04- Câncer da prostata

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Daniel V. Rodrigues-M33 
 
1- Descrever a epidemiologia, a carcinogênese e os tipos histológicos do câncer de próstata 
a) Epidemiologia: No Brasil, o câncer de próstata é o segundo mais comum entre os homens 
(atrás apenas do câncer de pele não-melanoma). Em valores absolutos e considerando ambos 
os sexos, é o segundo tipo mais comum. A taxa de incidência é maior nos países desenvolvidos 
em comparação aos países em desenvolvimento. Mais do que qualquer outro tipo, é 
considerado um câncer da terceira idade, já que cerca de 75% dos casos no mundo ocorrem a 
partir dos 65 anos. O aumento observado nas taxas de incidência no Brasil pode ser parcialmente 
justificado pela evolução dos métodos diagnósticos (exames), pela melhoria na qualidade dos 
sistemas de informação do país e pelo aumento na expectativa de vida. 
O câncer de próstata é a única doença histológica cuja acentuada heterogeneidade clínica varia 
desde uma doença indolente, clinicamente irrelevante, até um fenótipo agressivo, rapidamente 
fatal. 
Alguns desses tumores podem crescer de forma rápida, espalhando-se para outros órgãos e 
podendo levar à morte. A maioria, porém, cresce de forma tão lenta (leva cerca de 15 anos para 
atingir 1 cm³) que não chega a dar sinais durante a vida e nem a ameaçar a saúde do homem. 
b) Carcinogênese: O câncer de próstata representa um grande desafio quando se trata de 
delinear suas bases moleculares. Esse fato se deve a algumas características inerentes a esse 
tumor. A primeira, e muito importante dessas características, é justamente o fato dessa 
neoplasia ser multifocal dentro da glândula. E, além de multifocal, é heterogênea em seus 
aspectos morfológicos (anatomopatológicos) bem como no funcionamento molecular 
respectivo a cada diferente foco de tumor contido na glândula. Serão divididos os aspectos da 
biologia molecular do câncer de próstata em 3 partes. 
Proteínas da família de ETS e seu papel no câncer de próstata 
A família ETS (expressão do fator de transcrição) constitui um conjunto de proteínas que 
funcionam como fatores de transcrição intranucleares. Essas proteínas executam papel 
importantíssimo na comunicação entre os sinais extracelulares e a expressão gênica 
relacionadas a esses sinais. Ou seja, a partir desses fatores de transcrição, um sinal oriundo de 
uma determinada via de transdução citoplasmática poderá atingir o DNA e determinar a 
ativação ou supressão gênica, e assim determinar a forma de funcionamento daquela célula. 
Essa família de proteínas interfere diretamente em vários aspectos do funcionamento celular 
como, por exemplo, a apoptose, diferenciação celular de linhagens hematopoiéticas, linhagens 
osteogênicas, miogênicas e neuronais. 
Participam de forma importante em vários tumores malignos através de sua ação como 
promotores de translocações cromossômicas bem como sua interferência na capacidade de um 
tumor invadir o estroma, atingir a circulação e metastatizar através da geração de enzimas que 
digerem a matriz extracelular. As proteínas da família ETS se caracterizam por serem codificadas 
por um grupo de genes que tem o mesmo domínio de ligação com o DNA, conservado no 
decorrer da evolução (composto por 85 aminoácidos-domínio ETS). 
Essa sequência de aminoácidos, dessas proteínas, facilita sua ligação em sequências de DNA 
ricas em purina e com uma sequência central composta por GGAA/T2. Algumas evidências têm 
mostrado a participação desse grupo de proteínas no câncer da próstata. Esses fatores de 
transcrição agem como oncogenes. Foi recentemente descoberto que na família ETS os 
oncogenes ERG, ETV1, ETV4 e ETV5 são altamente expressos em várias linhagens de câncer de 
próstata. O mecanismo da participação desses oncogenes no câncer da próstata foi estabelecido 
no momento em que se reconheceu que TMPRSS2 (gene androgênio-responsivo) está localizado 
em fusão com a região no DNA responsável pela codificação de uma das proteínas da família 
ETS (ERG) como resultado de rearranjo gênico. Tal fusão gênica-TMPRSS2:ERG é observada em 
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mais de 90% dos cânceres de próstata quando ocorre rearranjo gênico (em comparação com 
fusão entre TMPRSS2 e ETV1, ETV4 ou ETV5 que ocorrem mais raramente. Esse importante 
gene TMPRSS2 está localizado no cromossomo 21q22.2 e muito próximo de ERG -21q22.3, e 
está predominantemente expresso nas células prostáticas epiteliais luminais. Sua expressão, por 
exemplo, é muito menor em outros órgãos como pâncreas, rim, pulmão, cólon ou fígado. 
