GT1 - capitulo harrison

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Doenças benignas e malignas da próstata 
Howard I. Scher, James A. Eastham 
 
As alterações benignas e malignas da próstata aumentam com a idade. As necropsias de homens na oitava década de 
vida revelam alterações hiperplásicas em mais de 90% dos indivíduos e alterações malignas em mais de 70%. A alta 
prevalência dessas doenças entre homens idosos, que frequentemente apresentam causas concorrentes de morbidade e 
de mortalidade, exige uma abordagem ao diagnóstico e tratamento levando-se em conta o risco. Isso pode ser obtido 
considerando essas doenças como uma série de condições clínicas. Cada condição representa um marco clínico 
distinto para o qual podem ser recomendados tratamentos com base nos sintomas atuais, no risco de desenvolver 
sintomas ou na morte por doença, em comparação com a morte por outras causas dentro de determinado período. Nos 
distúrbios proliferativos benignos, os sintomas de polaciúria, infecção e potencial de obstrução devem ser ponderados 
contra os efeitos colaterais e as complicações da intervenção clínica ou cirúrgica. Nas neoplasias malignas de 
próstata, os riscos de desenvolvimento de doença, sintomas ou morte por câncer são comparados com a morbidade 
dos tratamentos recomendados e as comorbidades preexistentes. 
ANATOMIA 
A próstata localiza-se na pelve e é circundada pelo reto, pela bexiga e pelos complexos venosos periprostático e 
dorsal e por feixes neurovasculares que são responsáveis pela função erétil, bem como pelo esfincter urinário, que é 
responsável pelo controle passivo da micção. A próstata é composta de glândulas tubuloalveolares ramificadas, 
dispostas em lóbulos e circundadas por estroma fibromuscular. Cada unidade acinar compreende um compartimento 
epitelial, constituído de células epiteliais, basais e neuroendócrinas e separado por uma membrana basal, e um 
compartimento estromal, que contém fibroblastos e células musculares lisas. O antígeno prostático específico (PSA, 
de prostate-specific antigen) e a fosfatase ácida prostática (PAP, de prostatic acid phosphatase) são produzidos nas 
células epiteliais. Tanto as células epiteliais quanto as células do estroma da próstata expressam receptores de 
androgênio (ARs, de androgen receptors) e dependem dos androgênios para seu crescimento. A testosterona, que é o 
principal androgênio circulante, é convertida na glândula em di-hidrotestosterona pela enzima 5α-redutase. 
A parte periuretral da glândula aumenta de tamanho durante a puberdade e depois dos 55 anos, devido ao 
crescimento de células não malignas na zona de transição da próstata que circunda a uretra. A maioria dos cânceres 
desenvolve-se na zona periférica, e o câncer nessa localização pode ser palpado durante o exame de toque retal (TR). 
CÂNCER DE PRÓSTATA 
Em 2013, foram diagnosticados cerca de 238.590 casos de câncer de próstata nos EUA, e 29.720 homens morreram 
desse tipo de câncer. O número absoluto de mortes por câncer de próstata diminuiu nos últimos cinco anos, o que foi 
atribuído por alguns ao uso disseminado de estratégias de detecção com base no PSA. Entretanto, o benefício do 
rastreamento na sobrevida ainda não está bem esclarecido. O paradoxo do tratamento é que, embora a doença 
eventualmente seja diagnosticada em 1 em cada 6 homens, e continue sendo a segunda causa de morte por câncer em 
homens, apenas 1 a cada 30 homens com câncer de próstata morrerá dessa doença. 
EPIDEMIOLOGIA 
Os estudos epidemiológicos mostram que o risco de diagnóstico de câncer de próstata aumenta por um fator de dois 
quando um parente de primeiro grau é acometido e de quatro se dois ou mais forem acometidos. Na atualidade, 
estima-se que 40% dos cânceres de início precoce e 5 a 10% de todos os cânceres de próstata sejam hereditários. O 
câncer de próstata acomete diferentemente os grupos étnicos. Os homens afrodescendentes, em comparação com os 
brancos, apresentam maior incidência de câncer de próstata e tumores maiores, bem como características histológicas 
mais preocupantes. Variantes polimórficas dos genes do AR, do citocromo P450 C17 e da esteroide-5α-redutase tipo 
II (SRD5A2) também foram implicadas nas variações da incidência. 
A prevalência de cânceres detectados na necropsia é semelhante no mundo inteiro, enquanto a incidência da 
doença clínica varia. Por conseguinte, os fatores ambientais e nutricionais podem desempenhar um papel no 
crescimento e na evolução do câncer de próstata. Acredita-se que o consumo elevado de gorduras da dieta, como o 
ácido α-linoleico, ou dos hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, que se formam durante o cozimento de carnes 
vermelhas, aumente o risco. À semelhança do câncer de mama em mulheres asiáticas, o risco de câncer de próstata 
em homens asiáticos aumenta quando mudam para ambientes ocidentais. Os fatores protetores incluem o consumo do 
isoflavonoide genisteína (que inibe a 5α-redutase), encontrado em muitos legumes, vegetais crucíferos que contêm o 
isotiocianato sulforafano, retinoides, como o licopeno encontrado nos tomates, e inibidores da biossíntese de 
colesterol (p. ex., estatinas). O desenvolvimento do câncer de próstata é um processo que ocorre em múltiplas etapas. 
Uma alteração inicial consiste na hipermetilação do promotor do gene GSTP1, que leva à perda de função de um gene 
que destoxifica carcinógenos. O achado de que muitos cânceres de próstata se desenvolvem em um local adjacente a 
uma lesão denominada atrofia inflamatória proliferativa (AIP) sugere um papel da inflamação. 
PREVENÇÃO 
No momento, não existem fármacos nem suplementos dietéticos aprovados pela U.S. Food and Drug Administration 
(FDA) para a prevenção do câncer de próstata, e tampouco há qualquer recomendação feita pelas principais diretrizes 
clínicas. Embora as estatinas possam exercer algum efeito protetor, os riscos potenciais superam os benefícios, tendo 
em vista o pequeno número de homens que morrem por câncer de próstata. Os resultados de vários ensaios clínicos 
de quimioprevenção duplo-cegos, randomizados e de grande porte estabeleceram os inibidores da 5α-redutase 
(5ARIs, de 5α-reductase inhibitors) como tratamento mais provável para reduzir o risco futuro de diagnóstico de 
câncer de próstata. O Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT), em que homens com mais de 55 anos receberam 
placebo ou finasterida, um 5ARI, que inibe a isoforma tipo 1, mostrou uma redução de 25% (intervalo de confiança 
de 95% de 19 a 31%) da prevalência por período do câncer de próstata em todos os grupos etários com a finasterida 
(18,4%) em comparação com o placebo (24,4%). No ensaio clínico Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer 
Events (REDUCE), uma redução semelhante de 23% na prevalência dentro de um período de quatro anos foi 
observada com a dutasterida (p = 0,001). A dutasterida inibe as isoformas de 5ARI de ambos os tipos 1 e 2. Embora 
ambos os estudos tenham alcançado seus objetivos, houve preocupação quanto ao fato de que a maioria dos cânceres 
que foram prevenidos era de baixo risco, enquanto houve uma taxa ligeiramente mais alta de cânceres significativos 
do ponto de vista clínico (aqueles com pontuação mais alta de Gleason) no braço de tratamento. Nenhum desses 
fármacos foi aprovado pela FDA para prevenção do câncer de próstata. Em comparação, o ensaio clínico Selenium 
and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT), que recrutou homens afrodescendentes de 50 anos ou mais e 
outros com ≥ 55 anos, mostrou não haver qualquer diferença na incidência de câncer em pacientes tratados com 
vitamina E (4,6%) ou selênio (4,9%) isoladamente ou em combinação (4,6%) em comparação com placebo (4,4%). 
Uma ausência semelhante de benefício da vitamina E, da vitamina C e do selênio foi observada no Physicians Health 
Study II. 
MODELO DOS ESTADOS CLÍNICOS 
A evolução do câncer de próstata como processo continuum – desde o aparecimento de uma lesão pré-neoplásica e 
invasiva localizada na próstata até uma lesão metastática, que resulta em sintomase, por fim, mortalidade – pode 
estender-se por várias décadas. Para facilitar a abordagem à doença, os riscos concomitantes são considerados no 
contexto de uma série de estados clínicos (Fig. 115.1). Esses estados são definidos de modo operacional, com base no 
estabelecimento ou não de diagnóstico de câncer, e para aqueles com diagnóstico estabelecido, se existem ou não 
metástases detectáveis nos exames de imagem e determinação dos níveis de testosterona no sangue. Com esse tipo de 
abordagem, o indivíduo é incluído em apenas um estado e nele permanece até a evolução da doença. A cada 
avaliação, a decisão de oferecer tratamento e sua forma específica baseiam-se no risco imposto pelo câncer em 
relação às causas concorrentes de mortalidade que possam estar presentes nesse indivíduo. Pode-se concluir que, 
quanto mais avançada a doença, maior a necessidade de tratamento. 
