Padrões de Herança Monogênicas autossômicas e ligada ao cromossomo X_ Análise de Heredograma_Fatores que alteram o padrão de Herança_ Herança Complexa dos distúrbios multifatoriais_Herança Mitocondria

Prévia do material em texto

Padrões de Herança Monogênicas 
autossômicas e ligada ao cromossomo X/ 
Análise de Heredograma/Fatores que 
alteram o padrão de Herança/ Herança 
Complexa dos distúrbios multifatoriais/
Herança Mitocondrial 
Herança monogênica 
É o tipo de herança determinada por um gene 
apenas , em que por exemp lo , uma 
característica que manifesta-se com um gene 
dominante, a pessoa basta ter apenas um 
gene dominante para que possua, mas se for 
uma característica ressecava a pessoa 
precisa de dois pares recessivos para 
apresentar a característica, sendo necessário 
um par de alelos, pois é um tipo só de gene. 
Se o gene estiver localizado em cromossomos 
autonômicos é denominado herança 
autossômica (90%) 
Se o gene estiver localizado em cromossomos 
sexuais é denominado herança ligada ao sexo 
(10%) 
Se o gene estiver localizado no DNA 
mi tocondr ia l é denominado herança 
mitocondrial (< 1%) 
Característica dominante é aquela que se 
manifesta mesmo quando o gene que a 
determina se encontra em dose simples 
Característica recessiva é aquela que se 
manifesta apenas quando o gene respectivo 
está em dose dupla 
Quando pensa em heranças, as pessoas 
estão preocupadas com doenças 
Exemplos de algumas características de 
heranças monogênicas 
Alguns conceitos importantes em genética 
clínica 
Heredopatia: Doenças transmitidas tendo 
como causa a genética 
Fenótipo clínico: Conjunto de anormalidades 
apresentado por um afetado 
Risco de recorrência: Chance de um 
fenótipo clínico se repetir em um próximo 
membro da família 
Doença congênita: Qualquer doença 
p r e s e n t e d e s d e o n a s c i m e n t o , 
independentemente da causa 
Ex.: Fissura lábio palatina causada pelo uso 
do anticonvulsivante durante a gestação é 
congênita, mas não genética, apesar de ser 
idêntica a de origem genética 
Doença genética: Qualquer doença causada 
por mutação gênica ou cromossômica 
Símbolos de heredograma 
Representação gráfica de uma árvore 
genealógica, usando símbolos padrão 
Indicam os indivíduos relacionados por 
parentesco de maneira a indicar sexo, ordem 
de nascimento, grau de parentesco, 
acometimento ou não por determinada doença 
de cunho genético 
Permite determinar o tipo de herança (se 
genético), auxilia o diagnóstico, permite 
calcular o risco de recorrência de uma 
heredopatia 
Probando (a) ou propósito (a): caso índice que 
iniciou o estudo, indicado por seta, ou seja, o 
indivíduo que está sendo estudado 
Consulente: pessoa que leva a família para a 
avaliação de um consultor de genética Características Tipos de herança
Bico de viúva Autossômica 
dominante
Capacidade de enrolar 
a língua
Autossômica 
dominante
Covinha no queixo Autossômica 
dominante
Ausência de sardas Autossômica recessiva
Incapacidade de 
enrolar a língua
Autossômica recessiva
Herança autossômica dominante 
Autossômica: A característica/doença ocorre 
com a mesma frequência em homens e 
mulheres (gene presente num loco de 
cromossomo autossômico); 
Indivíduos afetados são frequentemente filhos 
de casais onde pelo menos um dos cônjuges 
é afetado, dessa forma, um casal normal não 
tem filhos afetados (a não ser que haja 
mutação nova - de novo- ou penetrância 
incompleta); 
O fenótipo ocorre em todas as gerações; 
Ind iv íduos a fe tados gera lmente são 
heterozigotos e, assim, o risco de transmitir o 
fenótipo é de 50%; 
Indivíduos normais, filhos de afetados, não 
transmitem o fenótipo. 
