública global. Há muitas décadas, várias 
estão em desenvolvimento. No entanto, a complexa patologia da doença, a necessidade de controlar 
quatro sorotipos de vírus simultaneamente e a limitação de investimentos têm impedido o progresso da 
maioria delas em velocidade desejável.
Algumas vacinas contra DENV são baseadas em vírus quiméricos, que geralmente consistem em uma 
estrutura viral que contém proteínas não estruturais de um vírus e proteínas estruturais de outro. Um 
exemplo é a Dengvaxia (Sanofi Pasteur), uma vacina tetravalente que consiste em todas as proteínas 
não estruturais – além da proteína do capsídeo – da cepa vacinal de febre amarela (vírus 17D atenuado), 
associadas a duas proteínas estruturais – E e prM – de cada um dos quatro sorotipos de DENV. Essa 
construção se deu para que as taxas de replicação de cada sorotipo fossem semelhantes, utilizando a 
mesma polimerase do vírus vacinal da febre amarela.
No entanto, isso demanda que a resposta imune contra epítopos das proteínas não estruturais (do 
vírus 17D vacinal da febre amarela) também seja reativa contra os sorotipos de DENV. Especificamente, 
78
Unidade I
células T CD4+ e T CD8+ com reatividade a alguns epítopos do vírus da febre amarela 17D podem ser 
necessárias para combate a células infectadas por DENV. O uso da Dengvaxia é aprovado em muitos 
países, incluindo o Brasil, e é indicada para indivíduos de 9 anos ou mais que vivem em áreas 
endêmicas para dengue.
Nessa população, a vacina tem demonstrado prevenção de 93% de casos severos e redução 80% 
de hospitalizações causadas pela doença durante os 25 meses de estudos clínicos de larga escala 
conduzidos em 10 países da América Latina e Ásia, onde a dengue é muito difundida. Em 2018, as 
informações de prescrição foram atualizadas, alertando-se que indivíduos não infectados pela dengue 
previamente possuíam risco aumentado de hospitalização se vacinados. Assim, o emprego dessa vacina 
é recomendado apenas àqueles que já foram expostos a um sorotipo de DENV alguma vez na vida, 
protegendo-os contra futuras infecções por sorotipos heterólogos do mesmo vírus.
 Observação
Em indivíduos com infecção prévia por dengue, a vacina demonstrou 
eficácia de cerca de 80% na redução de hospitalizações e na redução de 
casos graves ao longo de seis anos de acompanhamento.
Outra vacina tetravalente quimérica que está atualmente em teste clínico, TAK-003 (Takeda 
Pharmaceutical Company), é composta de uma estrutura derivada de DENV-2 e, portanto, não requer 
respostas de reatividade cruzada para induzir imunidade protetora aos quatro sorotipos de DENV. Diversos 
testes clínicos de fase 1 e 2 mostraram que duas doses de TAK-003 são imunogênicas contra todos os 
quatro sorotipos da dengue em adultos e crianças, independentemente da exposição anterior à dengue.
Um estudo de fase 3 recente (2020) mostrou que a TAK-003 tem um perfil de segurança aceitável em 
crianças de 4 a 16 anos, sendo eficaz na prevenção da doença sintomática tanto em indivíduos nunca 
expostos ao vírus quanto naqueles previamente expostos. A eficácia variou em relação aos sorotipos 
individuais, com eficácia geral de 66% em indivíduos que não tinham dengue e 76% naqueles que já 
haviam sido expostos anteriormente.
Além disso, a TAK-003 reduziu o número de indivíduos hospitalizados por dengue em 90%. Esses 
dados representam um grande passo no desenvolvimento de uma vacina eficaz e segura contra a dengue 
para uso em pessoas de todas as idades, independentemente da exposição anterior a esta doença no 
momento da vacinação.
2.3 Chikungunya
2.3.1 Breve histórico
A febre chikungunya, uma doença arboviral causada pelo vírus chikungunya (CHIKV) e transmitida 
por mosquitos, foi reconhecida pela primeira vez de forma epidêmica na África Oriental em 1952–
1953. A doença foi descrita por Robinson e Lumsden, em 1955, na sequência de um surto no Planalto 
79
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Makonde, ao longo da fronteira entre Tanzânia e Moçambique. Entre os anos 1960 e 1980, o vírus 
foi repetidamente isolado em vários países do sul da África, bem como no Senegal, Nigéria, na África 
Ocidental e na Ásia.
“Chikungunya” é uma palavra em swahili (um dos idiomas da Tanzânia) que significa “aqueles que 
se dobram”, e se refere à postura contorcida de pacientes infectados que sofrem de fortes dores nas 
articulações. Durante os últimos 50 anos, numerosas reemergências de CHIKV foram documentadas 
na África e na Ásia, com intervalos irregulares de 2 a 20 anos entre os surtos. A ausência de vigilância 
sorológica significa que o número de indivíduos infectados durante esses surtos só pode ser estimado.
Em 2004, o CHIKV surgiu no Quênia e se espalhou para Camarões, onde 5 mil casos foram relatados. 
Em 2005–2006, o surto se espalhou para outras ilhas do Oceano Índico, incluindo La Réunion; esta foi 
a primeira vez que o CHIKV infectou um país ocidental. La Réunion, que faz parte da França, é uma ilha 
no Oceano Índico com uma população de aproximadamente 785 mil; surpreendentemente, cerca de 
300 mil casos de infecções por CHIKV e 237 mortes resultantes foram relatados. A análise genética viral 
apoiou a ligação entre as infecções em La Réunion e o surto no Quênia em 2004.
A epidemia também se espalhou para a Índia, onde se estima que mais de 1,5 milhão de pessoas 
foram infectadas, e foi posteriormente identificada na Europa e nos Estados Unidos, acredita-se que 
tenha sido importada por viajantes infectados que retornavam de áreas com altas taxas de incidência. 
Entre julho e setembro de 2007, o vírus causou o primeiro surto epidêmico autóctone no nordeste da 
Itália, com mais de 200 infecções humanas, todas relacionadas ao mesmo caso inicial.
Nas Américas, em outubro de 2013, teve início uma grande epidemia de chikungunya em diversas 
ilhas do Caribe. No Brasil, a transmissão autóctone foi confirmada no segundo semestre de 2014, 
primeiramente nos estados do Amapá e da Bahia. Atualmente, todos os estados do País registraram 
ocorrência de casos autóctones. Em função da alta densidade do vetor, da presença de indivíduos 
suscetíveis e da intensa circulação de pessoas em áreas endêmicas há a possibilidade de epidemias em 
todas as regiões do Brasil.
A febre chikungunya costumava ser vista como uma doença reumática relativamente benigna e 
autolimitada. No entanto, um espectro consideravelmente mais complexo de manifestações atípicas e 
graves, menos comuns, é agora reconhecido em subgrupos de pacientes, sendo a doença frequentemente 
complicada por comorbidades e coinfecções.
2.3.2 Agente etiológico
O CHIKV é um membro da família Togaviridae, gênero Alphavirus, que compreende vírus de RNA 
de fita simples polaridade positiva, envelopados. Os alfavírus têm um genoma com aproximadamente 
11,5 kb de comprimento que codifica quatro proteínas não estruturais (nsP1, nsP2, nsP3 ensP4) e cinco 
proteínas estruturais: do capsídeo (C) e do envelope (E1, E2, E3 e 6K). E2 se liga a elementos de superfície 
celular (como cadeias de glicosaminoglicanos em proteoglicanos, e outras estruturas mais, ainda não 
80
Unidade I
completamente elucidadas) para iniciar a entrada na célula por meio de endocitose. A molécula E1 
contém um peptídeo de fusão, que quando exposto a pH baixo, no interior do endossomo, inicia a 
liberação do nucleocapsídeo para o citoplasma da célula infectada.
O gênero Alphavirus contém aproximadamente 30 membros, que provavelmente divergiram há 
alguns milhares de anos. Alguns desses não são patogênicos para seres humanos, enquanto outros são 
altamente infecciosos, com doenças clínicas associadas variando de quadros leves a graves. Os alfavírus 
podem ser divididos em vírus do Novo Mundo e do Velho Mundo.
Esses dois grupos desenvolveram formas distintas de interagir com seus respectivos hospedeiros e 
diferem em sua patogenicidade, tecido e tropismo celular, citotoxicidade e interferência com respostas 
imunes induzidas por vírus. Deve-se notar que a maioria das infecções alfavirais em seres humanos e 
em animais domesticados é considerada um “beco sem saída” – isto é, o vírus não pode ser transmitido 
a um novo hospedeiro.
A) Estrutura do genoma
B) Estrutura do vírion C) Glicoproteínas do envelope 
em formato 
de espícula
Síntese da fita de 
RNA polaridade 
negativa
Atividade de 
helicase e 
protease
Síntese 
de RNA
RNA polimerase 
dependente de 
RNA
Glicoproteínas 
do envelope
Poli(A)3’5’ cap
Glicoproteínas 
E1 e E2
Capsídeo
Capsídeo
RNA
E1
E2E3
Bicamada 
lipídica
RNA
Figura 41 – Estrutura física e do genoma do vírus chikungunya. (A) Estrutura do genoma do CHIKV, 
com destaque para os genes que codificam para as proteínas não estruturais (ns1-4, laranja) e 
estruturais (C, E1-3 e 6K, azul). (B) Estrutura da partícula viral (vírion). (C) Glicoproteínas do envelope 
formam espículas, conforme é possível evidenciar nesta imagem de microscopia de força atômica 
com esquematização computacional à direita
Disponível em: https://bit.ly/3yVmtnh. Acesso em: 11 ago. 2021.
https://bit.ly/3yVmtnh
81
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Vesícula 
revestida por 
clatrina
Endossomo inicial 
(pH < 6,2)
Endossomo tardio 
(pH < 5,3)
Capsídeo 
externalizado para 
o citoplasma
Dissociação do 
capsídeo
Internalização
Vesícula
Vírus chikungunya
Tradução
Fusão
Figura 42 – Ciclo replicativo de alfavírus em uma célula infectada. Partículas virais são internalizadas por endocitose, 
via vesículas revestidas por clatrina. Em pH ácido ocorre fusão das membranas do envelope viral e do endossomo, 
externalizando o nucleocapsídeo para o citoplasma. Com a dissociação do capsídeo, o RNA viral é liberado no 
citoplasma, podendo interagir com ribossomos para a tradução
Fonte: Flint et al. (2015, p. 143).
82
Unidade I
A transmissão do CHIKV ao ser humano se dá, principalmente, por meio da picada de fêmeas dos 
mosquitos Aedes aegypti e Aedes albopictus infectadas. Atualmente, a doença ocorre em áreas urbanas 
no país, tendo o Aedes aegypti contribuição dominante. Pesquisadores brasileiros evidenciaram que 
mosquitos silvestres coletados no estado do Rio de Janeiro (como Haemagogus leucocelaenus e Aedes 
terrens, espécies encontradas em grande parte das florestas do continente americano) são igualmente 
capazes de transmitir o vírus.
Casos de transmissão vertical podem ocorrer quase que exclusivamente no intraparto de gestantes 
virêmicas e, muitas vezes, provoca infecção neonatal grave. Também pode acontecer transmissão por via 
transfusional, todavia é rara se os protocolos forem respeitados.
Uma exploração completa de outros reservatórios virais zoonóticos para o CHIKV não foi realizada. 
Especula-se que, durante períodos interepidêmicos, um número de vertebrados aja como potenciais 
reservatórios, incluindo primatas não humanos, roedores e outros pequenos mamíferos. Ainda é 
necessário verificar se os macacos brasileiros são capazes de atuar como reservatórios do chikungunya, 
a exemplo do que ocorre no ciclo de transmissão silvestre da febre amarela, vírus que também é 
originário da África.
Alguns arbovírus, como dengue, chikungunya e Zika, tornaram-se totalmente adaptados aos 
ciclos urbanos e não requerem mais primatas não humanos, mosquitos da mata e um ciclo silvestre 
para sua manutenção. No entanto, os ciclos silvestres ainda podem ter implicações importantes para 
infecções humanas. Eles podem atuar como refúgio para arbovírus, permitindo o ressurgimento 
após epidemias humanas terem passado e a imunidade na população ter diminuído.
Além disso, eles podem fornecer ambientes seletivos onde novas cepas de arbovírus podem se 
desenvolver com aumento (ou diminuição) da virulência para as pessoas. Em laboratório, mostrou-se 
que o vírus chikungunya pode ser transmitido verticalmente em Aedes aegypti por meio de oocistos 
de um protozoário (Ascogregarina culicis) que comumente infecta o intestino de mosquitos. Como 
a sobrevivência desses oocistos na natureza é muito alta, quando as ascogregarinas invadem novos 
hospedeiros em fase larval, elas podem passar a infecção viral para o mosquito.
Do ponto de vista clínico, os dois grupos de alfavírus são subdivididos em aqueles associados à 
encefalite (predominantemente vírus do Novo Mundo) e aqueles associados à poliartrite e erupção 
cutânea (predominantemente vírus do Velho Mundo). Ao contrário dos alfavírus encefalogênicos típicos, 
que infectam os neurônios, o CHIKV parece infectar as células do estroma do sistema nervoso central e, 
em particular, o revestimento do plexo coroide.
83
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Cérebro
Células 
endoteliais e 
epiteliais
Infecção de 
fibroblastos e 
replicação viral
Mosquito
Vírus
Fibroblastos
Pele
Células endoteliais
Queratinócitos
Disseminação de CHIKV pela 
corrente sanguínea
Fígado
Células 
endoteliais
Músculo
Células satélites 
e fibroblastos Articulações
Fibroblastos
Órgãos linfoides
Células do 
estroma, 
macrófagos 
e células 
dendríticas (?)
Figura 43 – Disseminação do vírus chikungunya no corpo humano
Disponível em: https://bit.ly/3mnCChZ. Acesso em: 11 ago. 2021.
Após a introdução do vírus junto à saliva do mosquito, o CHIKV se replica na pele, em fibroblastos, 
disseminando-se posteriormente para o fígado, músculos, articulações, órgãos linfoides (linfonodos e 
baço) e cérebro. As células infectadas em cada órgão são indicadas na figura anterior.
2.3.3 Aspectos epidemiológicos
A maior epidemia de Chikungunya já registrada começou na Ilha de Lamu, Quênia, em 2004. A 
epidemia se expandiu por quatro continentes, com casos ainda reportados até hoje. Quatro principais 
genótipos de CHIKV são agora reconhecidos – o asiático, o oeste africano, o leste-centro-sul africano 
(ECSA) – e uma nova linhagem, a do Oceano Índico (IOL), que emergiu do genótipo ECSA durante a 
epidemia de 2004 a 2019.
https://bit.ly/3mnCChZ
84
Unidade I
No Brasil, até o momento foram detectadas as linhagens asiática e ECSA. A epidemia atingiu mais de 
100 países, causou mais de 10 milhões de casos e pode ser considerada uma pandemia. Estima-se que 
1,3 bilhão de pessoas correm o risco de contrair chikungunya. A modelagem de mudanças climáticas 
sugere que muitas outras áreas do mundo, onde a transmissão autóctone ainda não ocorre, podem se 
tornar capazes de acomodar a transmissão do CHIKV no futuro.
2016
2016
2010
2011
2006
2006
2006
2017
2017 2013 2012
2012
2012
2015
2010
2007
2010
2011
2014
2014-2018
2014-2018
2014-2018
2015-2018
2014-2017 2006-2007
2005-2018
2004-2015
2005-2006
2007 e 2010
2004 e 2018
2005-2019
2008-2009
2011-20142013 e 2016
2010 e 2017
2014-2017
2013
Figura 44 – Surgimento e propagação da epidemia de CHIKV de 2004 a 2019. Em 2004, o primeiro 
surto da maior epidemia de chikungunya já registrado começou na Ilha de Lamu, no Quênia (estrela 
vermelha). A epidemia então se expandiu para o oeste daÁfrica e para o leste através das ilhas do 
Oceano Índico até a Ásia. A epidemia cresceu na Índia e no sudeste da Ásia, mudou-se para o leste 
nas ilhas do Pacífico e atingiu o Caribe (Ilha de Saint Martin) em 2013 (diamante vermelho). A Ilha de 
Saint Martin foi o primeiro local nas Américas a relatar a transmissão autóctone (conclusão de um 
ciclo de transmissão entre humanos e mosquitos dentro da mesma localização geográfica) do CHIKV
Disponível em: https://bit.ly/3CWBx6e. Acesso em: 11 ago. 2021.
Em 2013, o CHIKV se espalhou para a América Central e do Sul, e os casos ainda estavam sendo 
relatados em 2018/2019. Pequenos surtos também ocorreram na Europa e no sul dos Estados Unidos. 
O Aedes aegypti é o principal vetor na América Central e do Sul, na maior parte da África e nas ilhas 
do Pacífico. O Aedes albopictus é o principal vetor na Europa e em partes do Oceano Índico, África 
Ocidental e Papua-Nova Guiné. Ambos os vetores provavelmente estiveram envolvidos em muitos 
surtos ocorridos na Ásia.
Nos anos anteriores a 2021, a Ásia e as Américas foram as regiões mais afetadas pelo chikungunya. O 
Paquistão enfrentou um surto persistente que começou no ano anterior e relatou 8.387 casos, enquanto 
a Índia sofreu com 62 mil casos. Nas Américas e no Caribe foram notificados 185 mil casos; desse 
montante, cerca de 90% se deu no Brasil. Surtos de chikungunya também foram relatados no Sudão 
(2018), Iêmen (2019) e, mais recentemente, no Camboja e Chade (2020).
https://bit.ly/3CWBx6e
85
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Em 2014, ano seguinte à introdução do vírus nas Américas, 35 países, incluindo o Brasil, confirmaram 
autoctonia. No fim de 2016, houve confirmação de casos autóctones em todos os estados da federação. 
Entre 2014 e 2019, foram notificados 589.076 casos prováveis e 495 óbitos confirmados por laboratório, 
sendo 2016 e 2017 os anos com maiores coeficientes de incidência, 114,0 e 89,4 casos por 100 mil 
habitantes, respectivamente. A mediana de idade dos óbitos foi de 68 anos (0 a 96), as maiores taxas 
de letalidade foram observadas em pessoas acima de 79 anos (1,13%) e em menores de 1 ano (0,4%). 
A comorbidade mais frequente nos óbitos foi hipertensão arterial.
A maior concentração de casos e óbitos ocorreu na região Nordeste, com destaque para o Ceará em 
2017 com 61,4% dos casos e 80% dos óbitos do país (coeficiente de incidência de 1.264,2 casos por 
100 mil habitantes). Excepcionalmente em 2018 e 2019, os casos estão concentrados no estado do Rio 
de Janeiro, com coeficiente de incidência de 239 e 152,3 casos por 100 mil habitantes, respectivamente, 
sendo o primeiro local com transmissão importante fora da região Nordeste.
2014
Autoctonia 
AP e BA
Transmissão 
concentrada NE
Autoctonia nas 
27 UFs
Taxa de incidência
Óbitos confirmados Epidemia CE
Epidemia no RJ
Co
efi
ci
en
te
 d
e 
in
ci
dê
nc
ia
 (/
10
0 
m
il 
ha
b.
)
N
úm
er
o 
de
 ó
bi
to
s
2015 2016 2017 2018 2019
0
100
200
50
150
250
300140
100
60
20
120
80
40
0
Figura 45 – Coeficiente de incidência e óbitos por chikungunya no Brasil, de 2015 a 2019
Fonte: Brasil (2019, p. 7).
No ano de 2020, foram notificados 82.419 casos prováveis (taxa de incidência de 39,2 casos por 
100 mil habitantes) no país. As regiões Nordeste e Sudeste apresentam as maiores taxas de incidência, 
103,4 casos/100 mil habitantes e 24,1 casos/100 mil habitantes, respectivamente.
De janeiro a junho (até semana epidemiológica 26), ocorreram 71,8% das notificações por Chikungunya 
(59.141 casos prováveis), com taxa de incidência de 28,1 casos/100 mil habitantes. Destacam-se os 
estados do Espírito Santo, Bahia e Rio Grande do Norte (Figura 46, lado esquerdo).
