Resumo Completo Hiperprolactinemia

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HIPERPROLACTINEMIA
Definição:
A hiperprolactinemia, definida como a elevação dos níveis séricos de prolactina acima do valor
de referência, representa a anormalidade endócrina mais comum do eixo hipotálamo-hipófise,
predominando no sexo feminino. A hiperprolactinemia é uma das principais causas de
amenorreia secundária, especialmente quando acompanhada de galactorreia, e de infertilidade
em mulheres.
Fisiopatologia:
A prolactina é um hormônio produzido por células localizadas na porção lateral da
adeno-hipófise, denominadas lactotrofos. A secreção de prolactina é pulsátil e predomina
durante o sono, apresentando concentrações séricas mais elevadas durante a noite. A
dopamina representa o principal neurotransmissor responsável por regular a secreção de
prolactina pela adeno-hipófise, uma vez que tem atividade inibitória sobre a síntese e a
liberação do hormônio. Já o estrogênio aumenta a secreção de prolactina por estímulo à sua
transcrição gênica. Por isso, os níveis séricos de prolactina são maiores em mulheres na
menacme quando comparados com mulheres na pós-menopausa.
O principal sítio de ação da prolactina é a mama, onde o hormônio liga-se a receptores
específicos nos alvéolos mamários, estimulando o desenvolvimento e a diferenciação final do
tecido mamário. Entretanto, os altos níveis séricos de estrogênio e de progesterona durante a
gestação exercem efeito inibitório sobre a lactogênese. Após o parto, com a queda dos níveis
desses hormônios, tem início a lactogênese e a secreção do leite por estímulo da prolactina.
Etiologia:
As causas de hiperprolactinemia classificam-se em fisiológicas, farmacológicas e patológicas.
Causas Fisiológicas:
● Gestação.
● Amamentação e estímulo mamário.
● Estresse (físico e/ou psicológico).
Causas Farmacológicas:
O uso de medicamentos representa a causa mais comum de hiperprolactinemia não fisiológica.
A elevação dos níveis séricos de prolactina devem-se a alterações de diferentes mecanismos
do sistema dopaminérgico, tais como antagonismo ao receptor da dopamina, depleção de
dopamina, inibição da produção de dopamina e inibição da recaptação de dopamina. As drogas
associadas à maior elevação dos níveis séricos de prolactina são:
● Antipsicóticos:
o Clorpromazina;
o Flufenazina;
o Haloperidol;
o Levomepromazina;
o Paliperidona;
o Risperidona;
o Sulpirida;
o Tiaprida;
o Tioridazina.
● Antidepressivos tricíclicos:
o Clomipramina.
● Antieméticos e procinéticos:
o Domperidona;
o Metoclopramida.
● Anti-hipertensivos:
o Metildopa;
o Reserpina.
● Analgésicos opioides:
o Metadona;
o Morfina.
Causas Patológicas:
● Adenoma hipofisário secretor de prolactina (prolactinoma): tumor benigno da hipófise que
representa a principal causa patológica de hiperprolactinemia; classifica-se, quanto ao
diâmetro, em macroprolactinoma (diâmetro igual ou superior a 1 cm) e microprolactinoma
(diâmetro inferior a 1 cm); o diagnóstico é mais comumente realizado em mulheres com
idade entre 20 e 40 anos.
● Outros tumores hipofisários: adenomas hipofisários mistos secretores de prolactina e
hormônio do crescimento (GH) ou de prolactina e hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).
● Doenças infiltrativas do hipotálamo e/ou da hipófise: sarcoidose, tuberculose.
● Lesão da haste hipotálamo-hipofisária: tumores compressivos (ex. adenoma hipofisário não
funcionante, craniofaringioma, metástase), traumatismo craniano, cirurgia.
● Exposição à radiação ionizante.
● Lesão irritativa da parede torácica: herpes-zóster, mastectomia, toracotomia, queimaduras
graves.
● Hipotireoidismo primário: a diminuição dos níveis séricos dos hormônios tireoidianos causa,
por feedback negativo, aumento da secreção do hormônio liberador de tireotrofina (TRH),
que se liga aos lactotrofos estimulando a produção de prolactina.
● Outras doenças sistêmicas: cirrose hepática, doença renal crônica, insuficiência adrenal
primária (Doença de Addison), doenças autoimunes.