 
Para os pacientes sem diagnóstico de câncer, a decisão de submetê-los a exames para detectar um câncer baseia-se 
na expectativa de vida estimada do indivíduo e, separadamente, na probabilidade da presença de câncer 
significativo do ponto de vista clínico. Para aqueles com diagnóstico de câncer de próstata, o modelo de estados 
clínicos considera a probabilidade de desenvolver sintomas ou de morrer por câncer de próstata. Por conseguinte, 
um paciente com câncer de próstata localizado que foi removido por completo cirurgicamente permanece no 
estado de doença localizada enquanto o PSA continuar indetectável. O tempo de permanência em determinado 
estado torna-se uma medida da eficácia de uma intervenção, embora o efeito possa não ser passível de avaliação 
durante anos. Como muitos homens portadores de câncer ativo não correm risco de desenvolver metástases e 
sintomas ou de morrer, o modelo de estados clínicos possibilita uma distinção entre cura – a eliminação de todas as 
células cancerosas, que constitui o principal objetivo terapêutico no tratamento da maioria dos cânceres – 
e controle do câncer, em que o ritmo de evolução da doença é modificado, e os sintomas são controlados até que o 
paciente venha a morrer de outras causas. Em termos terapêuticos, ambos podem ser equivalentes do ponto de 
vista do paciente se este não tiver apresentado sintomas da doença, ou se não houver necessidade de tratamento 
para controlá-la. Mesmo quando se documenta a ocorrência de recidiva, o tratamento imediato nem sempre é 
necessário. Com efeito, por ocasião do diagnóstico, a necessidade de intervenção baseia-se no ritmo de evolução da 
doença à medida que ela progride no indivíduo, em relação à razão de risco-benefício do tratamento proposto. 
RASTREAMENTO E DIAGNÓSTICO 
Exame físico A necessidade de estabelecer um diagnóstico de câncer de próstata baseia-se nos sintomas, no TR 
anormal ou, mais comumente, em uma alteração ou elevação dos níveis séricos de PSA. A história urológica deve 
focalizar os sintomas de obstrução da via de saída, continência, potência ou alteração no padrão ejaculatório. 
O TR avalia o tamanho e a consistência da próstata, bem como anormalidades em seu interior ou fora dela. 
Muitos cânceres ocorrem na região periférica e podem ser palpados pelo TR. Em geral, os carcinomas são duros, 
nodulares e irregulares, enquanto o endurecimento também pode ser devido à hipertrofia prostática benigna (HPB) ou 
a cálculos. De modo global, 20 a 25% dos homens com TR anormal apresentam câncer. 
Antígeno prostático específico O PSA (peptidase relacionada à calicreína 3; KLK3) é uma serina-protease 
relacionada com a calicreína, que provoca liquefação do coágulo seminal. É produzido por células epiteliais tanto não 
malignas quanto malignas e, portanto, é prostático específico e não específico do câncer de próstata. Os níveis séricos 
também podem aumentar devido à prostatite e à HPB. Os níveis séricos não são afetados significativamente pelo TR, 
porém a realização de biópsia de próstata pode aumentar os níveis de PSA em até dez vezes durante 8 a 10 semanas. 
O PSA que circula no sangue é inativo e ocorre principalmente como complexo com o inibidor da protease, a α1-
antiquimiotripsina, e como formas de PSA livre (não ligado). A formação de complexos entre o PSA, a α2-
macroglobulina ou outros inibidores da protease é menos significativa. O PSA livre é rapidamente eliminado do 
sangue por filtração glomerular, com meia-vida estimada de 12 a 18 horas. A eliminação do PSA ligado à α1-
antiquimiotripsina é lenta (meia-vida estimada de 1 a 2 semanas), visto que o complexo é demasiado grande para ser 
depurado pelos rins. Os níveis devem ficar indetectáveis depois de cerca de seis semanas se a próstata tiver sido 
removida. Pode-se utilizar a coloração imuno-histoquímica para o PSA para estabelecer um diagnóstico de câncer de 
próstata. 
RASTREAMENTO E DETECÇÃO PRECOCE COM BASE NO ANTÍGENO PROSTÁTICO 
ESPECÍFICO O teste do PSA foi aprovado pela FDA em 1994 para a detecção precoce do câncer de próstata, e o 
uso disseminado desse teste desempenhou um papel significativo na proporção de homens diagnosticados com câncer 
de estágio inicial: mais de 70 a 80% dos casos de câncer recém-diagnosticados estão confinados clinicamente à 
glândula. O nível de PSA no sangue está fortemente associado ao risco e ao prognóstico do câncer de próstata. Uma 
única determinação do PSA aos 60 anos está associada (área sob a curva [AUC, de area under the curve] de 0,90) a 
um risco vitalício de morte por câncer de próstata. A maioria das mortes por câncer de próstata (90%) ocorre em 
homens com nível de PSA no quartil superior (> 2 ng/mL), embora apenas uma minoria dos homens com níveis de 
PSA > 2 ng/mL desenvolva câncer de próstata letal. Apesar dessa situação e das reduções da taxa de mortalidade 
relatadas em ensaios clínicos de triagem de câncer de próstata randomizados e de grande porte, o uso rotineiro do 
teste continua controverso. 
A U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) procedeu a uma revisão das evidências para triagem do 
câncer de próstata e fez uma recomendação clara contra esse tipo de triagem. Ao atribuir um grau “D” na formulação 
da recomendação com base nessa revisão, a USPSTF concluiu que “existe uma certeza moderada ou alta de que esse 
serviço oferecido ao paciente não tem qualquer benefício efetivo, ou de que os prejuízos superam os benefícios”. Há 
dúvidas razoáveis quanto ao fato de os prejuízos da triagem, do sobrediagnóstico e do tratamento excessivo serem 
justificados pelos benefícios representados pela taxa de mortalidade reduzida do câncer de próstata. Em resposta à 
USPSTF, a American Urological Association (AUA) atualizou sua declaração de consenso sobre o rastreamento do 
câncer de próstata. Foi concluído que a qualidade das evidências para os benefícios do rastreamento era moderada, 
enquanto as evidências de prejuízo eram altas para homens de 55 a 69 anos. Para homens fora dessa faixa etária, não 
haviam evidências quanto aos benefícios, porém continuavam os prejuízos do rastreamento, incluindo 
sobrediagnóstico e tratamento excessivo. A AUA recomenda uma tomada de decisão compartilhada, considerando o 
rastreamento com uso do PSA para homens de 55 a 69 anos, um grupo etário alvo em que os benefícios podem 
superar os prejuízos. Fora dessa faixa etária, o rastreamento com uso do PSA como exame de rotina não foi 
recomendado com base nas evidências disponíveis. As diretrizes completas estão disponíveis em 
www.AUAnet.org/education/guidelines/prostate-cancer-detection.cfm. 
Os critérios para o PSA utilizados para recomendar uma biópsia prostática diagnóstica evoluíram com o passar 
do tempo. Entretanto, com base no ponto de corte comumente usado para biópsia de próstata (PSA total ≥ 4 ng/mL), 
a maioria dos homens com elevação do PSA não apresenta evidências histológicas de câncer de próstata na biópsia. 
Além disso, muitos homens com níveis de PSA abaixo desse ponto de corte abrigam células cancerosas na próstata. 
As informações do PCPT demonstramque não existe qualquer valor de PSA abaixo do qual o risco do câncer de 
próstata seja nulo. Por conseguinte, o nível de PSA estabelece a probabilidade de que um homem irá apresentar 
câncer se for submetido a uma biópsia de próstata. A meta é aumentar a sensibilidade do teste para homens mais 
jovens que têm mais tendência a morrer da doença e reduzir a frequência de detecção dos cânceres de baixo potencial 
maligno em homens idosos com maior tendência a morrer de outras causas. Os pacientes com prostatite sintomática 
devem receber um ciclo de antibióticos antes da biópsia. Todavia, o uso rotineiro de antibióticos em homens 
assintomáticos com níveis elevados de PSA é fortemente desencorajado. 
Biópsia de próstata O diagnóstico de câncer é estabelecido por meio de biópsia por agulha guiada por imagem. A 
visualização direta por ultrassonografia transretal (USTR) ou ressonância magnética (RM) assegura a obtenção de 
amostras de todas as áreas da glândula. Os esquemas atuais recomendam uma biópsia de padrão estendido de 12 
fragmentos, incluindo uma amostra da zona periférica, bem como de um nódulo palpável dirigido por lesão ou 
amostra suspeita guiada por imagem. Os homens com níveis anormais de PSA e biópsia negativa são aconselhados a 
se submeter a uma segunda biópsia. 