O TMPRSS2 é expresso nas células epiteliais da próstata e é necessário para a função normal da 
próstata. Amostras de pacientes com câncer de próstata mostram uma regulação positiva do 
TMPRSS2 em resposta a andrógenos. Especificamente, o TMPRSS2 se funde com o ERG; um fator 
de transcrição oncogênica (promotora de câncer). Essa fusão específica é vista em cerca de 
metade de todos os cânceres de próstata em homens com ascendência europeia, mas limitada 
em homens negros e asiáticos. Normalmente, o ERG não é regulado por andrógenos, mas após 
essa fusão oncogênica, a regulação do ERG passa a ser controlada por androgênios, agravando o 
câncer de próstata e promovendo metástases 
O gene relacionado ao ETS (ERG) é um membro da família de fatores de transcrição específicos 
da transformação E-26 (ETS) com papéis no desenvolvimento que incluem vasculogênese, 
angiogênese, hematopoiese e desenvolvimento ósseo. O potencial oncogênico do ERG é bem 
conhecido por causa de seu envolvimento no sarcoma de Ewing e na leucemia. No entanto, na 
última década, o ERG (oncogene) tornou-se altamente associado ao desenvolvimento do câncer 
de próstata, particularmente como resultado de uma fusão gênica com a região promotora do 
gene TMPRRSS2 induzido por andrógeno 
MicroRNAs e tumor de próstata 
Quase 30% da expressão gênica é provavelmente regulada por microRNAs através de sua ação 
controladora da produção de proteínas pelo RNA mensageiro. MicroRNAs são fragmentos 
pequenos de RNA (18 a 24 nucleotídeos) que não têm capacidade de codificar proteínas, mas 
sim, controlar a produção proteica ao nível do RNA, regulando a expressão gênica após a 
transcrição. São partículas encontradas nos vírus, plantas e células animais, sendo que a sua 
desregulação pode causar a formação de tumores em vários modelos humanos podendo 
funcionar como oncogenes ou mesmo como gene supressor tumoral, tendo papel também 
importante no tumor da próstata. Muitos microRNAs estão sobrerregulados no câncer de 
próstata. A superexpressão tem a capacidade de silenciar os genes relacionados à apoptose e 
assim induzir o crescimento e a formação de metástases. Nesses casos, os microRNA funcionam 
como oncogenes. Um dos mecanismos responsáveis por isso é a ligação do microRNA-221 e 
microRNA-222 ao RNAm de p27, que por sua vez leva ao crescimento tumoral. 
O inibidor da quinase dependente de ciclina (Cdk) p27 (também conhecido como KIP1) 
regula a proliferação celular, a motilidade celular e a apoptose. Diversas modificações 
pós-traducionais determinam o papel fisiológico do p27. A fosforilação regula a ligação 
de p27 e a inibição dos complexos ciclina-Cdk, sua localização e sua proteólise mediada 
por ubiquitina. Em cânceres, o p27 é inativado por meio de síntese prejudicada, 
degradação acelerada e por localização incorreta. 
Como mencionado anteriormente, os microRNAs podem funcionar como supressores tumorais 
e nesse sentido a perda dessa função passa a ser mecanismo de progressão tumoral. Um 
exemplo disso é o microRNA-101. Quando o lócus genômico, contendo esse microRNA, é 
perdido ocorre proliferação de tumor. Isso ocorre em 37,5% dos tumores de próstata localizados 
e em 66,7% dos tumores metastáticos. Por outro lado, a superexpressão desse mesmo 
microRNA foi capaz de suprimir o crescimento celular e a invasividade tumoral. 
Receptor HER2 
Um outro mecanismo muito estudado na patogenia do câncer de próstata resistente à castração 
está relacionado ao receptor de HER-2. Essereceptor pode também estar superexpresso ou 
mesmo amplificado no câncer de próstata avançado. Tais evidências são ilustradas em estudos 
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com linhagens celulares de LNCaP (linha de células de tumor de próstata humana), ou ainda, em 
estudos com animais que recebem tumores enxertados. 
As células LNCaP são células de adenocarcinoma da próstata humana sensíveis a 
andrógenos derivados da metástase do linfonodo supraclavicular esquerdo de um 
homem caucasiano de 50 anos em 1977. 
A superexpressão do gene HER-2/ não foi capaz de resgatar células LNCaP da castração bem 
como conseguiu acelerar o crescimento tumoral em camundongos imunossuprimidos e 
castrados com enxertia tumoral de câncer de próstata. Esse mesmo gene consegue promover 
fosforilação de resíduos de serina no receptor de androgênio, iniciando os mecanismos 
transdutivos de sinal em direção à proliferação celular. Estudos têm mostrado de forma 
coerente, com esses achados experimentais, que pacientes com câncer de próstata avançado 
podem ter níveis elevados da proteína solúvel de HER-2 no soro. 
HER2 é uma tirosina quinase de membrana e oncogene que é superexpressa e 
amplificada pelo gene em cerca de 20% dos cânceres de mama. Quando ativado, ele 
fornece à célula sinais proliferativos e anti-apoptose potentes e é o principal condutor 
do desenvolvimento e progressão do tumor para este subconjunto do câncer de mama. 
Androgênio 
Além desses observados, ainda se pode relacionar ao hormônio androgênio. A ação dos 
androgênios tem sido amplamente demonstrada na próstata humana, seja por sua ação na 
morfogênese, diferenciação, proliferação celular e secreções da glândula prostática, quanto na 
resposta ao tratamento hormonal do CaP e HPB. Da mesma forma, a patogênese das neoplasias 
prostáticas tem sido estreitamente associada à ação destes hormônios. Contudo, os 
mecanismos moleculares que envolvem os processos de proliferação, diferenciação e apoptose 
não estão ainda bem estabelecidos, assim como os mecanismos de transformação neoplásica e 
carcinogênese. 
Os androgênios exercem sua ação através de receptores nucleares, que são fatores de 
transcrição e regulam a expressão de genes-alvo por mecanismo dependente do ligante. A 
expressão gênica do receptor de androgênios (AR) pode ser modulada em múltiplos níveis por 
mecanismos de transcrição, pós-transcrição e pós-tradução. Complexos formados por co-
ativadores ou co-repressores promovem uma modificação local da estrutura da cromatina e 
também participam do controle da expressão gênica. A regulação desses processos requer a 
ativação de genes responsivos e dependentes da ativação do complexo androgênio-receptor. 
A conversão da testosterona (T) em 5a-dihidrotestosterona (DHT) é 
intermediada pela enzima 5a-redutase tipo 2. A inibição da 5-alfa-redutase 
tem maior impacto desde que leve ao decréscimo dos níveis de di-
hidrotestosterona e iniba o crescimento do câncer. 
O desenvolvimento normal, o trofismo e a funcionalidade da próstata são dependentes de 
androgênios, que atuam através do seu receptor específico, o AR. Da mesma forma, o 
desenvolvimento e progressão da HPB e do CaP estão associados aos androgênios e ao AR. Além 
disso, mutações no AR podem ocorrer com certa frequência, especialmente em tumores 
avançados de próstata, que se tornam resistentes à terapia hormonal. 