● Macroprolactinemia: elevação dos níveis séricos de uma forma de alto peso molecular da
prolactina (macroprolactina), geralmente formada por um complexo antígeno-anticorpo de
prolactina e imunoglobulina G, que não tem significado clínico.
Causas Idiopáticas.
Apresentação Clínica:
A hiperprolactinemia é frequentemente assintomática. Quando presentes, as manifestações
clínicas devem-se à redução da secreção do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) e,
consequentemente, do hormônio foliculoestimulante (FSH) e do hormônio luteinizante (LH),
causando hipogonadismo secundário, com manifestações clínicas típicas em mulheres na
menacme. Os principais achados clínicos associados à hiperprolactinemia são:
● Oligomenorreia.
● Amenorreia.
● Infertilidade.
● Galactorreia.
● Redução da densidade mineral-óssea.
● Dispareunia e redução da libido.
As mulheres na pós-menopausa geralmente são assintomáticas, visto que todos os achados
clínicos, exceto a galactorreia, são manifestações fisiológicas associadas à pós-menopausa.
Em casos de hiperprolactinemia causada por tumores intracranianos (hipotalâmicos e/ou
hipofisários), pode-se observar achados como cefaleia e alterações visuais (ex. hemianopsia
bitemporal), secundárias ao efeito de massa do tumor, com possibilidade de compressão do
quiasma óptico.
Avaliação Diagnóstica:
O diagnóstico de hiperprolactinemia é definido como concentração sérica de prolactina superior
a 20 ng/mL em mulheres na pós-menopausa e superior a 30 ng/mL em mulheres na
pré-menopausa. Em mulheres que apresentam concentração sérica de prolactina
discretamente aumentada (21-40 ng/mL), deve-se realizar nova dosagem de prolactina para
confirmar o diagnóstico. A coleta do exame deve idealmente ser realizada pela manhã, que
representa o período de nadir da prolactina. A avaliação diagnóstica da hiperprolactinemia
compreende:
● Anamnese: questionar sobre gestação, uso de medicamentos que causam
hiperprolactinemia, amenorreia ou oligomenorreia, galactorreia, sintomas de hipotireoidismo,
cefaleia, distúrbios visuais e história de doença renal.
● Exame físico: avaliar presença de galactorreia, bócio de tireoide, alterações de campo visual
e lesões na parede torácica (ex. herpes-zóster, queimaduras).
● Exames laboratoriais: a magnitude da elevação dos níveis séricos de prolactina pode ser útil
para determinar a causa da hiperprolactinemia; em casos de hiperprolactinemia secundária
a cirrose hepática, hipotireoidismo primário ou uso de medicamentos, a prolactinemia
geralmente é inferior a 100 ng/mL; os microprolactinomas geralmente cursam com níveis
séricos de prolactina entre 100 e 200 ng/mL e prolactinemia superior a 250 ng/mL é
sugestiva de macroprolactinoma; a avaliação de função hepática, tireoidiana e renal também
faz parte da investigação etiológica da hiperprolactinemia.
● Exames de imagem: todas as pacientes com hiperprolactinemia têm indicação de exame de
neuroimagem, exceto pacientes em uso de medicamentos que possam explicar a elevação
dos níveis séricos de prolactina ou que têm doença renal crônica avançada (TFG < 30
mL/min/1,73 m2); o exame de imagem de primeira escolha é a ressonância magnética (RM)
da sela túrcica, que tem o objetivo de investigar a presença de adenoma hipofisário secretor
de prolactina (prolactinoma) ou de qualquer outro tumor intracraniano que esteja causando
lesão da haste hipotálamo-hipofisária; a RM também está indicada para todas as pacientes
com hiperprolactinemia associada a cefaleia, distúrbios visuais ou qualquer outro
sinal/sintoma neurológico.
Tratamento:
O tratamento da hiperprolactinemia depende da causa responsável pelo aumento dos níveis
séricos de prolactina. Os objetivos do tratamento são normalizar os níveis séricos do hormônio,
restabelecer a função gonadal, cessar a galactorreia e, no caso dos prolactinomas, diminuir o
volume tumoral e evitar a progressão da doença.