PATOLOGIA NA BIÓPSIA Cada fragmento da biópsia é examinado à procura de câncer, e o câncer é então 
quantificado com base na extensão do tumor dentro da amostra e na porcentagem da amostra envolvida. Entre os 
cânceres identificados, mais de 95% consistem em adenocarcinomas; o restante inclui tumores de células escamosas 
ou de transição ou, raramente, carcinossarcomas. As metástases para a próstata são raras; todavia, em alguns casos, os 
cânceres de cólon ou os tumores de células de transição da bexiga invadem a glândula por extensão direta. 
Quando se estabelece o diagnóstico de câncer de próstata, atribui-se uma medida de agressividade histológica 
utilizando o sistema de graduação de Gleason, em que os padrões histológicos glandulares dominantes e secundários 
recebem pontuações de 1 (bem diferenciados) a 5 (indiferenciados), sendo a pontuação somada para obter um escore 
total de 2 a 10 para cada tumor. A área menos diferenciada do tumor (i.e., a área com maior grau histológico) 
frequentemente determina o comportamento biológico. A presença ou ausência de invasão perineural e a 
disseminação extracapsular também são registradas. 
Estadiamento do câncer de próstata O sistema de estadiamento de tumor, linfonodos, metástases (TNM) inclui 
categorias para cânceres identificados apenas com base nos níveis anormais de PSA (T1c), aqueles palpáveis, porém 
clinicamente confinados à glândula (T2), e aqueles com extensão para fora da glândula (T3 e T4) (Quadro 115.1, 
Fig. 115.2). O TR isoladamente não é preciso para determinar a extensão da doença dentro da glândula, a presença ou 
ausência de invasão capsular, o comprometimento das vesículas seminais e a extensão da doença para os linfonodos. 
Devido à inadequação do TR para estadiamento, o sistema de estadiamento TNM foi modificado para incluir os 
resultados de imagem. Infelizmente, nenhum exame isolado demonstrou indicar com acurácia o estágio ou a presença 
de doença restrita ao órgão, o comprometimento das vesículas seminais ou a disseminação para linfonodos. 
QUADRO 115.1 CLASSIFICAÇÃO DE TUMOR, LINFONODOS, METÁSTASES (TNM) 
Sistema de estadiamento TNM para câncer de próstataa 
Tx O tumor primário não pode ser avaliado 
T0 Nenhuma evidência do tumor primário 
Doença localizada 
T1 Tumor clinicamente inaparente, não palpável e não visualizado em imagem 
T1a Achado histológico incidental de tumor em ≤ 5% do tecido ressecado; não palpável 
T1b Achado histológico incidental de tumor em > 5% de tecido ressecado 
T1c Tumor identificado por biópsia por agulha (p. ex., devido ao nível elevado de PSA) 
T2 Tumor confinado dentro da próstatab 
T2a Tumor que acomete metade de um lobo ou menos 
T2b Tumor que acomete mais da metade de um lobo, mas não ambos os lobos 
T2c Tumor que acomete ambos os lobos 
Extensão local 
T3 Tumor que se estende através da cápsula prostáticac 
T3a Extensão extracapsular (unilateral ou bilateral) 
T3b Tumor que invade a(s) vesícula(s) seminal(is) 
T4 Tumor fixo ou que invade estruturas adjacentes diferentes das vesículas seminais, como esfincter externo, reto, bexiga, músculos levantadores e/ou parede pélvica 
Doença metastática 
N1 Linfonodos regionais positivos 
M1 Metástases a distância 
aRevisto de SB Edge et al. (eds): AJCC Cancer Staging Manual, 7th ed., New York, Springer, 2010. 
bUm tumor encontrado em um ou ambos os lobos por biópsia por agulha, porém não palpável ou visualizado de modo confiável por imagem, é classificado como T1c. 
cA invasão no ápice da próstata ou dentro da cápsula prostática (mas não fora dela) não é classificada como T3, mas como T2. 
Abreviação: PSA, antígeno prostático específico. 
 
FIGURA 115.2 Estágios T do câncer de próstata. (A) T1 – Tumor clinicamente aparente, não palpável nem 
visível em imagem; (B) T2 – Tumor confinado dentro da próstata; (C) T3 – Tumor que se estende através da 
cápsula prostática e pode invadir as vesículas seminais; (D) T4 – Tumor fixo ou que invade estruturas 
adjacentes. Oitenta por cento dos pacientes apresentam doença local (T1 e T2), que está associada a uma taxa 
de sobrevida de até 100% após cinco anos. Um adicional de 12% dos pacientes apresentam doença regional 
(T3 e T4 sem metástases), que também está associada com uma taxa de sobrevida de 100% após cinco anos. 
Quatro por cento dos pacientes apresentam doença a distância (T4 com metástases), que está associada com 
uma taxa de sobrevida de cinco anos de 28%. (Três por cento dos pacientes não têm graduação. Esse grupo 
está associado a uma taxa de sobrevida de cinco anos de 73%.) (Dados de 
AJCC, http://seer.cancer.gov/statfacts/html/prost.html. Figura © 2014 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; 
usada com autorização.) 
A USTR constitui a técnica de imagem mais frequentemente empregada para avaliação do tumor primário; 
entretanto, sua principal utilidade é orientar as biópsias de próstata, e não o estadiamento. Nenhum achado na USTR 
indica consistentemente a presença certa de câncer. A tomografia computadorizada (TC) carece de sensibilidade e de 
especificidade para detectar qualquer extensão extraprostática e mostra-se inferior à RM na visualização dos 
linfonodos. Em geral, a RM realizada com bobina endorretal é superior à TC para detectar a presença de câncer na 
próstata e avaliar a extensão local da doença. As imagens obtidas em T1 produzem um alto sinal na gordura 
periprostática, no plexo venoso periprostático, nos tecidos perivesiculares, nos linfonodos e na medula óssea. A RM 
ponderada em T2 demonstra a arquitetura interna da próstata e das vesículas seminais. A maioria dos cânceres exibe 
um baixo sinal, enquanto a zona periférica normal tem um sinal elevado, embora a técnica careça de sensibilidade e 
especificidade. A RM também é útil para o planejamento da cirurgia e da radioterapia. 
As cintilografias ósseas com radionuclídeos são usadas para avaliar a disseminação para locais ósseos. Esse 
exame é sensível, porém relativamente inespecífico, visto que as áreas de maior captação nem sempre estão 
relacionadas com doença metastática. As fraturas em consolidação, a artrite, a doença de Paget e outras condições 
também causam uma captação anormal. As cintilografias ósseas verdadeiramente positivas são raras quando o nível 
de PSA é < 10 ng/mL, a não ser que o tumor seja de alto grau. 
TRATAMENTO TRATAMENTO DO CÂNCER DE PRÓSTATA COM BASE NO ESTADO CLÍNICO 
CÂNCER DE PRÓSTATA CLINICAMENTE LOCALIZADO 
Os cânceres de próstata clinicamente localizados são os que parecem não apresentar metástases após a 
realização dos estudos de estadiamento. Os pacientes com doença localizada são tratados com 
prostatectomia radical, radioterapia ou observação ativa. A escolhado tratamento requer a consideração 
de vários fatores: a presença de sintomas, a probabilidade de que o tumor não tratado possa afetar 
adversamente a qualidade ou a duração da sobrevida do paciente e, portanto, exigir tratamento, e a 
probabilidade de que o tumor possa ser curado com tratamento de modalidade única direcionado para a 
próstata ou exija tratamento tanto local quanto sistêmico para obter a cura. 
Os dados da literatura não fornecem evidências claras da superioridade de qualquer tratamento em 
relação a outro. A comparação dos resultados de várias formas de tratamento é limitada por falta de 
ensaios clínicos prospectivos, viés de referência, experiência das equipes de tratamento e diferenças nos 
parâmetros finais e nas definições de controle do câncer. Com frequência, a sobrevida sem recidiva do 
http://seer.cancer.gov/statfacts/html/prost.html
PSA é usada, visto que um efeito sobre a progressão metastática ou a sobrevida pode não se manifestar 
durante anos. Após cirurgia radical para remover todo o tecido prostático, o PSA deve tornar-se 
indetectável no sangue dentro de seis semanas. Se o PSA continuar ou se tornar detectável depois da 
prostatectomia radical, deve-se considerar a presença de doença persistente. Em contrapartida, após 
radioterapia, o PSA não se torna indetectável, visto que os elementos não malignos remanescentes da 
glândula continuam produzindo PSA, mesmo que todas as células cancerosas tenham sido eliminadas. 