No período entre julho e dezembro (semanas epidemiológicas 27 a 53), foram notificados 28,2% 
dos casos prováveis de chikungunya no país (23.278 casos prováveis), com taxa de incidência de 
11,1 casos/100 mil habitantes. Nesse período, apenas o estado de Sergipe apresentou uma taxa de incidência 
acima de 100 casos/100 mil habitantes (Figura 46, lado direito).
86
Unidade I
Sem dados
0,01 - 50,00
50,01 - 100,00
100,01 - 300,00
300,01 - 500,00
500,01 - 12.126,45
Tx. incidência chikungunya SE 1 a 26
Sem dados
0,01 - 50,00
50,01 - 100,00
100,01 - 300,00
300,01 - 500,00
500,01 - 4.003,02
Tx. incidência chikungunya SE 27 a 53
Figura 46 – Distribuição da taxa de incidência de chikungunya no Brasil em 2020. No lado esquerdo: 
período de janeiro a junho (semanas epidemiológicas 1 a 26). No lado direito: período de julho a 
dezembro (semanas epidemiológicas 27 a 53)
Fonte: Brasil (2021, p. 4).
2.3.4 Aspectos fisiopatológicos e manifestações clínicas
A febre chikungunya é tipicamente uma doença febril de início rápido, caracterizada por astenia 
intensa, artralgia, mialgia, cefaleia e erupção cutânea. O início abrupto da febre segue um período 
médio de incubação de três a sete dias (maior parte dos casos de dois a quatro dias); quando há febre, 
a temperatura corporal costuma ser superior a 38,5 ºC. Ao contrário de outras doenças arbovirais, como 
a dengue, a maioria das pessoas infectadas apresenta sintomas, com baixo percentual de pacientes com 
soroconversão assintomática (estimativa em torno de 15% dos casos).
O início da febre coincide com a viremia, e a carga viral pode atingir rapidamente até 109 cópias 
do genoma viral por mililitro de sangue. A intensidade da infecção aguda se correlaciona com 
a da viremia, e a infecção aguda geralmente dura uma semana, até o término da viremia, quando 
aparecem anticorpos IgM. Logo após o início da febre, ocorrem mialgias e artralgias graves; estas são 
frequentemente tão intensas que os pacientes têm dificuldade em deixar a posição em que estavam 
quando os sintomas começaram.
Para diagnóstico diferencial em regiões onde o vírus chikungunya circula, a poliartralgia 
debilitante tem um valor preditivo positivo maior que 80% para a viremia do vírus chikungunya. 
A dor nas articulações é geralmente simétrica e localizada nos braços e nas pernas (em 90% dos 
pacientes); as grandes articulações são quase invariavelmente sintomáticas, assim como, em menor 
grau, as pequenas articulações e a coluna vertebral. Edema periarticular e artrite aguda também 
podem ocorrer, em particular nas articulações interfalangianas, punhos e tornozelos, bem como dor 
ao longo das inserções ligamentares.
87
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Picada do mosquito e 
infecção com CHIKV
Fase aguda
2-4 dias 3-5 dias Meses-anos
Células T
Anticorpos
Viremia
Resposta dependente de IFN
Manifestação dos sintomas
Figura 47 – Evolução temporal da resposta imune contra o vírus chikungunya. Após a transmissão pela picada do 
mosquito, os indivíduos infectados apresentam um início agudo da doença dois a quatro dias após a infecção. Os 
sintomas incluem febre alta, calafrios, dor de cabeça e exantema predominantemente maculopapular. Além disso, 
a maioria dos indivíduos infectados se queixa de fortes dores nas articulações, que costumam ser incapacitantes. 
O início da doença coincide com o aumento do título viral, que desencadeia a ativação de uma resposta imune 
inata, cuja marca registrada é a produção de interferons tipo I (IFN). Os pacientes eliminam o vírus com sucesso 
aproximadamente uma semana após a infecção, e somente nesse momento há evidência de imunidade adaptativa 
específica para CHIKV (isto é, células T e respostas mediadas por anticorpos). É importante ressaltar que cerca de 
30% dos indivíduos apresentam sequelas de longo prazo que incluem artralgia e, em alguns casos, artrite
Disponível em: https://bit.ly/3g6JZpJ. Acesso em: 12 ago. 2021.
O exantema é macular ou maculopapular, acomete cerca de metade dos doentes e, em geral, surge 
do 2º ao 5º dia após o início da febre. É focado no tronco, mas também pode atingir o rosto e envolver os 
braços e pernas, as solas dos pés e as palmas das mãos. Menos comuns, os sinais e sintomas inespecíficos 
incluem linfadenopatia, prurido e anormalidades digestivas (principalmentenas crianças), que são mais 
comuns após a resolução da viremia.
Torpor, desmaios, confusão mental e transtornos de déficit de atenção são observados na fase aguda, 
mas podem refletir a intensidade da febre em vez da patogênese específica do vírus chikungunya. 
Complicações raras podem ocorrer durante a fase aguda, incluindo conjuntivite não purulenta, uveíte, 
iridociclite e retinite, que geralmente se resolvem. Esses sinais e sintomas foram descritos em locais 
geográficos, onde nenhum outro surto de arbovirose foi relatado, o que sugere que eles foram causados 
por infecção pelo vírus chikungunya.
Pacientes com febre chikungunya grave que requerem hospitalização tendem a ser mais velhos e ter 
condições coexistentes, como doenças cardiovasculares, neurológicas e respiratórias ou diabetes, que 
são fatores de risco independentes para doença grave. A febre chikungunya grave pode se manifestar 
com quadros de encefalopatia, miocardite, hepatite e falência múltipla dos órgãos. As complicações 
hemorrágicas são raras e devem levar em consideração diagnósticos alternativos, como coinfecção pelo 
vírus da dengue ou condições coexistentes, como hepatopatia crônica.
https://bit.ly/3g6JZpJ
88
Unidade I
 Saiba mais
Embora a chikungunya, geralmente, não seja considerada uma ameaça 
à vida, foram documentadas manifestações clínicas atípicas que resultam 
em morbidade significativa, especialmente durante epidemias. Há registros 
de manifestações neurológicas, cardiovasculares, cutâneas, oculares, renais, 
entre outras outras.
Para mais informações sobre formas atípicas de chikungunya, consulte:
RAJAPAKSE, S.; CHATURAKA, R.; RAJAPAKSE, A. Atypical manifestations 
of chikungunya infection. Transactions of the Royal Society of Tropical 
Medicine and Hygiene, v. 104, n. 2, 89-96, 2010. 
Disponível em: https://bit.ly/3j2kk3E. Acesso em: 17 ago. 2021.
Enquanto a infecção fetal parece ser extremamente rara, a taxa de infecção de neonatos nascidos 
de mães virêmicas e expostos ao vírus durante o parto pode chegar a 50%, levando à doença grave e 
encefalopatia que resultam em sequelas neurológicas de longo prazo. Essa dependência da gravidade da 
doença com a idade segue uma curva parabólica em forma de U, com recém-nascidos, crianças pequenas 
e idosos em maior risco e com adultos saudáveis geralmente apresentando doença autolimitada.
O principal fardo da doença não resulta apenas da alta taxa de casos sintomáticos e da 
gravidade da infecção aguda, mas também da dor crônica nas articulações. A artralgia persistente 
ou recidivante, localizada principalmente nas articulações distais, pode estar associada à artrite e 
pode mimetizar artrite reumatoide em até 50% dos pacientes. A artralgia crônica pode levar à 
incapacitação persistente, exigindo tratamento de longo prazo com medicamentos anti-inflamatórios 
e imunossupressores não esteroidais.
2.3.5 Diagnóstico laboratorial
O diagnóstico de febre chikungunya é tipicamente clínico, porque a associação de febre aguda e 
artralgia é altamente preditiva em áreas onde a doença é endêmica e onde ocorreram epidemias. O 
principal achado laboratorial é a linfopenia (contagem de linfócitos menor que 1000 células/mm3). 
Outras alterações laboratoriais incluem trombocitopenia (menos frequente que na dengue), níveis 
elevados de aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) no sangue e hipocalcemia.
Um diagnóstico definitivo depende da detecção do vírus, geralmente por meio de RT-PCR durante 
a fase virêmica (a primeira semana). O RT-PCR pode ser projetado em um formato multiplex para 
detectar simultaneamente vários outros arbovírus, como o vírus da dengue, que pode ser muito útil 
para a triagem de pacientes. A cultura do CHIKV em uma variedade de células permite caracterização 
virológica adicional, mas não tem valor agregado em relação à RT-PCR na prática clínica e não é 
realizada rotineiramente.
89
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
O sorodiagnóstico é facilitado pela diversidade antigênica limitada do vírus chikungunya e 
extensa reatividade cruzada dos anticorpos induzidos por diferentes cepas. Níveis de IgM séricos são 
detectáveis desde o 5º dia (e mesmo antes) até vários meses após o início da doença e também possui 
valor diagnóstico. Não há ensaio específico para avaliar os sinais e sintomas crônicos associados à 
febre chikungunya, embora os níveis elevados de proteína C reativa e citocinas pró-inflamatórias se 
correlacionem com a atividade da doença, assim como os níveis de IgG e IgM persistentes. A persistência 
de altos títulos de anticorpos e sua correlação com doença crônica podem indicar atraso na depuração 
do antígeno, em vez de persistência viral.
 Lembrete
As mesmas metodologias apresentadas no tópico 2.2.5 para diagnóstico 
laboratorial de dengue podem ser empregadas para diagnóstico de chikungunya.
Em suma, entre os principais exames empregados para o diagnóstico de chikungunya, destacam-se:
• Exames específicos diretos:
— pesquisa de vírus (isolamento viral por inoculação em células);
— pesquisa de genoma viral (RT-PCR);
— pesquisa de antígeno NS1 (ELISA);
• Exames específicos indiretos:
— pesquisa de anticorpos IgM e IgG (ELISA);
— estudo anatomopatológico post mortem (imuno-histoquímica ou imunofluorescência).
2.3.6 Tratamento
Além dos medicamentos anti-inflamatórios para controlar os sintomas e o inchaço das articulações, 
não existem agentes terapêuticos específicos para tratar pessoas infectadas e nem vacinas licenciadas 
para prevenir a febre chikungunya. Em modelos animais, a imunoterapia passiva demonstrou ser 
eficaz na prevenção e cura da infecção pelo vírus chikungunya, mas essa abordagem ainda não foi 
testada em seres humanos; essa abordagem poderá ser particularmente importante no tratamento de 
recém-nascidos de mães virêmicas.
Os anti-inflamatórios não esteroidais (ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco, nimesulida, ácido 
acetilsalicílico, entre outros) e os corticosteroides não devem ser utilizados na fase aguda da doença. 
O ácido acetilsalicílico também é contraindicado na fase aguda pelo risco de síndrome de Reye 
(encefalopatia aguda) e de sangramento, além da possibilidade de dengue não diagnosticada.
90
Unidade I
É necessário estar atento à avaliação hemodinâmica para a instituição de terapia de reposição 
volêmica e do tratamento de complicações. Igualmente importante é avaliar a existência de 
disfunção renal, sinais e sintomas neurológicos, insuficiência hepática, acometimento cardíaco, 
hemoconcentração e plaquetopenia.
Recomenda-se tratamento não farmacológico, concomitante ao tratamento farmacológico, por 
meio de fisioterapia e/ou de exercícios de intensidade leve ou moderada e de crioterapia.
 Saiba mais
Para mais informações acerca do tratamento e manejo de pacientes 
com chikungunya, consulte:
BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. 
Departamento de Vigilância das Doenças Transmissíveis. Chikungunya: 
manejo clínico. Brasília: Ministério da Saúde, 2017. Disponível em: 
https://cutt.ly/kQVFOZR. Acesso em: 12 ago. 2021.
Até que haja um tratamento ou vacina, o controle da febre chikungunya, como o da dengue, 
dependerá da redução do vetor e da limitação do contato entre seres humanos e os mosquitos Aedes 
aegypti e Aedes albopictus. Esses esforços geralmente se concentram no tratamento de água parada 
e na redução de recipientes que possam armazenar água, incluindo vasos de plantas em quintais e 
recipientes de lixo, onde os ovos são colocados e as larvas se desenvolvem.
Novas estratégias para o controle do vetor incluem a liberação de Aedes aegypti transgênicos 
projetados para carrear um gene de letalidade à prole. Outra abordagem promissora para reduzir 
a transmissão é o uso da bactéria Wolbachia, que, quando introduzida em Aedes aegypti ou Aedes 
albopictus, reduz sua competência vetorial para o vírus chikungunya e para o vírus da dengue. Ainda, 
entre as formas de limitar o contato entre os mosquitos infectados e as pessoas destaca-seo uso de 
roupas protetoras e repelentes, ou telas e cortinas impregnadas com inseticida.
2.3.7 Imunização
Uma vez que haja infecção, a imunidade adquirida é permanente. A diversidade antigênica limitada 
do vírus chikungunya e extensa reatividade cruzada dos anticorpos induzidos por diferentes cepas garante 
resposta protetora diante da primeira exposição. Acredita-se que as respostas imunes sejam dirigidas 
principalmente contra as proteínas E1 e E2, e esteja ligada à presença de anticorpos neutralizantes, 
conforme mostrado em modelos animais e sugerido pelos resultados de um estudo prospectivo em seres 
humanos. Assim, essas proteínas também são os principais alvos para o desenvolvimento de vacinas.
A alta similaridade das cepas provavelmente resultará em proteção contra cepas heterólogas quando 
um indivíduo for vacinado. Portanto, usar o antígeno de uma única linhagem deve ser suficiente para 
https://cutt.ly/kQVFOZR
91
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
gerar uma vacina de proteção cruzada contra todos os CHIKV. O papel das células T na proteção contra 
esta doença ainda não está claro e está sob investigação. A ativação de células T específicas para CHIKV 
ocorre no início da infecção e provavelmente desempenha um papel no controle da infecção viral antes 
das respostas dos anticorpos.
A tentativa de desenvolver uma vacina contra o CHIKV começou na década de 1960, não muito 
depois do isolamento do vírus. Desde então, os pesquisadores continuaram a desenvolver vacinas 
candidatas que equilibram imunogenicidade e segurança. No entanto, ainda não há vacina licenciada 
contra CHIKV disponível para uso.
Diferentes estratégias foram empregadas no desenvolvimento de vacinas potenciais, como 
vírus inativados, vacinas de subunidades, vacinas de vírus vivo atenuado, vacinas de vetor de vírus 
recombinante, vacinas quiméricas, vacinas de partícula semelhante a vírus e vacinas de ácido nucleico. 
Partículas semelhantes a vírus são atraentes porque apresentam estruturas de vírions (com antígenos 
nativos), mas não têm ácidos nucleicos virais e não se replicam, o que as torna seguras.
Uma vacina potencial contra o CHIKV deve induzir uma resposta imune protetora após uma ou 
duas intervenções, permitindo programas de imunização eficazes em áreas endêmicas, bem como para 
viajantes. Planejar uma vacina com custo acessível e de fácil fabricação é desejável, assim, o emprego do 
vetor do sarampo tem se mostrado uma escolha estratégica para gerar uma vacina candidata.
Em camundongos, essa abordagem induziu respostas imunes humorais e celulares robustas, que 
foram reforçadas por uma segunda imunização. Essa vacina demonstrou ser segura e altamente 
imunogênica também em seres humanos (testes clínicos de fase I), mesmo na presença de imunidade 
anti-sarampo preexistente. Com a avaliação clínica adicional em andamento, esses resultados 
sugerem-na como uma candidata promissora.
A pandemia em curso de COVID-19 destaca, mais uma vez, a importância do desenvolvimento de 
vacinas para infecções existentes e emergentes.
2.4 Zika
2.4.1 Breve histórico
Exploradores e colonizadores europeus da África que conseguiram sobreviver a diversos agentes 
microscópicos mortais, contra os quais não tinham imunidade, podem ter se sentido pálidos e suados, 
mesmo em dias bons. Afecções exóticas, como a febre Zika, provavelmente explicam o porquê.
A febre Zika é uma doença exantemática, relacionada à dengue, à febre do Nilo Ocidental e à 
febre amarela. Essa infecção é caracterizada por sintomas que podem durar por uma semana, com 
apresentação clínica semelhante a outras infecções por arbovírus, como chikungunya e dengue, incluindo 
febre moderada, manifestações cutâneas, artralgia, artrite, mialgia, dor de cabeça, conjuntivite e 
edema. Casos graves envolvendo hospitalização são incomuns e as mortes são raras.
92
Unidade I
O agente etiológico da febre Zika foi isolado pela primeira vez em 1947, no sangue de um macaco 
rhesus (Macaca mulatta), na floresta Zika perto de Entebbe (Uganda). Em 1952 foi relatado o primeiro 
caso em seres humanos. Antes de 2007, pelo menos 14 casos de Zika foram documentados, embora 
outros provavelmente tenham ocorrido e não tenham sido relatados.
Recentemente, foi observado um grande aumento na circulação do ZIKV em todo o mundo, que 
inicialmente era endêmico apenas na África e na Ásia. Casos foram relatados em países da Europa, 
Oceania e Américas, particularmente na América Latina, onde está se espalhando rapidamente para 
novas áreas. O ZIKV causou um surto de infecções humanas no Pacífico Sul (Polinésia Francesa) em 
2013-2014, que foi o primeiro registrado fora da África. Foi lá, em áreas de prevalência da infecção pelo 
ZIKV, que a síndrome de Guillain-Barré passou a ser documentada em pacientes previamente infectados.
De lugares com transmissão autóctone estabelecida, como o Brasil, viajantes virêmicos têm a 
capacidade de introduzir ZIKV em novos países onde os mosquitos Aedes seriam infectados e perpetuariam 
os ciclos de transmissão locais. Na América do Sul, o Brasil apresentou grande concentração de casos de 
Zika, principalmente na região Nordeste, e complicações graves ocorreram simultaneamente ao surto 
desse arbovírus.
2.4.2 Agente etiológico
O ZIKV é um vírus de RNA com polaridade positiva, não segmentado, de fita simples e pertence ao 
gênero Flavivirus, que também inclui muitos outros patógenos humanos importantes, como o vírus 
da dengue e da febre amarela. As infecções por flavivírus em seres humanos apresentam um amplo 
espectro de manifestações clínicas, desde uma doença febril autolimitada na maioria dos casos até uma 
doença grave com febre hemorrágica e encefalite letal.
Apesar do alto grau de similaridade na organização do genoma e na estrutura do vírion entre o 
ZIKV e outros flavivírus, a evidência atual mostra que o ZIKV adquiriu várias propriedades que são 
distintas de outros flavivírus. Em particular, o ZIKV pode atravessar a placenta e causar graves defeitos 
congênitos, incluindo restrição de crescimento intrauterino, microcefalia fetal, aborto espontâneo e 
outras malformações do neurodesenvolvimento.
 Lembrete
Reveja a Figura 22, no tópico 2.1.2, para recordar a organização 
do genoma de um flavivírus, esquematizado então para o vírus da 
febre amarela. Lembre-se de que todas as proteínas dos flavivírus são 
codificadas em uma única janela aberta de leitura, produzidas como 
uma poliproteína, que é então processada por clivagem enzimática, 
para produção das proteínas estruturais e não estruturais.
93
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
O vírus Zika (ZIKV) foi isolado em diferentes espécies do gênero Aedes (A. africanus, A. luteocephalus, 
A. aegypti, A. albopictus, A. furcifer e A. vittatus) e, portanto, embora A. aegypti seja o principal vetor 
da epidemia no Brasil, todas essas espécies de Aedes estão provavelmente envolvidas na transmissão do 
ZIKV aos seres humanos.
Semelhante a outros flavivírus, o ZIKV tem um genoma de RNA de 10,8 kb de comprimento, que 
contém uma única janela aberta de leitura flanqueada por regiões 5’ e 3’ não traduzidas. A poliproteína 
produzida é posteriormente processada por proteases virais e do hospedeiro em três proteínas estruturais 
– capsídeo (C), pré-membrana (prM) ou membrana (M) e envelope (E) – que formam a partícula do vírion, 
e sete proteínas não estruturais – NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B e NS5 – que são responsáveis 
pela replicação do genoma viral e modificação das funções celulares do hospedeiro e da resposta imune.
