Carcinogênese

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Carcinogênese – base molecular
Processo de formação do câncer 
· O dano genético (mutação) não letal é o centro do câncer 
· A mutação pode ser adquirida pela ação de agentes ambientais, como substâncias químicas, radiação ou vírus, ou pode ser herdada na linhagem germinativa 
· Hipótese genética do câncer: uma massa tumoral resulta da expansão clonal de uma só célula progenitora que sofreu dano genético (os tumores são monoclonais – derivado de uma única célula)
· Quatro classes de genes reguladores normais são os principais alvos do dano genético 
· Proto-oncogenes promotores de crescimento 
· Genes supressores de tumor inibidores do crescimento 
· Genes que regulam a morte celular programada (apoptose)
· Genes envolvidos no reparo do DNA 
· Oncogenes
· Genes que induzem um fenótipo transformado quando expresso em células 
· Esses são, em sua maioria, versões mutadas ou superexpressas de genes celulares normais, os quais são chamados de proto-oncogenes 
· Codifica fatores de transcrição, proteínas reguladores do crescimento ou proteínas envolvidas na sobrevivência celular e interações célula-célula e célula-matriz
· São considerados dominantes, pois a mutação de um único alelo pode levar à transformação celular 
· Genes supressores de tumor
· Impedem o crescimento descontrolado e, quando sofrem mutação ou se perdem de uma célula, permitem o desenvolvimento de fenótipo transformado 
· Para ocorrer transformação, ambos os alelos normais dos genes supressores tumorais devem ser danificados 
· Porém, em alguns casos, a perda de um só alelo pode promover a transformação (haploinsuficiência) 
· São colocados em dois grupos gerais: governantes e guardiões 
· Governantes – quando a mutação do gene leva à transformação pela remoção de um importante freio à proliferação celular 
· Guardiões – responsáveis pelo sensoriamento do dano genômico; iniciam e coreografam uma complexa ‘’resposta de controle do dano’’, essa resposta leva à cessação da proliferação ou, se o dano for muito grande para ser reparado, à apoptose 
· TP53 – guardião do genoma – gene supressor tumoral típico 
· Outros genes guardiões estão diretamente envolvidos no reconhecimento e no reparo de tipos específicos de dano ao DNA; eles são genes que sofreram mutação nas síndromes autossômicas recessivas do reparo de DNA 
· A mutação de TP53 ou de outros sensores de dano genômico não transforma diretamente as células, uma vez que a perda da função de guardião não tem efeito direto sobre a proliferação celular ou apoptose 
· Em vez disso, a perda dos genes guardiões permite e acelera a aquisição de mutações em oncogenes e genes supressores de tumor que podem levar ao desenvolvimento de câncer 
· Esse aumento da taxa de mutação quase sempre é referido como fenótipo mutante 
· Os genes que regulam a apoptose e o reparo do DNA podem agir como proto-oncogenes (a perda de uma cópia é suficiente) ou genes supressores de tumor (perda de ambas as cópias)
· Vários tipos de alterações podem afetar os genes causadores de câncer e levam à transformação celular 
· A carcinogênese é um processo de múltiplas etapas resultante do acúmulo de múltiplas alterações genéticas que coletivamente dão origem ao fenótipo transformado 
· Muitos cânceres surgem de lesões precursoras não neoplásicas que já possuem algumas das mutações necessárias para estabelecer um câncer 
· Essas mutações proporcionam vantagens seletivas às células da lesão precursora 
· Neoplasias malignas têm vários atributos fenotípicos, como crescimento excessivo, invasividade local e capacidade de formar metástases distantes 
· Durante algum tempo, muitos tumores se tornam mais agressivos e adquirem maior potencial maligno, esse fenômeno é referido como progressão tumoral e não é representado simplesmente pelo aumento de tamanho do tumor 
· A malignidade em crescimento muitas vezes é adquirida de modo incremental 
· A progressão tumoral e a heterogeneidade associadas resultam de múltiplas mutações que se acumulam independentemente em diferentes gerações de células, gerando subclones com diferentes características, como capacidade de invadir, taxa de crescimento, capacidade metastática, cariótipo, responsividade hormonal e suscetibilidade a drogas antineoplásicas 
· Algumas das mutações podem ser letais; outras podem estimular o crescimento celular, afetando os proto-oncogenes ou genes supressores de tumor 
· Durante a progressão, as células tumorais são submetidas a pressões de seleção imune e não imune 
· As células que são altamente antigênicas são destruídas pelas defesas do hospedeiro, enquanto aquelas com reduzidas necessidades do fator de crescimento são positivamente selecionadas 
· Um tumor em crescimento, portanto, tende a ser enriquecido por subclones que ‘’superam as expectativas’’ e são competentes em sobrevivência, crescimento, invasão e metástase 
· Quando os tumores recorrem após a quimioterapia, o tumor recorrente quase sempre é resistente ao regime dos medicamentos, se este for readministrado 
· Essa resistência adquirida também é uma manifestação de seleção, uma vez que os subclones que acaso sofram mutações, conferindo sobrevivência com resistência a drogas, são responsáveis pelo recrescimento do tumor 
· Assim, a evolução genética e a seleção podem explicar duas das mais perniciosas propriedades dos cânceres: a tendência a se tornaram (1) mais agressivos e (2) menos responsivos à terapia com o tempo 
Referências 
KUMAR, V.; ABBAS, A.; FAUSTO, N. Robbins e Cotran – Patologia – Bases Patológicas das Doenças. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2010;