De forma semelhante, o controle do câncer não está bem definido para um paciente submetido a 
observação ativa, visto que os níveis de PSA continuam aumentando na ausência de tratamento. Outros 
resultados são o tempo para a progressão objetiva (local ou sistêmica), a sobrevida específica para o 
câncer e a sobrevida global; todavia, a avaliação desses resultados pode levar anos. 
Quanto mais avançada a doença, menor a probabilidade de controle local e maior a probabilidade 
de recidiva sistêmica. Mais importante é o fato de que, nas categorias de doença T1, T2 e T3, encontram-
se tumores com uma variedade de prognósticos. Alguns tumores T3 são passíveis de cura com 
tratamento direcionado apenas para a próstata, e algumas lesões T1 apresentam uma alta probabilidade 
de recidiva sistêmica, exigindo a integração dos tratamentos locais e sistêmicos para a obtenção de uma 
cura. Para os tumores T1c, em particular, o estágio por si só não é adequado para prever os resultados e 
selecionar o tratamento; é necessário considerar outros fatores. 
Nomogramas Para avaliar melhor os riscos e orientar a escolha do tratamento, muitos grupos 
desenvolveram modelos prognósticos ou nomogramas que utilizam uma combinação do estágio T inicial, 
do escore de Gleason na biópsia e do PSA basal. Alguns empregam pontos de corte distintos (PSA < 10 
ou ≥ 10 ng/mL; escore de Gleason ≤ 6, 7 ou ≥ 8); outros empregam nomogramas que utilizam o PSA e o 
escore de Gleason como variáveis contínuas. Foram descritos mais de 100 nomogramas que fornecem 
uma previsão da probabilidade de câncer clinicamente significativo, da extensão da doença (limitada ao 
órgão versus não limitada ao órgão, com linfonodos negativos ou positivos) ou da probabilidade de 
sucesso do tratamento para terapias locais específicas utilizando variáveis de pré-tratamento. Existe uma 
considerável controvérsia sobre o que constitui um “alto risco”, com base em uma probabilidade 
antecipada de sucesso ou fracasso. Nessas situações, os nomogramas e modelos preditivos podem ser 
válidos apenas até certo ponto. Há controvérsias sobre exatamente que probabilidade de sucesso ou 
fracasso levaria um médico a recomendar e um paciente a procurar abordagens alternativas. Por 
exemplo, pode ser apropriado recomendar uma cirurgia radical para um paciente mais jovem com baixa 
probabilidade de cura. Os nomogramas são continuamente aprimorados para incorporar outros 
parâmetros clínicos, determinantes biológicos e ano de tratamento, que também podem afetar os 
resultados, tornando as decisões de tratamento um processo dinâmico. 
Eventos adversos relacionados com o tratamento A frequência de eventos adversos varia de acordo 
com a modalidade de tratamento e a experiência da equipe. Por exemplo, após prostatectomia radical, as 
taxas de incontinência variam de 2 a 47%, enquanto as de impotência são de 25 a 89%. Parte dessa 
variabilidade decorre da definição das complicações e do relato ou não do evento pelo médico ou 
paciente. O momento da avaliação também é importante. Depois da cirurgia, a impotência é imediata, 
mas pode reverter com o passar do tempo, ao passo que, com a radioterapia, a impotência não é 
imediata, mas pode surgir com o decorrer do tempo. Para os pacientes, a maior preocupação reside nos 
efeitos sobre a continência, a potência sexual e a função intestinal. 
Prostatectomia radical A prostatectomia radical tem por objetivo remover o câncer por completo com 
uma margem livre de doença a fim de manter a continência ao preservar o esfincter externo, bem como 
manter a potência sexual ao poupar os nervos autônomos no feixe neurovascular. O procedimento é 
aconselhado para pacientes com expectativa de vida de 10 anos ou mais e é realizado por via retropúbica 
ou perineal ou por abordagem laparoscópica manual ou robótica minimamente invasiva. O prognóstico 
pode ser previsto com o uso de nomogramas pós-operatórios, que consideram os fatores existentes antes 
do tratamento e os achados patológicos na cirurgia. A falha do PSA costuma ser definida como um valor 
superior a 0,1 ou 0,2 ng/mL. Faltam critérios específicos para orientar a escolha de uma abordagem em 
relação à outra. As abordagens minimamente invasivas oferecem a vantagem de um tempo mais curto de 
internação e menor perda de sangue. As taxas de controle do câncer e as taxas de recuperação da 
continência e da função erétil são comparáveis entre abordagens invasivas abertas e minimamente 
invasivas. O cirurgião, mais do que a abordagem cirúrgica usada, é mais importante na determinação dos 
resultados após a avaliação da cirurgia. 
A terapia hormonal neoadjuvante também tem sido explorada em uma tentativa de melhorar o 
prognóstico da cirurgia para pacientes de alto risco utilizando uma variedade de definições. Os resultados 
de vários ensaios clínicos de grande porte que testaram três ou oito meses de depleção androgênica 
antes da cirurgia mostraram que os níveis séricos de PSA diminuíram em 96%, houve uma redução do 
volume da próstata de 34%, e as taxas de positividade das margens diminuíram de 41 para 17%. 
Infelizmente, os hormônios não produziram uma melhora na sobrevida livre de recidiva do PSA. Por 
conseguinte, não se recomenda o tratamento hormonal neoadjuvante. 
Os fatores associados à incontinência após prostatectomia radical incluem idade avançada e 
comprimento da uretra, que afeta a capacidade de preservá-la além do ápice e do esfincter distal. A 
habilidade e a experiência do cirurgião também constituem fatores. A recuperação da função erétil está 
associada a uma idade mais jovem, qualidade das ereções antes da cirurgia e ausência de lesão dos 
feixes neurovasculares. Em geral, a função erétil começa a retornar dentro de seis meses após a cirurgia 
quando ambos os feixes neurovasculares são preservados. A potência é reduzida pela metade se um dos 
feixes neurovasculares for sacrificado. De modo global, com a disponibilidade de fármacos como os 
inibidores da fosfodiesterase-5 (PDE5), o uso intrauretral de alprostadil e as injeções intracavernosas de 
vasodilatadores, muitos pacientes recuperam uma função sexual satisfatória. 
Radioterapia A radioterapia é administrada por feixe externo, fontes radioativas implantadas na glândula 
ou combinação das duas técnicas. 
RADIOTERAPIA POR FEIXE EXTERNO A radioterapia por feixe externo atual exige planos de 
tratamento conformacional tridimensional para maximizar a dose administrada à próstata e reduzir ao 
mínimo a exposição do tecido normal adjacente. A radioterapia de intensidademodulada (RTIM) 
possibilita o ajuste da dose e a liberação de doses mais altas na próstata, bem como uma maior redução 
da exposição dos tecidos normais, em comparação com o tratamento conformacional tridimensional 
apenas. Essas vantagens possibilitaram a administração segura de doses > 80 Gy e resultaram em 
maiores taxas de controle local e menos efeitos colaterais. 
O controle do câncer após radioterapia foi definido por diversos critérios, incluindo declínio do PSA 
para menos de 0,5 ou 1 ng/mL, valores “não ascendentes” de PSA e biópsia da próstata negativa dentro 
de dois anos após o término do tratamento. A definição-padrão atual de falha bioquímica (a definição de 
Phoenix) consiste em uma elevação do PSA ≥ 2 ng/mL acima do menor valor obtido de PSA. A data do 
fracasso é “atual” e não retrospectiva. 
A dose de radiação é de importância crítica para a erradicação do câncer de próstata. Em um 
estudo representativo, um nível mínimo de PSA < 1,0 ng/mL foi obtido em 90% dos pacientes que 
receberam 75,6 ou 81,0 Gy versus 76 e 56% dos que receberam 70,2 e 64,8 Gy, respectivamente. As 
taxas de biópsias positivas dentro de 2,5 anos foram de 4% para pacientes tratados com 81 Gy versus 27 
e 36% dos que receberam 75,6 e 70,2 Gy, respectivamente. 
De modo global, a radioterapia está associada a uma maior frequência de complicações intestinais 
(principalmente diarreia e proctite) do que a cirurgia. A frequência está diretamente relacionada com o 
volume da parede retal anterior que recebe tratamento em doses plenas. Em uma série, foi observada 
uma toxicidade retal ou urinária de grau 3 em 2,1% dos pacientes que receberam uma dose mediana de 
75,6 Gy, enquanto estenoses uretrais de grau 3 exigindo dilatação se desenvolveram em 1% dos casos, 
todos os quais submetidos a ressecção transuretral da próstata (RTUP). Os dados reunidos mostram que 
a frequência de toxicidades dos graus 3 e 4 é de 6,9 e 3,5%, respectivamente, para pacientes que 
receberam mais de 70 Gy. A frequência de disfunção erétil está relacionada com a idade do paciente, a 
qualidade das ereções antes do tratamento, a dose administrada e o momento da avaliação. A disfunção 
erétil pós-irradiação está relacionada com uma ruptura do suprimento vascular, e não das fibras nervosas. 