Indicações:
O tratamento da hiperprolactinemia é indicado nos seguintes casos:
● Mulheres sintomáticas:
o Sinais e/ou sintomas neurológicos secundários ao efeito de massa do adenoma
hipofisário, tais como cefaleia e distúrbiosvisuais.
o Hipogonadismo manifestando-se por oligomenorreia ou amenorreia, com consequente
infertilidade.
o Galactorreia.
● Macroprolactinoma: com ou sem sintomas, devido ao risco de progressão do volume do
tumor, podendo causar sinais/sintomas neurológicos por efeito de massa.
● Hiperprolactinemia leve em mulheres que estão tentando engravidar.
As pacientes assintomáticas, mesmo aquelas portadoras de microprolactinomas, podem ter
tratamento expectante, visto que o risco de crescimento tumoral é raro (menos de 5% dos
casos de microprolactinoma).
Hiperprolactinemia secundária a uso de medicamentos:
Recomenda-se, sempre que possível, a descontinuação ou a substituição do medicamento que
está causando elevação dos níveis séricos de prolactina. A concentração sérica de prolactina
geralmente normaliza em até 3 dias após a suspensão do medicamento.
Em pacientes em uso de antipsicóticos, recomenda-se a substituição por droga antipsicótica
que não cause hiperprolactinemia. Entretanto, quando isso não é possível devido ao benefício
terapêutico associado ao uso do medicamento, pode-se considerar o uso de contraceptivo
hormonal combinado (estrogênio + progesterona) para o tratamento dos sintomas de
hipoestrogenismo e a prevenção da perda de massa óssea. O uso de agonistas
dopaminérgicos em pacientes que estão em uso de drogas antipsicóticas, em geral, não é
recomendado devido ao risco de exacerbação da doença (sintomas psicóticos).
Hiperprolactinemia secundária a doenças sistêmicas:
O tratamento da doença sistêmica (ex. hipotireoidismo primário, insuficiência renal crônica)
geralmente já é suficiente para a normalização dos níveis séricos de prolactina.
Prolactinomas:
O tratamento de primeira escolha da hiperprolactinemia causada por adenomas hipofisários
secretores de prolactina (prolactinomas) de qualquer tamanho compreende o uso de agonistas
dopaminérgicos. Os agonistas da dopamina ligam-se aos receptores D2 hipofisários, causando
inibição da síntese de prolactina e redução do volume tumoral. A droga de primeira escolha é a
cabergolina, que apresenta maior eficácia e menor incidência de efeitos adversos. A
bromocriptina representa alternativa ao uso da cabergolina, entretanto tem maior incidência de
efeitos adversos. As principais características dos agonistas dopaminérgicos são:
● Cabergolina: dose inicial de 0,25 mg 2x/semana e dose usual de 0,5-1,0 mg 1-2x/semana;
os possíveis efeitos adversos são náuseas (mais comum), cefaleia, tontura e doença
cardíaca valvar (em doses superiores a 2 mg/semana).
● Bromocriptina: dose inicial de 1,25 mg 1-2x/dia e dose usual de 2,5 mg 2x/dia; os possíveis
efeitos adversos são náuseas (mais comum), vômitos, tontura, hipotensão ortostática,
congestão nasal, fenômeno de Raynaud, depressão e sintomas psicóticos.
A concentração sérica de prolactina normaliza em 2 a 3 semanas após o início do tratamento
com agonistas dopaminérgicos, entretanto a redução de volume do prolactinoma pode ser
observada em período que varia de 6 semanas até 6 meses. Além disso, quanto maior o tempo
de tratamento e maior o tempo de manutenção de normoprolactinemia, menor o risco de
recorrência da hiperprolactinemia após a descontinuação do agonista dopaminérgico. Os
prolactinomas podem ser resistentes ao tratamento com agonistas dopaminérgicos.
Aproximadamente 20% dos microprolactinomas e 30% macroprolactinomas tratados com
bromocriptina não normalizam os níveis séricos de prolactina. Com a cabergolina, as taxas de
resistência ao tratamento são menores, correspondendo a 10% e 20% respectivamente.
Quando há indicação de tratamento cirúrgico do prolactinoma, a abordagem preferencial é a
transesfenoidal. As complicações cirúrgicas, embora raras, incluem hemorragia intraoperatória,
rinorreia de líquido cefalorraquidiano (líquor), diabetes insipidus, lesão de outros tipos de
células hipofisárias e meningite.