Co-reguladores (co-ativadores ou co-repressores), associados com a especificidade do ligante 
ao AR ou com sua atividade transcricional, podem também contribuir para a carcinogênese 
prostática. Estas proteínas podem atuar como moléculas adaptadoras, ligando-se diretamente 
aos receptores nucleares, recrutando proteínas adicionais e interagindo com a maquinaria 
transcricional basal para aumentar a transcrição de genes-alvo. 
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A compreensão do mecanismo de ativação da célula prostática e, por conseguinte, da célula do 
adenocarcinoma da próstata envolve necessariamente conhecer o jogo entre receptor de 
andrógeno e seu hormônio ligante. Os hormônios androgênicos exercem papel fundamental na 
função da próstata normal. Esses hormônios agem como moléculas ligantes que são capazes de 
ligar e ativar o receptor de androgênio que está localizado no interior da célula. No momento em 
que ocorre essa ligação, acontecem processos moleculares que resultam em fosforilação, 
homodimerização e outros fenômenos que levam a outros processos de interação com sítios 
específicos de resposta androgênica nas regiões promotoras em genes que são alvo desses 
androgênios. A força dessa expressão androgênica determina o equilíbrio entre proliferação 
celular, apoptose e diferenciação do epitélio prostático normal. De forma semelhante, acredita-
se ser capaz de também interferir no funcionamento da célula tumoral. As vias de sinalização 
podem constituir alvos de intervenção terapêutica, processo de busca bastante ativo na atual 
conjuntura da terapêutica de alvo-molecular. A deprivação androgênica induz apoptose na célula 
prostática, seja normal ou neoplásica, em virtualmente todos os casos. No entanto, na história 
natural do câncer de próstata, o tumor se torna resistente à ausência de androgênios e volta a 
crescer. Além da amplificação e da mutação, pode também ocorrer superexpressão do receptor 
de androgênio na célula prostática facilitando sua transformação em lesão pré-tumoral (PIN) ou 
ainda, a transformação de uma célula. 
c) Tipos histológicos: 
A próstata é um conjunto de 30 a 50 glândulas tubuloalveolares ramificadas 
que envolvem uma porção da uretra chamada uretra prostática. A próstata tem 
três zonas distintas: a zona central (cerca de 25% do volume da glândula), a 
zona de transição e a zona periférica (cerca de 70% da glândula); seus duetos 
desembocam na uretra prostática. As glândulas tubuloalveolares da próstata 
são formadas por um epitélio cuboide alto ou pseudoestratificado colunar. Um 
estroma fibromuscular cerca as glândulas. A próstata é envolvida por uma 
cápsula fibroelástica rica em músculo liso. 
As neoplasias da próstata são representadas pelos adenocarcinomas em cerca de 98% das vezes 
e o restante compreende casos de sarcomas, carcinoma epidermoide e carcinoma de células 
transicionais. O adenocarcinoma é um tumor derivado das células glandulares epiteliais 
secretoras, se localizam na zona periférica da glândula em cerca de 75% dos casos, na zona 
transicional em aproximadamente 25% dos pacientes e na zona central em menos de 5% dos 
casos. 
Nos pacientes com adenocarcinoma da próstata, a diferenciação glandular constitui um 
importante fator prognóstico, relacionando-se com o comportamento biológico do tumor e a 
sobrevida do paciente. Como os tumores da próstata são bastante heterogêneos sob o ponto 
de vista histológico, com áreas de maior e menor diferenciação, a classificação histológica da 
neoplasia é feita considerando-se as áreas de maior anaplasia. 
As glândulas são geralmente menores que as benignas e são revestidas por uma única camada 
uniforme de epitélio cúbico ou colunar baixo, perdendo a camada de células basais observadas 
nas glândulas benignas. Um contraste adicional em relação às glândulas benignas é que as 
malignas estão mais aglomeradas e caracteristicamente não apresentam ramificação e projeção 
papilar. O citoplasma das células tumorais varia de uma aparência pálida-clara (como nas 
glândulas benignas) à anfofílica distinta (roxo-escuro). Os núcleos apresentam aumento de 
tamanho e frequentemente contêm um ou mais nucléolos proeminentes. Alguma variação no 
tamanho e na forma nuclear é comum, mas, em geral, o pleomorfismo não é acentuado. Figuras 
de mitose são incomuns. Em graus crescentes, estruturas glandulares irregulares, glândulas 
cribriformes e lâminas de células ou células infiltrantes individuais estão presentes. Em 
aproximadamente 80% dos casos, o tecido prostático removido devido ao carcinoma também 
abriga presumíveis lesões precursoras, denominadas neoplasia intraepitelialprostática de alto 
grau (NIPAG). 
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Sob o ponto de vista prático, o sistema de graduação histológico mais utilizado é o proposto por 
Gleason, que valoriza principalmente o padrão glandular e a relação entre as glândulas e o 
estroma prostático. Nesse sistema, os tumores são classificados em 5 graus, denominando-se 
grau 1 as lesões mais diferenciadas e grau 5 as mais indiferenciadas. Como os adenocarcinomas 
da próstata apresentam mais de um padrão histológico, o diagnóstico final na escala de Gleason 
é dado pela soma dos graus do padrão primário (predominante) e do padrão secundário 
(segunda maior área representada), o que faz com que as neoplasias mais diferenciadas sejam 
classificadas como escore 2 (1+1) e as mais anaplásicas como escore 10 (5+5). 