Exemplo de herança autossômica 
dominante 
Hipercolesterolemia familiar tipo II 
#MIM 14890 (existem outras formas) 
Prevalência até 1/500 indivíduos afetados na 
população 
Decorrente de erro no metabolismo e 
internalização celular do LDL - Colesterol, pois 
é uma deficiência no receptor 
Causado por mutação no gene do receptor de 
LDL no loco 19q13.2 
Em heterozigotos (Aa): nível elevado de LDL 
no plasma (250-450 mg/dL), depósitos de 
colesterol nos tendões (xantomas) e pele 
(xantelasma) e artérias na idade adulta 
(aterosclerose). Risco de 50% de doenças 
coronárias na meia-idade (até os 50 anos) 
Homozigotos (AA): nível de colesterol pode 
chegar a 1200 mg/dL, com manifestações 
clínicas aparecem precocemente. Em um 
artigo, fizeram um transplante de fígado em 
uma criança que apresenta essa doença e 
utilizou o fígado dela para estudo e pegaram 
os hepatócitos no camundongos e com isso 
aumentou muito o nível de colesterol dos 
camundongos e fizeram uma terapia gênica 
nesses camundongos, ou seja, pegaram um 
gene normal, inseriram em um adenovírus o 
qual levou o gene normal para dentro dos 
hepatócitos e o nível de colesterol dos 
camundongos reduziu de novo. Ainda não saiu 
do teste em camundongos. 
Sendo assim, nem todos os genes o 
homozigoto e o heterozigoto apresentam a 
mesma clínica. 
Herança autossômica recessiva 
Autossômica: A característica/doença ocorre 
com a mesma frequência em homens e 
mulheres (gene presente num loco de 
cromossomo autossômico); 
O caráter aparece tipicamente apenas entre 
irmãos, mas não nos pais que, geralmente, 
são portadores assintomáticos 
Geralmente pula gerações, somente expressa 
em homozigose, em médica 1/4 (25%) dos 
irmãos do propósito são afetados 
Quando a frequência do alelo é baixa na 
população os indivíduos afetados podem 
resultar de acasalamento consanguíneos (pais 
com algum ancestral em comum). 
No caso do heredograma acima foi o fato de 
serem primos que aumentou a probabilidade 
da manifestação da herança autossômica 
recessiva, por isso na genética há tanta 
preocupação de primos casarem, pois podem 
ter casos de familiares que são heterozigotos 
em uma herança autossômica recessiva e ao 
se cruzarem entre primos, a chance de ocorrer 
a manifestação dessa característica é maior. 
Um ponto importante é que quando ambos os 
pais apresentam a herança autossômica 
recessiva, TODOS os f i lhos terão a 
característica. 
Exemplo de herança autossômica 
recessiva 
Xeroma pigmentoso 
#MIM278700 
Mutação no gene XPA codifica uma proteína 
envolvida no reparo da excisão do DNA 
Loco do gene: 9q22.33 
Caracterizado pelo aumento da sensibilidade 
à luz solar com o desenvolvimento de 
carcinomas em uma idade precoce 
Tem uma região no Brasil com grande 
quantidade dessa doença, uma vez que eles 
casaram-se muito entre primos. 
Variações no reconhecimento do padrão de 
Herança autossômica dominante e nos 
sinais clínicos da doença 
Mutação nova: Pré-zigótica (durante a 
gametogênese) ou pós zigótica. Ex: 78% dos 
casos de acondroplasia. Ninguém na família 
apresenta, não está no gene dos pais, ocorreu 
apenas na prole por uma mutação. 
Acondroplasia 
MIM #100800 
Gene: FGFR3 
Loco: 4p16.3 
FGFR3 é um regulador negat ivo da 
proliferação e diferenciação de condrócitos 
(quando tem uma mutação nesse gene o 
disco epifisário fecha rapidamente impedindo 
o crescimento em estatura, mas o tronco 
normal e pernas e braços pequenos) na placa 
d e c r e s c i m e n t o e a s m u t a ç õ e s n a 
acondroplasia e distúrbios relacionados ativam 
o receptor. Assim, as mutações são de ganho 
de função 
78% dos casos são mutantes novos, sendo 
um gene com facilidade de mutar 
Mosaicismo da linhagem germinativa: 
diferentes populações de gametas mutantes e 
não mutantes na mesma gônada. 
Diferentes populações de gametas mutantes e 
não mutantes na mesma gônada. 
Muitas vezes precisa averiguar células de 
outras partes do corpo para justificar a doença 
genética. 
Para ter descendentes é necessário ir até as 
células geradoras de gameta e avaliar o 
material genético. 
