Etilismo e metabolismo do álcool

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Júlia Assis Silva - Turma IV alfa
ETILISMO E
METABOLISM
O DO ÁLCOOL
Bioquímica e genética.
● Não fazemos fermentação
alcóolica
● Fermentação alcóolica:
conversão de mono e
dissacarídeos em etanol.
○ Leveduras Saccharomyce
● O metabolismo de álcool ocorre
pois ele é tóxico, essa reação
ocorre no fígado
● Uso esporádico de álcool: 60
gramas ou mais de álcool em
uma única ocasião pelo menos
uma vez ao mês. Provoca
intoxicação alcoólica aguda.
ETANOL
● Molécula pequena, o que facilita
sua entrada em células
● Solúvel em água e lipídeos
(lipofílica): facilitando sua
entrada na barreira
hematoencefálica. O que
provoca os efeitos do álcool no
cérebro, como o efeito
depressor.
● É miscível com a água e
administrado via oral
● Consumir álcool em jejum deixa
a absorção mais rápida
aumentando a alcoolemia
● Bebidas com altas concentrações
etílicas, gaseificadas ou quentes
também aumentam a
alcoolemia. Contribuindo para a
maior dilatação dos capilares
gástricos.
● Alcoolemia: quantidade de
álcool no sangue
● Absorção: ocorre no tubo
digestivo; 30% no estômago e
65% no duodeno
● Eliminação: 10% do que é
ingerido é expelido pelos
pulmões, pelo suor e pela urina.
90% são metabolizados nos
hepatócitos.
● Caloria vazia: não contém
vitaminas e sais minerais. A
pessoa que é alcóolatra e não se
alimenta bem pode ter uma
hipovitaminose, principalmente
de vitaminas do complexo B.
○ O que isso causa? A
vitamina B1 (tiamina) é
uma importante vitamina
para os complexos da
piruvato desidrogenase,
que transforma piruvato
em acetil-CoA, e da
alfa-cetoglutarato
desidrogenase.
○ Consequências dessa
hipovitaminose? Baixa
produção de ATP e até
mesmo o
desenvolvimento da
síndrome de Wernicke
Korsakoff
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FÍGADO
● Está no quadrante superior
direito, é peritoneal, logo abaixo
do lado direito do diafragma e
sob o gradil costal.
● Coberto por uma cápsula fibrosa
e recebe quase 25% do débito
cardíaco, 1500 ml de fluxo
sanguíneo/minuto, por duas
fontes: fluxo venoso da veia
porta e fluxo arterial da artéria
hepática
● Células de kupffer:macrófagos
do fígado
● Tríade portal: veia porta,
artéria hepática, canalículo
biliar
Funções
● Metabolismo de energia e
interconversão de substratos
● Produz glicose: gliconeogênese e
glicogenólise
● Consumo de glicose por vias de
síntese de glicogênio, ácidos
graxos, glicólise e pelo ciclo do
ácido tricarboxílico.
● Síntese de colesterol (a partir do
acetato), de TAG (a partir dos
ácidos graxos) e secreção de
VLDL
● Captação de colesterol e TAG por
endocitose de partículas de HDL
e LDL, com excreção de
colesterol na bile, beta-oxidação
de ácidos graxos e cetogênese
(com excesso de acetil-CoA)
● Desaminação de aminoácidos e
conversão de amônia em ureia
pelo ciclo da ureia
● Transaminação e síntese de
aminoácidos não essenciais.
● Funções sintéticas de
proteínas
● Síntese de várias proteínas
plasmáticas, inclusive albumina,
fatores de coagulação
(proteínas), proteínas ligadoras,
apolipoproteínas,
angiotensinogênio e fator de
crescimento I semelhante à
insulina
○ Fígado comprometido:
hemorragia interna por
causa dos fatores de
coagulação produzidos
por ele
● Funções de solubilização,
transporte e armazenagem
● Destoxificação de fármacos e
venenos e excreção na bile
● Solubilização de gorduras e
vitaminas lipossolúveis na bile
para captação por enterócitos
● Síntese e secreção de
lipoproteínas
● Síntese e secreção de proteínas
ligadoras
● Captação e armazenagem de
vitaminas A, D, B12 e folato.
