Genética do câncer

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Genética do câncer 
Neoplasia 
Processo patológico caracterizado por uma 
proliferação celular descontrolada que leva ao 
surgimento de uma massa ou tumor. As 
células neoplásicas tem um poder de 
multiplicação extremamente rápida, pois 
conseguem liberar substâncias para seu 
próprio crescimento, para sua própria 
multiplicação, ou seja, ela sinaliza para ela 
mesma. 
Câncer 
Forma mais agressiva de neoplasia, sendo 
uma neoplasia com capacidade de realizar 
metástase. 
Metástase 
Um câncer primário no intestino pode migrar 
tanto pelos vasos linfáticos quanto pela 
corrente sanguínea e chegar em outros 
órgãos. No início da multiplicação as células 
cancerígenas conseguem multiplicar com 
menor concentração de O2, mas depois elas 
estimulam a formação de novos vasos que 
irrigam o tumor, levando a multiplicações 
dessas células e libera substâncias que 
afastam células umas das outras fazendo com 
que as células saiam do local e possam migrar 
e alcançar outro tecido e passam a se 
comportar como células do cérebro, por 
exemplo. Um câncer do intestino que tem 
todos os receptores do intestino, com todos os 
receptores de células intestinais e ela migra 
para o cérebro, ela passa a se comportar 
como células do cérebro com receptores 
específicos. O problema está no fato de se 
está tratando o câncer no intestino com um 
tipo de fármaco o qual age em vias de 
sinalização específicas das células do 
intestino, então ele não consegue agir nas 
células do cérebro, ou seja, os tratamentos 
são diferentes. Da mesma forma, no pulmão 
como no exemplo mostrado. 
Câncer – neoplasias (tumor) malignas 
Eventos genéticos em células somáticas, ou 
seja, não herdáveis 
Exemplo: Câncer de pele de tanto se expor 
ao sol 
Eventos genéticos em células da linhagem 
germina t i va : Transmissão de genes 
causadores de câncer; ocorre em famílias com 
alta frequência de cânceres específicos 
(5-10% dos casos de tumores malignos) 
Atualmente o maior índice de câncer se deve 
ao meio do que à herdabilidade. 
Às vezes as mudanças não estão na 
sequência real do DNA. Por exemplo, a adição 
ou remoção de marcas químicas, chamadas 
modificações epigenéticas. 
Todo câncer é genético, mas nem sempre é 
hereditário 
Pode-se fazer estudo genético das células 
quando é autorizado por parentes muito 
próximos possuírem mesmo tipo de sangue 
para poder evitar que ocorra manifestação da 
doença em outras pessoas. Foi uma 
descoberta muito importante, principalmente 
em relação ao câncer de mama, pois se 
imaginava vários tipos de origem, mas não 
esse. 
Uma família em que uma única pessoa teve 
um tipo de câncer raro, isso quer dizer que ela 
teve mutação de novo, ou seja, uma mutação 
nova, apenas essa pessoa teve mutação em 
células somáticas específicas, como se essa 
pessoa tivesse sido “premiada”, não teve a ver 
com hereditariedade e suscetabilidade. 
Pessoas que trabalhavam em laboratórios que 
não sabiam que o elemento trabalhado era 
mutagênico, desenvolviam câncer. 
Transformações 
Quando as alterações estão acontecendo não 
consegue-se ver histologia. 
Células normais podem se tornar células 
c a n c e r í g e n a s . A n t e s d e a s c é l u l a s 
cancerígenas se formarem nos tecidos do 
corpo, as células passam por alterações 
anormais chamadas hiperplasia e displasia. 
Na hiperplasia, há um aumento no número de 
células em um órgão ou tecido que parecem 
normais sob um microscópio, por isso que 
sempre tira u trecho do tecido de revestimento 
quando vai fazer exames e manda para o 
laboratório de patologia. Na displasia, as 
c é l u l a s p a r e c e m a n o r m a i s s o b u m 
microscópio, mas não são cancerígenas. A 
hiperplasia e a displasia podem ou não se 
tornar câncer. Não é apenas uma mutação 
que ocasionou o câncer, mas uma série de 
mutações. 