A terapia hormonal neoadjuvante antes da radioterapia tem por objetivo diminuir o tamanho da 
próstata e, consequentemente, reduzir a exposição dos tecidos normais a doses integrais de radiação, 
aumentar as taxas de controle local e diminuir a taxa de fracasso sistêmico. A terapia hormonal a curto 
prazo pode diminuir as toxicidades e melhorar as taxas de controle local, porém é necessário um 
tratamento em longo prazo (2 a 3 anos) para prolongar o tempo de falha do PSA e reduzir o risco de 
doença metastática em homens com cânceres de alto risco. O impacto na sobrevida não está bem 
esclarecido. 
BRAQUITERAPIA A braquiterapia refere-se à implantação direta de fontes radioativas (grânulos) na 
próstata. Baseia-se no princípio de que o depósito de energia radioativa nos tecidos diminui em função do 
quadrado da distância da fonte (Cap. 103e). O objetivo é fornecer uma irradiação intensa da próstata, 
minimizando a exposição dos tecidos adjacentes. A técnica-padrão atual obtém uma distribuição mais 
homogênea da dose colocando as sementes de acordo com um modelo individualizado, com base na 
avaliação do câncer por exame de imagem e dosimetria computadorizada. O implante é realizado por via 
transperineal, como procedimento ambulatorial com obtenção de imagem em tempo real. 
Os avanços nas técnicas de braquiterapia resultaram em menos complicações e em acentuada 
redução nas taxas de recidiva local. Em uma série de 197 pacientes com acompanhamento durante um 
período mediano de três anos, a sobrevida atuarial de cinco anos livre de recidiva do PSA para pacientes 
com níveis de PSA de 0 a 4, 4 a 10 e > 10 ng/mL antes do tratamento foi de 98, 90 e 89%, 
respectivamente. Em outro relato de 201 pacientes submetidos a biópsia após tratamento, 80% foram 
negativos, 17% indeterminados e 3% positivos. Esses resultados não mudaram com o acompanhamento 
mais prolongado. Entretanto, muitos médicos acreditam que é melhor reservar a braquiterapia para os 
pacientes com prognósticos bons ou intermediários. 
A braquiterapia é bem tolerada, embora a maioria dos pacientes apresente polaciúria e urgência, 
que podem persistir por vários meses. Foi observada a ocorrência de incontinência em 2 a 4% dos casos. 
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788580555875/epub/OEBPS/Text/chapter103.xhtml
São observadas taxas mais altas de complicações em pacientes que previamente foram submetidos a 
RTUP, enquanto aqueles com sintomas obstrutivos em condições basais apresentam maior risco de 
retenção e persistência dos sintomas urinários. Foi relatada a ocorrência de proctite em menos de 2% dos 
pacientes. 
Vigilância ativa Apesar de o câncer de próstata ser a forma mais comum de câncer que acomete 
homens nos EUA, o diagnóstico está sendo estabelecido mais precocemente, e os pacientes procuram 
com mais frequência assistência médica com doença no estágio inicial. A vigilância ativa, anteriormente 
descrita como observação cuidadosa ou adiamento do tratamento, é a política de monitoração da doença 
em intervalos predeterminados com TR, medições dos níveis de PSA e biópsias repetidas da próstata, 
conforme indicado, até que as alterações histológicas ou sorológicas correlacionadas com a progressão 
justifiquem a instituição de tratamento com intenção curativa. Essa abordagem foi desenvolvida a partir de 
estudos que avaliaram predominantemente homens idosos portadores de tumores bem diferenciados que 
não demonstravam qualquer progressão clinicamente significativa por longos períodos, do 
reconhecimento do contraste entre incidência e mortalidade pela doença específica, da alta prevalência 
de cânceres na necropsia e do esforço em reduzir o tratamento excessivo. Um estudo de rastreamento 
recente estimou que entre 50 e 100 homens com doença de baixo risco necessitariam de tratamento para 
evitar a morte por câncer de próstata. 
Os resultados de um ensaio clínico randomizado conduzido na Suécia sobre a prostatectomia 
radical versus a vigilância ativa serviram de argumento contra a vigilância ativa. Com um 
acompanhamento mediano de 6,2 anos, os homens tratados com cirurgia radical tiveram um risco mais 
baixo de morte por câncer de próstata do que os pacientes submetidos a vigilância ativa 
(4,6 versus 8,9%) e um risco também mais baixo de progressão metastática (razão de probabilidade de 
0,63). A seleção dos casos é crítica, e a determinação dos parâmetros clínicos preditivos de 
agressividade do câncer que podem ser usados para selecionar de modo confiável os pacientes que mais 
provavelmente irão se beneficiar da vigilância ativa constitui uma área de intensa pesquisa. Em uma série 
de prostatectomias, foi estimado que 10 a 15% dos pacientes tratados tiveram doença “insignificante”. Um 
conjunto de critérios inclui homens com tumores T1c clínicos com grau 6 ou menos de Gleason na 
biópsia, envolvendo três ou menos amostras, apresentando cada uma delas menos de 50% de 
comprometimento pelo tumor e densidade de PSA de menos de 0,15. 
As preocupações relativas à vigilância ativa incluem a capacidade limitada de prever os achados 
patológicos na biópsia por agulha, mesmo quando são obtidos múltiplos fragmentos, a natureza multifocal 
reconhecida da doença e a possibilidade de perder uma oportunidade de curar a doença. Os 
nomogramas para ajudar a prever quais os pacientes que podem ser submetidos a uma vigilância ativa 
com segurança continuam sendo aprimorados, e, à medida que sua acurácia preditiva melhora, pode-se 
esperar um número maior de pacientes candidatos. 
ELEVAÇÃO DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO APÓS TERAPIA LOCAL DEFINITIVA 
Essa expressão refere-se a um grupo de pacientes cuja única manifestação da doença consiste em 
elevação do PSA após cirurgiae/ou radioterapia. Por definição, não há evidências de doença no exame 
de imagem. Para esses pacientes, a questão central é saber se a elevação do PSA resulta de doença 
persistente no local primário, doença sistêmica ou ambas. Teoricamente, a doença no local primário ainda 
pode ser passível de cura com tratamento local adicional. 
A decisão quanto à recomendação de radioterapia após prostatectomia é orientada pelos achados 
patológicos por ocasião da cirurgia, visto que os exames de imagem, como a TC e a cintilografia óssea, 
em geral não são esclarecedores. Alguns recomendam uma tomografia por emissão de pósitrons (PET, 
de positron emission tomography) com colina-11, porém sua disponibilidade é limitada nos EUA. Outros 
recomendam a realização de biópsia da anastomose uretrovesical antes de considerar a radioterapia, 
enquanto outros ainda tratam o paciente empiricamente, com base no risco. Os fatores preditivos de 
resposta à radioterapia de recuperação consistem em margem cirúrgica positiva, grau mais baixo de 
Gleason na amostra de prostatectomia radical, intervalo longo entre a cirurgia e a falha do PSA, tempo de 
duplicação longo do PSA, ausência de doença nos linfonodos e baixo valor do PSA (< 0,5 a 1 ng/mL) por 
ocasião da radioterapia. Em geral, a radioterapia não é recomendada quando o PSA está 
persistentemente elevado depois da cirurgia, o que costuma indicar a disseminação da doença para fora 
do leito prostático e a improbabilidade de seu controle com radioterapia. Como no caso de outras 
doenças, dispõe-se também de nomogramas para prever a probabilidade de sucesso. 
Para pacientes com elevação do PSA após a radioterapia, pode-se considerar a terapia local de 
recuperação se a doença era “curável” por ocasião do diagnóstico, se foi documentada a presença de 
doença persistente na biópsia da próstata e se não foi observada qualquer doença metastática nos 
exames de imagem. Infelizmente, a seleção dos casos é pouco definida na maioria das séries, e a 
morbidade é significativa. As opções incluem prostatectomia radical de recuperação, crioterapia de 
recuperação, radioterapia de recuperação e eletroporação irreversível de recuperação. 