É necessário fazer um aconselhamento 
genético, explicando para essas pessoas que 
isso pode ocorrer nas linhagens posteriores. 
Heterogeneidade etiológica: Podendo ser 
alélica ou do loco 
Heterogeneidade alélica 
Diferentes mutações no mesmo gene 
O gene apresenta vários alelos mutantes 
(alelismo múltiplo) na população 
O fenótipo dependerá da combinação dos 
a l e l o s m u t a n t e s - h o m o z i g o t o s o u 
h e t e r o z i g o t o sc o m p o s t o s ; l e v a à 
expressividade variável. 
Assim, têm síndromes muito parecidas, pois 
como a mutação é muito semelhante no 
mesmo gene. 
 
Heterogeneidade do loco 
Diferentes genes podem determinar o mesmo 
f e n ó t i p o , s e n d o o c o n t r á r i o d a 
heterogeneidade alélica. 
Exemplo: 
Surdez hereditária - Herança ligada ao X ou 
autossômica dominante ou recessiva 
Polidactilia - 3 locos: cr 7, 13 e 19 
Expressividade variável 
Quando um determinado gene não se 
manifesta da mesma forma e intensidade 
entre indivíduos diferentes. 
Ex: A polidactilia refere-se à ocorrência de 
dedos extras com diferentes deformidades 
congênitas nas mãos e nos pés 
Na primeira imagem mostra dedos completos, 
na segunda, são grudados, ou seja, uma 
mesma doença com genótipos diferentes. 
Penetrância reduzida ou incompleta 
Penetrância parcial, reduzida ou incompleta: o 
gene presente em todos os genótipos de uma 
mesma doença não manifestou de modo 
algum no fenótipo de um dado indivíduo; efeito 
Tudo ou nada diferentes. 
Pessoas podem apresentar o genótipo da 
polidactilia e não apresentar fenótipo. Por 
exemplo, um filho tem polidactilia e os pais 
não, assim, uma das possíveis explicações é 
que um dos pais tenha o genótipo, mas não 
manifestou deles. 
Manifestação tardia 
A doença genética se manifesta apenas na 
idade adulta, frequentemente após ele já 
possuir filhos, os quais tem 50% de chance de 
também manifestar mais tarde a doença. 
Altera a proteína e faz com 
q u e a s i n a l i z a ç ã o 
prolongada, promove a 
fusão prematura dos ossos 
no crânio, mãos e pés.
Logo, dependendo da idade não é possível 
diagnosticar a doença, pois ele encontra-se 
clinicamente normal 
Exemplo 
Doença de Huntington (MIM #1431000; 
4p16.3): Manifesta após 30-40 anos, doença 
neurodegenerativa progressiva (degeneração 
do corpo estriado e do córtex). Um número 
excessivo de repetições no gene CAG resulta 
em uma proteína huntingtina contendo um 
número excessivo de unidades de glutamina. 
Desde que a pessoa nasceu isso vai sendo 
produzido, mas chega um momento em que a 
quantidade começa a ser tóxica. 
Pleiotropia 
Efeito múltiplo de um gene. Diferente da 
heterogeneidade, sendo que na pleiotropia o 
gene é expresso em várias partes do corpo 
tendo por exemplo efeitos no coração, nas 
extremidades da mão, na visão. 
Gene pleiotrópico: sua expressão se 
manifesta em diferentes tecidos e órgãos 
l e v a n d o a f e n ó t i p o s v a r i a d o s q u e 
aparentemente não estão relacionados; 
quando um gene a tua sobre vár ias 
características 
Síndrome de Marfan (#154700; 15q21.1; 
gene da Fibrilina): 
Herança Autossômica dominante 
Afeta 3 sistemas: músculo-esquelético 
(aracnodactilia, mas nem sempre encontra-se 
o paciente com a mão muito deformada), 
cardiovascular e ocular. 
Paciente alto, deslocamento do cristalino, 
estriações, peito escavado, enfrquecimento da 
parede da aor ta e a vá lvu la mi t ra l , 
demonstrando que têm vários sintomas de 
uma única mutação, já que a fibrilina está em 
várias partes. 
O gene FNB1 codifica a fibrila que é o 
p r i nc i pa l e l emen to cons t i t u t i vo das 
microfibrilas extracelulares e tem distribuição 
generalizada tanto no tecido conjuntivo 
elástico como não elástico em todo o corpo 
Herança recessiva ligada ao X 
A incidência é mais alta nos homens (sexo 
heterogamético) do que nas mulheres (sexo 
homogamético) - quando recessivas. 