Nessa imagem tem-se outro tipo de câncer de 
mama. A primeira mostra uma célula normal 
com um tipo de receptor HER2 o qual recebe 
o sinal e envia sinais para que a célula possa 
multiplicar, tendo de haver uma quantidade 
correta de receptores, para que a célula não 
se multiplique demais. No entanto, podem 
ocorrer mutações que fazem com que haja 
excesso de receptores, fazendo com que 
tenha instabilidade em outros genes, então 
essas células começam a multiplicar de forma 
desgovernada, ativa mutação de outros 
genes, até levar a um câncer. Não é 
descoberto desde o início, pois os exames 
que se tem hoje é necessário um tamanho 
mínimo para ser v isto, para isso já 
aconteceram inúmeras mutações, por isso 
pessoas que nascem com genes mudados de 
BRCA1 e BRCA2 preferem tirar as células 
mamárias e colocar uma prótese, ao invés de 
ficar sempre fazendo exames para quando 
descobrir já estar com tamanho grande e ser 
prejudicial. 
Genômica do câncer 
O campo da genômica do câncer é uma área 
de pesquisa que sequencia o DNA e o RNA 
das células cancerígenas (nos EUA isso é 
mais tranquilo de fazer pesquisa) e compara 
as sequências ao tecido normal, identificando 
as diferenças genéticas (tanto a nível de DNA 
quanto a nível de RNA) que podem causar 
câncer. O objetivo é utilizar um tratamento 
específico para cada tipo de câncer. 
Esta abordagem, chamada genômica 
estrutural, também pode medir a atividade de 
genes codificados em nosso DNA, a fim de 
c o m p r e e n d e r q u a i s p r o t e í n a s s ã o 
anormalmente ativas ou silenciadas em 
células cancerígenas, contribuindo para o seu 
crescimento descontrolado. 
A informação genômica já ajudou a moldar 
o desenvolvimento e o uso de alguns dos 
mais novos tratamentos contra o câncer 
Por exemplo, o medicamento imatinib 
(Gleevec) foi projetado para inibir uma enzima 
alterada produzida por uma versão fundida de 
dois genes encontrados na leucemia mieloide 
crônica 
Outro exemplo é o medicamento contra o 
câncer de mama trastuzumab (Herceptin), que 
funciona apenas para mulheres cujos tumores 
têm um perfil genético específico chamado 
HER-2 positivo 
Estudos também encontraram pacientes com 
câncer de pulmão cujos tumores são positivos 
para mutações de ERGFR que respondem às 
drogas gefitinib (Iressa) e erlotinib (Tarceva) 
que visam essa mutação. 
Por outro lado, pacientes com câncer de cólon 
cujos tumores têm uma mutação em um gene 
chamado KRAS deriva pouco benefício dos 
medicamentos cetux imab (Erb i tux) e 
panitumumab (Vectibix). 
Classes de genes responsáveis pelo 
câncer 
Proto-oncogenes (genes normais, se 
alterados: oncogenes) 
Genes supressores de tumor / inibidores de 
crescimento (quando sofrem mutações são 
chamados de antioncogenes) 
Genes apoptóticos e anti-apoptóticos 
Genes do sistema de reparo do DNA 
 
As mutações promotoras de câncer 
Aumentam a capacidade de uma célula se 
proliferar, diminuem a suscetibilidade de uma 
célula a apoptose (se uma célula sofre 
alteração ela precisa morrer), aumentam a 
taxa geral de mutação da célula ou sua 
longevidade. Essa célula irá fazer de tudo 
para a sua sobrevivência, conseguindo burlar 
o sistema. 
Mostrando várias mutações até chegar a um 
câncer, demonstrando que não é apenas uma 
mutação que leva ao câncer. O indivíduo que 
possui uma mutação não quer dizer que ele 
tenha câncer, mas sim, uma pré disposição ao 
câncer. 