A elevação do PSA após a cirurgia ou a radioterapia pode indicar doença subclínica ou 
micrometastática, com ou sem recidiva local. Nesses casos, a necessidade de tratamento depende, em 
parte, da probabilidade estimada de que o paciente irá apresentar doença metastática clinicamente 
detectável em uma cintilografia e do momento em que isso ocorrerá. Foi constatado que a terapia 
imediata nem sempre é necessária em uma série em que os pacientes que sofreram recidiva bioquímica 
após prostatectomia radical não receberam qualquer tratamento sistêmico até a documentação de doença 
metastática. De modo global, o tempo mediano de progressão para metástases com exames de imagem 
foi de oito anos, e 63% dos pacientes com valores crescentes de PSA permaneceram sem metástases 
dentro de cinco anos. Os fatores associados à progressão incluíram escore de Gleason da amostra de 
prostatectomia radical, tempo de recidiva e tempo de duplicação do PSA. Para pacientes com grau de 
Gleason ≥ 8, a probabilidade de progressão metastática foi de 37, 51 e 71% dentro de 3, 5 e 7 anos, 
respectivamente. Quando o tempo levado para a ocorrência de recidiva foi de < 2 anos, e o tempo de 
duplicação do PSA foi longo (> 10 meses), a proporção de pacientes com doença metastática nos 
mesmos intervalos foi de 23, 32 e 53% versus 47, 69 e 79%, quando o tempo de duplicação foi curto (< 
10 meses). Os tempos de duplicação do PSA também são prognósticos de sobrevida. Em uma série, 
todos os pacientes que sucumbiram à doença tiveram tempos de duplicação do PSA de três meses ou 
menos. 
A maioria dos médicos aconselha o tratamento quando os tempos de duplicação do PSA são de 12 
meses ou menos. Uma dificuldade na previsão do risco de disseminação metastática, dos sintomas ou da 
morte por doença na situação de elevação do PSA é o fato de que a maioria dos pacientes recebe 
alguma forma de tratamento antes do desenvolvimento de metástases. Todavia, os modelos preditivos 
continuam sendo aprimorados. 
DOENÇA METASTÁTICA: NÃO CASTRADOS 
O câncer de próstata metastático no estado não castrado inclui homens com metástases visíveis em 
exames de imagem e níveis de testosterona característicos de não castrados (> 150 ng/dL). O paciente 
pode ser recém-diagnosticado ou sofrer recidiva após o tratamento para a doença localizada. Os 
sintomas de doença metastática incluem dor em consequência da disseminação óssea, embora muitos 
pacientes sejam assintomáticos, apesar da disseminação extensa. Os sintomas relacionados com o 
comprometimento da medula óssea, compressão da medula espinal ou coagulopatia são menos comuns. 
O tratamento-padrão consiste na depleção/redução dos androgênios por meios clínicos ou 
cirúrgicos e/ou bloqueio da ligação dos androgênios ao AR com antiandrogênios. Mais de 90% dos 
hormônios masculinos originam-se nos testículos, e menos de 10% são sintetizados nas glândulas 
suprarrenais. A orquiectomia cirúrgica constitui o “padrão ouro”, porém raramente é usada, devido à 
disponibilidade de tratamentos clínicos efetivos e ao uso mais disseminado de hormônios de modo 
intermitente com os quais esses pacientes são tratados por períodos definidos, seguidos de interrupção 
intencional do tratamento (discutida de modo detalhado adiante) (Fig. 115.3). 
 
FIGURA 115.3 Locais de ação das diferentes terapias hormonais. ACTH, hormônio adrenocorticotrófico, 
de adrenocorticotropic hormone; AR, receptor de androgênios; ARE, elemento de resposta dos androgênios, 
de androgen-response element; CRH, hormônio liberador de corticotrofina, de corticotropin-releasing hormone; 
DHEA, desidroepiandrosterona, de dehydroepiandrosterone; DHEA-S, sulfato de desidroepiandrosterona; DHT, 
di-hidrotestosterona; GnRH, hormônio liberador das gonadotrofinas; LH, hormônio luteinizante, de luteinizing 
hormone. 
Agentes que reduzem os níveis de testosterona Os tratamentos clínicos que reduzem os níveis de 
testosterona incluem agonistas/antagonistas do hormônio liberador das gonadotrofinas (GnRH, 
de gonadotropin-releasing hormone), inibidores da 17,20-liase, inibidores da CYP17, estrogênios e 
agentes progestacionais. Entre esses fármacos, os análogos do GnRH, como o acetato de leuprorrelina e 
o acetato de gosserrelina, produzem inicialmente uma elevação do hormônio luteinizante e do hormônio 
folículo-estimulante, seguida de infrarregulação dos receptores na hipófise, exercendo uma castração 
química. Esses fármacos foram aprovados com base em comparações randomizadas mostrando uma 
melhora do perfil de segurança (especificamente, redução da toxicidade cardiovascular) em relação ao 
dietilestilbestrol (DES), com potência equivalente. A elevação inicial da testosterona pode resultar em 
exacerbação clínica da doença. Por conseguinte, esses fármacos estão relativamente contraindicados 
para homens com sintomas obstrutivos significativos, dor relacionada com o câncer ou comprometimento 
da medula espinal. Os antagonistas do GnRH, como o degarelix, produzem níveis de castração de 
testosterona dentro de 48 horas, sem a elevação inicial da testosterona sérica, e não causam 
exacerbação da doença. Os estrogênios, como o DES, raramente são utilizados, devido ao risco de 
complicações vasculares, como retenção de líquido, flebite, eventos embólicos e acidente vascular 
encefálico. Os agentes progestacionais administrados isoladamente são menos eficazes. 
Os agentes que diminuem os níveis de testosterona estão associados a uma síndrome de depleção 
de androgênios, que consiste em rubor, fraqueza, fadiga, perda da libido, impotência, sarcopenia, anemia, 
alterações da personalidade e depressão. Além disso, podem ocorrer alterações dos lipídeos, obesidade 
e resistência à insulina, em conjunto com risco aumentado de diabetes melito e doença cardiovascular, 
simulando a síndrome metabólica. Podeocorrer também uma diminuição da densidade óssea, que se 
agrava com o passar do tempo, resultando em risco aumentado de fraturas clínicas. Isso representa uma 
preocupação particular, frequentemente pouco percebida, em homens com osteopenia preexistente em 
decorrência de hipogonadismo ou uso de glicocorticoides ou álcool. O risco basal de fratura pode ser 
avaliado utilizando a escala Fracture Risk Assessment Scale (FRAX), e, para reduzir ao mínimo o risco de 
fraturas, os pacientes são aconselhados a tomar suplementos de cálcio e de vitamina D, em conjunto com 
um bisfosfonato ou o inibidor do ligante RANK, o denosumabe. 
Antiandrogênios Os antiandrogênios não esteroides de primeira geração, como a flutamida, a 
bicalutamida e a nilutamida, bloqueiam a ligação do ligante ao AR e foram inicialmente aprovados para 
bloquear a exacerbação da doença que pode ocorrer com a elevação dos níveis séricos de testosterona 
em decorrência do tratamento com agonista do GnRH. Quando os antiandrogênios são administrados 
isoladamente, os níveis de testosterona em geral aumentam acima dos valores basais; todavia, em 
comparação com os tratamentos que reduzem a testosterona, esses fármacos causam menos rubor, 
menor efeito sobre a libido, menos perda da massa muscular, menos alterações da personalidade e 
menos perda óssea. A ginecomastia continua sendo um problema significativo, porém pode ser aliviada, 
em parte, pelo tamoxifeno. 
A maioria dos ensaios clínicos randomizados relatados sugere que os resultados específicos do 
câncer são inferiores quando os antiandrogênios são usados isoladamente. A bicalutamida, mesmo na 
dose de 150 mg (três vezes a dose recomendada), foi associada a uma progressão mais rápida e 
sobrevida inferior em comparação com a castração cirúrgica em pacientes com doença metastática 
estabelecida. Entretanto, alguns pacientes podem aceitar a desvantagem de um prognóstico do câncer 
potencialmente inferior para ter uma melhor qualidade de vida. 
O bloqueio androgênico combinado, a administração de um antiandrogênio mais um análogo do 
GnRH ou orquiectomia cirúrgica e o bloqueio androgênico tríplice, que inclui a adição de um 5ARI, não 
demonstraram ser superiores à monoterapia de depleção androgênica e não são mais recomendados. Na 
prática, os pacientes que são tratados com um agonista do GnRH recebem, em sua maioria, um 
antiandrogênio nas primeiras 2 a 4 semanas de tratamento para proteção contra a exacerbação dos 
sintomas. 