O caráter é passado de um homem afetado 
para todas as suas filhas (100%) e destas 
para metade dos filhos do sexo masculino que 
serão afetados 
O caráter nunca é transmitido diretamente de 
pai para filho do sexo masculino, porque 
Mulheres portadoras sintomáticas aparecem 
ocasionalmente como resultado da inativação 
alegoria do X (hipótese de Lyon) 
Ex: Daltonismo, hemofilia e distrofia muscular 
de Duchenne 
Hemofilia 
Existem 13 tipos diferentes de fatores de 
coagulação e os seus nomes são expressos 
em algarismos romanos. Assim, existe desde 
o Fator I até o Fator XIII. 
Esses fatores são ativados apenas quando 
ocorre o rompimento do vaso sanguíneo, onde 
a ativação do primeiro leva à ativação do 
seguinte até que ocorra a formação do 
coágulo pela ação dos 13 fatores. 
Pessoas com deficiência de atividade do Fator 
VIII possuem hemofilia A, enquanto aquelas 
com deficiência de atividade do Fator IX 
possuem hemofilia B. 
Todo homem hemofílico passa o X afetado 
para as filhas, sendo elas portadoras caso a 
mãe não passe X afetado. Pessoas que 
nascem com hemofilia não recebem fatores de 
coagulação apenas quando sofre acidente, 
mas também enquanto crianças durante o 
crescimento todas as junções ficam roxas, 
pois têm muitas rupturas de vasos que pela 
ausência do fator de coagulação acaba 
ficando roxo, e assim descobre-se qual tipo de 
hemofilia ela possui para poder aplicar o fator 
de coagulação necessário para essa criança. 
As pessoas com hemofilia grave podem ter 
sangramentos espontâneos nas articulações 
ou nos músculos. As articulações mais 
acometidas são joelhos, cotovelos e 
tornozelos. Como a coagulação nessas 
pessoas é muito lenta, ocorre grande 
derramamento de sangue nessas regiões 
provocando inchaço e dor. 
Outros locais que podem apresentar 
sangramento espontâneo são: pele e mucosas 
(revestimento que cobre os orifícios naturais, 
como a boca). Manchas roxas na pele são 
chamadas de equimoses. Se ocorrerem no 
tecido subcutâneo (camada de gordura abaixo 
da pele) e nos músculos, gerando acúmulo de 
sangue são chamados hematomas. 
A profilaxia é fundamental para a qualidade d 
vida das pessoas com hemofilia, pois atua na 
prevenção das hemorragias decorrentes 
dessa coagulopatia 
O tratamento preventivo evita que ocorram 
sequelas ostro-articulares, danos musculares 
e outros sangramentos com risco de vida, 
além de proporcionar a liberdade da execução 
de atividades físicas mais intensivas. 
A infusão do fator de coagulação pode ser 
realizada em casa pela própria pessoa com 
hemofilia ou familiar devidamente treinado 
pelos profissionais do Centro de Tratamento 
de Hemofilia (CTH) 
A infusão domiciliar proporciona maior 
independência, autonomia e qualidade d vida, 
pois reduz em grande escala o número de 
visitas ao CTH. 
Mulheres portadoras heterozigóticas com 
sintomas de hemofilia, quer dizer que o 
cromossomo X normal estava condensado e o 
recessivo q produz a proteína defeituosa 
agindo, sem genes de produzir fator de 
coagulação. 
Daltonismo 
Daltonismo é um distúrbio da visão que 
interfere na percepção das cores 
Também chamado de discromatopsia ou 
discromopsia, sua principal característica é a 
dificuldade para distinguir o vermelho e o 
verde e, com menos frequência, o azul 
Um grupo muito pequeno, porém, tem visto 
acromática, ou seja, só enxerga tons branco, 
cinza e preto 
A causa do daltonismo, portanto, é uma 
alteração no pigmento dos cones, ou a 
ausência dessas células fotorreceptoras, o 
que interfere na capacidade de distinguir 
algumas cores e na percepção de outras 
cores do espectro. 