As proteínas estruturais são os componentes do vírion. Várias cópias da proteína do capsídeo (C) 
encapsulam o RNA genômico viral e formam o nucleocapsídeo icosaédrico. O nucleocapsídeo brota no 
retículo endoplasmático para adquirir uma camada de membrana externa revestida com as proteínas da 
pré-membrana viral (prM) e do envelope (E).
O vírion imaturo resultante é transportado ao longo do complexo de Golgi e os peptídeos pr são 
clivados da proteína prM pela proteasefurina, presente na rede trans-Golgi. No entanto, os peptídeos pr 
ainda permanecem associados aos vírions para prevenir a fusão indesejada da membrana, que seria 
iniciada pela proteína E viral em condições ácidas. Os peptídeos pr são liberados em ambientes 
extracelulares neutros para gerar um vírion maduro.
As proteínas flavivirais não estruturais (NS) são essenciais para a replicação do RNA viral, montagem 
do vírion e antagonismo do sistema imunológico do hospedeiro. A proteína NS3 tem várias atividades 
enzimáticas que são essenciais para a síntese de RNA viral, além de agir como protease e helicase. 
NS5 também é essencial para a replicação e funciona como RNA polimerase dependente de RNA, 
metiltransferase e guanililtransferase.
As outras proteínas não estruturais cooperam para remodelar as membranas do retículo, gerando 
brotamentos vesiculares induzidos por vírus e estruturas de membrana contorcida, além de formar o 
arcabouço que ancora NS3 e NS5, bem como fatores críticos do hospedeiro durante a formação do 
complexo de replicação viral. Ainda, várias proteínas não estruturais são antagonistas da produção 
e/ou da sinalização de interferon.
Muitas das proteínas de ZIKV têm funções conservadas em comparação com as proteínas ortólogas 
em outros flavivírus; no entanto, a divergência de sequência de aminoácidos e subsequente diversificação 
funcional podem ajudar a explicar as propriedades de virulência do ZIKV. Por exemplo, a proteína NS2A 
de ZIKV, mas não a NS2A de DENV, é capaz de interagir com as proteínas do hospedeiro formando 
complexos de junção aderente e promover sua degradação via autofagossomos, o que resulta em 
proliferação descontrolada e diferenciação de células da glia e no posicionamento anormal de neurônios 
durante o desenvolvimento.
94
Unidade I
Além disso, as proteínas NS4A e NS4B de ZIKV inibem a fosforilação de AKT, que bloqueia a sinalização 
de AKT-mTOR e leva à inibição da neurogênese e à indução de autofagia. Esses achados sugerem que 
as proteínas não estruturais do ZIKV podem conter motivos e/ou domínios únicos que determinam a 
patogênese viral.
A infecção por ZIKV se dá, principalmente, por meio de picadas de mosquitos vetores infectados do 
gênero Aedes. Outras formas não vetoriais de transmissão do ZIKV incluem a via vertical (transplacentária), 
sexual e transmissão por transfusão sanguínea.
Sendo a via de transmissão vetorial a principal, após a picada e inoculação do ZIKV junto à saliva do 
mosquito, a infecção inicial provavelmente ocorre nas células da pele, afetando diretamente fibroblastos 
dérmicos permissivos, queratinócitos epidérmicos e células dendríticas imaturas. A figura a seguir retrata 
alguns dos principais tecidos e células infectadas por ZIKV. Estudos em seres humanos e em modelos 
animais (camundongos e primatas não humanos) detectaram ZIKV em células da placenta, incluindo 
células de Hofbauer, trofoblastos e células endoteliais.
Outros alvos celulares do ZIKV incluem células do tecido nervoso, como células progenitoras neurais 
e neurônios maduros, além de astrócitos. O ZIKV ainda é capaz de infectar tecidos oculares, incluindo a 
córnea, a retina neurossensorial e o nervo óptico, bem como é detectado no humor aquoso da câmara 
anterior (em seres humanos). O ZIKV também tem como alvo as células do trato reprodutivo, incluindo 
espermatogônias, células de Sertoli e células de Leydig (nos testículos de camundongos), podendo ser 
detectado no esperma (amostras de camundongos e humanos), no epitélio vaginal e em fibroblastos 
uterinos. O extenso tropismo resulta na detecção de ZIKV em vários fluidos corporais, incluindo fluido 
conjuntival ou lágrimas, saliva, sêmen, muco cervical e urina.
Em um estudo prospectivo feito em Porto Rico com 117 homens sintomáticos participantes, o ZIKV 
foi detectado no sêmen de 48 homens (51%). Nesse estudo, o tempo mediano para eliminação do RNA 
viral do sêmen foi de 42 dias, e 95% dos homens tinham RNA do ZIKV indetectável no sêmen 120 dias 
após o início da doença. Em outro estudo feito no Reino Unido, 12 de 23 (52,2%) homens com infecção 
sintomática pelo ZIKV tinham RNA viral detectável no sêmen, 11 dos quais estavam dentro de 28 dias 
do início da doença.
 Observação
As taxas de detecção de RNA do ZIKV no sêmen de homens infectados 
sintomáticos têm sido consistentes na maioria dos estudos, variando de 
50% a 60% no primeiro mês do início dos sintomas.
95
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Pele
Fibroblastos
Queratinócitos
Colunas dendríticas imaturas
Placenta
Células das vilosidades coriônicas
Membrana amniocoriônica
Células dendríticas imaturas
Células da decídua parietal
Células de Hofbauer
Células do estroma endometrial
Testículo
Sêmen
Epidídimo
Vírus Zika
Tecido nervoso embrionário
Células-tronco neurais
Progenitores de células da glia
Figura 48 – ZIKV é capaz de infectar diferentes tecidos humanos. A figura destaca os principais 
tecidos e células infectadas pelo ZIKV
Disponível em: https://bit.ly/3sphcli. Acesso em: 12 ago. 2021.
A transmissão vertical do ZIKV pode ocorrer em todos os 3 trimestres da gestação, independentemente 
da presença ou ausência de sintomas na mãe. Aproximadamente 26% das mães infectadas transmitem 
o ZIKV aos fetos. No entanto, o risco de desenvolver defeitos congênitos, incluindo anormalidades 
neurológicas, foi maior entre as mulheres que foram infectadas durante o primeiro trimestre.
Em contraste, o risco de complicações neurológicas fetais foi menor entre as mulheres grávidas que 
adquiriram a infecção pelo ZIKV durante o terceiro trimestre da infecção. ZIKV também foi detectado 
no leite materno, mas esse modo de transmissão não foi documentado. Assim, a Organização Mundial 
da Saúde recomenda que mães com infecção possível ou confirmada por ZIKV continuem a amamentar.
 Observação
A identificação do RNA viral na urina, leite materno e saliva, à luz do 
conhecimento atual, apresenta potencial utilidade no diagnóstico da doença, 
não sendo possível afirmar eventual relevância para transmissão do vírus 
para outra pessoa.
https://bit.ly/3sphcli
96
Unidade I
A interação inicial do ZIKV com glicosaminoglicanos presentes em proteoglicanos da superfície 
celular é inespecífica. Essas moléculas favorecem o aumento da concentração de partículas virais na 
superfície celular, facilitando a interação viral com receptores celulares, auxiliando na subsequente 
internalização do vírus por endocitose mediada por clatrina. A interação do ZIKV com moléculas de 
superfície celular é complexa e, portanto, os receptores primários que permitem sua captação em 
tecidos/órgãos específicos ainda não foram completamente estabelecidos.
Em macrófagos e em células dendríticas, receptores de lectina do tipo C (dependente de cálcio), como 
DC-SIGN (CD209), são alvos primários do ZIKV. Além da glicoproteína E (presente no envelope viral), a 
glicosilação da proteína prM também desempenha um papel importante na ligação aos receptores de 
lectina. Os flavivírus contêm quantidades significativas de resíduos de fosfatidilserina em seu envelope 
e, portanto, podem indiretamente interagir com os receptores TAM a partir de seus ligantes endógenos 
(como Gas6 e Pros1).
Esse mecanismo é chamado de mimetismo apoptótico e induz a fusão do envelope viral com a 
superfície celular, culminando na internalização da partícula viral. O ZIKV também aparenta empregar a 
estratégia de mimetismo apoptótico para invadir diferentes células do hospedeiro.
 Lembrete
Reveja a Figura 22, no tópico 2.1.2, para recordar o ciclo replicativo 
de flavivírus em uma célula infectada. Uma vez mediada sua adesão à 
superfície celular, a internalização da partícula viral se dá por endocitose. 
Uma mudança conformacional da glicoproteína E ocorre em pH acídico, 
o que facilita a fusão do envelope viral com a membrana do endossomo, 
liberando assim o nucleocapsídeo para o citoplasma. Após a desestruturação 
do capsídeo, o genoma viral é liberado, podendo ser traduzido prontamente.
2.4.3 Aspectosepidemiológicos
A análise filogenética demonstrou que o ZIKV divergiu em duas linhagens: uma africana e outra 
asiática. A estirpe protótipo de linhagem africana (MR766) foi isolada de um macaco Rhesus em 1947; 
posteriormente, mais cepas africanas foram isoladas de mosquitos e de seres humanos. Todas as cepas 
epidêmicas identificadas na região do Pacífico e nas Américas desde 2007 pertencem à linhagem asiática. 
As primeiras cepas asiáticas foram isoladas de mosquitos coletados em Bentong, uma pequena cidade 
da Malásia, em 1966.
Em 1977, o primeiro surto de ZIKV asiático em seres humanos foi relatado no centro de Java, 
Indonésia, com base em achados sorológicos. Em todos os sete casos do surto na Indonésia, os sintomas 
foram leves e autolimitados, incluindo febre alta, mal-estar, dor de estômago, tontura e anorexia. Além 
disso, pesquisas sorológicas subsequentes encontraram altas taxas de anticorpos e indicaram que as 
infecções por ZIKV poderiam ter se disseminado no sudeste e sul da Ásia, incluindo Malásia, Indonésia, 
Filipinas, Tailândia, Vietnã, Índia e Paquistão, sugerindo circulação silenciosa no Sudeste Asiático.
97
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Após quase seis décadas de circulação presumidamente assintomática na África e no Sudeste Asiático, 
o primeiro grande surto de ZIKV surgiu na Ilha Yap (Micronésia) em 2007, com pelo menos 49 casos 
confirmados. Os testes sorológicos sugeriram que aproximadamente três quartos da população local 
havia sido infectada com ZIKV, sugerindo rápida disseminação em uma população imunologicamente 
desprotegida.
Em 2013, a linhagem asiática do ZIKV causou um surto ainda maior na Polinésia Francesa. Foram 
notificados pelo menos 396 casos confirmados e, no geral, estima-se que 29 mil pessoas tenham sido 
infectadas. Em particular, na epidemia da Polinésia Francesa, mais de 40 casos de síndrome de Guillain-Barré, 
uma complicação neuropatológica autoimune grave, foram associados à infecção pelo ZIKV, tendo esta 
ligação sido detectada pela primeira vez. Posteriormente, o ZIKV continuou a se espalhar pelo Pacífico, 
causando vários surtos nas ilhas vizinhas, incluindo as Ilhas Cook, Nova Caledônia e Ilha de Páscoa.
Os primeiros casos confirmados de ZIKV nas Américas foram identificados em maio de 2015, embora 
análises filogenéticas sugiram que o ZIKV foi introduzido no Brasil entre maio e dezembro de 2013, pelo 
menos um ano antes da descoberta do primeiro caso em ser humano. O ZIKV então se espalhou rapidamente 
no Brasil e foi introduzido no Caribe e na América Central várias vezes. Finalmente, o ZIKV foi importado 
para os Estados Unidos, provavelmente do Caribe, e a transmissão local foi detectada na Flórida. No final de 
2016, pelo menos 48 países e territórios nas Américas foram afetados, com mais de 175 mil casos de ZIKV 
confirmados em laboratório nas Américas e um número ainda maior de casos suspeitos.
Micronésia
Brasil
Polinésia francesa
Final de 2012 
ao começo de 
2013
Maio a dezembro 
de 2013
Estados 
Unidos
Sudeste asiático
Figura 49 – Rotas de transmissão da linhagem asiática de ZIKV. A região sombreada em amarelo 
representa o sudeste da Ásia. A investigação de mutações no genoma do ZIKV permitiu avaliar a 
origem e a data provável de entrada das variantes que alcançaram o continente americano
Disponível em: https://cutt.ly/RQV5OE7. Acesso em: 12 ago. 2021.
No período de 2016 a 2019 foram notificados 239.634 casos prováveis da doença no Brasil. Em 2016, 
o país passou por uma transmissão importante de ZIKV, especialmente nos municípios de Mato Grosso, 
https://cutt.ly/RQV5OE7
98
Unidade I
Rio de Janeiro e Bahia. Das 23 cidades que apresentaram taxas de incidência maiores ou igual a 
2 mil casos/100 mil habitantes, 11 se localizavam na Bahia e nove em Mato Grosso. De modo inverso, 
em 2017 e 2018 ocorreu uma redução importante na transmissão de Zika, quando comparada ao ano 
de 2016, com notificações em 18,5% (1.029) e 17% (942) dos municípios, respectivamente.
Em relação às gestantes, no ano de 2016 observou-se maior número de casos prováveis de 
gestantes com Zika (16.245). As complicações decorrentes da infecção pelo vírus Zika, principalmente 
em recém-nascidos, são os principais desafios para a saúde pública em relação às arboviroses urbanas 
transmitidas pelo Aedes, reforçando a importância das medidas de controle vetorial e de melhoria do 
saneamento básico.
No ano de 2020 foram notificados 7.387 casos prováveis no país (taxa de incidência 3,5 casos/100 mil 
habitantes). A região Nordeste apresentou a maior taxa de incidência (9,2 casos/100 mil habitantes), seguida 
das regiões Centro-Oeste (3,6 casos/100 mil habitantes) e Norte (2,8 casos/100 mil habitantes). O estado 
da Bahia concentrou 47,9% dos casos de Zika do país. Observa-se também uma tendência de redução de 
casos de Zika, assim como observado para dengue e chikungunya, a partir da semana epidemiológica 27 
(início de julho).
Sem dados
0,01 - 50,00
50,01 - 100,00
100,01 - 300,00
300,01 - 500,00
Acima de 500,01
Tx. incidência Zika SE 1 a 26
Sem dados
0,01 - 50,00
50,01 - 100,00
100,01 - 300,00
300,01 - 500,00
Acima de 500,01
Tx. incidência Zika SE 27 a 51
Figura 50 – Distribuição da taxa de incidência de chikungunya no Brasil em 2020. Lado esquerdo: 
período de janeiro a junho (semanas epidemiológicas 1 a 26). Lado direito: período de julho a 
dezembro (semanas epidemiológicas 27 a 51)
Fonte: Brasil (2021, p. 5).
2.4.4 Aspectos fisiopatológicos e manifestações clínicas
A infecção pelo vírus Zika pode ser assintomática ou sintomática, sendo a maioria (50% a 80%) dos 
infectados assintomáticos. Quando sintomática, a doença pode apresentar quadro clínico variável, desde 
manifestações brandas e autolimitadas até complicações neurológicas e malformações congênitas. A 
99
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
maioria dos pacientes apresenta doença leve, autolimitada, marcada por exantema cutâneo, febre baixa, 
artralgia, mialgia e conjuntivite que pode durar até uma semana.
Diante da infecção pela via vetorial, as primeiras células humanas encontradas pelo vírus são 
fibroblastos dérmicos, queratinócitos epidérmicos, macrófagos de tecido e células dendríticas imaturas. 
As células dendríticas e macrófagos servem para transportar o vírus para os linfonodos (como “cavalos 
de Troia”), onde se replicam eficientemente. Os vírus difundem-se, então, no sangue (viremia), tecidos 
periféricos e órgãos viscerais.
O ZIKV exibe um extenso tropismo de células e tecidos. Vários tipos de células são permissivos ao 
ZIKV: células de Hofbauer (macrófagos placentários), trofoblastos, células endoteliais da placenta, células 
progenitoras neuronais e neurônios maduros, oligodendrócitos, astrócitos, células do trato reprodutivo 
(masculino e feminino), células de tecidos oculares, hepatócitos, várias células epiteliais, fibroblastos, 
células de tecido renal, células mononucleares do sangue periférico, macrófagos, neutrófilos e células 
dendríticas. A presença do ZIKV afeta a função de muitos órgãos do hospedeiro mamífero, especialmente 
os órgãos imunologicamente privilegiados, como cérebro, olhos, testículos e placenta. Esses órgãos 
suportam a infecção, a replicação viral e podem servir como reservatórios.
O período de incubação do ZIKV varia de três a 11 dias. Em média, sintomas da febre Zika se darão 
seis dias após a infecção, em indivíduos que os manifestem. O exantema pruriginoso em indivíduos 
sintomáticos é relevante, podendo afetar suas atividades cotidianas e o sono. A artralgia, que geralmente 
surge em forma de poliartralgia, é menos intensa quando comparada àquela que ocorre em indivíduos 
acometidos por chikungunya. Embora não se tenha até o momento observado a cronicidade dessa 
condição, os sintomas articulares em alguns casos podem se estender por até 30 dias de seu início, 
com um padrão recidivante. Embora a duração da imunidade contra o ZIKV permaneça desconhecida, 
evidências de outros flavivírus sugerem que deva ser vitalícia.
Sintomas1-2 semanas
IgM IgGAnticorpos
6 dias
(3-11 dias)
9 dias
(4-14 dias)
10 dias
(2-19 dias)
Viremia
Figura 51 – Esquematização do curso temporal da infecção por ZIKV. Os sintomas se desenvolvem, em média, 6 dias 
(intervalo de confiança de 95%, 3 a 11 dias) após a infecção pelo ZIKV. Aproximadamente 9 dias (intervalo de confiança 
de 95%, 4 a 14 dias) após a infecção, os anticorpos começam a aumentar: primeiramente anticorpos IgM, que mais 
tarde diminuirão à medida que os anticorpos IgG aumentam (o comprimento real da persistência de IgM pode ser maior 
que o indicado). A viremia provavelmente começa a aumentar antes que os sintomas apareçam, e a sua magnitude e 
duração definirão o risco de infecção dos mosquitos suscetíveis que picam esse hospedeiro. Em geral, a detecção do RNA 
viral é possível em amostras de sangue coletadas até o quinto dia após o início dos sintomas
Fonte: Lessler et al. (2016, p. 5).
100
Unidade I
Especial atenção deve ser dada para o aparecimento de quadros neurológicos, tais como a síndrome 
de Guillain-Barré, encefalites, mielites, neurite óptica, entre outros. Durante a epidemia de ZIKV na 
Polinésia Francesa, foram descritos relatos de casos de síndrome de Guillain-Barré associada ao ZIKV, 
caracterizada por paralisia ascendente e polineuropatia. Essa mesma associação também foi relatada no 
Brasil, Colômbia e em outros países nos anos seguintes.
A síndrome de Guillain-Barré pode ocorrer concomitantemente com a infecção aguda pelo ZIKV 
ou como sua consequência imediata, sugerindo que a desmielinização dos nervos periféricos pode ser 
decorrente de infecção direta de neurônios e células gliais e/ou por ativação de resposta autoimune. 
Os pacientes apresentam fraqueza generalizada, arreflexia e graus variáveis de distúrbios sensoriais e 
de envolvimento dos nervos cranianos. Há formas com acometimento motor e sensitivo, até formas 
exclusivamente sensitivas. O risco aumenta com a idade.
Vários agentes infecciosos, incluindo o ZIKV, foram apontados como responsáveis pelo 
desenvolvimento de uma doença autoimune. Por exemplo: Campylobacter jejuni, HIV e ZIKV foram todos 
associados à síndrome de Guillain-Barré. O efeito de agentes infecciosos na indução de autoimunidade 
pode ser atribuído a vários mecanismos distintos. Um deles é baseado nas semelhanças entre antígenos 
não próprios e próprios, causando reatividade cruzada (mimetismo molecular).
Outro possível mecanismo é quando a resposta imune a um patógeno persistente (ou o dano tecidual 
diretamente causado por um patógeno persistente) promove a liberação de autoantígenos que são 
captados por células apresentadoras, iniciando uma resposta autoimune. Um mecanismo semelhante, 
mas distinto, é a “ativação de observadores” (bystander activation), que ocorre por ativação indireta ou 
não específica de células autoimunes em decorrência do ambiente pró-inflamatório.