Terapia de privação androgênica intermitente (TPAI) O uso de hormônios de acordo com uma 
abordagem de administração intermitente foi inicialmente proposto como meio de prevenir a seleção de 
células resistentes à depleção de androgênios e de reduzir os efeitos colaterais. A hipótese aventada é a 
de que, ao permitir uma elevação dos níveis de testosterona endógena, as células que sobrevivem à 
depleção de androgênio irão induzir uma via de diferenciação normal. Foi postulado que, ao permitir que 
as células sobrevivam para proliferar na presença de androgênio, a sensibilidade à depleção androgênica 
subsequente será mantida, e a probabilidade de desenvolver um estado resistente à castração será 
reduzida. Na prática clínica, a depleção androgênica é mantida por 2 a 6 meses depois do ponto de 
resposta máxima. Uma vez interrompido o tratamento, os níveis de testosterona endógena aumentam, e 
os sintomas associados ao tratamento hormonal desaparecem. Os níveis de PSA também começam a 
aumentar, e, em determinado nível, o tratamento é reiniciado. Com essa abordagem, foram 
documentados múltiplos ciclos de regressão e de proliferação nos pacientes. Não se sabe se a 
abordagem intermitente aumenta, diminui ou não modifica a duração global da sensibilidade à depleção 
androgênica. A abordagem é segura, porém são necessários dados a longo prazo para avaliar a evolução 
em homens com baixos níveis de PSA. Um ensaio clínico randomizado mostrou um tempo de sobrevida 
semelhante entre pacientes tratados com terapia intermitente versus contínua, com risco ligeiramente 
maior de mortalidade específica por câncer de próstata no grupo de tratamento intermitente, e maior taxa 
de mortalidade cardiovascular em pacientes com terapia contínua. A terapia intermitente foi mais bem 
tolerada. 
Resultados da depleção androgênica Os efeitos das várias estratégias de depleção/bloqueio dos 
androgênios contra o câncer de próstata são semelhantes, e os resultados são previsíveis: uma resposta 
inicial, seguida de um período de estabilidade durante o qual as células tumorais estão em estado latente 
e não proliferativo, seguido, por sua vez, de um período variável de elevação do PSA e novo crescimento 
do tumor, na forma de lesão resistente à castração que, para a maioria dos homens, é invariavelmente 
letal. A depleção androgênica não é curativa, visto que as células que sobrevivem à castração já estão 
presentes quando a doença é diagnosticada pela primeira vez. Considerados como manifestação da 
doença, os níveis de PSA normalizam-se em 60 a 70% dos casos, e ocorre regressão das lesões 
mensuráveis em cerca de 50%; observa-se uma melhora na cintilografia óssea em 25% dos casos, porém 
a maioria permanece estável. A duração da resposta e a sobrevida são inversamente proporcionais à 
extensão da doença quando se inicia pela primeira vez a depleção de androgênio, enquanto foi 
constatado que o grau de declínio do PSA dentro de seis meses é prognóstico. Em um ensaio clínico em 
larga escala, foi constatado que o nível mínimo de PSA é prognóstico. 
Uma questão frequente é saber se os hormônios devem ser administrados no contexto adjuvante 
após cirurgia ou radioterapia do tumor primário, ou se é necessário aguardar até documentar a ocorrência 
de recidiva do PSA, doença metastática ou sintomas da doença. Os ensaios clínicos que sustentam o 
tratamento precoce frequentemente demonstraram ter um poder inferior em relação ao benefício relatado 
ou têm sido criticados por sua metodologia. Um desses ensaios clínicos, embora tenha demonstrado um 
benefício em termos de sobrevida para pacientes tratados com radioterapia e três anos de depleção 
androgênica em relação à radioterapia apenas, foi criticado pelos resultados insatisfatórios do grupo de 
controle. Outro estudo mostrou um benefício em termos de sobrevida para pacientes com linfonodos 
positivos que foram randomizados para castração clínica ou cirúrgica imediata, em comparação com 
pacientes submetidos à observação (p = 0,02); entretanto, foi criticado devido à sobreposição dos 
intervalos de confiança de ambos os grupos nas distribuições de sobrevida de 5 e 8 anos. Um estudo 
randomizado de grande porte que comparou o tratamento hormonal precoce com o tardio (orquiectomia 
ou análogo do GnRH) em pacientes com doença localmente avançada ou metastática assintomática 
mostrou que os pacientes que receberam tratamento precoce tiveram menos tendência a apresentar 
progressão da doença de M0 para M1, ocorrência de dor e morte por câncer de próstata. Esse ensaio 
clínico foi criticado porque o tratamento foi “demasiado” adiado no grupo de tratamento tardio. Convém 
assinalar que as Diretrizes da American Society of Clinical Oncology recomendam adiar o tratamento até 
a ocorrência de recidiva da doença e reavaliação do prognóstico. Essas diretrizes não sustentam um 
tratamento imediato. 
DOENÇA METASTÁTICA: CASTRADOS 
O câncer de próstata resistente à castração (CPRC) é definido como uma doença que progride, apesar da 
supressão androgênica com tratamento clínico ou cirúrgico, em que os níveis medidos de testosterona 
são de 50 ng/mL ou menos. A elevação do PSA indica uma sinalização contínua por meio do eixo de 
sinalização do AR, o resultado de uma série de mudanças oncogênicas, que incluem a hiperexpressão de 
enzimas de biossíntese dos androgênios, que pode levar a um aumento dos androgênios intratumorais, e 
a hiperexpressão do próprio receptor, que possibilita a ocorrência da sinalização, mesmo na presença de 
baixos níveisde androgênio. Os casos de CPRC não são, em sua maioria, “refratários a hormônios”, e, se 
forem considerados como refratários, isso pode impedir que os pacientes recebam tratamento seguro e 
efetivo. A CPRC pode se manifestar de muitas maneiras. Em alguns casos, há elevação do PSA, sem 
qualquer alteração nas radiografias e sem qualquer sintoma novo. Em outros casos, ocorrem elevação do 
PSA e progressão óssea, com ou sem sintomas da doença. Outros ainda exibem doença dos tecidos 
moles, com ou sem metástases ósseas, enquanto outros têm disseminação visceral. 
No paciente, em particular, é essencial assegurar a documentação do estado de castração. Os 
pacientes que recebem apenas um antiandrogênio, cujos níveis séricos de testosterona estão elevados, 
devem ser inicialmente tratados com um análogo do GnRH ou orquiectomia, devendo ser observados à 
procura de uma resposta. Nos pacientes tratados com antiandrogênio em combinação com um análogo 
do GnRH, deve-se interromper o antiandrogênio, visto que cerca de 20% irão responder à suspensão 
seletiva do antiandrogênio. 
Quimioterapia e novos agentes Até 2009, o docetaxel era a única terapia sistêmica que 
comprovadamente prolongava a vida. Na forma de monoterapia, o fármaco produziu declínio do PSA em 
50% dos pacientes, regressão mensurável da doença em 25% e alívio da dor preexistente e prevenção 
de futura dor associada ao câncer. Desde então, seis agentes com mecanismos diversos de ação, 
direcionados contra o próprio tumor ou outros aspectos do processo metastático, mostraram prolongar a 
vida e foram aprovados pela FDA. O primeiro desses seis fármacos foi o sipuleucel-T, a primeira 
abordagem biológica que demonstrou prolongar a vida, em que células apresentadoras de antígeno são 
ativadas ex vivo, pulsadas com antígeno e novamente infundidas. O segundo agente, o cabazitaxel, um 
taxano sem resistência cruzada, demonstrou ser superior à mitoxantrona no período que sucedeu ao 
desenvolvimento do docetaxel. O cabazitaxel foi seguido do inibidor da CYP17, o acetato de abiraterona, 
que reduz os níveis de androgênios no tumor, nas glândulas suprarrenais e nos testículos, e o 
antiandrogênio de geração seguinte, a enzalutamida, que não apenas tem maior afinidade de ligação ao 
AR, em comparação com os compostos de primeira geração, mas que também inibe de maneira singular 
a localização nuclear e a ligação do complexo receptor ao DNA. Tanto o acetato de abiraterona quanto a 
enzalutamida foram inicialmente aprovados após tratamento quimioterápico dos pacientes em ensaios 
clínicos de fase III controlados por placebo – uma indicação adicional de que esses tumores não são 
uniformemente refratários aos hormônios. A indicação para o acetato de abiraterona foi posteriormente 
ampliada para o período de pré-quimioterapia, com base em um segundo ensaio clínico utilizando um 
parâmetro final coprimário de sobrevida livre de progressão radiográfica e sobrevida global. Foram 
obtidos resultados semelhantes com a enzalutamida, para a qual uma indicação ampliada também é 
antecipada. O alpharadin (cloreto de rádio 223), um radioisótopo emissor de partículas alfa com afinidade 
pelo osso, demonstrou prolongar a vida em pacientes com sintomas relacionados com a doença óssea. O 
resultado com alpharadin validou o microambiente ósseo como alvo terapêutico independente dos efeitos 
diretos sobre o próprio tumor, visto que não foi observado qualquer declínio do PSA no ensaio clínico. É 
notável assinalar que, além de um benefício de sobrevida, o fármaco também reduziu o desenvolvimento 
de eventos esqueléticos significativos. 