Algumas mutações aumentam a proliferação 
celular. 
Algumas mutações afetam a estabilidade do 
genoma inteiro, aumentando a taxa geral de 
mutação. 
Câncer esporádico 
Células somáticas, dois cromossomos 
mostrando dois genes específicos. Alelos 
selvagens significa que os genes são normais. 
Ao longo da vida aleatoriamente aconteceu 
uma mutação que pode ser própria do corpo 
ou um fator externo, ao longo da vida perdeu-
se um trecho do cromossomo, se for em um 
gene supressor de tumor, logo pode levar ao 
câncer. Ou seja, um câncer esporádico é 
quando não se nasce com essa mutação. 
Pode ou não ter o câncer. 
Síndrome de predisposição ao câncer 
O indivíduo ja nasce com a mutação, ou seja, 
já estava nas células terminativas geradoras 
de gameta, mas também apresentagene 
normal. Ao longo da vida do indivíduo pode ou 
não acontecer o segundo o gene, mas 
supondo que aconteceu deleção do único 
gene normal, então a partir disso tem 
proliferação celular que pode levar a um 
câncer. 
Células normais de revestimento (tecido 
epitelial), começa com uma multiplicação das 
célu las epi te l ia is , mas não há nada 
preenchido, até que começa a multiplicar 
bastante essas células e mudar a estrutura e 
por fim, as células saindo, demonstrando 
metástase. Quando encontra pólipos é 
necessário investigar. 
Proto-oncogenes 
São genes normais que expressam proteínas 
com funções de regular o crescimento e 
diferenciação normal das células tais como 
(1) Fatores de crescimento 
(2) Receptores de fatores de crescimento 
(3) Transdutores de sinal 
(4) Fatores de transcrição 
Quando mutantes 
O n c o g e n e s – P r o d u t o p o d e f i c a r 
c o n s t a n t e m e n t e a t i v a d o : l e v a m a o 
crescimento celular desregulado que resulta 
na transformação celular. 
- São geralmente mutações dominantes de 
ganho de função: apenas uma cópia mutante 
é necessária para a formação do fenótipo 
maligno. 
Tem-se um receptor em cima dele um fator de 
crescimento. O receptor liga a uma proteína 
de união ativa a proteína RAS a qual ativada 
faz vários caminhos para ativar genes 
específicos para a ativação da proteína MIC, 
para a progressão do ciclo celular. 
Se tiver uma mutação na proteína, ela pode 
ficar ativada todo o tempo sem precisar do 
fator de crescimento e a célula pode ficar 
multiplicando sem para. Também podem ter 
outras mutações 
 
O receptor em uma célula normal precisa do 
mitógeno EGF para ativar sinais para que a 
célula entre em divisão. Com uma mutação 
não precisará de cativante mitógeno deixará a 
célula sempre estimulada a fazer mitose, não 
dando tempo para perceber se contém erro, 
sendo esse novo receptor com mutação, uma 
oncoproteína. 
Genes supressores de tumores/inibidores 
de crescimento (anti-oncogenes) 
Os genes supressores de tumor representam 
o lado oposto do controle do crescimento 
celular, normalmente atuando para inibir a 
proliferação celular e o desenvolvimento do 
tumor, uma vez que tem sempre que existir 
um controle. 
Os genes de reparo de DNA constituem um 
subconjunto da classe de genes supressores 
de tumor. 
Muito difícil fazer uma categoria específica de 
genes supressores de tumor, pois existem 
muitos tipos como genes capazes de levar à 
apoptose, genes capazes de reparar dano de 
DNA, entre muitos outros. 
A princípio classif icaram como genes 
supressores de tumor apenas os que 
conseguiam parar o ciclo celular como a 
retinoblastoma, depois começaram a perceber 
que outros genes com funções específicas 
também são supressores de tumor, apenas 
não são inibidores de crescimento. 
Quando há mutação no gene supressor de 
tumor ou não há uma proteína ou uma 
proteína alterada, não funcional, havendo 
multiplicação desgovernada dessa célula. 