 Observação
A Síndrome de Guillain-Barré é uma doença autoimune caracterizada 
por uma neuropatia desmielinizante inflamatória aguda. A função motora é 
usualmente afetada, começando distalmente e progredindo proximalmente 
pelo período de quatro semanas.
Gestantes infectadas, mesmo as assintomáticas, podem transmitir o vírus ao feto. Essa forma de 
transmissão da infecção pode resultar em aborto espontâneo, óbito fetal ou malformações congênitas. O 
ZIKV causa uma constelação de defeitos fetais e congênitos conhecidos coletivamente como síndrome 
congênita do vírus Zika (SCZ), afetando principalmente o sistema nervoso central, juntamente com 
outros sistemas. As manifestações da SCZ decorrem principalmente da natureza neurotrópica do vírus.
A SCZ pode ser dividida em lesões estruturais e alterações funcionais relacionadas. As lesões 
estruturais da SCZ são bastante específicas e raramente vistas em outras infecções congênitas: 
microcefalia, crânio colapsado, fechamento prematuro de fontanelas, suturas sobrepostas e pele do 
couro cabeludo excessiva, são exemplos. Outras lesões estruturais incluem calcificações subcorticais, 
diminuição da mielinização, ventriculomegalia, hipoplasia cerebelar, restrição de crescimento intrauterino 
101
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
e distúrbio de migração neuronal. Várias lesões oculares ocorrem em SCZ, incluindo cicatriz macular, 
glaucoma, atrofia do nervo óptico, calcificações intraoculares, microftalmia, anoftalmia e catarata.
As alterações funcionais decorrentes da SCZ incluem convulsões, deficiência visual, perda auditiva 
e atraso no desenvolvimento. Lesões piramidais e extrapiramidais se manifestam como hipertonia, 
distúrbio de deglutição, anormalidades de movimento (discinesia, distonia), choro impaciente, 
hiperexcitabilidade e distúrbios do sono. A mortalidade neonatal durante a primeira semana de 
vida de bebês nascidos com CZS varia de 4 a 7%.
2.4.5 Diagnóstico laboratorial
Com relação a investigações laboratoriais gerais, como o hemograma, muito embora sejam descritas 
algumas alterações, como discreta leucopenia, e, por vezes, rara plaquetopenia, elas não constituem 
dado significativo na exclusão de outras doenças virais. Da mesma forma, as provas de fase aguda, como 
a velocidade de hemossedimentação e a dosagem de proteína C reativa, não podem ser usadas 
como critério diagnóstico isolado.
Assim, como mencionado para outras doenças causadas por flavivírus (tópicos sobre febre amarela 
e dengue), uma gama de exames específicos diretos e indiretos podem ser empregados para confirmação 
do diagnóstico de infecção por ZIKV. O isolamento viral, a pesquisa do genoma de ZIKV e métodos 
sorológicos são realizados rotineiramente. Algumas limitações, contudo, restringem a aplicação de 
certas abordagens: o isolamento viral demanda vários dias para conclusão (1-2 semanas), enquanto 
reações cruzadas entre flavivírus podem ocorrer em métodos sorológicos.
A cultura celular pode ser utilizada para isolar o ZIKV, mas laboratórios especializados são 
necessários para esta prática. A reação em cadeia da polimerase com etapa de transcrição reversa 
(RT-PCR) é usada para a confirmação de infecções por ZIKV, enquanto IgM contra ZIKV pode ser 
detectado por ELISA.
O RT-PCR economiza tempo, é específico e sensível para detectar o ZIKV em soro, em outros fluidos 
biológicos ou em cultura de células. A detecção molecular de ZIKV pode se dar em saliva na fase aguda 
da doença, particularmente em crianças e neonatos, pois o sangue lhes é difícil de coletar. Devido à 
maior persistência do vírus na urina, quando o paciente se encontrar após o 5° dia de doença, a pesquisa 
de ZIKV por RT-PCR pode se dar nesse material. A detecção de IgM anti-ZIKV comumente se dá por 
ELISA (MAC-ELISA), podendo ser necessária confirmação por teste de neutralização por redução de 
placa (PRNT) se os resultados forem ambíguos ou positivos.
 Observação
Amostras de sangue ou de urina (coletadas até o 5º e 15º dia do início 
dos sintomas, respectivamente) podem ser investigadas para a presença de 
ZIKV por RT-PCR.
102
Unidade I
Em razão da semelhança entre alguns sintomas de dengue, Zika e chikungunya, recomenda-se, em 
caso de suspeita principal de Zika, iniciar a testagem para essa doença por meio de provas diretas, e, 
se não detectável, testar para dengue e depois para chikungunya. Esgotando-se as possibilidades de 
positividade por meio dos métodos diretos, uma nova amostra deve ser coletada após cinco dias 
do início de sintomas (preferencialmente, após 10 dias), para realização de sorologia IgM.
O Centro de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos exige que as amostras com 
resultados de IgM presumivelmente positivos, duvidosos ou inconclusivos para ZIKV sejam confirmadas 
por PRNT. O PRNT é um teste sorológico que se baseia na capacidade de um anticorpo específico 
neutralizar um vírus, por sua vez, evitando que esse agente cause a formação de placas (halos de 
destruição) em uma monocamada de células em cultura.
Normalmente, o ensaio envolve a mistura de uma quantidade constante de vírus com diluiçõesdo 
soro a ser testado, seguido por plaqueamento da mistura em células de dada linhagem suscetível e 
permissível ao vírus em estudo. A concentração de unidades formadoras de placas pode ser determinada 
pelo número de placas formadas após alguns dias. Um corante vital (por exemplo, vermelho neutro) é 
então adicionado para a visualização das placas e cálculo da porcentagem de neutralização.
Atualmente, o teste PRNT é considerado o “padrão ouro” para detectar e medir anticorpos que podem 
neutralizar os vírus que causam muitas doenças. Tem uma sensibilidade maior e é mais específico que 
muitos outros testes sorológicos. Embora o PRNT normalmente forneça maior especificidade para ZIKV 
e outros vírus, os ensaios sorológicos tendem a estar sujeitos à reatividade cruzada, especialmente em 
pacientes com infecção prévia por flavivírus. Além disso, o teste é relativamente complicado e demorado 
(alguns dias), em comparação com abordagens imunoenzimáticas.
 Saiba mais
Para mais informações sobre a interpretação dos testes de febre 
Zika, consulte:
RABE, I. B. et al. Interim Guidance for Interpretation of Zika Virus 
Antibody Test Results. Centers for Disease Control and Prevention, 3 jun. 
2016. Disponível em: https://bit.ly/3gd3a1f. Acesso em: 15 jan. 2021.
A proteína não estrutural 1 (NS1) também é considerada um importante marcador antigênico de 
ZIKV e de outros flavivírus. As células infectadas secretam NS1 como uma lipoproteína hexamérica que 
interage com as proteínas do sistema complemento, desempenhando modulação do sistema imunológico. 
Sua detecção pode se dar na fase aguda por ELISA, sendo indicativo direto da presença do vírus.
 Lembrete
As mesmas metodologias apresentadas no tópico 2.2.5 para diagnóstico 
laboratorial de dengue podem ser empregadas para diagnóstico de febre Zika.
103
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Em suma, dentre os principais exames empregados para o diagnóstico de febre Zika, destacam-se:
• Exames específicos diretos:
— pesquisa de vírus (isolamento viral por inoculação em células);
— pesquisa de genoma viral (RT-PCR);
— pesquisa de antígeno NS1 (ELISA);
• Exames específicos indiretos:
— pesquisa de anticorpos IgM e IgG (ELISA);
— estudo anatomopatológico post mortem (imuno-histoquímica ou imunofluorescência).
2.4.6 Tratamento
Até o presente momento, não existe antiviral específico disponível para o tratamento da infecção 
pelo ZIKV. Como os sintomas são muito semelhantes aos produzidos por DENV e CHIKV, frequentemente 
a conduta clínica é baseada em recomendações estabelecidas para a dengue, bem como na opinião 
de especialistas. Essas recomendações podem estar sujeitas a modificações conforme avanço do 
conhecimento da doença e de seu agente etiológico. No Brasil, as recomendações de tratamento foram 
adaptadas a partir das diretrizes da Organização Panamericana de Saúde.
Como a infecção pelo ZIKV costuma ser assintomática e o curso clínico dos casos é autolimitado, os 
pacientes geralmente não precisam de tratamento e podem nem mesmo procurar atendimento médico. 
As medidas a seguir se concentram no alívio dos sintomas: descanso relativo enquanto durar a febre; 
uso de mosquiteiros e de repelentes durante a fase sintomática (para evitar contaminação de vetores); 
ingestão adequada de líquidos; paracetamol (em caso de dor ou febre); anti-histamínicos de uso oral 
(clorfeniramina, loratadina) e aliviantes tópicos (calamina) para combate ao prurido; lágrimas artificias para 
alívio da conjuntivite; recomendação de que o paciente consulte um médico imediatamente em caso de 
formigamento ou dormência em braços ou pernas (sinal de complicações neurológicas). Em caso de síndrome 
de Guillain-Barré, recomenda-se plasmaferese e aplicação de imunoglobulinas por via intravenosa.
Anti-inflamatórios não esteroidais não devem ser usados até que seja descartado o diagnóstico de 
dengue. O ácido acetilsalicílico também é contraindicado na fase aguda pelo risco de síndrome de Reye 
(encefalopatia aguda) em crianças menores de 12 anos.
2.4.7 Imunização
Embora ainda não haja descrições específicas para ZIKV, com base na resposta a outros flavivírus, 
deduz-se que uma vez que haja infecção, a imunidade adquirida é permanente.
104
Unidade I
A recente epidemia do ZIKV nas Américas revelou as consequências devastadoras da infecção, 
especialmente em mulheres grávidas. A síndrome congênita do vírus Zika, caracterizada por malformações e 
microcefalia em neonatos, bem como retardo de desenvolvimento em crianças, destaca a necessidade 
da produção de uma vacina segura e eficaz. Várias vacinas candidatas foram desenvolvidas e mostraram 
resultados promissores em modelos animais e em ensaios clínicos de fase I.
Existem relatos de vacinas de subunidades, vacinas de vírus inativado, vacinas baseadas em vetores 
adenovirais e do sarampo, vacinas de vírus vivos atenuados, além de vacinas de ácidos nucleicos (DNA 
e RNA). No entanto, a disponibilização de uma vacina efetiva em escala comercial ainda é imprevisível, 
principalmente devido à falta de financiamento, aos altos custos financeiros associados a esses estudos e 
aos níveis incertos de lucro para as empresas do setor privado. Parcerias entre instituições governamentais 
e empresas do setor privado devem permitir mais testes clínicos e eventual licenciamento e fabricação 
de vacinas de ZIKV, caso ocorra uma epidemia de ZIKV no futuro.
3 PROTOZOOSES TRANSMITIDAS POR VETOR – MALÁRIA
3.1 Breve histórico
A malária é uma doença infecciosa febril aguda, cujos agentes são protozoários transmitidos 
por vetores. Acreditava-se que era contraída pelo ar contaminado – do italiano mal aria, que 
significa “ar ruim”. A doença ainda é de grande preocupação em toda a África tropical, onde 
ocorrem mais de 80% dos casos e 95% das mortes no mundo. Endêmica em outros lugares, como 
em áreas rurais da Ásia e da América Latina, também ocorre em diversos países geralmente entre 
imigrantes e viajantes internacionais. O grande número de infecções e fatalidades, principalmente 
entre crianças, traz grandes consequências para o desenvolvimento econômico e social de uma 
região endêmica.
A malária é conhecida desde a Antiguidade e provavelmente originou-se na África, de onde espalhou-se 
pelas áreas tropicais e subtropicais de todo o mundo. Parece certo que essa parasitose tenha existido 
no Egito, pois foram encontradas múmias de mais de 3 mil anos com esplenomegalia característica da 
malária. O papiro de Ebers, datado de 1750 a.C. menciona pacientes com esplenomegalia e febre.
Na Grécia, a malária é conhecida desde 1000 a.C., sendo a moléstia bem caracterizada pelos 
médicos gregos que descreveram os tipos febris: febre cotidiana, terçã e quartã da doença. Hipócrates 
(314-370 a.C.) descreveu clinicamente a doença, chamando a atenção não só para a esplenomegalia e 
hepatomegalia nela observadas, como também para o fato de a cura do doente corresponder à redução 
do tamanho do baço e do fígado. Em 1874, Meckel mostrou que a cor escura dos órgãos de indivíduos 
mortos de malária era devido a um pigmento, que Virchow demonstrou ser intracelular, no ano seguinte.
Foi procurando elucidar a origem de tais pigmentos que Laveran, em 1880, fez a maior das descobertas 
na história da malária – a do seu parasita. Observou ele não só corpos esféricos pigmentados, mas 
também crescentes, assim como a formação de flagelo, cuja existência lhe permitiu afirmar a natureza 
animada dos seres que acabara de descobrir.
105
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Ainda que a descoberta de Laveran fosse a princípio posta em dúvida por pesquisadores italianos, 
como Golgi e seus colaboradores, foram eles que, mais tarde, descreveram o ciclo assexuado do parasita, 
ainda hoje denominado “ciclo de Golgi”, e correlataram as várias formas que aparecem no sangue, com 
as formas clínicas da malária.
Além dos importantes trabalhos de Golgi, muitas informações surgiram dos trabalhos de outros 
pesquisadores italianos, como Marchiafava, Celli, Grassi, Feletti, Bignami,Bastianelli, Sanfelice, entre 
outros. O ciclo esporogônico ainda se mantinha obscuro quando Manson, estudando Wuchereria bancrofti 
– helmintos cujos embriões aparecem na corrente sanguínea e que se desenvolvem em mosquitos do 
gênero Culex, expressou a opinião de que a malária deveria ser transmitida de forma semelhante.
A teoria da transmissão da malária por mosquitos era de tal modo convincente, que Ross investigou 
esse problema na Índia, demonstrando a evolução completa da malária nos pássaros (Plasmodium 
praecox) e o intermédio de um vetor artrópode, mosquitos Culex fatigans, em seu ciclo de transmissão. 
Ross (1898) observou os primeiros estágios do desenvolvimento dos parasitas da malária humana em 
mosquitos, porém não descreveu o ciclo completo.
Foram Grossi, Bastianelli e Bignami que tiveram a glória de conseguir, pela primeira vez, o 
desenvolvimento completo das três espécies de parasitas da malária nos anofelinos. Um fato 
importante foi observado por MacCallum (1897), quando, estudando parasitas pigmentados de pássaros 
(Haemoproteus), descobriu a verdadeira função dos “corpos flagelados” e os identificou aos elementos 
masculinos, destinados a fertilizar as células femininas, que então se transformavam em vermículo móvel.
Uma experiência conduzida por Manson, em setembro de 1900, provou definitivamente o papel dos 
mosquitos no ciclo da malária. Anofelinos infectados com Plasmodium vivax foram enviados de Roma 
para Londres, e o próprio filho e George Warren (um assistente no laboratório) voluntariaram-se para 
serem picados. Ambos nunca haviam sido expostos à malária antes. Alguns dias depois, os dois tiveram 
acessos febris, e os exames repetidos de sangue permitiram encontrar numerosos parasitas da febre 
terçã benigna. Os dois voluntários foram tratados com quinino e recuperaram-se com sucesso.
Ainda em 1900, Grassi publicou uma importante monografia, descrevendo o ciclo completo dos 
parasitas da malária humana no mosquito Anopheles e sua importância na epidemiologia da doença. 
Entretanto, apenas em 1937 é que James e Tate, trabalhando com Plasmodium gallinaceum, mostraram 
que os esporozoítas introduzidos pelos mosquitos não entram diretamente nos glóbulos vermelhos, 
segundo se acreditava até então. A descoberta de que um ciclo pré-eritrocítico dos plasmódios que 
infectam o ser humano se dava no fígado se deu em 1948, por Short e Garnham.
3.2 Agente etiológico
Você sabia que existem cinco espécies de protozoários do gênero Plasmodium que podem causar 
a malária humana? São elas P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale e P. knowlesi. No Brasil, há três 
espécies associadas à malária em seres humanos: P. vivax, P. falciparum e P. malariae. O P. ovale está 
restrito a determinadas regiões do continente africano e a casos importados de malária no Brasil.
106
Unidade I
O P. knowlesi ocorre apenas no Sudeste Asiático e é parasita de macacos, embora casos em seres 
humanos tenham sido registrados. Além de P. knowlesi, existem outras espécies de Plasmodium que 
infectam primatas não humanos e que também podem ser transmitidas a seres humanos, como 
Plasmodium cynomolgi na Ásia e Plasmodium brasilianum e Plasmodium simium nas Américas.
Alguns, senão a maioria, dos casos autóctones previamente diagnosticados como P. vivax na região 
da Mata Atlântica, provavelmente, foram devidos a P. simium adquiridos por mosquitos infectados de 
macacos, tornando essa parte do Brasil o local de um segundo foco global de malária zoonótica. 
Acredita-se que P. simium deriva ancestralmente de P. vivax, após mudança de hospedeiro recente, de 
seres humanos para macacos.
Muitas outras espécies de Plasmodium causam malária em vertebrados, incluindo primatas não 
humanos (por exemplo, Plasmodium cynomolgi em macacos e Plasmodium reichenowi em chimpanzés), 
roedores (por exemplo, Plasmodium berghei e Plasmodium yoelli), pássaros (por exemplo, Plasmodium 
gallinaceum, Plasmodium relictum e Plasmodium elongatum) e répteis (por exemplo, Plasmodium mexicanum).
Das espécies que acometem o ser humano, o próprio homem é o principal reservatório com 
importância epidemiológica. A malária é transmitida ao homem pela picada de mosquitos fêmeas 
do gênero Anopheles infectadas com Plasmodium spp. Durante o repasto sanguíneo, os mosquitos 
infectados injetam – junto com sua saliva anticoagulante – esporozoítos, que são o estágio infeccioso 
e móvel do Plasmodium spp. Os parasitas da malária têm um ciclo de vida complexo marcado por 
rodadas sucessivas de replicação assexuada em vários estágios e tecidos, tanto no hospedeiro vertebrado 
intermediário quanto no inseto hospedeiro definitivo.
O esporozoíto móvel entra na corrente sanguínea, o que permite que ele chegue ao fígado e, assim, 
escape da imunidade do hospedeiro. Uma vez que os esporozoítos atingem os sinusoides hepáticos, eles 
cruzam a barreira sinusoidal e entram nos hepatócitos, nos quais estabelecem um vacúolo parasitóforo 
e se diferenciam em uma primeira rodada de replicação assexuada.
Ao longo de dois a vários dias (dependendo da espécie), forma-se um esquizonte pré-eritrocítico 
multinucleado contendo milhares de merozoítos filhos (esquizogonia tecidual primária). Alguns autores 
denominam esta forma no interior do hepatócito de criptozoíta (krypto = oculto), pela dificuldade de 
serem encontradas nessa fase.
 Observação
Anopheles darlingi é o principal vetor de malária no Brasil, cujo 
comportamento é altamente antropofílico e endofágico (entre as espécies 
brasileiras, é a mais encontrada picando no interior e nas proximidades das 
residências). Ele é encontrado em altas densidades e com ampla distribuição 
no território nacional, exceto no sertão nordestino, no Rio Grande do Sul e 
nas áreas com altitude acima de 1.000 metros.