● Funções protetoras e de
depuração
● Destoxificação da amônia (ciclo
da ureia)
● Síntese e exportação de
glutationa
● Depuração de células
danificadas, proteínas,
hormônios, fármacos e fatores
de coagulação ativados da
circulação portal
● Depuração de bactérias e
antígenos da circulação portal.
METABOLISMO DO ETANOL
● 1° reação: Etanol→ Acetaldeído
- Álcool-desidrogenase.
○ Reação de
oxidação/redução. Etanol
oxidando e NAD+
reduzindo à NADH
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○ Enzima localizada no
citosol
● 2° reação: Acetaldeído→
Acetato - Aldeído-desidrogenase
○ Reação de
oxidação/redução.
Acetaldeído oxidando e
NAD+ reduzindo à NADH
○ Inibida por dissulfiram
○ Enzima presente na
mitocôndria
O que a inibição da
aldeído-desidrogenase causa?
● Não vai haver a transformação
de acetaldeído em acetato,
mantendo a presença desse
composto, que é tóxico, por mais
tempo no organismo.
● Dessa forma o indivíduo vai
sofrer os efeitos tóxicos de
acetaldeído, que causa a ressaca,
muito mais intensificados e
prolongados.
Qual a utilização do acetato produzido
no final?
● Vai ser convertido em
acetil-CoA, que pode ter vários
destinos:
● Síntese endógena de
triglicerídeos
● Cetogênese
● Produção de energia.
Qual o melhor açúcar caso a pessoa
tenha hipoglicemia?
● O soro de frutose, isso porque a
frutose, na via glicolítica, pula as
etapas reguladas, isto é, ela
entra no ciclo depois da reação
3, faz parte das vias efluentes.
Aumentando a rapidez da ação e
a eficácia.
● Pode reciclar melhor o NADH,
transformando ele, que está em
excesso em NAD+
● Energia produzida: 1 NADH
citosólico (pela ADH), 1 NADH
mitocondrial (ALDH) e 1
acetil-CoA
○ Quanto mais álcool
consumido, mais CYP2E1
ativa menos energia.
CONSEQUÊNCIAS DO ETILISMO
Por que o consumo de álcool causa
hipoglicemia?
● Nessas duas reações há a
produção de NADH.
● O NADH vai estimular que o
piruvato seja reduzido a lactato
e o oxaloacetato à malato, pois
essas reações oxidam ele à
NAD+ novamente.
● Dessa forma, o piruvato e o
oxaloacetato, que são
precursores da gliconeogênese,
vão ser desviados para outras
rotas metabólicas causando uma
diminuição na síntese de
glicose.
● E como muitas pessoas
consomem álcool sem se
alimentar há uma situação de
jejum, que normalmente é
mantida pela gliconeogênese
hepática, que foi inibida. Nesse
sentido, não há um suprimento
pela alimentação e nem pela via
metabólica causando uma
hipoglicemia
Por que o consumo de álcool pode
causar esteatose?
● O acetato, que é o produto final,
pode ser usado para a síntese de
TAG, que por sua vez pode se
acumular nos hepatócitos.
● Obesidade e desnutrição podem
ocorrer.
● Desnutrição: o álcool é uma
caloria vazia.
Por que o consumo de álcool pode
causar aterosclerose?
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● A esteatose é temporária e
reversível, após um tempo o
fígado vai transportar os TAG
acumulados lá na forma de
VLDL, que por sua vez é
degradado a LDL que se
acumula nas túnicas das
artérias.
Por que pode ocorrer acidose lática?
● O excesso de NADH estimula a
redução do piruvato à lactato
Por que pode ocorrer uma cetoacidose?