Outros agentes direcionados para o osso, como os bisfosfonatos e o inibidor do ligante RANK, o 
denosumabe, protegem contra a perda óssea associada à depleção androgênica e também reduzem os 
eventos esqueléticos em virtude de seus efeitos dirigidos contra os osteoclastos ósseos. Em um ensaio 
clínico, o denosumabe demonstrou ser superior ao ácido zoledrônico no que concerne aos eventos 
ósseos, porém apresentou uma frequência ligeiramente maior de osteonecrose da mandíbula. 
Na prática clínica, os pacientes procuram, em sua maioria, evitar a quimioterapia e são inicialmente 
tratados com um agente biológico e/ou um agente hormonal mais recente aprovado para essa indicação. 
É de suma importância, para o tratamento de cada paciente, definir os objetivos terapêuticos antes de 
iniciar o tratamento, visto que existem padrões de cuidados definidos para diferentes manifestações da 
doença. Por exemplo, o sipuleucel-T não está indicado para pacientes com sintomas de doença visceral, 
visto que os efeitos sobre a doença ocorrem tardiamente. De modo semelhante, o alpharadin não está 
indicado para pacientes com doença localizada predominantemente nos tecidos moles ou cuja doença 
óssea não esteja causando sintomas. 
Tratamento da dor O alívio da dor em consequência da doença metastática óssea constitui uma parte 
essencial do tratamento. O tratamento paliativo ideal requer determinar se os sintomas provêm de 
metástases que ameaçam ou que já estejam acometendo a medula espinal, a cauda equina ou a base do 
crânio, que são tratadas de modo mais adequado com radioterapia por feixe externo, à semelhança de 
locais isolados de dor. Os sintomas neurológicos exigem avaliação de emergência, visto que a perda de 
função pode ser permanente se não for tratada rapidamente. Como a doença com frequência é difusa, o 
alívio em determinado local costuma ser seguido do aparecimento de sintomas em outra área que não 
recebeu radiação. Nesses casos, os radioisótopos com afinidade pelo osso como o alpharadin ou o 
emissor de partículas beta 153Sm-EDTMP podem ser considerados além de acetato de abiraterona, 
docetaxel e mitoxantrona, os quais foram formalmente aprovados para tratamento paliativo da dor 
causada por metástases do câncer de próstata. 
 
DOENÇA BENIGNA 
HIPERTROFIA PROSTÁTICA BENIGNA 
A HPB é um processo patológico que contribui para o desenvolvimento de sintomas do trato urinário inferior nos 
homens. Esses sintomas, que resultam de disfunção do trato urinário inferior, são ainda subdivididos em sintomas 
obstrutivos (hesitação urinária, esforço ao urinar, jato fraco, gotejamento terminal, micção prolongada, esvaziamento 
incompleto) e sintomas irritativos (polaciúria, urgência, noctúria, incontinência de urgência, pequenos volumes de 
urina). Os sintomas do trato urinário inferior e outras sequelas da HPB não resultam apenas de um efeito expansivo, 
mas também são provavelmente causados por uma combinação de aumento da próstata e disfunção do detrusor 
relacionada com a idade. 
TRATAMENTO HIPERTROFIA PROSTÁTICA BENIGNA 
Os sintomas em geral são medidos por meio de um índice reproduzível validado, elaborado para 
determinar a gravidade da doença e a resposta ao tratamento – o Índice de Sintomas da AUA (AUASI), 
também adotado como International Prostate Symptom Score (IPSS) (Quadro 115.2). O AUASI seriado é 
particularmente útil para o acompanhamento de pacientes, visto que são tratados com várias formas de 
terapia. Os pacientes assintomáticos não necessitam de tratamento, independentemente do tamanho da 
glândula, enquanto aqueles com incapacidade de urinar, hematúria macroscópica, infecção recorrente ou 
cálculos vesicais podem exigir cirurgia. Nos pacientes com sintomas, a urofluxometria pode identificar 
aqueles com taxas de fluxo normais que têm pouca probabilidade de se beneficiar do tratamento, 
enquanto a ultrassonografia da bexiga pode identificar aqueles com alto volume residual pós-miccional, 
que podem necessitar de intervenção. Os exames de pressão e fluxo (urodinâmicos) detectam a 
presença de disfunção vesical primária. Recomenda-se a cistoscopia se a hematúria for documentada, 
bem como para avaliar o fluxo de saída urinária antes da cirurgia. Aconselha-se a realização de exames 
de imagem dos tratos superiores para pacientes com hematúria, história de cálculos ou problemas prévios 
do trato urinário. 
QUADRO115.2 ÍNDICE DE SINTOMAS DA AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION (AUA) 
 Escore de sintomas da AUA (circular um número em cada 
linha) 
Questões a responder Nunca 
Menos 
de 1 
vez 
em 5 
Menos 
de 
metade 
do 
tempo 
Cerca 
de 
metade 
do 
tempo 
Mais 
de 
metade 
do 
tempo 
Quase 
sempre 
No último mês, com que frequência teve 
a sensação de não ter esvaziado 
completamente a bexiga depois de 
terminar de urinar? 
0 1 2 3 4 5 
No último mês, com que frequência teve 
de urinar novamente menos de 2 h após 
ter urinado? 
0 1 2 3 4 5 
No último mês, com que frequência 
achou que tinha acabado de urinar e 
voltou a fazê-lo várias vezes durante a 
micção? 
0 1 2 3 4 5 
No último mês, com que frequência 
achou difícil adiar a micção? 
0 1 2 3 4 5 
No último mês, com que frequência teve 
um jato urinário fraco? 
0 1 2 3 4 5 
No último mês, com que frequência 
precisou forçar a micção? 
0 1 2 3 4 5 
No último mês, em geral quantas vezes 
levantou-se à noite para urinar depois de 
se deitar até acordar de manhã? 
(Nenhuma) (1 vez) (2 
vezes) 
(3 
vezes) 
(4 
vezes) 
(5 
vezes) 
Soma dos 7 números circulados (escore 
de sintomas da AUA): _____ 
 
Fonte: Barry MJ et al.: J Urol 148:1549, 1992. Usado com autorização. 
O alívio sintomático constitui o motivo mais comum pelo qual os homens com HPB procuram 
tratamento, de modo que a meta da terapia para a HPB em geral consiste em alívio desses sintomas. 
Acredita-se que os antagonistas dos receptores α-adrenérgicos tratem o aspecto dinâmico da HPB ao 
reduzir o tônus simpático do orifício vesical, diminuindo, assim, a resistência e melhorando o fluxo 
urinário. Acredita-se que os 5ARIs tratem o aspecto estático da HPB ao reduzir o volume da próstata, 
exercendo um efeito semelhante, embora tardio. Esses agentes também demonstraram ser benéficos na 
prevenção da evolução da HPB, conforme evidenciado pelo volume da próstata, risco de desenvolver 
retenção urinária aguda e risco de cirurgia relacionada com a HPB. O uso de um antagonista dos 
receptores α-adrenérgicos e de um 5ARI como terapia de combinação tem por objetivo proporcionar alívio 
sintomático e, ao mesmo tempo, prevenir a progressão da HPB. 
Outra classe de medicamentos que demonstrou melhorar os sintomas do trato urinário inferior 
secundários à HPB é a dos inibidores da PDE5, que atualmente são usados no tratamento da disfunção 
erétil. Todos os três inibidores da PDE5 disponíveis nos EUA – sildenafila, vardenafila e tadalafila – 
parecem ser efetivos no tratamento dos sintomas decorrentes da HPB. Entretanto, existem controvérsias 
quanto ao uso dos inibidores da PDE5, tendo em vista o fato de que os inibidores da fosfodiesterase de 
ação curta, como a sildenafila, precisam ter sua dose definida separadamente dos alfabloqueadores, 
como a tansulosina, em virtude dos efeitos hipotensores potenciais. Novas classes de agentes 
farmacológicos foram usadas no tratamento dos sintomas causados pela HPB. Os sintomas associados à 
HPB frequentemente coexistem com sintomas causados pela bexiga hiperativa, e os agentes 
farmacológicos mais comuns para o tratamento dos sintomas da bexiga hiperativa consistem em agentes 
anticolinérgicos. Isso levou à realização de múltiplos estudos para avaliar a eficácia dos agentes 
anticolinérgicos no tratamento dos sintomas do trato urinário inferior causados pela HPB. Hoje, o 
tratamento cirúrgico é considerado como tratamento de segunda linha e costuma ser reservado para 
pacientes após uma prova de tratamento clínico. A meta do tratamento cirúrgico consiste em reduzir o 
tamanho da próstata, diminuindo efetivamente a resistência ao fluxo urinário. 
As abordagens cirúrgicas incluem RTUP, incisão transuretral ou remoção da glândula por via 
retropúbica, suprapúbica ou perineal. Também são utilizados prostatectomia transuretral induzida 
por laser guiada por ultrassom (TULIP, de transurethral ultrasound-guided laser-induced 
prostatectomy), stents e hipertermia.