107
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Etapa de diagnóstico
Etapas do mosquito
Oocistos
Oocíneto
Macrogametócitos
P. falciparum
Gametócitos Esquizonte
Gametócitos
Ciclo eritrocítico
Etapa de diagnóstico
Exo-eritrocítico
Ruptura do esquizonte
Esquizonte
Etapas da corrente sanguíneaCiclo esporogónico
Etapas no fígado humano
Ruptura dos 
Oocistos
Libertação dos 
esporozóitos
Célula do 
fígado
P. Vivax
P. ovale
P. malariae
Mosquito injeta 
esporozoítos
Célula do 
fígado 
infectada
Trofozoíto 
imaturo
Trofozoíto 
maduro
Ruptura do 
esquizonte
Mosquito injeta 
gametócitos
Microgametócitos 
exflagelados
Microgameta 
entra na 
macrogameta
Etapa de infecção
Figura 52 – Esquematização do ciclo de vida de Plasmodium spp. O ciclo de vida do parasita da malária envolve dois 
hospedeiros. (1) Durante um repasto sanguíneo, uma fêmea do mosquito Anopheles infectada com malária inocula 
esporozoítos no hospedeiro humano, que então se espalham pela corrente sanguínea, alcançam e (2) infectam as 
células do fígado. (3) No interior dos hepatócitos, formam-se esquizontes, que se rompem e (4) liberam merozoítos. 
Em P. vivax e P. ovale um estágio dormente (hipnozoítos) pode persistir no fígado e causar recidivas semanas ou 
mesmo anos depois. Após essa replicação inicial no fígado (esquizogonia exoeritrocítica, letra A), os parasitas sofrem 
multiplicação assexuada nos eritrócitos (esquizogonia eritrocítica, letra B). Os merozoítos infectam os glóbulos 
vermelhos (5). Os trofozoítos em estágio de anel amadurecem em esquizontes, que se rompem liberando merozoítos (6). 
 Alguns parasitas se diferenciam em estágios eritrocíticos sexuais (gametócitos, 7). Os parasitas do estágio sanguíneo 
são responsáveis pelas manifestações clínicas da doença
Disponível em: https://bit.ly/37Ox33h. Acesso em: 12 ago. 2021.
Algumas espécies de parasitas, como P. vivax e P. ovale, podem entrar em um período de latência 
formando um hipnozoíto não replicante em vez de um esquizonte. Esses hipnozoítos permitem a 
sobrevivência a longo prazo do parasita e podem levar a recidivas.
Portanto, dentro do hepatócito, um único esporozoíto é capaz de gerar dezenas de milhares de 
merozoítos, que são liberados na correntesanguínea. Os merozoítos são agrupados em vesículas 
ligadas à membrana chamadas merossomos, que são liberadas para o lúmen dos sinusoides hepáticos. 
Os merozoítos invadem os glóbulos vermelhos, nos quais ocorre uma segunda esquizogonia assexuada. 
https://bit.ly/37Ox33h
108
Unidade I
Esse ciclo de replicação assexuada produz até 32 merozoítos ao longo de 24-72 horas (ambos os 
parâmetros quantidade e tempo variam entre as espécies). Por meio de rodadas repetidas de invasão e 
crescimento, o parasita estabelece infecções agudas e, eventualmente, crônicas.
Algumas espécies, como P. vivax, estão restritas aos reticulócitos, que constituem uma pequena 
fração das hemácias circulantes, limitando assim a parasitemia total. Outros, como P. falciparum, não 
são restritos e podem infectar uma alta proporção de hemácias, levando a uma alta carga parasitária, 
um fator implicado na capacidade do P. falciparum em causar doença grave.
Figura 53 – Liberação de merozoítos na corrente sanguínea. Merozoítos (verdes) de plasmódio são 
liberados pela formação de vesículas (merossomos), que brotam dos hepatócitos infectados para o 
lúmen sinusoidal
Disponível em: https://cutt.ly/FQBecOQ. Acesso em: 12 ago. 2021.
Os trofozoítos eritrocíticos apresentam-se, no interior das hemácias, sob a forma de um anel, com 
um único núcleo e uma massa citoplasmática que circunda um vacúolo digestivo. O crescimento se 
processa às custas da célula: o trofozoíto utiliza-se do oxigênio das hemácias por meio de uma porfirina 
citocrômica férrica. Também utiliza a globina da célula e, assim, os plasmódios dividem a hemoglobina 
em heme e globina. O heme torna-se a hemozoína (ou hematina), que é o pigmento malárico que se 
deposita em forma de grânulos escuros no citoplasma dos parasitas.
https://cutt.ly/FQBecOQ
109
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Em seguida, o trofozoíto toma um grande desenvolvimento e começa a divisão, iniciando-se pela 
transformação do núcleo. Essa forma é denominada esquizonte. Desse corpo sólido, com um número 
variável de núcleos conforme a espécie, formam-se novos merozoítas. Pela ruptura do glóbulo vermelho, 
que já se apresentava profundamente alterado, os merozoítas libertam-se no plasma. Estes, agora, 
penetram em novas hemácias e o ciclo se repete. A multiplicação continua em progressão geométrica, 
até que, transcorridas aproximadamente duas semanas (período de incubação), já existe número 
suficiente de parasitas para determinar os sintomas clínicos. Se o desenvolvimento do plasmódio não 
fosse sustado ou diminuído, chegaríamos a um ponto em que cada célula do sangue ficaria parasitada.
Após fases sucessivas de esquizogonias, aparecem no ciclo evolutivo do parasita as estruturas sexuadas 
do protozoário. O ciclo sexual é iniciado quando uma pequena proporção de parasitas se compromete 
a produzir progênie sexual, isto é, os gametócitos. Os gametócitos maduros podem circular no sangue 
humano por vários dias, o que maximiza sua chance de transmissão aos mosquitos. Poucos minutos 
depois de entrar no intestino do mosquito, os gametócitos masculinos e femininos usam proteases para 
sair das hemácias e se diferenciar em oito microgametas e um macrogameta, respectivamente, que se 
fundem para produzir o zigoto.
O zigoto se transforma em um oocineto móvel, que atravessa a camada epitelial da parede do 
intestino médio para formar um oocisto. No oocisto, os parasitas passam pelo terceiro ciclo de replicação 
assexuada para produzir milhares de esporozoítos que são liberados na hemolinfa. Os esporozoítos que 
atingem as glândulas salivares do mosquito se fixam e invadem a glândula, onde permanecem até serem 
transmitidos a um novo hospedeiro vertebrado por meio de uma picada do mosquito, reiniciando o ciclo.
3.3 Morfologia e caracteres diferenciais dos parasitas da malária
3.3.1 Plasmodium vivax
O P. vivax causa a forma de malária denominada terçã benigna, pois os acessos febris se mostram 
a cada três dias. Os esporozoítos do P. vivax são organismos fusiformes, alongados e delgados, com 
extremidades afiladas. Medem cerca de 15 µm de comprimento por 1 µm na sua porção mais larga, isto 
é, na região central do seu corpo. O núcleo é central e apresenta a cromatina dividida em dois grânulos. 
O esquizonte pré-eritrocítico aproxima-se da maturidade em cerca de sete dias, com contornos regulares 
e contendo vacúolos, liberando cerca de 12 mil merozoítos.
Os trofozoítos aparecem a princípio sob forma arredondada, com um disco hialino, que se torna 
ameboide em poucas horas. O núcleo aparece como uma granulação brilhante, cercada de um halo 
claro. O glóbulo vermelho descora-se, vacuoliza-se finamente e aumenta de volume. Desde 2 até 24 horas 
após, o parasita cresce, o citoplasma torna-se mais aparente e se carrega de mais pigmento. Os grãos de 
pigmento apresentam birrefringência acentuada e podem ser postos muito facilmente em evidência, 
pelo emprego de luz polarizada. O trofozoíto toma então as formas mais estranhas, alonga-se, 
desenvolve-se em espiral, em ferradura etc.
Nos primeiros estágios do desenvolvimento, o parasita aparece como uma pequena massa irregular, 
na qual se cora um grão muito fortemente. O cariossomo e a auréola clara que o cerca formam o núcleo 
110
Unidade I
do parasita. Algumas horas após aparece o vacúolo nutritivo; o trofozoíto então toma a forma de anel, 
cujo núcleo ocupa a parte mais delgada. O citoplasma cora-se em azul pelo método de Romanowsky e já 
apresenta prolongamentos ameboides. Não é comum o encontro de eritrócitos com parasitismo múltiplo.
As hemácias, já aumentadas de volume, mostram granulações, descobertas por Schüffner. Essas 
granulações assemelham-se às do citoplasma de neutrófilos, mais ou menos numerosas, e às vezes 
de tal modo abundantes que mascaram o parasita. Seu aparecimento, forma, tamanho, quantidade e 
distribuição nas hemácias parasitadas varia com a qualidade da amostra de sangue, a espécie e o estágio 
do plasmódio, o pH do diluente, a qualidade do corante, o método e o tempo de coloração.
Na maioria das preparações de gota espessa, as granulações de Schüffner não aparecem em virtude 
do pH ácido do diluente e menor tempo de coloração. Ao cabo de 16 horas, o parasita ocupa um terço 
do glóbulo vermelho, que se tornou mais pálido e maior que o normal. Depois de 24 horas, o trofozoíta 
já alcança metade da hemácia hipertrofiada, e com 48 horas soma 4/5 do tamanho do glóbulo. Na 
maior parte dos casos, a divisão da cromatina se inicia 12 horas antes do acesso de febre.
 Observação
A natureza das granulações de Schüffner é ainda desconhecida. São 
grânulos de cor rósea surgidos nas hemácias parasitadas pelo P. vivax e 
P. ovale quando coradas pelos corantes de Romanowski, segundo os 
métodos de Giemsa, Walker/Giemsa, Wright, Maygrunwald/Giemsa e 
Romanowski modificado.
A evolução dos gametócitos é cerca de duas vezes mais lenta que a dos esquizontes. Na terçã benigna 
os gametócitos se desenvolvem sobretudo no baço, onde são encontrados em grande quantidade e 
em todos os estágios de desenvolvimento, enquanto no sangue circulante só encontramos as formas 
adultas, sobretudo no momento do acesso de febre. Os gametócitos de P. vivax são redondos a ovais 
com pigmento marrom espalhado e podem quase preencher a hemácia.
Figura 54 – Esfregaço corado pelo método de Giemsa com forma irregular de P. vivax
Fonte: Brasil (2005, p. 88).
111
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Figura 55 – Esfregaço corado pelo método de Giemsa com P. vivax. Notar hemácia dilatada com 
numerosas granulações de Schüffner
Fonte: Brasil (2005, p. 87).
 Saiba mais
Para mais imagens das formas sanguíneas de P. vivax, consulte:
CDC. Laboratory diagnosis of malaria: Plasmodium vivax. Laboratory 
Identification of Parasites of Public Health Concern. [s.d.]. Disponível em: 
https://bit.ly/3z2cv3A. Acesso em: 18 jan. 2021.
3.3.2 Plasmodium falciparum
O P. falciparum causa a forma de malária denominada terçã maligna ou malária tropical, pois o 
parasita completaseu ciclo entre 36 e 48 horas. O ritmo da esquizogonia nesta espécie é mais irregular 
do que nas outras. Ainda mais, o P. falciparum difere das outras espécies de plasmódios parasitas 
do homem, uma vez que só são encontrados os trofozoítos (ou “formas em anel”) e os gametócitos 
no sangue periférico. Os glóbulos vermelhos parasitados deixam a circulação periférica antes de se 
formarem os esquizontes e acumulam-se nos capilares das vísceras, onde se processa a esquizogonia.
Os esporozoítos são muito semelhantes aos de P. vivax, sendo mais delgados e pontudos nas 
extremidades e com porção média mais dilatada. O esquizonte pré-eritrocítico não contém vacúolos, 
alcançando cerca de 60 µm no sexto dia e contendo cerca de 40 mil merozoítos.
Os trofozoítos jovens de P. falciparum aparecem no glóbulo vermelho como corpúsculos hialinos em 
forma de anel. Comumente são observadas infecções múltiplas da hemácia, e assim podem-se contar 
dois até seis anéis em um único glóbulo. Os trofozoítos crescem e em cerca de 24 horas ocupam mais 
ou menos 1/6 do eritrócito. Menos ativos que os de P. vivax, têm movimentos ameboides, emitindo 
pequenos pseudópodes.
112
Unidade I
Os gametócitos são facilmente diagnosticados devido a sua forma característica de crescente, ou 
de “banana”, ou de “salsicha”. Estes elementos surgem nas hemácias dos capilares viscerais e, em geral, 
só invadem a circulação periférica depois que atingiram seu tamanho normal, geralmente de seis 
a oito dias depois do primeiro acesso febril.
Figura 56 – Esfregaço corado pelo método de Walker com P. falciparum. Notar a elevada parasitemia 
por trofozoítos e gametócitos
Fonte: Brasil (2005, p. 86).
 Saiba mais
Para mais imagens das formas sanguíneas de P. falciparum, consulte:
CDC. Laboratory diagnosis of malaria: Plasmodium falciparum. 
Laboratory Identification of Parasites of Public Health Concern. [s.d.]. 
Disponível em: https://bit.ly/3iZbAve. Acesso em: 18 jan. 2021.
3.3.3 Plasmodium malariae
O P. malariae causa a forma de malária denominada febre quartã (um dia com febre seguido de três 
dias sem). Os esporozoítos assemelham-se aos de P. falciparum, sendo um pouco mais largos e com 
núcleo mais difuso. Os esquizontes pré-eritrocíticos são esféricos, medindo 36 µm de diâmetro e liberam 
um número bem menor de merozoítos (2.000). A fase pré-eritrocítica difere das de P. falciparum e 
P. vivax porque o hepatócito infectado apresenta dilatação do núcleo e numerosos vacúolos no citoplasma 
periférico. O desenvolvimento desta fase é também mais lento em comparação às outras duas espécies.
No sangue periférico, os trofozoítos jovens mostram-se como corpúsculos hialinos pequenos, em 
forma de anel e ovoides. Os grânulos de pigmentos são em menor número, porém maiores que os no P. vivax. 
113
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
O trofozoíto médio tem tendência a formar “faixas” (ou “bandas”) equatoriais (Figura 58, esquerda), 
o que faz com que encha o glóbulo. Formatos semelhantes a “cestas” também podem ser observados 
(Figura 58, direita). O esquizonte forma de seis a 12 merozoítos e pigmento malárico, geralmente 
propenso a se aglomerar, forma grumos grosseiros. Os gametócitos são morfologicamente idênticos 
aos de P. vivax, distinguindo-se apenas no tamanho pouco menor e a hemácia parasitada não se 
mostra hipertrofiada.
 Observação
Em P. malariae, a hemácia parasitada não aumenta e não há granulações 
de Schüffner. As hemácias velhas são preferencialmente invadidas.
Figura 57 – Esfregaço corado pelo método de Giemsa com P. malariae
Fonte: Brasil (2005, p. 94).
Figura 58 – Esfregaço com P. malariae. À esquerda, trofozoíto médio em forma de “faixa”. À direita, 
trofozoíto médio em forma de “cesta”
Fonte: CDC ([s.d.]c).
114
Unidade I
 Saiba mais
Para mais imagens das formas sanguíneas de P. malariae, consulte:
CDC. Laboratory diagnosis of malaria: Plasmodium malariae. Laboratory 
Identification of Parasites of Public Health Concern. [s.d.]. Disponível em: 
https://bit.ly/3k7xNq2. Acesso em: 18 jan. 2021.
3.3.4 Plasmodium ovale
O P. ovale só tem sido diagnosticado com frequência no oeste da África e nas Filipinas. Seus 
esporozoítos são semelhantes aos do P. vivax, medindo, porém, 12 µm de comprimento. Os esquizontes 
teciduais medem cerca de 85 µm (ao 9º dia), com contorno lobado e muito irregular, contendo cerca de 
15 mil merozoítos.
Quanto à morfologia da espécie, ela difere de todos os outros plasmódios parasitas de mamíferos 
devido ao tamanho muito grande de merozoítos e de seus núcleos, medindo pouco mais de 3 µm (veja 
na figura a seguir). Os trofozoítos jovens podem parecer-se com os de P. vivax ou P. malariae. Quando 
maduro, apresenta-se redondo, com massa de cromatina de tamanho variável e pigmento malárico 
escuro, porém mais claro que o de P. vivax e P. malariae.
Os esquizontes eritrocíticos são menores do que as hemácias e o merócito contém de 6 a 12 merozoítas. 
O pigmento é granuloso, castanho, semelhante ao do P. malariae. Os gametócitos são ovais e menores 
que os glóbulos vermelhos. As hemácias tornam-se ovaladas e aumentadas, porém não tanto como nas 
infecções por P. vivax. Suas margens apresentam-se denteadas e todos os glóbulos parasitados, mesmo 
nos estágios mais jovens do parasita, contêm granulações de Schüffner.
115
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Figura 59 – Esfregaço com P. ovale. À esquerda acima, trofozoíto jovem em forma de anel. 
À direita acima, trofozoíto médio em hemácia denteada. À esquerda abaixo, esquizonte eritrocítico. 
À direita abaixo, gametócito
Fonte: CDC ([s.d.]d).
 Saiba mais
Para mais imagens das formas sanguíneas de P. ovale, consulte:
CDC. Laboratory diagnosis of malaria: Plasmodium ovale. Laboratory 
Identification of Parasites of Public Health Concern. [s.d.]. Disponível em: 
https://bit.ly/37WlBCO. Acesso em: 18 jan. 2021.
3.4 Aspectos epidemiológicos
A malária ainda é um problema de saúde pública em todo o mundo, sendo a causa de consideráveis 
perdas sociais e econômicas das populações sob risco, principalmente daquelas que vivem em condições 
precárias de habitação e saneamento.
116
Unidade I
 Segundo a Organização Mundial da Saúde, havia uma estimativa de 229 milhões de casos de 
malária globalmente, em 2019, em 87 países endêmicos para a doença. Em 2015, a estimativa era de 218 
milhões de casos. A incidência de casos de malária (ou seja, casos por mil habitantes em risco) reduziu 
de 80 em 2000 para 58 em 2015 e 57 em 2019 em todo o mundo. Entre 2000 e 2015, a incidência 
global de casos de malária diminuiu 27% e, entre 2015 e 2019, diminuiu menos de 2%, indicando uma 
desaceleração da taxa de declínio desde 2015.
Vinte e nove países foram responsáveis por 95% dos casos de malária em todo o mundo. Nigéria 
(27%), República Democrática do Congo (12%), Uganda (5%), Moçambique (4%) e Níger (3%) foram 
responsáveis por cerca de 51% de todos os casos globalmente.
P. falciparum e P. vivax são as espécies predominantes em todo o mundo. A grande maioria da malária 
decorrente de P. falciparum ocorre na África Subsaariana (aproximadamente 190 milhões de casos/ano), 
onde a transmissão permanece intensa em muitos locais, embora haja uma variação considerável na 
incidência dentro e entre os países. A malária causada por P. vivax é muito menos comum nessa região 
porque há predomínio de indivíduos com antígeno Duffy negativo na população.
 Observação
O processo de invasão dos eritrócitos pelos plasmódios é complexo, sendo 
mediado por interações moleculares específicas do tipo ligante receptor. 
No caso do P. vivax, a invasão é altamente dependente do antígeno de 
grupo sanguíneo Duffy (DARC), presente na superfície dos eritrócitos, que 
interage com uma proteína do parasito, a Duffy binding protein (PvDBP).
Na Ásia e na Oceania, os números de casos de malária são geralmente menores e as proporções 
causadas por P. vivax e P. falciparum são semelhantes, enquanto nas Américas, os casos de malária por 
P. vivax excedem os por P. falciparum emmais de duas vezes. P. malariae e P. ovale têm uma distribuição 
global, mas a incidência é baixa, com P. ovale encontrado principalmente na África e no sudeste da Ásia.
Na Malásia, há alta carga de malária causada por P. knowlesi, cujos hospedeiros naturais são 
macacos. Lá, os casos haviam sido inicialmente diagnosticados como P. malariae devido às semelhanças 
morfológicas quando examinadas por microscopia de luz. A verdadeira carga global da doença é 
desconhecida; entretanto, esse tipo de malária é predominantemente uma zoonose. Podem ocorrer 
infecções humanas por outras malárias símias, como Plasmodium cynomolgi e Plasmodium simium. 
Eles são considerados eventos raros, com a ressalva de que o exame microscópico de rotina pode falhar 
em distingui-los das espécies mais comuns.
O primeiro Programa Global de Erradicação da Malária da Organização Mundial da Saúde 
(1955-1972) envolveu, além dos tratamentos à base de cloroquina, campanhas com uso de inseticidas 
em grande escala, usando diclorodifeniltricloroetano (DDT). Essa estratégia foi bastante eficaz contra 
P. falciparum; embora os mosquitos repovoassem gradualmente as áreas tratadas com DDT (porque 
desenvolveram resistência ao inseticida e o uso do DDT em si diminuiu devido aos seus custos e às 
117
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
crescentes preocupações ambientais), essas áreas, muitas vezes, permaneceram livres da malária e em 
alguns casos ainda estão.