A visão de cor normal em seres humanos é 
tricromática, sendo baseada em 3 classes de 
cones que são maximamente sensíveis à luz 
em aproximadamente: 420 nm (cones azuis, 
613522), 530 nm (cones verdes, 300821) e 
560 nm (cones vermelhos, 300822) 
Comparação por circuitos neurais de absorção 
de luz por par te das 3 c lasses de 
fotorreceptores cone permite percepção de 
vermelho, amarelo, verde e azul, cores 
individualmente ou em várias combinações. 
A visão de cor dicromática é uma visão de cor 
severamente defeituosa baseada no uso de 
apenas 2 tipos de fotorreceptores 
Protanopia - Azul e verde normais e cone 
para cor vermelho ausente, Xq28 
Deuteranopia - Azul e vermelho normais e 
cone para verde ausente, Xq28 
Tripanopia - Verde e vermelho normais e 
cone para azul ausente, 7q32 autossômica 
dominante 
Distrofia muscular de Duchenne 
OMIM 310200 
Loco: Xp21-2p21.1 
Distrofia muscular de Duchenneé causada 
por mutação no gene que codifica a distrofina. 
A distrofina está no arcabouço em vários 
tecidos do corpo, tendo uma fragilidade nos 
tecidos, por isso que as crianças com essa 
condição tem um distrofia na musculatura. 
Primeiro a criança começa a cair, pois não tem 
músculo para sustentar. 
A distrofina, em conjunto com outras 
proteínas, forma um complexo importante para 
a manutenção da integridade da membrana da 
célula muscular. 
A distrofia muscular de Duchenne começa 
entre 2 e 3 anos de idade. Os primeiros 
sintomas são atraso do desenvolvimento 
(especialmente atraso para começar a andar) 
e dificuldades ao andar, correr, saltar ou subir 
escadas. 
As crianças caem com frequência, o que 
causa fraturas nos braços ou pernas, pela 
fraqueza muscular. As crianças andam de 
maneira oscilante, frequentemente andam nas 
pontas dos pés e têm dificuldade para se 
levantar do chão. 
Complicações cardíacas ocorrem em cerca de 
1/3 das crianças por volta dos 14 anos de 
idade e em todas as pessoas afetadas com 
mais de 18 anos de idade. Contudo, uma vez 
que as crianças não são capazes de se 
exercitar, o músculo cardíaco enfraquecido 
não causa sintomas até a doença progredir 
(ficar na cadeira de rodas). 
A grande maioria tem o psicológico abalado 
com isso, sente dores, cada dia fica mais 
fragilizado, ficando mais debilitados com o 
estresse. 
Histologia do músculo saudável e do 
músculo DMD 
Coloração transversal de músculo saudável 
(painéis a - d) e músculo esquelético de um 
paciente com distrofia muscular de Duchenne 
(DMD; painéis e - h) 
A coloração de hematoxilina e eosina (HE) 
mostra miofibrilas nucleares centralmente, 
infiltração de células inflamatórias, tamanho 
variável de miofibrilas e depoiscao de tecido 
conjuntivo de endomísio e perimísio (painéis a 
e e) 
Masson tricomo (MT) mostra a coloração 
aumentada fibrose (coloração azul) em um 
paciente com DMD em comparação com o 
músculo saudável (painéis b e f) 
A marcação de imunofluorescência de 
distrofina e laminina mostra uma falta de 
distrofina em um paciente com DMD em 
comparação com o músculo saudável (painéis 
c e g) e a variação no tamanho da fibra 
muscular no músculo DMD (painéis de d e h) 
Gene da distrofina 
Em b tem-se um padrão normal de como é a 
distrofina 
A distrofia muscular de Becker consegue 
produzir distrofina, a distrofina consegue fazer 
sua função no músculo, mas ela não é tão 
eficaz como a distrofina de um indivíduo 
normal (d). Sendo uma distrofia branda ao 
contrário da de Duchenne 
A de Duchenne perde uma grande quantidade 
(c) 
A Agência de Administração de Alimentos e 
Drogas dos EUA, FDA, aprovou o Exondys 51 
injeção, (eteplirsen), a primeira droga 
aprovada para pacientes sob o tratamento da 
distrofia muscular de Duchenne (DMD). 
É indicado para o tratamento da distrofia 
muscular de Duchenne (DMD) em pacientes 
que têm uma mutação confirmada do gene 
DMD que é passível de saltar do exon 51. 
Esta indicação foi aprovada em(2016) sob 
aprovação acelerada com base em um 
aumento da distrofina no músculo esquelético 
observado em alguns pacientes tratados com 
EXONDYS 51. 
