Autoimunidade

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Autoimunidade
A autoimunidade é definida como uma resposta imune contra os antígenos próprios (autólogos). É
importante observar que em muitos casos as doenças associadas a uma resposta imune descontrolada
são chamadas de autoimunes sem qualquer evidência formal de que as respostas sejam direcionadas
contra os antígenos próprios.
● Patogênese
Os principais fatores no desenvolvimento da autoimunidade são a herança de genes suscetíveis e os
estímulos ambientais, como as infecções. A lesão tecidual nas doenças autoimunes pode ser causada por
anticorpos contra os antígenos próprios ou pelas células T reativas com os antígenos próprios. Os
estímulos ambientais podem provocar lesão celular e tecidual e inflamação, resultando na entrada e
ativação desses linfócitos autorreativos. Os linfócitos ativados lesionam os tecidos e provocam a doença.
Mesmo assim, apesar de nosso crescente conhecimento das anormalidades imunológicas que podem
resultar em autoimunidade, ainda não sabemos a etiologia de todas as doenças autoimunes humanas.
Essa deficiência na compreensão é resultado de diversos fatores: doenças autoimunes em humanos
usualmente são heterogêneas e multifatoriais; os antígenos próprios, que são os indutores e alvos das
reações autoimunes, frequentemente são desconhecidos, e as doenças podem manifestar-se
clinicamente muito tempo depois de as reações autoimunes terem sido iniciadas.
● Fatores Genéticos
O risco hereditário para a maioria das doenças autoimunes é atribuído aos múltiplos loci genéticos, dos
quais a maior contribuição é feita pelos genes do MHC. Se um dos irmãos gêmeos idênticos
desenvolvesse uma doença autoimune, seria mais provável que o outro irmão gêmeo desenvolvesse a
mesma doença do que um membro não relacionado na população geral. Esses achados comprovam a
importância da genética na suscetibilidade à autoimunidade.
Muitas doenças autoimunes em seres humanos e em linhagens de animais estão relacionadas com alelos
particulares do MHC. A associação entre os alelos do HLA e as doenças autoimunes em seres humanos
foi reconhecida há muitos anos, e foi uma das primeiras evidências de que as células T possuem um
papel importante nessas doenças (uma vez que a única função conhecida das moléculas do MHC é
apresentar antígenos peptídicos às células T). A incidência de uma doença autoimune em particular
frequentemente é maior em indivíduos que herdaram um alelo do HLA em particular do que na
população em geral. Essa incidência elevada é chamada de índice de probabilidades ou risco relativo de
uma associação da doença HLA; a mesma nomenclatura é aplicável à associação de um gene com
qualquer doença.
Isso é importante para ressaltar que, apesar de um alelo do HLA poder aumentar o risco de
desenvolvimento de uma doença autoimune em particular, o alelo do HLA não é, por ele mesmo, a causa
da doença. Na verdade, a doença não se desenvolve na vasta maioria dos indivíduos que herda um alelo
do HLA que confere aumento de risco da doença. Apesar da associação clara dos alelos do MHC a
diversas doenças autoimunes, o papel desses alelos no desenvolvimento das doenças permanece
desconhecido.
Os polimorfismos (variação fenotípica/comum) nos genes não HLA são associados a diversas doenças
autoimunes e podem contribuir com a falha de autotolerância ou ativação anormal dos linfócitos. Os
polimorfismos na codificação genética da tirosina fosfatase PTPN22 (proteína tirosina fosfatase N22)
podem regular a ativação das células T e B e são associados a inúmeras doenças autoimunes, incluindo
artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico e diabetes melito tipo 1.
● Papel das Infecções e de Outras Influências Ambientais
As infecções podem ativar os linfócitos autorreativos e levar ao desenvolvimento de doenças
autoimunes. Durante muitos anos os clínicos têm observado que as manifestações clínicas da
autoimunidade são frequentemente precedidas por um quadro infeccioso.
As infecções podem contribuir para a autoimunidade de diversas maneiras. Uma infecção de um tecido
pode induzir uma resposta local da imunidade inata, que pode ocasionar o aumento da expressão de
coestimuladores e citocinas pelas APC teciduais. Essas APC teciduais ativadas são capazes de estimular as
células T autorreativas que encontram antígenos próprios nos tecidos. Em outras palavras, a infecção
pode “quebrar” a tolerância da célula T e promover a ativação dos linfócitos autorreativos. Algumas
infecções microbianas podem produzir peptídeos antigênicos que são similares e que reagem de maneira
cruzada com antígenos próprios. A resposta imune aos peptídeos microbianos pode resultar no ataque
imune contra antígenos próprios. As reações cruzadas entre os antígenos microbianos e próprios são
denominadas mimetismo molecular.
Existem alguns raros distúrbios em que os anticorpos produzidos contra proteínas microbianas se ligam a
proteínas próprias. Na febre reumática, anticorpos contra estreptococos fazem reações cruzadas com um
antígeno do miocárdio e causam a doença cardíaca. As infecções podem também causar lesão tecidual e
liberar antígenos que normalmente são sequestrados do sistema imune. Por exemplo, alguns antígenos
sequestrados (p. ex., no testículo e no olho) normalmente não são “reconhecidos” pelo sistema imune e
são ignorados. A liberação desses antígenos (p. ex., por traumatismo ou infecção) pode iniciar uma
reação autoimune contra o tecido.
Paradoxalmente, algumas infecções parecem conferir proteção contra doenças autoimunes. Diversos
outros fatores ambientais e do hospedeiro podem contribuir com a autoimunidade. Muitas doenças
autoimunes são mais comuns em mulheres do que em homens, mas permanece desconhecido como o
sexo pode afetar a tolerância imunológica ou a ativação linfocitária. O trauma local (p. ex., no olho ou no
testículo) ocasionalmente leva a uma reação inflamatória pós-traumática postulada para resultar da
liberação dos antígenos teciduais anteriormente sequestrados (escondidos) e uma resposta imune
contra esses antígenos. A exposição à luz solar é um gatilho para o desenvolvimento da doença
autoimune lúpus eritematoso sistêmico (LES), em que os autoanticorpos são produzidos contra as
nucleoproteínas próprias. Postula-se que esses antígenos nucleares podem ser liberados das células que
morrem por apoptose como consequência da exposição à radiação ultravioleta na luz solar.
Os fatores que levam à falha da autotolerância e ao desenvolvimento de doenças autoimunes incluem:
(1) herdar genes de suscetibilidade que podem interferir em diferentes vias de tolerância e (2) infecções
e lesões teciduais que podem expor autoantígenos ou ativar APCs e linfócitos nos tecidos.
Órgão-específicas Sistêmicas
Doenças Mediadas por Anticorpos
Anemia hemolítica autoimune Lúpus eritematoso sistêmico
Trombocitopenia autoimune
Gastrite atrófica autoimune da anemia perniciosa
Miastenia grave
Doenças de Graves
Síndrome de Goodpasture
Doenças Mediadas por Células T
Diabetes melito tipo 1 Artrite reumatoide
Esclerose múltipla Esclerose sistêmica
(esclerodermia)
Doenças Postuladas como de Origem Autoimune
Doenças intestinais inflamatórias (doença de Crohn,
colite ulcerativa)
Cirrose biliar primária Poliarterite nodosa
Hepatite autoimune (crônica ativa) Miopatias inflamatórias