Abordagens mais seletivas de controle de vetores, como o uso de mosquiteiros tratados com 
inseticida e pulverização no interior de residências, eliminaram a malária em várias áreas. No 
entanto, a resistência do mosquito aos inseticidas é uma preocupação crescente. Dos 78 países 
que monitoram a resistência do mosquito a inseticidas, 60 relataram resistência a um ou mais 
inseticidas desde 2010.
No Brasil, a grande extensão geográfica da área endêmica e as condições climáticas favorecem o 
desenvolvimento dos transmissores e agentes causais da malária pelas espécies de P. vivax, P. falciparum 
e P. malariae (este último com menor frequência). Especialmente na Amazônia Legal, a transmissão 
é instável e geralmente focal, alcançando picos principalmente após o período chuvoso do ano. 
O quadro epidemiológico da malária no Brasil é preocupante. Embora em progressivo declínio entre 
2007 e 2016, os casos de malária no Brasil apresentaram expressivo acréscimo em 2017 (Figura 60). 
Em 2018, o país registrou 187.736 casos notificados de malária. Já em 2019 e em 2020 foram 153.270 
e 129.915, respectivamente.
Do total de casos reportados, mais de 99% foram transmitidos nos estados da Amazônia Legal 
(Figura 61), sendo P. vivax a espécie causadora de quase 90% dos casos. No entanto, a transmissão do 
P. falciparum, sabidamente responsável pela forma grave e letal da doença, tem apresentado redução 
importante nos últimos anos. Além disso, a frequência de internações por malária no Brasil também vem 
mostrando declínio.
19
59
19
60
19
61
19
62
19
63
19
64
19
65
19
66
19
67
19
68
19
69
19
70
19
71
19
72
19
73
19
74
19
75
19
76
19
77
19
78
19
79
19
80
19
81
19
82
19
83
19
84
19
85
19
86
19
87
19
88
19
89
19
90
19
91
19
92
19
93
19
94
19
95
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
20
13
20
14
20
15
20
16
20
17
20
18
20
19
100.000
200.000
300.000
400.000
P. vivax P. falciparum
Total de casos
500.000
600.000
700.000
N
úm
er
o 
de
 c
as
os
0
Figura 60 – Série histórica de casos de malária notificados no Brasil, 1959 a 2019
Fonte: Brasil (2020, p. 12).
118
Unidade I
2019 e 2020
Apenas 2019
Apenas 2020
Municípios prioritários
Figura 61 – Mapa de municípios prioritários para malária no Brasil em 2019 e janeiro a junho de 2020. 
A área de risco em função da incidência parasitária anual, entretanto, engloba regiões mais amplas 
em todos os estados destacados
Fonte: Brasil (2020, p. 12).
3.5 Aspectos fisiopatológicos e manifestações clínicas
As perturbações patológicas na malária se iniciam quando os plasmódios invadem o organismo 
e se multiplicam dentro das hemácias. As esquizogonias parasitárias nos eritrócitos terminam com a 
destruição dos glóbulos vermelhos e com a liberação de merozoítas no plasma, pigmento malárico, 
restos de hemácias, hemoglobina, entre outros elementos. Os sintomas são devidos, em grande parte, 
aos ciclos assexuados dos parasitas nas hemácias.
Os períodos de incubação são normalmente de 10–14 dias para P. falciparum ou P. knowlesi, 
2-3 semanas para P. vivax e P. ovale e 18 dias ou mais para P. malariae; no entanto, há variação – por exemplo, 
algumas cepas de P. vivax têm um período de incubação primária de 3-6 meses. Os relatos clássicos descrevem 
picos de febre periódicos em intervalos correspondentes à duração do ciclo eritrocítico das espécies infectantes 
(48 horas para P. falciparum, P. vivax, ou P. ovale e 72 horas para P. malariae), resultante da sincronização 
de estágios de desenvolvimento, mas agora esses padrões são raramente observados.
Os sintomas da malária envolvem a clássica tríade febre, calafrio e dor de cabeça. Sintomas gerais 
– como mal-estar, dor muscular, sudorese, náusea e tontura – podem preceder ou acompanhar a tríade 
119
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
sintomática. Contudo, esse quadro clássico pode ser alterado pelo uso de medicamentos profiláticos ou 
aquisição de imunidade, e muitos desses sintomas podem ou não estar presentes e até mesmo todos 
podem estar ausentes. Nos casos complicados, podem ainda ocorrer dor abdominal forte, sonolência e 
redução da consciência – podendo levar ao coma nos casos de malária cerebral.
 Observação
A ausência de parâmetros clínicos específicos que permitam confirmar 
a infecção justifica a necessidade de métodos laboratoriais para o 
diagnóstico da malária.
P. falciparum tem um comportamento único entre os plasmódios, pois os eritrócitos contendo 
parasitas maduros deixam a circulação periférica e acumulam-se nos capilares das vísceras, onde se 
processa a esquizogonia, evitando a eliminação do parasita pelo baço, mas causando lesão em células 
endoteliais e obstrução microvascular. A citoaderência é mediada por proteínas de P. falciparum 
(PfEMP1) expostas na superfície do eritrócito infectado. Subtipos de PfEMP1 ligam-se a diferentes 
receptores endoteliais. Os eritrócitos infectados também se ligam às células não infectadas, exacerbando 
a obstrução microvascular.
O efeito clínico da sobrecarga hemática e da disfunção endotelial associada depende do(s) órgão(s) 
envolvido(s). No cérebro, contribui para o coma, nos pulmões predispõe à insuficiência respiratória e, 
em mulheres grávidas, o sequestro no espaço interviloso da placenta leva à malária placentária com 
consequências de anemia materna, baixo peso ao nascer, parto prematuro e aumento do risco de aborto 
e natimorto. Os efeitos sobre gestantes são mais graves em mulheres primigestas.
Você sabia que a queda do número de eritrócitos por hemólise e a intensa remoção de hemácias 
pelo baço levam à anemia? Além disso, há anoxemia generalizada, que se torna mais grave pelo fato de 
o parasita não só utilizar-se do oxigênio, mas ainda dividir continuamente a hemoglobina em heme e 
globina, na hemácia infectada. Também há supressão da medula óssea e diseritropoiese.
A localização dos parasitas no fígado, baço e medula óssea é devida à ação fagocitária das células 
que revestem os seios venosos desses órgãos e dos tecidos que os cercam. Na malária benigna, tais 
macrófagos se abarrotam de parasitas e de pigmento, podendo mesmo tornar o sangue livre das 
hemácias parasitadas. Já na malária maligna, tal fagocitose é menos ativa e a multiplicação dos parasitas 
progride até o êxito letal. Devido às localizações relativas dos parasitas nos órgãos citados, a hipertrofia, 
a hiperplasia e a pigmentação do baço, fígado e medula óssea são feições características e constantes 
da anatomia patológica.A forma grave de malária (P. falciparum) tem critérios diagnósticos específicos. Para uma avaliação 
clínica rápida, é usada uma pequena lista de sinais de perigo, que inclui prostração, respiração profunda 
rápida (refletindo a acidose subjacente) e comprometimento da consciência.
As manifestações mais comuns de malária grave são: malária cerebral; lesão pulmonar aguda, que 
pode progredir para síndrome do desconforto respiratório agudo (em até 25% dos casos); lesão renal 
aguda, geralmente apresentando-se como necrose tubular aguda, e acidose. O ácido láctico predomina, 
120
Unidade I
mas outros ácidos foram identificados em adultos com malária grave, incluindo ácido hidroxifenilático 
e ácidos α-hidroxibutírico e β-hidroxibutírico. Crianças comumente apresentam anemia grave. Outras 
diferenças na apresentação da doença em crianças em comparação com adultos são convulsões mais 
frequentes (em 60-80%), hipoglicemia e sepse concomitante, enquanto edema pulmonar e insuficiência 
renal são menos frequentes.
A taxa de letalidade da malária cerebral tratada varia entre 10-20% e pode chegar a 50% em 
mulheres grávidas. Exames de imagem geralmente mostram algumas evidências de edema cerebral, mas 
isso é menos proeminente em adultos do que em crianças, nos quais o edema cerebral está fortemente 
associado a um desfecho fatal.
Dois padrões de lesão renal aguda são descritos na malária: um em pacientes com malária grave 
com falência múltipla dos órgãos e o segundo em pacientes que foram tratados com sucesso e não têm 
evidência de envolvimento de outros órgãos. A síndrome nefrótica possivelmente resulta da deposição 
de imunocomplexos, complemento e antígenos parasitários livres na membrana basal glomerular.
A trombocitopenia frequente na fase aguda das infecções maláricas possivelmente resulta do 
consumo de plaquetas no processo de coagulação intravascular disseminada, havendo evidências 
indiretas de fibrinólise quando o número de plaquetas é baixo. Os mecanismos especulados que levam à 
trombocitopenia são: distúrbios de coagulação, esplenomegalia, alterações da medula óssea, destruição 
plaquetária mediada por anticorpos, estresse oxidativo e o papel das plaquetas como cofatores no 
desencadeamento da malária grave.
3.6 Diagnóstico laboratorial
A associação de critérios clínicos e epidemiológicos é muito importante para a suspeição da doença, 
isto é, a presença de sintomatologia geral em paciente procedente de área sabidamente malarígena 
obrigatoriamente indica a solicitação do exame laboratorial confirmatório da infecção.
Confirmar a presença de parasitas em todos os casos de malária garante o tratamento antimalárico 
adequado e aponta para outras doenças em casos negativos. O padrão ouro para o diagnóstico da 
malária continua sendo a microscopia óptica de esfregaços de sangue corados. O exame microscópico 
do sangue pode ser feito em esfregaço delgado (distendido) ou espesso (gota espessa). A gota espessa 
é corada pela técnica de Walker (azul de metileno e Giemsa) e o esfregaço delgado é corado pelo 
Giemsa, após fixação com álcool metílico.
Além do baixo custo, ambas permitem identificar, com facilidade e precisão, a espécie do plasmódio 
(ver tópico 3.3). Esses métodos também possibilitam quantificar a intensidade do parasitismo, mediante 
a determinação da parasitemia por volume (µl ou mm3) de sangue. Na prática, o método da gota 
espessa é o mais utilizado, uma vez que a concentração do sangue por campo microscópico favorece o 
encontro do parasito.
Nos últimos anos, métodos alternativos e/ou complementares ao exame da gota espessa têm 
sido disponibilizados. Testes rápidos imunocromatográficos agora predominam como investigação de 
primeira linha em áreas endêmicas. Um teste rápido para P. falciparum baseado em um antígeno que 
lhe é altamente expresso (PfHRP2) é bastante usado na África; o paciente pode permanecer positivo por 
121
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
várias semanas após a eliminação do parasita por causa da persistência dos antígenos em eritrócitos 
(uma vez infectados).
Em outros lugares, os testes rápidos incorporam mais tiras reativas, uma para a detecção de PfHRP2 
de P. falciparum e outra tira para a lactato desidrogenase, enzima de todas as malárias humanas, embora 
seja relativamente insensível para o diagnóstico de P. knowlesi. Na América Latina, as deleções do gene 
HRP2 em P. falciparum significam que os testes baseados no PfHRP2 não são confiáveis e estão surgindo 
evidências de que o problema pode se estender à África. Parasitemias por P. falciparum muito altas 
também podem produzir resultados negativos devido ao efeito pró-zona.
A coloração rápida por laranja de acridina, um fluorocromo que se liga em ácidos nucleicos, foi 
extensivamente estudada como uma abordagem alternativa para a coloração de Giemsa, visto que 
permitiria a marcação de hemácias parasitadas facilmente. Muitas variações de protocolos de coloração 
com este fluorocromo foram tentadas ao longo do último meio século. Mesmo em publicações recentes, 
há vários protocolos diversos com diferentes concentrações de laranja de acridina.
No entanto, dois problemas restringem a aplicação da coloração com este fluorocromo para o diagnóstico 
da malária em países endêmicos. O primeiro deles é a necessidade de um microscópio de fluorescência, 
que é muito caro para a maioria dos países onde a malária é endêmica. O segundo é a inconsistência de 
coloração com laranja de acridina. O primeiro problema pode ser parcialmente resolvido modificando 
um microscópio convencional, trocando-lhe a lâmpada por uma de halogênio ou de LED. A correção do 
segundo problema demanda padronização da coloração de esfregaços, bem como a condução destes com 
espessura adequada – algo que pode ser subótimo em pesquisas de campo em locais endêmicos.
Testes sorológicos não são recomendados no diagnóstico agudo da malária, mas podem ser 
úteis em outras circunstâncias. Isso inclui o diagnóstico retrospectivo da malária em um indivíduo 
anteriormente não imune, a triagem para malária crônica e a triagem em banco de sangue de 
potenciais doadores. A resposta sorológica de IgG é rápida e, geralmente, ocorre dentro de uma semana 
do início da parasitemia.
Os anticorpos começam a diminuir após aproximadamente um mês e persistem por vários meses a 
anos. Testes de imunofluorescência indireta para anticorpos anti-malária têm sido considerados confiáveis 
nas últimas décadas. Embora o método seja altamente sensível e específico, por outro lado, é demorado 
e subjetivo. Ensaios imunoenzimáticos para a malária também se tornaram disponíveis comercialmente. 
Vários estudos validaram o uso de testes de ELISA em triagens de bancos de sangue na Europa e Austrália.
As técnicas moleculares mais utilizadas para o diagnóstico da malária são o PCR convencional, 
Nested PCR, e o PCR em tempo real. O custo elevado de reagentes e equipamentos, além da falta de 
infraestrutura e de falta de mão de obra especializada restringem o uso dessas técnicas aos laboratórios 
de referência.
3.7 Tratamento
Os medicamentos antimaláricos são disponibilizados gratuitamente em todo o território nacional, 
em unidades do Sistema Único de Saúde (SUS). O diagnóstico oportuno, seguido imediatamente de 
122
Unidade I
tratamento correto, é o meio mais efetivo para interromper a cadeia de transmissão e reduzir a gravidade 
e a letalidade da malária.
O tratamento da malária visa atingir o parasito em pontos-chave de seu ciclo evolutivo, os quais 
podem ser didaticamente resumidos em:
A) interrupção da esquizogonia sanguínea, responsável pela patogenia e manifestações clínicas 
da infecção;
B) destruição de formas latentes do parasito no ciclo tecidual (hipnozoítos) das espécies P. vivax e 
P. ovale, evitando assim as recidivas tardias;
C) interrupção da transmissão do parasito, pelo uso de fármacos que impedem o desenvolvimento 
de formas sexuadas dos parasitos (gametócitos).
Para atingir esses objetivos, diversos fármacos são utilizados, cadaum deles agindo de forma 
específica, tentando impedir o desenvolvimento do parasito no hospedeiro.
Para tratamento de malária não complicada decorrente das infecções por P. vivax ou P. ovale, 
recomenda-se cloroquina em três dias e primaquina em sete dias (esquema curto) ou 14 dias (esquema 
longo). Gestantes e crianças com menos de 6 meses não podem usar primaquina. Para tais pacientes, 
bem como para aqueles com malária confirmada de P. malarie (independentemente da idade e de 
ser ou não gestante), emprega-se apenas cloroquina. Outros fármacos foram descobertos por conta 
de parasitas resistentes à cloroquina, como mefloquina, malarone, quinino, halofantrina e artemisina. 
Para tratamento de malária decorrente de P. falciparum recomenda-se a combinação de arteméter e 
lumefantrina em três dias ou ainda outros protocolos com combinação de medicamentos.
 Saiba mais
Para mais informações sobre o tratamento da malária, consulte:
BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. 
Departamento de Vigilância Epidemiológica. Guia prático de tratamento 
da malária no Brasil. Brasília: Ministério da Saúde, 2010. Disponível em: 
https://bit.ly/3mfxFrq. Acesso em: 13 ago. 2021.
3.8 Imunização e proteção natural
Em áreas com alta transmissão de P. falciparum (a maior parte da África ao sul do Saara), os 
recém-nascidos serão protegidos durante os primeiros meses de vida, presumivelmente por anticorpos 
maternos transferidos para eles através da placenta. Como esses anticorpos diminuem com o tempo, 
essas crianças tornam-se vulneráveis à malária.
https://bit.ly/3mfxFrq
123
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
A imunidade adquirida naturalmente contra a malária decorrente de P. falciparum protege milhões 
de pessoas de doenças graves e morte. Não há um conceito claro sobre como essa proteção funciona. 
Não há um acordo geral sobre a taxa de início da imunidade adquirida ou o que constitui os principais 
determinantes da proteção; muito menos há consenso quanto ao(s) mecanismo(s) de proteção. Se 
sobreviverem a infecções repetidas até uma idade mais avançada (2-5 anos), as crianças terão alcançado 
um estado de proteção imune.
Assim, em áreas de alta transmissão, as crianças pequenas são um grupo de maior risco e são alvo 
preferencialmente de intervenções de controle da malária. Em áreas com transmissão mais baixa (como 
Ásia e América Latina), as infecções são menos frequentes e uma proporção maior de crianças mais 
velhas e adultos não tem imunidade protetora. Nessas áreas, a malária pode ser encontrada em todas as 
faixas etárias e podem ocorrer epidemias.
As características biológicas presentes desde o nascimento podem proteger contra certos tipos de 
malária. Dois fatores genéticos, ambos associados aos glóbulos vermelhos humanos, demonstraram 
ser epidemiologicamente importantes. Pessoas com o traço falciforme (heterozigotos para o gene 
anormal da hemoglobina HbS) são relativamente protegidas contra a malária causada por P. falciparum 
e, portanto, desfrutam de uma vantagem biológica.
Como a malária grave tem sido uma das principais causas de morte na África desde tempos remotos, 
o traço falciforme agora é mais frequentemente encontrado por lá e em pessoas de ascendência 
africana do que em outros grupos populacionais. Em geral, a prevalência de distúrbios relacionados 
à hemoglobina e outras discrasias das células sanguíneas, como a hemoglobina C, as talassemias e a 
deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), são mais prevalentes em áreas endêmicas de 
malária e acredita-se que forneçam proteção contra a doença.
Uma vacina de primeira geração conhecida como RTS,S/AS01 (RTS,S) foi desenvolvida contra 
o P. falciparum. A vacina é a primeira e única a reduzir os casos de malária em crianças pequenas 
na África, a população mais afetada pela doença. Testes clínicos rigorosos em sete países africanos 
mostraram seu potencial para impulsionar a prevenção da malária e salvar vidas.
O Programa de Implementação de Vacinas da Malária foi estabelecido pela Organização Mundial 
da Saúde para coordenar e apoiar a introdução da vacina em áreas selecionadas da África por meio da 
imunização de rotina. O Programa avaliará o impacto da vacina na saúde pública e informará sobre sua 
implantação potencial em uma escala mais ampla.
4 PROTOZOOSES TRANSMITIDAS POR VETOR – LEISHMANIOSE
4.1 Breve histórico
O primeiro observador que viu os parasitas pertencentes ao gênero Leishmania foi Cunningham 
(1885), na Índia, em casos de calazar. Posteriormente (1898), o cientista russo Borovsky descreveu com 
detalhes estes parasitas em casos de leishmaniose cutânea, sem lhes dar nome ou estabelecer posição 
sistemática. Em 1903, Donovan descreveu-os com detalhes em casos de calazar.
124
Unidade I
A leishmaniose é causada por várias espécies de protozoários da ordem Kinetoplastida, família 
Trypanosomatidae e gênero Leishmania, que afetam humanos e muitos animais. Esse parasita é endêmico 
em pelo menos 98 países e aproximadamente de 0,2 a 0,4 e de 0,7 a 1,3 milhões de novos casos de 
leishmaniose visceral e leishmaniose tegumentar ocorrem todos os anos, respectivamente.