2- Explicar as apresentações clínicas mais frequentes, as principais cadeias linfonodais 
acometidas e os principais locais de metástase à distância no câncer de próstata 
a) Apresentações clínicas: A maioria dos pacientes com doença no estágio inicial, restrita ao 
órgão, é assintomática. O desenvolvimento de sintomas miccionais obstrutivos (hesitação, fluxo 
urinário intermitente, perda de força do fluxo) reflete geralmente a presença de doença 
localmente avançada com crescimento para a uretra ou colo vesical, embora estes sintomas 
sejam idênticos aos encontrados na hipertrofia prostática benigna. Os tumores localmente 
avançados também podem resultar em hematúria e hematospermia. O câncer de próstata com 
disseminação para os linfonodos pélvicos ocasionalmente causa edema dos membros inferiores 
ou desconforto nas áreas pélvicas e perineais 
b) Principais cadeias linfonodais acometidas: Os linfonodos acometidos inicialmente por 
metástases são os do grupo obturador da cadeia ilíaca externa. Em geral, quanto maior e menos 
diferenciado o tumor, maior é o risco de metástase linfática. A avaliação linfonodal varia de N0 
(ausência de comprometimento) a N1 (metástases em linfonodos regionais). 
Os linfonodos regionais são os da pélvis verdadeira, que são, essencialmente, os 
linfonodos pélvicos localizados abaixo da bifurcação das artérias ilíacas comuns. 
A lateralidade não afeta a classificação N 
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c) Principais locais de metástase à distância: No caso de pacientes com sinais ou sintomas 
suspeitos de doença metastática, como dor óssea e anemia, deve-se solicitar exames de imagem 
para avaliação do esqueleto (CO) e TC ou RM de abdome e pelve para avaliação de Linfonodos 
e doença visceral. Os sítios de metástases mais comuns são: 
i. Ossos: sitio mais comum de metástases (cerca de 90% dos casos), que em geral se 
apresentam como lesões blásticas. Podem comprometer virtualmente qualquer parte do 
esqueleto e em fases mais avançadas da doença pode envolver ossos da base do crânio com 
sintomas de nervos cranianos e eventualmente apresentar infiltração de medula óssea 
causando citopenias. O predomínio de lesões líticas pode sugerir a presença de uma variante 
histológica de câncer de próstata ou outro diagnóstico oncológico. 
ii. Linfonodos: segundo sitio mais comum de disseminação do câncer de próstata, sendo 
detectado em até 30% dos casos e sendo mais comum o envolvimento de linfonodos 
pélvicos e retroperitoneais. 
iii. Pulmão: envolvimento pulmonar costuma ser infrequente e em geral não sintomático, 
diagnosticado em menos de 10 a 15% dos casos. 
iv. Fígado: sitio pouco comum de metástase de adenocarcinoma acinar em suas fases iniciais 
(< 5%), mas tem sido observado com maior frequência em pacientes com longa história 
natural de doença e progressão após múltiplas linhas de tratamento hormonal e em casos 
de carcinoma anaplásico ou carcinoma neuroendócrino de pequenas células. A presença de 
metástase hepática está associada a pior prognóstico da doença. 
v. Adrenais, sistema nervoso central, entre outros: sítios raros de metástases. 
3- Discutir os principais fatores de risco relacionados ao câncer de próstata 
Os fatores de risco para o câncer de próstata incluem aumento da idade, história familiar, etnia 
afro-americana e fatores nutricionais. Estudos epidemiológicos sugerem que fatores 
nutricionais como redução de ingestão de gordura e aumento da ingestão de proteína de soja 
podem apresentar um efeito protetor contra o desenvolvimento do câncer de próstata. 
Raça: A incidência do CaP é cerca de 70% maior em negros e 70% menor em índios, quando 
comparada com a frequência em brancos. Ademais, a mortalidade pela doença é cerca de três 
vezes maior em negros, contribuindo para isso, não apenas fatores genéticos, mas também 
menor acesso aos cuidados de saúde. 
História familiar: Indivíduos com antecedentes familiares de CaP têm maior chance de 
desenvolverem a doença. Os riscos aumentam de 2,2 vezes quando um parente de 1º grau (pai 
ou irmão) é acometido pelo problema, de 4,9 vezes quando dois parentes de 1º grau são 
portadores do tumor e de 10,9 vezes quando três parentes de 1º grau têm a doença. Nos casos 
hereditários, o câncer manifesta-se mais precocemente, frequentemente antes dos 50 anos. 
Dieta: Todos os estudos que implicam dieta no risco de câncer de próstata são observacionais e 
não devem ser considerados definitivos. Uma dieta rica em gordura animal pode ser um im-
portante fator no desenvolvimento de câncer de próstata, em particular o ácido alfa-linolênico 
e baixas quantidades de ácido linoleico. Além disso, uma dieta pobre em legumes e tomate pode 
ser outro fator de risco. Já em relação ao café parece estar associado a um risco reduzido de 
câncer de próstata letal/metastático, principalmente naqueles que bebem seis ou mais xícaras 
por dia. 
Idade: Observa-se uma relação clara entre o aumento da idade e o aumento da incidência de 
câncer de próstata. Raramente o diagnóstico é feito antes dos 40 anos, mas a incidência 
aumenta rapidamente a partir dessa idade, atingindo pico entre 65 e 74 anos. A frequência em 
autópsias é progressivamente maior, conforme a idade do paciente. Em homens de 50 anos foi 
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registrado em autópsias uma incidência de até 46%, enquanto o risco de doença significativa 
gira em torno de 9,5% e a mortalidade em torno de 2,9%. 