O gene que codifica a distrofina é o gene de 
maior tamanho do genoma e é constituído por 
79 éons. Algumas das mutações responsáveis 
pela doença interrompem o padrão de leitura 
do RNA mensageiro e levam à incapacidade 
de produzir proteínas completas funcionais. 
Exondys 51 injeção, usa oligonucleotídeos 
anti-sentido para realizar saídas de éxons, é 
especificamente indicado para remover o exon 
51 durante o processamento do gene da 
distrofina. Este tratamento específico é 
aplicável a aproximadamente 13% dos 
pacientes com DMD em que seu genótipo 
particular torna viável para eliminar o éxon 51 
para produzir proteína de distrofina funcional 
(a produção de proteína funcional é 
recuperada, embora a nova distrofina gerada 
seja uma versão mais curta do que o normal) 
Herança dominate ligada ao X 
Os homens afetados transmitem o caráter 
para todas as suas filhas e nenhum de seus 
filhos 
As mulheres afetadas heterozigostas 
transmitem o caráter para metade de seus 
filhos de ambos os sexos 
A s m u l h e r e s a f e t a d a s h o m o z i g o t a s 
transmitem o caráter para toda a sua prole 
Síndrome do X frágil 
É causado por mutação no gene FMR1 
O gene FMR1 é expresso em muitos tipos 
celulares, porém mais abundante nos 
neurônios, por isso é muito complexo 
Loco: Xq27.3 
Esta proteína FMRP: é responsável pela 
maturação das sinapses e sua ausência ou 
d r á s t i c a r e d u ç ã o é a c a u s a d o 
comprometimento intelectual nos afetados 
pela Síndrome 
A grande maioria dos casos são causados por 
uma expansão de repetição de trinucleótidos 
(CGG) n, de mais de 200 repetições, ou seja, 
para ter a ausência dessa proteína tem que ter 
mais de 200 repetições de trinucleotídeos. 
Nos EUA em alguns art igos, f izeram 
mapeamento em algumas crianças com 
espectro autista encontraram a síndrome do X 
frágil 
É caracterizada por retardo mental moderado 
a grave, características faciais distintas, 
incluindo rosto longo, orelhas grandes e 
maxilar proeminente. Não apresentam padrão 
facial como em outras doenças. 
Se tem de 6 a 44 repetições ele consegue 
fazer a trnacricao normal do gene. Se tem de 
45 a 54, ele consegue fazer a transcrição. 
Caso tenha de 55 a 200 repetições ele vai 
fazer uma transcrição gigantesca desse gene 
e essa quantidade enorme dessa proteína 
também causa problema, descobrindo que o 
excesso dessa proteína também é maléfico. 
Acima de 200 repetições inibe a transcrição da 
proteína do gene FMR1. 
A síndrome do X frágil é uma forma hereditária 
comum de retardo mental que pode estar 
associada a características do autismo 
O teste genético para essa expansão repetida 
é diagnóstico para essa síndrome, e o teste é 
apropriado para todas as crianças com atraso 
de desenvolvimento, retardo mental ou 
autismo. 
A síndrome do. X frágil é herdada de 
indivíduos, geralmente mulheres, que 
normalmente carregam um alelo de pré-
mutação instável do trato de repetição CGG 
em FMR1 
Eles perceberam que os homens quando têm 
essas repetições na espermatogênese, elas 
são revertidas, então voltam a perder as 
repetições, diferente das mulheres, pois elas 
são mais instáveis. 
Herança ligada ao Y: Holândrica 
Todos os homens d uma família vão 
apresentar a característica em questão gene 
localizado no Y 
Apresentam região de homologia nos braços p 
e q = região pseudoautossômica (PAR1 e 
PAR2 são regiões homólogas) 
A parte de cima em preto é uma região 
denominada de pseudoautossômicas. Tem-se 
também uma região específica do X, ou seja, 
somente o X irá carregar determinados genes 
e o mesmo ocorre com o Y. Importante 
lembrar que as regiões perto dos centrômeros 
não tem genes. 
O papel do gene SRY na determinação 
sexual 
Gene com único éxon codifica proteína de 204 
aminoácidos que tem um domínio de ligação 
ao DNA e induz a expressão de outros genes. 