● O produto final da degradação é
acetato, que pode virar
acetil-CoA, que produz corpos
cetônicos.
Por que não se pode utilizar muito
paracetamol para ressaca?
● Paracetamol é metabolizado
pelo fígado, e um dos seus
produtos é tóxico porém a
glutationa é antioxidante e
neutraliza essa substância. Se
consumida em excesso e por
pessoas com problemas
hepáticos pode ocorrer morte
dos hepatócitos pois a glutationa
não consegue neutralizar.
O que causa o coma alcoólico?
● Efeitos tóxicos do etanol no
sistema nervoso central
● Aumento da relação
NADH/NAD+: diminui via
glicolítica e ciclo de krebs, inibe
a beta-oxidação, aumenta
síntese de TAG, aumenta
produção de lactato, diminui
excreção de ácido úrico
(podendo causar GOTA) e inibe a
gliconeogênese.
Cirrose
● Arquitetura do fígado
modificada com formação dos
cirros, que são anéis circulares
de fibrose.
● Ocorre após anos de agressão ao
fígado.
OUTRAS VIAS DE DEGRADAÇÃO
● Sistema microssomal de
oxidação do etanol: sistema
enzimático localizado no
retículo endoplasmático liso dos
hepatócitos. Principal via de
oxidação em alcoólatras.
Enzima citocromo P450
isoforma 2E1
○ Álcool vira acetaldeído
porém com gasto de ATP.
NADPH é oxidado a
NADP + e essas reações
produzem espécies
reativas de oxigênio
contribuindo para o
estresse oxidativo.
● Catalase: enzima encontrada no
peroxissomo, decompõe o
peróxido de hidrogênioem água
e oxigênio
● São mais comuns em alcoolistas
crônicos e em intoxicações
agudas.
GENÉTICA
Álcool-desidrogenase (ADH)
● Tem sua atividade diminuída
nas mulheres.
● Cromossomo 4q22, três
isoenzimas da classe I.
● Alelos que alteram a atividade
enzimática de ADH: ADH1B*2,
ADH1B*3 e ADH1C*1
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● Pessoas com esses alelos vão ter
uma fração maior de
acetaldeído no sangue.
● ADH1B*2: ADH mais ativa.
Deficiência de aldeído desidrogenase
(ALDH)
● Considerada fator
anti-alcoolismo e é comum em
orientais.
● O acúmulo de acetaldeído no
sangue causa rubor,
taquicardia, hiperventilação e
náusea. Por isso muitas pessoas,
principalmente os asiáticos,
ficam vermelhas quando
bebem.
● ALDH*2: prevalência alta no
leste asiático
● Homozigotos: enzima inativa,
causa maior proteção
● Heterozigotos: atividade
residual, proteção parcial
Quais são os polimorfismos que
protegem contra o etilismo?
● Genes ADH que levam à enzima
ADH super ativa e polimorfismo
no gene ALDH2 causando baixa
atividade da enzima ALDH
● Uma ADH super ativa causaria
uma rápida conversão de etanol
em acetaldeído, porém como a
enzima ALDH2 estaria com
baixa atividade esse acetaldeído
iria permanecer mais tempo no
sangue, causando efeitos
tóxicos.
● Se só a ALDH2 estivesse
deprimida os efeitos ainda
seriam o mesmo, pois a ADH
funcionaria normalmente
porém o acetaldeído continuaria
acumulado.
● Se só a ADH estivesse super
ativada a conversão em
acetaldeído ocorreria mais
rápido porém a ALDH2
trabalharia em atividade
normal, também mantendo esse
composto tóxico por mais tempo
na corrente sanguínea.
Quais polimorfismos que aumentam o
risco de abuso?
● Alelos ADH1B*1 e ALDH2*1
selvagem podem aumentar o
risco de transtorno por uso de
álcool, pois as duas enzimas
trabalharão rapidamente
causando nenhum acúmulo de
acetaldeído.