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Introdução
É importante controlar o ciclo celular? Se você
perguntar a um oncologista - o médico que trata
pacientes com câncer - ele (a) provavelmente
responderá com um sonoro sim.
O câncer é, basicamente, uma doença causada por
divisão celular descontrolada. Seu desenvolvimento e
progressão estão normalmente ligados a uma série de
alterações na atividade dos reguladores do ciclo
celular. Por exemplo, os inibidores do ciclo celular
impedem que as células se dividam quando as
condições não são as corretas, por isso a baixa ação
desses inibidores pode causar câncer. Da mesma
forma, os reguladores positivos da divisão celular
podem causar câncer se estiverem muito ativos. Na
maioria dos casos, essas alterações na atividade
ocorrem devido a mutações nos genes que codificam
as proteínas reguladoras do ciclo celular.
Aqui, veremos mais detalhadamente o
comportamento anormal das células cancerosas
também, como as formas anormais dos reguladores
do ciclo celular podem contribuir para o
desenvolvimento de câncer.
O que há de errado com as células cancerosas?
As células cancerosas comportam-se de forma
diferente das células normais em nosso corpo. Muitas
dessas diferenças estão relacionadas ao
comportamento da divisão celular.
Por exemplo, as células cancerosas podem
multiplicar-se em cultura (fora do corpo, em uma
placa de Petri) sem que sejam adicionados fatores de
crescimento ou sinais de proteína que estimulam o
crescimento. Isso é diferente das células normais, que
necessitam de fatores de crescimento para crescer em
cultura.
As células cancerosas podem fabricar seus próprios
fatores de crescimento, apresentar vias do fator de
crescimento presas na posição "ligado" ou, no
contexto do corpo, até mesmo enganar as células
vizinhas e fazê-las produzir fatores de crescimento
para sustentá-las^ 11start superscript, 1, end
superscript.
Diagrama mostrando as diferentes respostas de células
normais e cancerosas à presença ou ausência de
fatores de crescimento.
● Células normais em uma placa de cultura não
se dividirão sem a presença de fatores de
crescimento.
● Células cancerosas em uma placa de cultura
irão se dividir se houver disponibilidade de
fatores de crescimento ou não.
As células cancerosas também ignoram os sinais que
deveriam levá-las a interromper sua divisão. Por
exemplo, se células normais, cultivadas em uma placa
de Petri, estão cheias de vizinhos por todos os lados,
elas não vão mais se dividir. As células cancerosas, no
entanto, continuam se dividindo e se empilhando
umas sobre as outras em camadas irregulares.
O ambiente em uma placa de Petri é diferente do
ambiente no organismo humano, mas os cientistas
pensam que a perda de inibição de contato em
células cancerosas cultivadas em placas de Petri
reflete a perda de um mecanismo que normalmente
mantém o equilíbrio do tecido no corpo^ 22squared.
Outra marca registrada das células cancerosas é sua
"imortalidade replicativa", um termo extravagante
para denominar o fato que elas podem se dividir
muitas vezes mais do que uma célula normal do
corpo. Em geral, as células humanas podem passar
por apenas aproximadamente 40-60 rodadas de
divisão antes de perderem a capacidade de se dividir,
"envelhecer" e, finalmente, morrer^ 33cubed.
As células cancerosas podem se dividir muitas vezes
mais do que isso, em grande parte porque elas
expressam uma enzima chamada telomerase, a qual
reverte o desgaste das extremidades do cromossomo
que normalmente acontece durante cada divisão
celular ^ 44start superscript, 4, end superscript.
Há outras diferenças entre as células cancerosas e as
células normais que não estão diretamente
relacionadas ao ciclo celular. Essas diferenças
contribuem para seu crescimento, divisão e formação
de tumores. Por exemplo, as células cancerosas obtêm
a capacidade de migrar para outras partes do corpo,
um processo chamado metástase , e de promover o
crescimento de novos vasos sanguíneos, um processo
chamado angiogênese (que fornece uma fonte de
oxigênio e nutrientes às células tumorais). As células
cancerosas também não se submetem à morte celular
programada, ou apoptose, sob condições em que as
células normais o fariam (por exemplo, devido a danos
no DNA). Além disso, pesquisas recentes mostram que
as células cancerosas podem sofrer alterações
metabólicas que auxiliam um aumento do
crescimento e da divisão celular ^55start superscript,
5, end superscript.