A leishmaniose visceral é a forma mais grave da doença e ataca os órgãos internos. Quando não tratada, 
essa forma de leishmaniose é fatal em até dois anos. A leishmaniose tegumentar é a forma mais comum 
da doença. Causa úlceras na face, braços e pernas. E embora as úlceras cicatrizem espontaneamente, 
causam graves incapacidades e deixam cicatrizes desfigurantes permanentes. Discriminação, estigma e 
condições de vida abaixo do padrão estão associados à leishmaniose tegumentar.
Admite-se que a leishmaniose tegumentar seja moléstia autóctone do continente americano. 
Os índios ceramistas pré-colombianos do Peru representaram em seus vasos numerosos estados 
patológicos, de modo que se identificam nesses huacos diversas enfermidades. No Brasil, existem 
relatos da moléstia da pele, em 1855. Em 1895, há descrição por pesquisadores italianos, a partir 
de colonos que voltavam à pátria vindos de São Paulo. Em 1908, começaram a afluir à Santa Casa de 
São Paulo numerosos doentes vindos das regiões associadas.
A moléstia recebia diversas denominações (úlcera de Bauru, ferida das bravas, úlceras da noroeste etc.) 
sem se saber a sua causa etiológica. Foi quando, em 30 de março de 1909, Adolfo Lindenberg noticiou a 
descoberta do parasita da úlcera de Bauru, que ele identificou ser o mesmo agente causal do botão do 
Oriente. Em 1911, técnicas de cultura apropriadas (meio NNN) permitiram o isolamento e proliferação 
das leishmanias encontradas nas úlceras de pacientes.
Figura 62 – Huaco exibindo mutilação do nariz e lábio superior, 
lesões sugestivas de leishmaniose tegumentar
Disponível em: https://bit.ly/3y3gBaa. Acesso em: 13 ago. 2021.
A ideia de que a leishmaniose cutânea fosse transmitida por insetos picadores do homem do 
gênero Phlebotomus foi aventada pela primeira vez em 1905 por Sergent e Sergent. Em 1912, o genial 
Gaspar Vianna descobriu a ação específica do tártaro emético que constituiu, durante muitos anos, o 
maior passo na luta contra essa parasitose, e ainda abriu novos horizontes no campo terapêutico das 
leishmanioses em geral.
https://bit.ly/3y3gBaa
125
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
4.2 Agente etiológico
As leishmanioses são doenças parasitárias transmitidas por vetores causadas por protozoários 
pertencentes à família Trypanosomatidae, gênero Leishmania (pelo menos 20 espécies distintas) e são 
transmitidas entre hospedeiros mamíferos por flebotomíneos fêmeas. A leishmaniose é principalmente 
zoonótica, com exceção de Leishmania donovani e Leishmania tropica, embora haja algumas evidências 
de que existem reservatórios animais para ambas as espécies na África e na Ásia.
Espécies distintas de Leishmania causam manifestações clínicas diferentes, variando em gravidade 
de lesões cutâneas autocuráveis a doença visceral com risco de vida. A leishmaniose visceral é causada 
principalmente por Leishmania(Leishmania) donovani na Ásia e África; nas Américas, a Leishmania 
(Leishmania) chagasi é a espécie comumente envolvida. Esta forma da doença sistêmica é mais grave 
e geralmente fatal (> 90% dos casos), a menos que seja tratada. A leishmaniose tegumentar engloba 
as formas cutânea e mucocutânea da doença e, geralmente, é limitada a uma úlcera que cicatriza por 
si mesma ao longo de 3-18 meses, mas também pode causar cicatrizes, desfiguração e estigmatização 
como resultados de deficiência. Dependendo das espécies parasíticas, até 10% dos casos de leishmaniose 
tegumentar podem evoluir para manifestações mais graves.
Essas manifestações graves são conhecidas como leishmaniose mucocutânea, leishmaniose 
cutânea difusa, leishmaniose cutânea disseminada e leishmaniose recidivante. Das principais espécies 
causadoras de leishmaniose tegumentar destacam-se Leishmania (Leishmania) amazonensis, Leishmania 
(Leishmania) mexicana, Leishmania (Viannia) guyanensis, Leishmania (Viannia) braziliensis – nas Américas 
– e Leishmania (Leishmania) tropica – no Velho Mundo.
Promastigotas Promastigotas 
proliferam e proliferam e 
migram para migram para 
a probóscidea probóscide
Ao efetuar o repasto Ao efetuar o repasto 
sanguíneo, flebótomos sanguíneo, flebótomos 
inserem promastiginserem promastigotas otas 
na pelena pele
EstágEstágio flebótomoio flebótomo EstágEstágios no homemios no homem
Promastigotas Promastigotas 
são fagocitadas são fagocitadas 
popor macrófagosr macrófagos
PrPromastigotas omastigotas 
trtransformam-seansformam-se 
em amastigotas noem amastigotas nos s 
macrófagosmacrófagos
Amastigotas Amastigotas 
multiplicam-se em multiplicam-se em 
várias células, incluindvárias células, incluindo o 
macrófagosmacrófagos
Flebótomos Flebótomos 
efetuam repasefetuam repasto to 
sanguíneosanguíneo
Células Células 
parasitadas parasitadas 
ssão ingeridasão ingeridas
Amastigotas se Amastigotas se 
transformam em transformam em 
promastigotas no promastigotas no 
intestino intestino do flebótomodo flebótomo
1
2
3
4
5
6
8
Figura 63 – Ciclo de Leishmania
Fonte: Burza; Croft e Boelaerte (2018, p. 952).
126
Unidade I
Esses protozoários flagelados possuem dois estágios morfológicos principais: amastigotas e 
promastigotas. Os primeiros possuem forma arredondada e são desprovidos de flagelo livre; nos 
últimos, o flagelo emerge da extremidade anterior do parasita. As formas amastigotas são encontradas 
no interior das células do hospedeiro vertebrado; já as formas promastigotas são encontradas no 
intestino do inseto vetor (e em meios de cultura, em condições artificiais).
Os vetores são popularmente conhecidos como mosquito-palha, tatuquira, birigui, entre outros 
nomes, e consistem em insetos alados conhecidos por flebótomos. No território brasileiro, o principal 
gênero é Lutzomyia, enquanto no Velho Mundo encontramos espécies do gênero Phlebotomus. Os 
flebotomíneos injetam o estágio infeccioso (isto é, promastigotas) de sua probóscide durante repastos 
sanguíneos. As promastigotas inoculadas junto à punção são fagocitadas por macrófagos e outros tipos 
de células fagocíticas mononucleares. As promastigotas se transformam em amastigotas no interior 
dessas células, multiplicam-se por divisão simples e continuam a infectar outras células fagocíticas 
mononucleares. Os flebotomíneos são infectados pela ingestão de células contaminadas durante 
períodos de repasto sanguíneo. Nos flebótomos, as amastigotas se transformam em promastigotas, 
desenvolvem-se no intestino e migram para a probóscide.
 Lembrete
Os vetores da leishmaniose são insetos alados da ordem Diptera, família 
Psychodidae conhecidos por flebótomos. Embora chamados por diversos 
nomes populares no Brasil, um deles mosquito-palha, os flebótomos não 
são mosquitos, mas, sim, pequenas moscas. As fêmeas são hematófagas e, 
portanto, sugam sangue de hospedeiros vertebrados.
Infecções por leishmanias que causam a leishmaniose tegumentar foram descritas em várias espécies 
de animais silvestres (roedores, masurpiais, edentados e canídeos silvestres), sinantrópicos (roedores) e 
domésticos (canídeos, felídeos e equídeos). Já para infecções que causam a leishmaniose visceral, na área 
urbana, o cão (Canis lupus familiaris) é a principal fonte de infecção. A enzootia canina tem precedido 
a ocorrência de casos humanos e a infecção em cães tem sido mais prevalente que no homem. No 
ambiente silvestre, os reservatórios principais são as raposas e os marsupiais.
4.3 Aspectos epidemiológicos
Em 2018, dos 200 países e territórios que notificaram à OMS, 97 (49%) foram considerados endêmicos 
e 4 com casos previamente notificados de leishmaniose. Desses 200, 88 (44%) foram considerados 
endêmicos para leishmaniose tegumentar, 3 (2%) relataram casos anteriormente, 78 (39%) foram 
considerados endêmicos para leishmaniose visceral e 6 (3%) relataram casos previamente. Dos 200, 69 
(35%) eram endêmicos para ambas as formas de leishmaniose.
As figuras a seguir ilustram a distribuição da doença em escala global. A Organização Mundial da Saúde 
lista a leishmaniose como uma das doenças tropicais negligenciadas para as quais o desenvolvimento de 
novos tratamentos é uma prioridade.
127
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
>5000
1000-4999
100-999
1-99
0
Figura 64 – Áreas endêmicas para leishmaniose tegumentar em 2018
Fonte: WHO (2020, p. 269).
>5000
1000-4999
100-999
1-99
0
Figura 65 – Áreas endêmicas para leishmaniose visceral em 2018
Fonte: WHO (2020, p. 269).
No Brasil, a leishmaniose tegumentar é uma das afecções dermatológicas que merece mais atenção, 
devido à sua magnitude, assim como pelo risco de ocorrência de deformidades que pode produzir no ser 
humano, e também pelo envolvimento psicológico, com reflexos no campo social e econômico, uma vez 
que, na maioria dos casos, pode ser considerada uma doença ocupacional. Apresenta ampla distribuição 
com registro de casos em todas as regiões brasileiras.
A partir da década de 1980, verifica-se aumento no número de casos registrados, variando de 3 mil 
(1980) a 35.748 (1995). Observam-se picos de transmissão a cada cinco anos, apresentando tendência de 
aumento do número de casos, a partir do ano de 1985, quando se solidifica a implantação das ações de vigilância 
e controle da leishmaniose no país. No período de 1995 a 2014, verifica-se uma média anual de 25.763 casos 
novos registrados e coeficiente de detecção médio de 14,7 casos/100 mil habitantes, verificando-se 
coeficiente mais elevado no ano de 1995, quando atingiu 22,94 casos por 100 mil habitantes.
128
Unidade I
Entre 2003 e 2018, foram registrados mais de 300 mil casos, com média de 21.158 casos por ano. 
A região Norte foi responsável pelos maiores coeficientes de detecção durante o período, seguido da 
região Centro-Oeste. No território nacional, o coeficiente médio de detecção foi de 11,3 casos por 100 mil 
habitantes, variando de 5,7 – 17,8. Entre as formas clínicas, a forma mucosa representou 7,7% dos casos 
registrados no período.
No Brasil, a leishmaniose visceral tinha um caráter eminentemente rural, porém, mais recentemente, 
vem se expandindo para as áreas urbanas de médio e grande porte. Na década de 1990, aproximadamente 
90% dos casos notificados de leishmaniose visceral ocorreram na região Nordeste. À medida que a doença 
se expande para as outras regiões e atinge áreas urbanas e periurbanas, essa situação vem se modificando.
Nas Américas, a doença é endêmica em 12 países e no período de 2001-2017 foram registrados 
59.769 casos novos, resultando em uma média de 3.516 casos por ano. Cerca de 96% (57.582) dos 
casos foram reportados pelo Brasil. No período de 2003 a 2018, a incidência média no país foi de 
1,7 casos/100 mil habitantes, variando de 1,4 a 2,1 e letalidade de 7,2%. A região Nordeste apresentou 
o maior número de casos, entretanto, as maiores incidências são demonstradas na região Norte até o 
ano de 2012, quando há a inversão para região Nordeste até o ano de 2016, e posterior aumento da 
incidêncianovamente na região Norte.
26,72 - 46,50 (muito intenso)
12,70-26,71 (intenso)
4,95-12,69 (alto)
0,96-4,94 (médio)
-0,64-0,95 (baixo)
Índice composto 2015-2017
Figura 66 – Índice composto de leishmaniose cutânea representado por média de casos e incidência 
por 100 mil habitantes no triênio de 2015-2017
Fonte: Opas (2019, p. 3).
129
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Figura 67 – Índice composto de leishmaniose visceral, 2015 a 2017. Estratificação de risco nas 
Américas, Brasil e Maranhão. Índice composto de leishmaniose visceral representado por média de 
casos e incidência por 100 mil habitantes no triênio 2015-2017
Fonte: Opas (2019, p. 7).
2003
1
0
2
3
4
Co
efi
ci
en
te
 d
e 
in
ci
dê
nc
ia 5
6
2005 2007 2009 2011 2013 2015 20172004 2006
Norte Nordeste Sudeste Sul
Ano
Centro-Oeste Brasil
2008 2010 2012 2014 2016 2018
Figura 68 – Coeficiente de incidência por 100 mil habitantes de leishmaniose visceral por região do 
Brasil, de 2003 a 2018
Disponível em: Brasil (2019, p. 43).
4.4 Aspectos fisiopatológicos e manifestações clínicas
4.4.1 Leishmaniose tegumentar
A leishmaniose tegumentar geralmente não é fatal, mas pode levar a morbidade cosmética substancial, 
estigmatização social e efeitos psicológicos. As lesões se desenvolvem como uma pápula durante 
semanas a meses no local da picada do mosquito-palha. Lesões múltiplas geralmente correspondem a 
130
Unidade I
picadas diferentes, embora a disseminação linfática seja possível. O período de incubação parece ser, em 
média, de duas semanas a dois meses; pode haver casos, todavia, nos quais esse período se encurte para 
dias e se alongue para um ano ou mais.
As lesões iniciais se apresentam geralmente sob a forma de pápula vesiculosa, sendo frequentes os 
casos em que não se observam lesões primárias. A pápula inicial, que contém sempre grande número 
de parasitas, entra em necrose e a lesão toma a feição ulcerosa (cancro leishmaniótico) (Figura 69); ou 
então, a pápula não se ulcera e a lesão assume um aspecto vegetante. As lesões ulcerosas são as mais 
frequentemente observadas (Figura 70), podendo ser rasas ou mais profundas.
Figura 69 – Lesões papulonecróticas recentes de leishmaniose tegumentar
Fonte: Pessoa e Martins (1988, p. 89).
Figura 70 – Lesões ulcerosas francas de leishmaniose tegumentar
Fonte: Pessoa e Martins (1988, p. 90).
131
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Em geral, os pacientes permanecem bem sistemicamente e as lesões, embora às vezes cocem, não 
geram a dor que seria de se esperar de sua aparência. Na leishmaniose cutânea do Velho Mundo, as 
lesões podem evoluir para placas hiperqueratísicas ou semelhantes a verrugas. As lesões causadas por 
L. tropica e L. major curam-se em um ano, mas tendem a deixar cicatrizes permanentes.
As lesões por L. aethiopica levam anos para cicatrizar e podem evoluir para leishmaniose mucocutânea 
oronasal grave (Figura 71) e formas difusas de leishmaniose cutânea. Na leishmaniose tegumentar 
do Novo Mundo, as lesões causadas por L. mexicana tendem a ser menos graves e cicatrizar mais 
rapidamente, enquanto as espécies do subgênero Viannia estão associadas a lesões ulcerativas 
mais graves e leishmaniose mucocutânea (Figura 72).
A) 
B) 
Figura 71 – Lesões oronasais severas de leishmaniose mucocutânea: a figura A indica lesão na narina, lábio 
superior e septo nasal e a figura B retrata acometimento da úvula e tecido adjacente no palato mole
Fonte: Burza; Croft e Boelaerte (2018, p. 958).
132
Unidade I
A)
C)
E)
G)
I)
B)
D)
F)
H)
J)
Figura 72 – Lesões cutâneas de leishmaniose tegumentar: as figuras de A a I indicam 
o processo de reparo tecidual e cicatrização ao longo de 12 meses. A figura J traz a 
cicatriz residual quatro anos após a lesão
Fonte: Burza; Croft e Boelaerte (2018, p. 959).
133
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
As lesões da leishmaniose cutânea são frequentemente confundidas com furúnculos ou outras 
complicações. Acredita-se que a leishmaniose mucocutânea seja mais frequente em indivíduos 
imunocomprometidos. Outros fatores de risco são uma lesão primária acima da cintura, lesões 
primárias múltiplas ou grandes ou cicatrização tardia da lesão primária. A leishmaniose mucocutânea é 
potencialmente fatal (risco de infecção secundária da lesão), e pode levar à desfiguração permanente, 
sendo necessário o diagnóstico precoce e tratamento rápido.
4.4.2 Leishmaniose visceral
A leishmaniose visceral ou calazar é caracterizada por febre irregular persistente e 
esplenomegalia. Pancitopenia, hepatomegalia, hipergamaglobulinemia e perda de peso são comuns. 
A hipergamaglobulinemia inclui anticorpos anti-leishmania (não protetores), mas também anticorpos 
autoimunes que podem confundir a apresentação clínica, particularmente em viajantes ou migrantes. 
A hiperpigmentação da pele é provavelmente o resultado do aumento da produção do hormônio 
adrenocorticotrópico induzido por citocinas, levando ao nome hindi kala-azar, que se traduz vagamente 
como “febre negra”.
Figura 73 – Grande hepatoesplenomegalia decorrente de calazar
Fonte: Pessoa e Martins (1988, p. 116).
O início da leishmaniose visceral pode ser agudo ou não, e o período de incubação é de dois a seis 
meses, em média, podendo variar de 10 dias a dois anos. Sem tratamento, a doença costuma ser fatal em 
dois anos, como resultado de infecção bacteriana secundária ou anemia grave. No entanto, as pessoas 
infectadas podem desenvolver sintomas anos mais tarde, quando se tornam imunossuprimidas.
134
Unidade I
A coinfecção com o HIV é um dos maiores desafios para o controle da leishmaniose visceral. O HIV 
foi responsável pelo ressurgimento da leishmaniose visceral no sul da Europa no final da década de 
1990. No Brasil e na Índia, coinfecções de até 6% são agora relatadas, enquanto na Etiópia até 18% 
dos pacientes que apresentam leishmaniose visceral em áreas endêmicas estão coinfetados. O HIV e a 
Leishmania compartilham um mecanismo imunopatológico comum envolvendo macrófagos e células 
dendríticas, resultando na progressão acelerada de ambas as doenças devido ao aumento da replicação 
do patógeno.
O teste de HIV deve ser obrigatório em todos os pacientes que apresentam leishmaniose visceral, embora 
seja recomendado o rastreamento de leishmaniose visceral em pacientes com HIV que vivem em áreas 
endêmicas. Esses pacientes apresentam manifestações mais graves e atípicas de leishmaniose visceral, 
exigindo diferentes abordagens diagnósticas e de tratamento. Uma forma de leishmaniose disseminada 
atípica pode se apresentar nesses pacientes, com parasitas isolados da mucosa gastrointestinal, do trato 
respiratório e do fígado.
Na Índia, metade dos pacientes diagnosticados com coinfecção não sabiam de seu status sorológico, 
enquanto a leishmaniose pode ser facilmente confundida com a miríade de infecções oportunistas 
relacionadas ao HIV. A coinfecção também leva a manifestações atípicas na leishmaniose cutânea.
A leishmaniose dérmica pós-calazar é uma complicação tardia da leishmaniose visceral. Na 
leishmaniose dérmica pós-calazar, os parasitas parecem persistir na pele após o tratamento. Os pacientes 
apresentam erupção macular hipopigmentada ou erupção maculopapular eritematosa ao redor da boca 
e do tronco, que pode se estender gradualmente por todo o corpo. Na Ásia, 90% dos casos são do tipo 
macular, enquanto na África predomina a erupção papular. A preservação da sensação distingue essas 
lesões da lepra.
A) B) C) 
Figura 74 – Leishmaniose dérmica pós-calazar. As figuras A e B ilustram erupção maculopapular 
eritematosa. A figura C traz exemplos de erupção macular hipopigmentada
Fonte: Burza; Croft e Boelaerte (2018, p. 956).
135
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
4.4.3 Diagnóstico laboratorial
Como podemos diagnosticar a leishmaniose em laboratório? Fundamentalmente o diagnóstico pode 
se dar por exames parasitológicos diretos, investigação sorológica e/ou testes moleculares. No 
exame parasitológico, o diagnóstico clássico é através da observaçãomicroscópica de amastigotas em 
esfregaço da lesão ou imprint de fragmentos de tecido (na leishmaniose tegumentar), ou em material 
obtido preferencialmente da medula óssea – por ser um procedimento mais seguro –, do linfonodo ou 
do baço (na leishmaniose visceral).