4- Traçar estratégias para fortalecimento do autocuidado masculino 
O papel real da seleção permanece controverso. Atualmente, muitas organizações recomendam 
o rastreamento com PSA, mas o U.S. Preventive Services Task Force recomenda o rastreamento 
para homens com mais de 70 anos e não é nem a favor nem contra o rastreamento em homens 
mais jovens. De dois grandes estudos randomizados de rastreamento utilizando os níveis de PSA, 
um relatou uma redução na mortalidade específica por câncer de próstata, mas não foi 
encontrada uma redução global da mortalidade. Na melhor das hipóteses, cerca de 1.410 
homens precisariam ser avaliados para evitar uma morte por câncer de próstata ao longo de um 
período de 10 anos. Testes indicaram que as vitaminas E e C e selênio não são eficazes na 
prevenção do câncer de próstata. O uso de inibidores da 5a-redutase (finasterida e dutasterida) 
reduz o risco de desenvolvimento de câncer de próstata. No entanto, esta abordagem não tem 
sido amplamente adotada 
5- Debater rastreamento baseado em evidências e exames para a detecção precoce do câncer 
de próstata 
a) Rastreamento baseado em evidências: O diagnóstico do câncer de próstata é realizado me- 
diante comprovação histológica por biópsia ou de lesões metastáticas a depender da 
apresentação clínica. Como já mencionado, a maior parte dos casos é diagnosticado após PSA 
elevado para a idade e/ou nódulo prostático detectado no exame de toque retal, sendo 
realizada biópsia transretal de próstata por ultrassonografia e obtenção de 12 a 24 fragmentos 
de tecido dos sextantes da glândula bilateralmente. Os pacientes com doença metastática em 
geral se apresentam com PSA significativamente elevado e pode-se obter comprovação 
histológica para o diagnóstico por biópsiaou de sitio de doença metastática. Nesses casos, 
recomenda-se avaliação com provas de coagulação/ hemostasia pelo risco de complicações 
hemorrágicas cm pacientes com coagulação intravascular disseminada. Além disso, recomenda-
se avaliação laboratorial com hemograma, função renal, eletrólitos incluindo cálcio, PSA, 
testosterona, desidrogenase lática e fosfatase alcalina. 
b) Exames para detecção precoce do câncer de próstata: A detecção precoce do câncer é uma 
estratégia utilizada para encontrar um tumor numa fase inicial e, assim, possibilitar maior 
chance de tratamento bem sucedido. 
A detecção precoce pode ser feita por meio da investigação com exames clínicos, laboratoriais, 
endoscópios ou radiológicos, de pessoas com sinais e sintomas sugestivos da doença 
(diagnóstico precoce), ou de pessoas sem sinais ou sintomas (rastreamento), mas pertencentes 
a grupos com maior chance de ter a doença. No caso do câncer de próstata, esses exames são o 
toque retal e o exame de sangue para avaliar a dosagem do PSA (antígeno prostático específico). 
Não há evidência científica de que o rastreamento do câncer de próstata traga mais benefícios 
do que riscos. Portanto, o INCA não recomenda a realização de exames de rotina com essa 
finalidade. Caso os homens busquem ativamente o rastreamento desse tipo de tumor, 
o Instituto recomenda, ainda, que eles sejam esclarecidos sobre os riscos envolvidos e sobre a 
possível ausência de benefícios desses exames feitos como rotina. 
Já o diagnóstico precoce desse tipo de câncer possibilita melhores resultados no tratamento e 
deve ser buscado com a investigação de sinais e sintomas como: 
• Dificuldade de urinar 
• Diminuição do jato de urina 
• Necessidade de urinar mais vezes durante o dia ou à noite 
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• Sangue na urina 
Na maior parte das vezes, esses sintomas não são causados por câncer, mas é importante que 
eles sejam investigados por um médico. 
a) Toque retal: A maioria dos cânceres de próstata estão localizados na zona periférica e pode 
ser detectado por meio do exame de toque com um volume ≥ 0,2 ml, podendo-se perceber a 
presença de nódulos, endurecimentos e assimetrias. Cerca de 18% dos casos são detectados a 
partir de um exame de toque sugestivo de câncer, independentemente do valor do PSA. Um 
toque suspeito com um valor de PSA ≤ 2 ng/ml tem valor preditivo positivo de 5 a 30%. Um 
exame de toque anormal está associado a um risco aumentado de um grau ISUP mais alto e é 
uma indicação de biópsia. 
b) PSA: O exame de PSA é um maior preditor de câncer que o exame de toque. Quando o 
paciente apresentar um PSA elevado deve-se repetir o teste em algumas semanas. Se o PSA 
repetido estiver dentro dos valores normais esperados para a idade e não for aumentado mais 
de 0,75 ng/ml em comparação com o valor do ano anterior, nenhuma avaliação adicional será 
necessária naquele momento, a menos que haja um nódulo palpável, endurecido e assimétrico 
no exame de toque. Os valores médios de PSA por faixa etária estão descritos abaixo: 
 
O PSA é uma glicoproteína produzida na próstata e secretada em altas 
concentrações no fluido seminal, é um marcador específico de alterações do 
parênquima prostático, podendo estar alterado em diversas doenças que 
acometem a próstata, não sendo um marcador exclusivo desse tipo de câncer. 
 
O PSA trouxe uma possibilidade da detecção laboratorial precoce e tem grande especificidade 
(94%) quando apresenta valores acima de 4 ng/ ml, porém baixa sensibilidade e muitos exames 
falso-negativos. Utilizando-se o valor de 2,4 ng/ml obtêm-se valores intermediários de ambos, 
diminuindo-se os falsos negativos, porém com aumento dos falso-positivos e 
consequentemente mais biópsias desnecessárias. Ou seja, o PSA se correlaciona com o câncer 
de próstata de forma progressiva e quanto maior o seu valor diagnóstico, maior o risco de câncer 
assim como de doenças mais agressivas. 
Relação PSA livre/Total: foi observado que, em portadores de câncer de próstata, a fração livre 
do PSA é inferior à da população normal, em decorrência do aumento da forma complexa do 
PSA ligado a proteínas plasmáticas. Nos casos de crescimento benigno, essa relação costuma ser 
maior que 25%. Por outro lado, valores mais baixos da fração livre aumentam 
consideravelmente os riscos de CaP. Considera-se como inadequada e possivelmente 
relacionada ao câncer de próstata a relação PSA livre-total inferior a 18%, 
Velocidade de ascensão do PSA: em pacientes com CaP, os níveis de PSA tendem a subir entre 
50 e 100% ao ano. Quando essa velocidade é superior a 200% ao ano, é provável que a doença 
de base seja uma prostatite e não neoplasia local. Vale salientar que quadros de prostatite 
(muitas vezes assintomáticos) produzem elevações substanciais dos níveis de PSA, que podem 
atingir valores de 70 e 80 ng/mL nos processos agudos febris. 
c) Marcador urinário PCA3: O PCA3 é um gene hiperexpresso no câncer de próstata e o RNA 
mensageiro (RNAm) desse gene pode ser dosado na urina após massagem prostática. A 
avaliação é feita por meio do resultado da relação do RNAm do PCA3 e do PSA encontrados na 
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urina. Estudos vem mostrando uma superioridade desse exame para o diagnóstico em relação 
ao uso do PSA livre/total em pacientes com PSA elevado. 