Relato de caso 
Duas irmãs, ambas com cariótipo 46, XY e 
fenótipo feminino normal (síndrome de Swyer). 
Ambas parec iam mu lheres norma is ; 
en t re tan to , e les não desenvo lveram 
características sexuais secundárias na 
puberdade, não menstruaram e tinham 
gônadas estriadas na localização ovariana. 
As análises cromossômicas revelaram um 
cariótipo masculino 46, XY sem mosaicismo 
detectável nas irmãs na tia materna de sua 
mãe 
Os estudos moleculares da região Y 
determina-te do sexo e a investigação 
molecular realizada pelas duas irmãs 
revelaram a negatividade do SRY. 
A disgenesia gonadal também pode ser 
herdada como um distúrbio ligado ao X, e 
existem evidências de estudos familiares de 
talvez herança autossômica. 
Herança extranuclear 
Resulta da presença em organelas de DNA 
herdado independentemente dos genes 
nucleares 
Herança uniparental: herança materna = 
linhagem matrilinear 
Existe uma dependência da mitocôndria em 
relação à célula que ela está inseridatendo a 
ver com as proteínas quero núcleo da célula 
vai codificar e oferecer para a mitocôndria. 
Então existem proteínas que ela mesma 
consegue codifica, mas existem outras que 
dependem do núcleo e é um DNA circular, 
com poucos genes em relação ao núcleo da 
célula. O problema é que quando há mutação 
na mitocôndria danifica-se o funcionamento 
dela, assim danifica-se a respiração celular. 
No entanto, não existem tantas doenças 
mitocôndrias, pois depende da quantidade de 
mitocôndrias que sofreram mutação para 
mani festar uma determinada doença 
mitocondrial, então não é uma única 
mitocôndria mudada que vai causar isso. 
Heteroplasmia: Uma célula pode ter algumas 
mitocôndrias que têm uma mutação no DNA 
mitocondrial (mtDNA) e algumas que não 
tenham. A proporção de moléculas de mtDNA 
mutante determina ambas a penetrância e a 
gravidade da expressão de algumas doenças 
Homoplasmia: Refere-se à célula que tem 
um coleção uniforme no mtDNA; pode ser 
mtDNA completamente normal ou mtDNA 
completamente mutante 
Causas do acúmulo de mutações no DNA 
mitocondrial 
Alta taxa de substituição de nucleotídeos 
durante a evolução 
Alto fluxo de radicais livres na cadeia 
respiratória 
Vários ciclos de replicação 
Baixa fidelidade: alta taxa de erro na 
replicação, transcrição e tradução, já que a 
mitocôndria não apresenta um mecanismo de 
reparo tão eficiente 
Ausência de mecanismo de reparo 
Características da herança mitocondrial 
T o d o s o s f i l h o s d e m u l h e r e s 
homoplasmáticas para uma mutação 
herdarão mutação. Já os filhos de um homem 
portador da mutação não a herdarão 
As mulheres heteroplasmáticas para 
mutações de ponto e duplicações as passarão 
para todos os seus filhos. No entanto, o risco 
e a gravidade da doença podem variar 
consideravelmente dependendo da fração de 
mitocôndrias mutantes nos diferentes tecidos. 
A neuropatia óptica hereditária de Leber 
É uma doença mitocondrial neurodegenerativa 
que afeta o nervo óptico e muitas vezes 
caracterizada por perda de visão súbita nos 
portadores adultos jovens, quanto mais 
aumenta as mitocôndrias mutantes, maior a 
chance de ter cegueira 
Pode ser causada por mutações em vários 
genes codificados pelo genoma mitocondrial 
(mtDNA) 
Se um homem está afetado, não transmite 
para os descendentes, mas a mulher com 
homoplasmia sim e para ambos os sexos. 
(Heteroplasmia não tem tanta relevância). 