G e n e R B 1 : c o d i f i c a a p r o t e í n a 
Retinoblastoma 
O gene do retinoblastoma (RB1) foi o primeiro 
gene supressor de tumor clonado. 
É um regulador negativo (deixa o ciclo parado) 
do ciclo celular através de sua capacidade de 
se ligar ao fator de transcrição E2F e reprimir 
a transcrição de genes necessários para a 
fase S. Ele para o ciclo celular, não deixando 
que os genes das próxima fase sejam 
transcritos. 
Rb e Rb-p representam as formas não 
fosforiladas e fosforiladas da proteína 
retinoblastoma. 
Em G0 e no início de G1, Rb associa com 
fatores E2F e bloqueia inativando, fazendo a 
célula ficar parada em G1 para que no 
momento certo ela entre em ação. 
Ela entra em ação quando outros genes forem 
ativados e começarem a produzir as cíclicas e 
começam a fosforilar a Rb a qual se desprega 
do fator transcricional o qual ativa outros 
genes para dar continuidade ao ciclo. 
No final de G1, Rb-p libera E2F, permitindo a 
expressão de genes que codificam os 
produtos necessários para a progressão da 
fase S (enzimas de replicação do DNA). 
 
Tumor maligno da retina 
Incidênica: 1:20.000 
locus RB1 está em 13q14 
Penetrância é 90% 
Obs: Penetrância de 100% é quando sempre 
que tem um gene errado no corpo, sempre 
terá um fenótipo para ele. Mas as penetrância 
de 90% quer dizer que tem 90% de chance 
para ter aquele fenótipo para a doença. 
Na imagem está mostrando um cromossomo 
normal com Rb+, no entanto ocorre uma 
deleção na parte do Rb e torna-se Rb-, 
levando à retinoblastoma. Os indivíduos 
poderiam ter o câncer retinoblastoma por tem 
muito Rb na retina, mas a proteína também 
possui esse nome. 
Pais enviam gene normal, o zigoto multiplica, 
mas pode acontecer uma mutação no gene da 
Rb que ainda não é capaz de gerar doença e 
conforme a vivência do indivíduo ele pode ter 
uma segunda mutação, não havendo 
nenhuma proteína Rb e pode desenvolver um 
tumor maligno de retina Dessa forma esse é 
um câncer de forma esporádica. 
Unilateral - maioria das vezes em apenas um 
olho 
Início tardio 
Mutação somática 
Pode ser de forma hereditária, sendo a mãe 
sem o gene e o pai pode ter uma mutação. O 
pai manda o gene mutante e o zigoto fica com 
um cromossomo normal e um mutante, sendo 
todas as células do corpo da criança com um 
gene em mutação. Pode ser que nunca 
desenvolva, mas pode ser que as células da 
retina sofram uma segunda mutação com 
ausência da Rb nos dois cromossomos. 
Nesse caso, as duas retinas da criança irão 
ter. 
Bilateral 
Múltiplo 
Início precoce 
15% casos: unilateral 
Supressão da sobrevivência celular por 
PTEN 
Mostra-se a membrana PTEN que é 
supressora de tumor que regula a ativação 
dessa via a qual para afim de que essa célula 
sobreviva. Sendo assim ela inibe a enzima 
que ativa essa via e faz com que a célula fique 
viva. Se de repente essa proteína ficou 
altamente ativada significa que haverá um 
problema, já que não conseguirá controlar o 
ciclo celular e ela regula isso. 
Se o gene estiver mutado, a porteína PTEN 
não consegue fazer o ciclo celular parar 
levando ao erro. 
Inibição da progressão do ciclo celular por 
Rb e p16 
A p16 controla o início do ciclo celular, além 
dos controles da Rb, conseguindo ainda a 
célula arrumar o erro, acaba sendo uma 
supressora de tumor, pois se algo deu errado 
e ela consegue parar o ciclo, e evitar que surja 
o tumor. No entanto, caso ocorra mutação 
haverá problema. 