O antígeno 3 do câncer de próstata é um gene que expressa um RNA não 
codificante. O PCA3 é expresso apenas no tecido da próstata humano e o gene 
é altamente superexpresso no câncer de próstata. Devido ao seu perfil de 
expressão restrita, o RNA do PCA3 é útil como marcador de tumor. 
d) Escore de Gleason 
É um sistema que avalia o grau histológico do câncer de próstata, doença comum em homens 
mais velhos, entre 65 e 75 anos de idade. Microscopicamente, possuem diferenciação variável 
e a estratificação através do escore correlaciona o estágio patológico e prognóstico. O 
diagnóstico é feito por diversos exames, como toque retal, biópsia, PSA (antígeno prostático 
especifico), ultrassonografia e estudo histopatológico. O estudo histopatológico do tecido 
obtido pela biópsia da próstata é indicado quando há anormalidades no toque retal e/ou na 
dosagem do PSA. 
A escala classifica a citoarquitetura tecidual ao microscópio em pequeno aumento, baseado na 
diferenciação glandular, em 5 graus distintos, sendo nessa graduação as células do câncer 
comparadas às células prostáticas normais. Dessa forma, o grau 1 é o mais bem diferenciado e 
menos agressivo, possuindo melhor prognóstico, e o grau 5 é o menos diferenciado e mais 
agressivo, com pior prognóstico. O escore tem como objetivo identificar a provável taxa de 
crescimento e tendência à disseminação da doença. 
 
Devido à característica multifocal da doença, são encontrados, geralmente, pelo menos 2 graus 
distintos na amostra de biópsia, e a soma dos dois padrões encontrados gera a pontuação final, 
caracterizando o escore de Gleason. Se três ou mais padrões diferentes são encontrados na 
mesma amostra, utiliza-se os dois padrões mais frequentes (dominante/primário e 
subdominante/secundário) para somatório. Se existir um padrão menos diferenciado (com grau 
maior) em uma amostra com outros 2 padrões mais diferenciados predominantes, deve-se fazer 
uma observação no laudo anatomopatológico descrevendo esse padrão. Quando apenas um 
padrão é encontrado, duplica-se o grau para o escore. Assim, o Gleason varia de 2 a 10. 
 
Tumores classificados como bem diferenciados são achados, em geral, incidentais. A maioria dos 
tumores detectados pelo rastreamento com PSA possui interpretação clínica entreintermediário 
e pouco diferenciado. Um Gleason maior ou igual a 8 está associado a tumores avançados. 
Daniel V. Rodrigues-M33 
 
• Gleason de 2 a 4 – câncer com crescimento provavelmente lento; cerca de 25% de 
chance de disseminação do câncer para fora da próstata em 10 anos, com dano em 
outros órgãos, afetando a sobrevida. 
• Gleason de 5 a 7 – câncer de crescimento lento ou rápido, adepender de outros fatores; 
cerca de 50% de chance de disseminação do câncer para fora da próstata em 10 anos, 
com dano em outros órgãos, afetando a sobrevida. 
• Gleason de 8 a 10 – câncer de crescimento muito rápido; cerca de 75% de chance de 
disseminação do câncer para fora da próstata em 10 anos, com dano em outros órgãos, 
afetando a sobrevida. 
Atualmente, utiliza-se o sistema de classificação prognóstica elaborado pela Sociedade 
Internacional de Patologia Urológica (ISUP), que leva em consideração que tumores com a 
mesma pontuação podem possuir comportamentos biológicos distintos e a partir disso tem 
como objetivo refinar a capacidade prognóstica do Gleason. Um Gleason de 7 pode ser 4 + 3 ou 
3 + 4, sendo o primeiro mais agressivo devido seu predomínio de um tecido mais indiferenciado, 
mas a pontuação se mantém a mesma. 
 
6- Comparar noções da terapêutica do câncer de próstata 
Ao se planejar o tratamento dos casos de CaP, deve-se levar em consideração a extensão da 
doença, o grau histológico do tumor e as condições gerais do paciente. Os tumores localizados 
inteiramente dentro da glândula (estágio T1 e T2) nem sempre precisam ser tratados, mas, se 
for necessário, pode-se recorrer à cirurgia ou à radioterapia conformada. Quando o câncer 
atinge os envoltórios da próstata (estágio T3) costuma-se indicar tratamento radioterápico 
associado à terapêutica hormonal antiandrogênica. Finalmente, quando tumor se estende para 
outros órgãos (estágios N+ e/ou M+), a doença é tratada com castração ou hormônios 
antiandrogênicos. 
O grau histológico do tumor também deve ser levado em conta ao se planejar o tratamento dos 
casos de câncer da próstata, uma vez que as lesões bem diferenciadas (escore de Gleason 6) 
tendem a ter um comportamento mais indolente e podem ser tratadas de forma mais 
conservadora. Por outro lado, as neoplasias indiferenciadas (escores de Gleason 8 a 10), são 
extremamente agressivas e respondem de forma imprevisível às diferentes opções de 
tratamento. Tal fato justifica a adoção de terapia combinada nesses casos, em geral, à 
associação de cirurgia ou radioterapia com terapêutica hormonal. Finalmente, a estratégia de 
tratamento dos casos de CaP deve levar em conta as perspectivas de vida do paciente. A 
orientação conservadora (vigilância clínica ou tratamento hormonal) está justificada nos casos 
com perspectiva de vida menor que 10 anos, quer pela idade avançada do paciente, quer pela 
existência de doenças complexas associadas. Quando as condições gerais e a idade prenunciam 
chances razoáveis de sobrevida de mais de 10 anos, o tratamento curativo radical deve ser 
adotado. 