O aspirado do baço, embora forneça maior sensibilidade para detecção positiva, é o que apresenta 
maior risco de hemorragia. Amastigotas são redondas ou ovais, medindo de 1 a 4 µm de diâmetro, com 
um cinetoplasto típico em forma de bastonete e núcleo circular. As amostras de sangue apresentam 
baixa sensibilidade, exceto em pacientes coinfetados pelo HIV, que apresentam maior parasitemia.
Figura 75 – Macrófago infectado com várias amastigotas. A seta preta indica o citenoplasto em forma 
de bastonete. A seta verde indica o núcleo circular característico
Fonte: Burza; Croft e Boelaerte (2018, p. 956).
Vários ensaios sorológicos estão disponíveis, incluindo teste de aglutinação direta, ELISA, 
imunofluorescência e Western blotting. Essas técnicas de detecção de anticorpos compartilham uma 
alta sensibilidade para doença visceral aguda. Os anticorpos diminuem lentamente após a cura, além de 
também estarem presentes em grande número de indivíduos infectados assintomáticos; portanto, os 
136
Unidade I
resultados sorológicos devem ser interpretados no contexto da história clínica. Além disso, vários desses 
ensaios são muito complicados para uso em áreas endêmicas.
A intradermorreação de Montenegro mede a reação de hipersensibilidade ao antígeno de leishmania. 
Se 48-72 horas após a injeção intradérmica do antígeno for observada tumefação da pele com área de 
pelo menos 5 mm, o teste é considerado positivo. O teste é negativo na leishmaniose visceral ativa 
devido ao estado anérgico dos pacientes e tem pouco valor diagnóstico na prática clínica, mas é útil em 
levantamentos epidemiológicos como marcador de exposição prévia.
Figura 76 – Intradermorreação de Montenegro. À direita, veja o exemplo de reação positiva
Fonte: Governo de Santa Catarina [s.d.]. Acesso em: 2 ago. 2021.
A detecção molecular por PCR desempenha um papel de utilidade no algoritmo de diagnóstico. No 
entanto, em ambientes com recursos limitados, as técnicas moleculares geralmente não fazem parte 
do diagnóstico de rotina, porque são muito complexas e caras. Além disso, sua especificidade para o 
diagnóstico clínico não parece ideal, provavelmente porque eles se correlacionam melhor com o estado 
de infecção do que com a doença aguda. Um ensaio de amplificação isotérmica mediada por loop 
(LAMP) – desenvolvido para tornar a tecnologia mais amigável – atingiu uma sensibilidade de 83%.
4.4.4 Tratamento
Leishmaniose tem tratamento? A resposta é sim. No Brasil, os compostos antimoniais, sob a forma 
de sais trivalentes, foram utilizados pela primeira vez no tratamento da leishmaniose tegumentar em 
1913 por Gaspar Vianna. Na leishmaniose visceral, esses agentes só foram utilizados dois anos após, na 
Itália. Os derivados pentavalentes (Sb+5) só foram introduzidos na década de 1940 e, desde então, têm 
sido considerados como fármacos de primeira escolha no tratamento dessa protozoose.
Existem no mercado atualmente duas formulações de Sb+5 disponíveis: estibogluconato de sódio 
e o antimoniato de N-metil glucamina, não parecendo existir diferenças quanto à eficácia terapêutica 
dessas formulações. No Brasil, a única formulação disponível é o antimoniato de N-metil glucamina, 
que vem sendo distribuído pelo SUS.
137
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Esses medicamentos inibem uma enzima importante do parasita, a tripanotiona redutase, contribuindo 
para sua morte em decorrência do acúmulo de espécies reativas de oxigênio. Além de serem dolorosos 
se administrados por via intramuscular, os antimoniais são cardiotóxicos e podem induzir arritmias. Esse 
efeito adverso é particularmente evidente na coinfecção por HIV e leishmaniose visceral. Na Índia, o 
estibogluconato de sódio não é mais recomendado devido à resistência aos medicamentos.
No Brasil, apesar de não existir documentação da presença de cepas resistentes in vitro aos 
antimoniais, recomenda-se o tratamento da leishmaniose visceral com a dose de 20 mg/kg/dia, com 
aplicação endovenosa ou intramuscular por no mínimo 20 e no máximo 40 dias.
 Observação
Por serem agentes potencialmente arritmogênicos, os antimoniais 
pentavalentes estão contraindicados em pacientes que fazem uso de 
beta-bloqueadores e fármacos antiarrítmicos. Os antimoniais também 
estão contraindicados em pacientes com insuficiência renal ou hepática e 
em mulheres grávidas nos dois primeiros trimestres da gestação.
A anfotericina B é o agente leishmanicida mais potente disponível comercialmente, atuando nas 
formas promastigotas e amastigotas do parasita, tanto in vitro quanto in vivo. Seu mecanismo de 
ação se dá através da ligação preferencial com esteres (ergosterol ou episterol) presentes na membrana 
plasmática da Leishmania, gerando poros na superfície do parasita e promovendo, assim, sua lise osmótica.
Os efeitos colaterais da anfotericina B são inúmeros e frequentes, todos dose-dependentes, sendo 
altamente tóxica para as células do endotélio vascular, causando flebite. Durante a infusão poderá 
ocorrer cefaleia, febre, calafrios, astenia, dores musculares e articulares, vômitos e hipotensão. A infusão 
rápida (menos de 1 hora) é responsável pela instalação de hiperpotassemia, determinando alterações 
cardiovasculares, às vezes com parada cardíaca. Ao longo do tratamento, poderão surgir sobrecarga 
hídrica e hipopotassemia. Alterações pulmonares, como desconforto respiratório, dispnéia e cianose 
também são descritas.
As complicações renais com o uso da anfotericina B são as mais importantes – graus variados 
de comprometimento renal ocorrem em praticamente todos os pacientes ao longo do tratamento. A 
filtração glomerular diminui em aproximadamente 40% na maioria dos pacientes, estabilizando-se ao 
redor de 20-60% dos valores normais.
Essas alterações seriam devido a uma vasoconstricção renal com consequente isquemia cortical 
e diminuição da filtração glomerular. Ao longo do tratamento pode ocorrer hipopotassemia devido à 
perda aumentada desse eletrólito no túbulo contornado distal, que pode ser agravada pela presença de 
acidose tubular em alguns pacientes. Entretanto, as alterações renais são totalmente reversíveis, quando 
o medicamento é usado nas doses recomendadas.
138
Unidade I
 Saiba mais
Outros medicamentos, como pentamidina e pentoxifilina têm sido 
utilizados no tratamento de leishmaniose. Para mais informações, consulte:
BURZA, S.; CROFT, S. L.; BOELAERT, M. Leishmaniasis. The Lancet, n. 392, 
v. 10151, p. 951-970, 2018.
BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. 
Departamento de Vigilância das Doenças Transmissíveis. Manual de 
vigilância da leishmaniose tegumentar. Brasília: Ministério da Saúde, 2017.
Disponível em: https://bit.ly/3mo892W. Acesso em: 5 ago. 2021.
4.4.5 Imunização
Sendo a suscetibilidade à leishmaniose universal e pelo fato de, até o momento, não haver vacina 
registrada que previna a leishmaniose humana, a prevenção ainda é a melhor estratégia, caso você 
habite ou venha visitar uma área endêmica. O combate ao vetor artrópode é fundamental. O uso de 
repelentes, roupas compridas, telas protetoras, bem como proteger-se em áreas internas da residência 
durante o amanhecer e entardecer são medidas importantes a serem consideradas.
Várias vacinas candidatas que incorporam uma variedade de antígenos estão em desenvolvimento 
pré-clínico, mas atualmente poucas estão em estudos clínicos. A maioria das pessoas que se recuperam 
da leishmaniose são imunes a novas infecções, fornecendo uma boa justificativa para o foco da pesquisa 
no desenvolvimento de vacinas, conforme ilustrado pela antiga prática da “leishmanização”.
Vacinas são de grande importância, pois especialmente a forma visceral da leishmaniose possui 
elevada taxa de letalidade quando não tratada. Muitasdas vacinas em desenvolvimento baseiam-se na 
inoculação parasitas mortos, antígenos de Leishmania purificados, proteínas ou peptídeos recombinantes, 
bem como vacinas de DNA.
Recentemente, uma estratégia de vacinação que apresentou bons resultados em modelos animais 
consistiu na inoculação de proteínas purificadas a partir da saliva dos flebótomos. Aparentemente estas 
são importantes para os momentos iniciais do ciclo infeccioso quando as leishmanias são introduzidas 
no hospedeiro vertebrado. Assim, anticorpos produzidos contra as proteínas da saliva do flebótomo 
mostraram bons resultados na inibição da taxa de infecção em animais de laboratório.
Como os pacientes com leishmaniose visceral não tratada, leishmaniose dérmica pós-calazar e 
leishmaniose tegumentar são reservatórios de parasitas, a detecção precoce de casos e o manejo adequado 
são uma das principais estratégias de controle. Muitos países ainda dependem da autoapresentação 
dos pacientes para atendimento, em vez da detecção ativa de casos, sugerindo que muitos casos 
permanecerão nas comunidades por períodos prolongados, particularmente enquanto o conhecimento 
da leishmaniose for baixo.
https://bit.ly/3mo892W
139
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
 Resumo
Na unidade I foram abordadas diversas doenças infecciosas transmitidas 
por vetor, muitas delas causadas por vírus. Assim, a unidade foi iniciada pela 
descrição de noções gerais da biologia viral, a fim de facilitar a compreensão 
de aspectos intrínsecos de uma doença infecciosa, como decurso da doença, 
período de transmissibilidade e janela diagnóstica, por exemplo.
O vírus da febre amarela, da dengue e da febre Zika são arbovírus 
da família Flaviviridae. O vírus chikungunya é um membro da família 
Togaviridae, gênero Alphavirus, que também compreende vírus de RNA 
de fita simples polaridade positiva, envelopados. As espécies de culicídeos 
implicadas na transmissão desse vírus são especialmente do gênero 
Aedes. Os resultados dos testes laboratoriais de rotina, como hemograma 
e avaliações bioquímicas, geralmente não são específicos para essas 
arboviroses. Uma gama de métodos e ensaios específicos permitem a 
confirmação do diagnóstico de febre amarela, entre eles isolamento viral, 
sorologia, testes moleculares e detecção de antígenos.
A malária é uma doença infecciosa febril aguda, cujos agentes são 
protozoários transmitidos por vetores. Cinco espécies de protozoários do 
gênero Plasmodium podem causar a malária humana: P. falciparum, P. vivax, 
P. malariae, P. ovale e P. knowlesi. Os plasmódios são transmitidos ao 
homem pela picada de mosquitos fêmeas do gênero Anopheles infectadas. 
O padrão ouro para o diagnóstico da malária continua sendo a microscopia 
óptica de esfregaços de sangue corados. O exame microscópico do sangue 
pode ser feito em esfregaço delgado (distendido) ou espesso (gota espessa).
As leishmanioses são doenças parasitárias transmitidas por vetores 
causadas por protozoários pertencentes à família Trypanosomatidae, 
gênero Leishmania (pelo menos 20 espécies distintas) e são transmitidas 
entre hospedeiros mamíferos por flebotomíneos fêmeas. A leishmaniose 
tegumentar geralmente não é fatal, mas pode levar à morbidade cosmética 
substancial, estigmatização social e efeitos psicológicos. A leishmaniose visceral ou 
calazar é caracterizada por febre irregular persistente e esplenomegalia. 
O diagnóstico laboratorial constitui-se fundamentalmente por exames 
parasitológicos diretos, investigação sorológica e/ou testes moleculares.
140
Unidade I
 Exercícios
Questão 1. (Enade 2008, adaptada) Leia o texto a seguir.
Em 1985, foram contabilizados 8.959 registros de leishmaniose visceral desde os primeiros casos 
identificados por Henrique Penna em 1932. No entanto, esse quadro se agravou. O Ministério da Saúde 
registrou, no período compreendido entre 1990 e 2007, 53.480 casos e 1.750 mortes. A leishmaniose 
visceral está mais agressiva. Matava três de cada cem pessoas que a contraíam em 2000. Hoje mata sete. 
Além disso, foi considerada por muito tempo um problema exclusivamente silvestre ou restrito às áreas 
rurais do Brasil. Não é mais. Nas últimas três décadas, desde que as autoridades da saúde começaram 
a identificar casos contraídos nas cidades, a leishmaniose visceral urbanizou-se e se espalhou por 
quase todo o território nacional. A chegada do mosquito-palha às cidades foi acompanhada de um 
complicador. Com a sombra e a terra fresca dos quintais, o inseto encontrou uma formidável fonte de 
sangue que as pessoas gostam de manter ao seu lado: o cão, que contrai a infecção facilmente e se 
torna tão debilitado quanto seus donos.
ZORZETTO, R. Uma doença anunciada. In: Pesquisa Fapesp, ed. 151, set. 2008.
A prefeitura de um município composto por uma cidade de médio porte, zona rural e áreas de mata 
nativa solicitou ao seu comitê de saúde pública, formado por biólogos e biomédicos, que elaborasse um 
plano de ação para evitar o avanço da leishmaniose visceral em sua região. O plano elaborado sugeria 
várias ações.
Considerando o texto e a situação hipotética anteriormente apresentados, seria inadequada a ação 
que propusesse:
A) Adotar medidas de proteção contra as picadas do mosquito para trabalhadores que adentrem 
áreas de floresta próxima da cidade.
B) Controlar a população de cães domésticos, incluindo a eutanásia de animais infectados em áreas 
com alta incidência de casos, já que esses animais também são hospedeiros do protozoário.
C) Implementar sistema de coleta e tratamento de esgotos nas áreas em que houvesse alta incidência 
de casos.
D) Controlar o desmatamento em áreas naturais próximas da área urbana da cidade em questão.
E) Promover medidas educativas da população, principalmente em relação aos hábitos do mosquito 
transmissor.
Resposta correta: alternativa C.
141
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Análise das alternativas
Ao avaliarmos as alternativas, devemos ter em mente que o enunciado solicita que seja assinalada 
a ação inadequada.
A) Alternativa incorreta.
Justificativa: o ciclo de vida/desenvolvimento do protozoário causador da Leishmaniose conta com 
hospedeiros (homem, cães e animais selvagens) e, também, com um vetor (mosquito) responsável por 
transportar e introduzir o protozoário no hospedeiro sadio. Assim, quaisquer medidas de proteção 
contra as picadas do mosquito para trabalhadores que adentrem áreas de floresta próxima da cidade 
terão eficiência como barreira à propagação da doença. Essas medidas podem incluir uso de calças, de 
camisas de manga longa, de calçados e de repelentes, entre outras.
B) Alternativa incorreta.
Justificativa: mais uma vez, levando-se em conta o ciclo de vida do protozoário, pode-se constatar 
que a diminuição no número de hospedeiros infectados, por isolamento ou por eutanásia, tem impacto 
direto na propagação da doença. Ainda que pesem todas as discussões no campo da bioética a respeito 
da eutanásia, não se pode negar que é uma medida eficiente no contexto do enunciado.
C) Alternativa correta.
Justificativa: a medida de implementação de um sistema de coleta e tratamento de esgotos é 
desejável para que a saúde pública como um todo seja beneficiada. No entanto, no contexto descrito 
no enunciado, não traria impacto na propagação da Leishmaniose, já que o vetor (mosquito), nesse 
caso específico, é um animal de áreas com vegetação e de condições naturais preservadas que está 
começando a adequar seu ciclo de vida particular às condições urbanas, mas em nenhum momento o 
lixo e o esgoto beneficiam ou melhoram seu desenvolvimento.
Outro aspecto que pode ser considerado diz respeito ao próprio protozoário causador da doença. 
Ele não sobrevive fora de um hospedeiro ou vetor e, portanto, sua transmissão não ocorre pelo contato 
do ser humano com água contaminada, como a leptospirose.
D) Alternativa incorreta.
Justificativa: a conservação das áreas naturais tem impacto direto na diminuição do avanço da 
doença, haja vista que, quanto mais áreas naturais preservadase saudáveis, mais o mosquito infectado 
se mantém lá, distante do homem e dos cães.
E) Alternativa incorreta.
Justificativa: medidas educativas têm efeito na contenção de muitas doenças, conforme pudemos 
observar num passado não muito distante com a dengue. Naquela ocasião, em que o país passava 
por uma grande disseminação daquela doença, as campanhas dos órgãos de saúde e o conhecimento 
transmitido de pessoa para pessoa conseguiram frear seu progresso e conseguimos controlar a dengue. 
142
Unidade I
Caso medidas educativas fossem aplicadas para a Leishmaniose, poderiam ter efeito semelhante; logo, 
é uma medida adequada à atuação do comitê de saúde pública.
Questão 2. Leia o texto a seguir.
As vacinas candidatas contra COVID-19 têm diversas composições, desde vacinas de vírus inativados 
a várias de nova geração. Atualmente, cerca de 175 equipes de pesquisa em todo o mundo estão 
estudando diversas possibilidades, visto que a necessidade de vacinar toda a população contra o vírus 
Sars-CoV-2 é urgente. Embora o desenvolvimento de uma vacina COVID-19 segura e eficaz não seja 
fácil, a fabricação, distribuição e administração também podem enfrentar desafios extraordinários. Nesta 
revisão, destacamos alguns dos conhecimentos atuais sobre as fases dos ensaios clínicos de diferentes 
vacinas candidatas COVID-19, seus potenciais pontos fortes e desvantagens, e discutimos os aspectos 
éticos e suas chances de sucesso em aplicações em grande escala.
LIMA, E. J. F.; ALMEIDA, A. M.; KFOURI, R. A. Vacinas para covid-19 – o estado da arte. 
Revista Brasileira de Saúde Materno Infantil, v. 21, p. 13-19, 2021. Disponível em: https://bit.ly/3z3ZSES. Acesso em: 29 mar. 2021.
O texto faz considerações acerca dos esforços realizados para o desenvolvimento de vacinas 
contra a COVID-19. Sobre esse processo e as características dos vírus, avalie as afirmativas e assinale a 
alternativa correta.
I – Devido às características do vírus Sars-CoV-2, a criação de uma vacina definitiva não será 
possível, restando esforços para que se desenvolvam vacinas emergenciais a partir de outros vírus com 
características semelhantes ou da mesma família viral.
II – Todos os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios, o que é equivalente a dizer que dependem 
da maquinaria de tradução de uma célula infectada para se multiplicarem e, portanto, toda informação 
viral necessária para a síntese de uma proteína deve primeiro passar por uma molécula de mRNA.
III – Genomas virais podem ser de DNA ou de RNA, assumindo diferentes conformações como 
vírus de DNA fita dupla (dsDNA), vírus de DNA fita simples (ssDNA) e vírus de RNA fita dupla (dsRNA), 
entre outros.
A) Apenas a afirmativa I é correta.
B) Apenas a afirmativa II é correta.
C) Apenas as afirmativas II e III são corretas.
D) Apenas as afirmativas I e II são corretas.
E) Apenas a afirmativa III é correta.
Resposta correta: alternativa C.
143
BIOMEDICINA INTERDISCIPLINAR
Análise das afirmativas
I – Afirmativa incorreta.
Justificativa: o próprio texto já afirma que esforços estão sendo feitos no sentido de que sejam 
produzidas vacinas contra a covid-19 por diferentes metodologias, contrariando o que traz a afirmativa. 
Embora seja uma tarefa difícil, especialmente considerando-se a urgência, vacinas já foram criadas e 
encontravam-se em fases avançadas de testes.
II – Afirmativa correta.
Justificativa: a afirmativa descreve características básicas dos vírus quanto ao seu hábito parasita 
celular e quanto ao modo como realiza a sua replicação ao dominar a maquinaria celular e fazê-la 
trabalhar a seu favor.
III – Afirmativa correta.
Justificativa: considerando-se a variedade de vírus existentes, constata-se que os tipos mencionados 
na afirmativa estão corretos e podem ser complementados pelos tipos vírus de DNA fita dupla 
parcial (gapped DNA), vírus de RNA fita simples polaridade (+) [ss(+)RNA], vírus de RNA fita simples 
polaridade (–) [ss(–)RNA] e vírus de RNA fita simples polaridade (+) com intermediário DNA.