 
Genes dos sistema de reparo do DNA 
Genes normais codificam enzimas e proteínas 
que corrigem danos no DNA e bloqueiam o 
ciclo celular e ativam proteínas apoptóticas, 
pois se ela não der conta de reparar o erro, 
ela mesmo consegue que essa célula seja 
bloqueada 
Defeitos nos genes que codificam os 
componentes desses sistemas de reparo 
estão associados com vários cânceres. 
Danos nestes genes leva a alta frequência de 
oncogenes e genes supressores tumorais 
mutantes. 
Xeroderma pigmentoso 
O vilarejo de Goiás com a maior incidência de 
doença genética rara no mundo, uma vez que 
eles se casaram muito entre si então 
aumentaram-se o caso de pessoas com essa 
doença. 
 
Defeitos na via de reparos por excisão de 
nucleotídeos (NER) 
Mutações em genes de reparo: XPA, XPB, 
XPC, XPD, XPE, XPF, XPG 
Susceptibilidade elevada de desenvolvimentos 
de câncer de pele não podendo se expor à 
luz, não podendo trabalhar durante o dia. 
Média de idade: 8 anos 
Genes BRCA 
Os genes BRCA1 e 2 são muito importantes. 
Uma mulher de 30 anos que teve câncer de 
mama, a mãe e a avó materna jovens tiveram 
câncer de mama o médico deve solicitar o 
exame de BRCA1 e 2, pois já foi comprovado 
q u e e s s e s g e n e s q u a n d o m u t a d o s 
apresentam grandes chances de levar a 
câncer de mama e ovário, devido à alta 
instabilidade celular. São genes que protegem 
e quando mutados aumentam muito essa 
instabilidade e ainda favorecem novas 
mutações. 
 
Mutação deletéria nos genes BRCA-1 (cr.17) 
ou BRCA-2 (cr.13) – do inglês Breast cancer: 
65% ou 45% de risco de desenvolvercânceres de mama e/ou ovários em mulheres; 
de mama e de próstata em homens; 
associado ao câncer pancreático e outros 
tipos. 
Genes apoptóticos 
Alguns proto-oncogenes e genes supressores 
de tumor participam da apoptose. 
As células do câncer apresentam mutações 
cromossômicas, dano ao DNA e outras 
anomalias celulares que normalmente 
estimulariam a apoptose e evitariam sua 
proliferação. 
Essas células têm mutações nos genes que 
regulam a apoptose e, portanto, não sofrem a 
morte celular programada. 
A capacidade de uma célula em iniciar a 
apoptose em resposta ao dano ao DNA, por 
exemplo, depende do p53, que está inativo em 
muitos cânceres humanos. 
p53 promove apoptose, ativa outros genes, 
sendo muito versátil. Em uma mutação na 
p53, a célula não morre quando apresenta 
erro, favorecendo o surgimento de câncer. 
Gene TP53 - Guardião do genoma 
TP53 (17p13) segundo principal gene 
supressor de tumor descoberto, mutado em 
média de 50% dos tumores humanos. 
Mutagênese: perda de controle do ciclo celular 
que é cesserário para reparo do DNA lesado 
levando ao aumento de células com mutações 
Perda da apoptose: importante ativador da 
morte celular programada, em que muitas 
células falham em entrar em apoptose em 
resposta a lesões no DNA 
Ponto de checagem G1/S 
Ativação de oncogenes pela translocação 
de cromossomos 
Expansão clonal de células progenitoras 
hematopoiéticas transformadas que aumenta 
o número de células mieloides circulantes. 
Há uma quebra em que um pedaço do 
cromossomo levando a uma translocação, não 
sendo cross ing over por não serem 
cromossomo homólogos. Nessas células 
específicas desse indivíduo haverá um 
cromossomo filadélfia, eles perceberam que 
teve uma ativação de um gene híbrido ao 
invés de anular o funcionamento sendo uma 
tirosina quinase que faz ativação constante, 
sendo responsável por 15% de leucemias em 
adultos. 