I) Tratamento do câncer localizado 
Daniel V. Rodrigues-M33 
 
Doença com baixo risco 
Para pacientes com câncer de próstata de baixo risco as opções terapêuticas são a vigilância 
ativa, a radioterapia (externa ou braquiterapia) ou a prostatectomia radical. Importante 
diferenciar vigilância ativa de observação. Esta última se aplica a pacientes não candidatos à 
terapia local definitiva, seja pela idade avançada ou comorbidades significativas, que realizam 
seguimento clínico de maneira não padronizada e recebem tratamento com objetivo paliativo 
quando desenvolvem sintomas relacionados à doença. A escolha da modalidade terapêutica 
para tumores de baixo risco deve basear-se na disponibilidade local e na preferência do 
paciente, uma vez que não existem estudos clínicos prospectivos e randomizados comparando 
diretamente a eficácia de cada uma delas. Recentemente, existe a tendência a se intensificar a 
recomendação para vigilância ativa, principalmente para pacientes com tumores de muito baixo 
risco (acometimento ≤ um terço dos fragmentos, com extensão de comprometimento ≤ 50% em 
qualquer fragmento positivo na biópsia). 
Vigilância ativa: trata-se de um protocolo estruturado de seguimento destinado a homens com 
câncer de próstata localizado de baixo risco, que tem como objetivo principal evitar possíveis 
complicações relacionados ao tratamento, identificando pacientes que tenham baixo risco de 
necessitar de intervenção cm razão da natureza indolente da doença, ou adiar um passivei 
tratamento. Esta modalidade tem assumido grande importância na medida em que poupa ao 
redor de 50 a 60% dos pacientes de tratar o câncer e sofrer os efeitos adversos do tratamento 
sem comprometimento da curabilidade da doença. O conceito fundamental dessa estratégia é 
de tratar apenas os pacientes com doença significativa que, no futuro, poderia representar risco 
de morbidade ou morte pelo câncer. De maneira geral o paciente é seguido com PSA 
(inicialmente a cada 3 meses) e com rebiópsias programadas (sendo a primeira após 6 a 12 
meses do diagnóstico inicial). Comumente, a progressão clínica e histológica na rebiópsia é 
adotada para indicação de intervenção local. A vigilância ativa é discutida com frequência para 
pacientes com idade acima de 70 a 75 anos ou então que tenham comorbidades, mas tem sido 
considerada também em pacientes mais jovens, nestes casos os critérios para inclusão no 
protocolo de vigilância ativa tendem a ser mais restritos. 
Prostatectomia radical: consiste na retirada cirúrgica da próstata, vesículas seminais e 
linfonodos (de forma restrita nesses casos de baixo risco). É considerado um dos tratamentos 
de escolha para pacientes clinicamente hígidos e longa expectativa de vida e que não sejam bons 
candidatos à vigilância ativa. A prostatectomia radical na atualidade pode ser realizada pela 
técnica minimamente invasiva (robótica ou laparoscópica) ou pela cirurgia aberta via 
retropúbica. Os resultados são excelentes com taxas de cura de cerca de 80% com cirurgiões 
experientes e com índices de complicações ao redor de 5 a 8% com ocorrência de incontinência 
urinária significativa e de cerca de 40 a 70% de incidência de disfunção erétil, variando com a 
experiência do cirurgião, técnica cirúrgica de preservação de nervos e com a idade do paciente. 
Essa estatística se refere a pacientes operados pela técnica de cirurgia aberta. 
Radioterapia externa: o tratamento com a radioterapia externa envolve a aplicação à distância 
de feixes de radiação ionizante diária por período de até 7 semanas, na concepção mais 
conservadora. O tratamento com radioterapia oferece algumas vantagens em comparação com 
a cirurgia em relação a ser uma técnica não cruenta e sem os riscos inerentes aos procedimentos 
cirúrgicos. Nesse sentido, é reconhecidamente uma técnica de tratamento adequada para 
pacientes com morbidades proibitivas no que se refere aos riscos de anestesia e complicações 
pós-operatórias. Por outro lado, existem desvantagens com a radioterapia externa, como a 
necessidade de tratamento prolongado, e em até 50% de pacientes com algum grau de 
desconforto urinário ou intestinal temporário em função de inflamação actínica da bexiga e do 
reto. No decorrer do tempo, alguns pacientes podem desenvolver complicações crônicas em 
relação à bexiga e ao reto podendo significar um desconforto importante. Em relação à função 
Daniel V. Rodrigues-M33 
 
da ereção, esta permanece preservada pelos primeiros 2 a 3 anos, com tendência à deterioração 
no decorrer do tempo para a maioria dos homens. Na doença de baixo risco, considera-se que, 
em termos de eficácia, a radioterapia externa com técnica adequada e a prostatectomia radical 
são modalidades equivalentes, com sobrevida livre de doença ao redor de 70% em período de 
seguimento de 10 a 15 anos. 
Braquiterapia: essa técnica compreende o emprego de sementes de iodo para liberação lenta 
da radiação. Pacientes favoráveis à braquiterapia são aqueles com estádio clínico T1c-T2a e com 
volume prostático pequeno (< 50 mL) e pouco sintomáticos em relação à sintomas obstrutivos 
urinários. Próstatas de alto volume (acima de 60 g) ou sintomas urinários significativos 
constituem contraindicação relativa para o tratamento com braquiterapia. 