Herança quantitativa 
Não é consequência apenas da expressão 
diferencial dos apelos de um único gene, mas 
resulta da ação combinada de genes em 
diferentes blocos (vários genes envolvidos = 
herança poligênica - fenótipos poligênicos são 
quantitativos) 
Pode também sofrer a influência do ambiente 
= herança multifatorial 
Os produtos dos diferentes genes interagem 
cada um com pequeno efeito cumulativo na 
determinação da característica, o que causa 
variação fenotípica contínua 
Ex: Cor da pele, cor dos olhos, assim, 
depende de mais genes para ocorrer 
Resulta da ação combinada dos apelos em 
diversos blocos com efeitos pequenos sobre a 
característica 
Um gene que contr ibui para o traço 
quan t i t a t i vo é denom inado l oco de 
característica quantitativa 
Q T L s - L o c o s d e c a r a c t e r í s t i c a s 
quantitativas 
Cada alelo (no loco) contribui com um valor 
fenotípico para a característica (apresentam 
efeito aditivo) 
Ex: Altura (10 QTLs): 10 genes 
Obesidade (200 QTLs): 200 genes 
Obs: Sempre tem que fazer a diferença entre 
o valor dos genes contribuintes e dos genes 
não contribuintes, por exemplo: 140 cm são 
indivíduos aabbddccdd, já 220 cm são 
indivíduos AABBCCDD. Então tem que fazer 
220 - 140 = 80cm, assim esse valor será 
dividido pela quantidade genes contribuintes 
que é 8, então 80/8 = 10 cm de contribuição 
por alelo efetivo 
Indivíduo AaBbCcDd terá de altura 140 + 10 x 
4 (4 são os genes que contribuem 10 cm 
cada) = 180 cm de altura que esse indivíduo 
possui 
Existem características descontínuas que 
também são multifatoriais 
Ex: Algumas pessoas nascem com fenda 
labial - lábio leporino 
Sabe-se que esta condição se deve a fatores 
genéticos e ambientais, mas ela não é uma 
característica quantitativa no sentido usual 
Pessoas a expressam ou não, a manifestação 
é descontínua 
Entretanto, os fatores genéticos e ambientais 
que predispõem uma pessoa apresentá-la 
variam quantitativamente 
Herança com limiar 
Quando a variável subjacente excede um 
determinado nível a característica aparece; 
este tipo de característica é portanto chamado 
de característica com limiar 
Existe uma quantidade x de genes para 
manifestar o fenótipo de determinada doença 
Multifatorial com efeito limiar diferencial 
para os sexos 
Par aqui mulheres tenham manifestação do 
infarto é necessário muitos genes pela 
presença de estrógeno, mas os homens 
precisa de menor quantidade de genes 
contribuintes. 
O filho de uma mulher que tem doença 
cardiovascular, deve se preocupar. 
Herança multifatorial 
A variabilidade fenotípica é devida à resposta 
dos genótipos às diferenças ambientais 
Variabilidade que um fenótipo exibe em uma 
população 
Influência ambiental + componente genético = 
variabilidade fenotípica (VP) 
VP = VG + VE 
VG = variação genética 
VE = variação ambiental 
Herdabilidade 
Símbolo - h2 ou H 
 
Mede a contribuição genética em uma 
característica multifatorial 
É a porcentagem da variação fenotípica de 
uma determinada característica que é devida 
a genes em uma determinada população em 
determinada época 
É a proporção de genes que contribui para o 
fenótipo 
Quantifica a percentagem de variância 
fenotípica que é herdada de forma previsível e 
segura 
H = VG (variação genética) / VP (variação 
ambiental) 
Fala sobre variação genética ou ambiental 
H = 0 - a variação da característica não tem 
origem genética (só ambiental) 
H = 1 - a variação da característica só 
depende de variações genéticas 
Quanto mais próximo de 1, maior será a 
f ração da var iabi l idade de um traço 
multifatorial que pode ser atribuída às 
diferenças genéticas 
Natureza e ambiente: separação dos efeitos 
do gene e dos efeitos do ambiente 
Estudos em gêmeos ou estudo de adoção 
Se ambos os membros de um par de gêmeos 
compartilham uma característica - são 
concordantes (Tc) - taxa de concordância 
Estudos com gêmeos para estudo da 
influência genética sobre as características 
Doença cardiovascular 
Causada por aterosclerose: estreitamento das 
artérias coronarianas devido a depósito de 
lipídeos 
Fatores de risco: obesidade, tabagismo, 
hipertensão, aumento do nível de colesterol, 
d ie ta pobre em gordura insaturada, 
sedentarismo, história familiar positiva 
(parente de 1º grau afetado aumenta 2 a 7x a 
chance de DCV) 
Aumento do risco: se houver mais de um 
parente afetado, se o parente afetado for 
mulher (menor incidência), idade de início 
precoce (antes dos 55 anos) 
Genes candidatos: receptor de LDL, 
apoliproteínas