Leucemia mieloide crônica 
Alterações genéticas em carcinomas de 
cólon 
A inativação de APC é um evento precoce no 
desenvolvimento do tumor, dando origem a 
uma população de células proliferativas. As 
m u t a ç õ e s d e r a s K e n t ã o o c o r r e m 
frequentemente e são encontradas em 
adenomas em estágio inicial. As mutações 
subsequentes de MADR2 e p53 estão 
associadas a estágios posteriores de 
progressão do tumor. 
 
Não dá para perceber que isso acontece, 
quando o aparelho detecta, o câncer já está 
grande. 
Epigenética e o câncer 
No corpo tem-se os genes que protegem do 
tumor bem como a p53. Se houver uma 
metilação das ilhas CPGs da região promotora 
desse gene os fatores transcricionais não 
conseguem enxergar essa região não sendo 
possível a transcrição desse gene, não 
havendo a proteína p53 e com isso o ciclo não 
é interrompido, não é possível ocorrer a 
apoptose podendo levar ao câncer. 
Se tiver modificações nas histonas por 
enzimas que fosforilam, metilam, acetilam, 
f a v o r e c e n d o a c o m p a c t a ç ã o o u 
descompactarão do DNA. Outra epigenética é 
a metilação na ilha CPG na região promotora. 
Os RNAs de interferência são silenciadores de 
DNA que são micro RNAs, o miRNA se liga ao 
mRNA e impede que o RNAr faça leitura não 
havendo a proteína podendo acontecer com 
alguns genes específicos. 
M e c a n i s m o s E p i g e n é t i c o s p o d e m 
influenciar a desregulação da expressão 
gênica 
✔ Hipermetilação aberrante do promotor 
pode interferir com a ligação de fatores de 
transcrição nos genes supressores de tumor, 
metilando a ilha CPG da p53 (silenciamento 
transcricional de genes-chave envolvidos na 
proteção de células a partir do processo de 
crescimento não regulado). Inibe um gene 
supressor de tumor. 
✔ Hipometilação global pode causar 
reativação de protooncogenes silenciados por 
metilação, bem como levar a instabilidade 
genômica aumentada. Ativa um gene de fator 
de crescimento fazendo com que a célula 
multiplique de forma desgovernada. 
✔ Modificações de histonas (por exemplo, 
acetilação ou demetilação de resíduos de 
histonas) causam alterações conformacionais 
da estrutura terciária de DNA, desse modo 
aumentando ou bloqueando a ligação de 
fatores de transcrição ao promotor do gene. 
✔ miRNAs regulam a expressão génica no 
nível pós-transcricional, inibindo a tradução de 
proteínas através da degradação ou repressão 
do mRNA. Inibe o RNAm de uma proteína 
supressora de tumor. 
 
 
Telomerases no seu formato inativo que ao 
longo do tempo os telômetros encurtam 
levando a um defeito por uma instabilidade. 
Perceberam que alguma coisa pode ocorrer e 
ativar novamente a telomerase e a célula vira 
a um ponto correto, podendo se rum ponto d 
controle e ativar a p53 e em seguida ter a 
normalidade. 
No entanto, a instabilidade da perda de 
telômero pode levar a uma perda da p53 
levando a erros durante a divisão celular 
quebrando e juntando, levando às a partes a 
ficarem trocadas, ativando a telomerase de 
u m a c é l u l a e r r a d a l e v a n d o a u m a 
multiplicação desgovernada dessa célula e 
com isso levando a um câncer. 
Alguns cientistas colocaram telomerase dentro 
das células já que era importante para atuar 
na divisão celular se ela ia fazer com que os 
camundongos iriam envelhecer de forma mais 
gradual e começaram a aparecer vários 
tumores, então ela aumentada não leva a um 
equilíbrio e diminuição do envelhecimento, 
mas sim uma aceleração da multiplicação 
desgovernada. 
Genes supressores de tumores estudados 
Nessa imagem, mostra que não é uma 
mutação isolada que vai fazer com que tenha 
câncer, mas um conjunto de mutações