Doença de risco intermediário e alto risco 
Quando a doença localizada semostra de maior risco aumentam as chances de recidiva local e 
sistêmica. Neste sentido também aumentam as indicações de tratamentos multimodais 
envolvendo cirurgia radical, radioterapia e hormonioterapia, em diferentes combinações. Neste 
cenário, não há indicação de vigilância ativa e em geral os tratamentos propostos são os 
seguintes: 
Prostatectomia radical: a prostatectomia radical ainda é uma opção bastante adotada, 
sobretudo nos pacientes com menos de 65 anos de idade. Nesses casos, a intenção é a de se 
proceder ao tratamento cirúrgico, sem nenhum tratamento complementar. Após a cirurgia, os 
pacientes permanecem cm seguimento com controles regulares de PSA. A opção cirúrgica em 
geral é considerada nos pacientes mais jovens e que tenham características de doença de risco 
intermediário, como definido anteriormente. Naqueles pacientes com risco elevado de recidiva, 
definidos anteriormente, os mais jovens frequentemente são operados e muitos deles acabam 
por receber radioterapia complementar, sobretudo àqueles que tem margens cirúrgicas 
positivas, extensão extracapsular ou envolvimento de vesícula seminal. 
O uso de terapia de deprivação androgênica pós-operatória definitiva pode ser considerado para 
pacientes com estádio patológico N1, sobretudo naqueles que tem número grande de 
linfonodos envolvidos, tumores mais indiferenciados (Gleason 8-10), ou pacientes com tempo 
de duplicação de PSA curto. 
Radioterapia com ou sem terapia de deprivação androgênica: outra opção importante no 
tratamento desses pacientes é a utilização da radioterapia externa, como única modalidade de 
tratamento local, associada ao emprego de bloqueio androgênico. Em relação ao tempo de 
tratamento hormonal, pacientes com doença localmente avançada (cT3) ou com Gleason ≥ 8 
são tratados com hormonioterapia de longo prazo (2 a 3 anos). Alguns grupos cirúrgicos mais 
agressivos têm advogado o emprego da cirurgia radical como parte do tratamento multimodal 
para os pacientes de alto risco, sobretudo naqueles indivíduos mais jovens. Frequentemente 
esses pacientes são tratados com radioterapia e com ou sem bloqueio androgênico no pós-
operatório. 
II) Doença metastática sensível à castração 
Nesse grupo, encontram-se tanto pacientes que apresentam recidiva de doença metastática 
após tratamento local, quanto pacientes que já se apresentam com doença disseminada ao 
diagnóstico inicial. 
A terapia de deprivação androgênica é associada a benefício significativo na maioria dos 
pacientes, com redução de PSA em > 90% dos casos, melhora dos sintomas como dor e 
complicações da doença, além de melhora na qualidade de vida. Entre as opções de castração, 
a orquiectomia e o uso de antagonistas de GnRH promovem rápida redução dos níveis de 
Daniel V. Rodrigues-M33 
 
testosterona. Já os análogos de GnRH provocam inicialmente elevação da testosterona 
(fenômeno flare), o que pode causar piora temporária de sintomas. Dessa forma, análogos 
isoladamente não constituem a opção preferencial na presença de sintomas de compressão 
medular, obstrução urinária ou dores ósseas importantes. No cenário de doença metastática, o 
tratamento padrão consiste no uso continuo da terapia de deprivação androgênica. Nesse 
cenário, também deve-se realizar prevenção de osteopenia/osteoporose pelo uso de terapia de 
deprivação androgênica de longo prazo, sendo recomendado a realização de densitometria 
óssea e suplementação de cálcio (1.000 a 1.200 mg ao dia) e vitamina D (800 a 1.000 UI ao dia). 
III) Doença metastática resistente à castração 
O câncer de próstata resistente à castração (CPRC) é definido por progressão de doença cm 
vigência de níveis reduzidos de testosterona (em geral < 50 ng/dL). Obtido pela castração 
cirúrgica {orquiectomia bilateral) ou química com uso de análogos/antagonistas do GnRH. 
Com o avanço do entendin1ento da biologia da doença, foi demonstrado que o principal 
mecanismo de progressão nesta fase ainda está relacionado à ativação do receptor de 
andrógeno (RA), seja pela produção extragonadal de andrógenos, hiperexpressão ou mutação 
do RA, entre outros. A prova desse conceito é a demonstração de eficácia de hormonioterapia 
de segunda linha com antiandrógenos periféricos de primeira geração, como bicalutamida, 
nilutamida ou flutamida, que podem promover redução dos níveis de PSA em cerca de 20 a 30% 
dos casos. Além dos antiandrógenos, as linhas hormonais utilizadas incluem estrógenos (DES) e 
cetoconazol, que apesar de também não terem demonstrado benefício em sobrevida global, 
promovem redução de PSA em cerca de 20 a 30% dos pacientes. 
Em termos de tratamento da doença óssea e prevenção de eventos ósseos esqueléticos como 
dor ou fratura óssea, indica-se manter a suplementação de cálcio e vitamina D, além do uso de 
bisfosfonatos para pacientes com doença resistente à castração após benefício demonstrado 
nos estudos clínicos. A radioterapia paliativa para metástases ósseas é frequentemente 
empregada no câncer de próstata para controle de dor ou prevenção de possíveis complicações 
locais, por ser esta neoplasia rádio-sensível. 
Referências 
Cecil medicina / editado por Lee Goldman, Andrew I. Schafer ; - 24. ed. - Rio de Janeiro: Elsevier, 
2014. 
Clínica Médica - Volume 4 - USP - Martins - 2a. edição – Manole. 
Hoff, Paulo Marcelo Gehm (ed). Tratado de oncologia. SÃO PAULO: ATHENEU, 2013. 
Robbins patologia básica/Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster; - 10. ed. - Rio de Janeiro: 
Elsevier, 2018. 
https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/cancer-de-prostata 
https://www.sanarmed.com/escore-de-gleason-avaliacao-do-grau-histologico-do-cancer-de-
prostata-colunistas 
https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/cancer-de-prostata