Diagrama mostrando diferentes respostas de células
normais e cancerosas a condições que normalmente
desencadeiam a apoptose.
https://pt.khanacademy.org/science/biology/cellular-molecular-biology/stem-cells-and-cancer/a/cell-cycle-regulators
https://pt.khanacademy.org/science/biology/cellular-molecular-biology/stem-cells-and-cancer/a/cell-cycle-regulators
https://pt.khanacademy.org/science/biology/dna-as-the-genetic-material/dna-replication/a/telomeres-telomerase
● Uma célula normal com danos irreparáveis ao
DNA sofrerá apoptose.
● Uma célula cancerosa com danos irreparáveis
no DNA não sofrerá a apoptose e continuará
se dividindo.
Como se desenvolve o câncer
As células possuem diversos mecanismos para
restringir a divisão celular, consertar danos no DNA e
impedir o desenvolvimento de câncer. Por causa disso,
considera-se que o câncer se desenvolve por um
processo com múltiplas etapas, no qual vários
mecanismos devem falhar antes que uma massa
crítica seja atingida e as células tornem-se cancerosas.
Especificamente, a maioria dos cânceres surge quando
células adquirem uma série de mutações (alterações
no DNA) que fazem com que se dividam mais
rapidamente, escapem dos controles internos e
externos da divisão e evitem a morte celular
programada^66start superscript, 6, end superscript.
Como funcionaria esse processo? Em um exemplo
hipotético, uma célula pode, primeiramente, perder a
atividade de um inibidor do ciclo celular, um evento
que faria as descendentes da célula se dividirem um
pouco mais rapidamente. É improvável que sejam
cancerosas, mas podem formar um tumor benigno,
uma massa de células que se dividem em excesso,
mas não têm o potencial para invadir outros tecidos
(desenvolver metástases) ^77start superscript, 7, end
superscript.
Ao longo do tempo, pode ocorrer uma mutação em
uma das células descendentes, causando o aumento
da atividade de um regulador positivo do ciclo celular.
A mutação, por si só, não pode causar câncer também,
mas os descendentes dessa célula se dividiriam ainda
mais rápido, criando uma maior concentração de
células na qual poderia ocorrer uma terceira mutação.
Finalmente, uma célula pode conseguir mutações
suficientes para assumir as características de uma
célula cancerosa e dar origem a um tumor maligno,
um grupo de células que se divide excessivamente e
pode invadir outros tecidos^77start superscript, 7,
end superscript.
Diagrama de uma série hipotética de mutações que
podem levar ao desenvolvimento de câncer.
Na primeira etapa, uma mutação inicial inativa um
regulador negativo do ciclo celular.
Em um dos descendentes da célula original, ocorre
uma nova mutação, fazendo com que um regulador
positivo do ciclo celular se torne extremamente ativo.
Em um dos descendentes desta segunda célula, ocorre
uma terceira mutação, desativando um fator de
estabilidade do genoma.
Assim que o fator de estabilidade do genoma for
desativado, mutações adicionais se acumulam
rapidamente nos descendentes da célula (porque as
mutações não são mais impedidas ou reparadas com a
mesma eficiência).
Assim que se atinge uma massa crítica de mutações
que afetem processos relevantes, a célula que sofreu
mutações adquire características cancerígenas (divisão
descontrolada, evasão de apoptose, capacidade de
metástase, etc.) e é considerada uma célula cancerosa.
À medida que o tumor progride, normalmente
aumentam cada vez mais as mutações de suas células.
Cânceres em estágio avançado podem apresentar
alterações importantes em seus genomas, inclusive
mutações de grande escala como a perda ou
duplicação de cromossomos inteiros. Como é que
surgem essas alterações?Em alguns casos, ao menos,
parece que elas ocorrem por causa das mutações
inativadas nos próprios genes que mantêm o genoma
estável (isto é, os genes que impedem a ocorrência de
mutações ou sua transmissão)^88start superscript, 8,
end superscript.
Esses genes codificam proteínas que percebem e
reparam dano ao DNA, interceptam agentes químicos
ligantes de DNA, mantêm os caps dos telômeros nas
pontas dos cromossomos e desempenham outros
papéis-chave de manutenção^99start superscript, 9,
end superscript. Se um desses genes estiver mutado e
não funcional, outras mutações podem se acumular
rapidamente. Então, se uma célula tem um fator de
estabilidade genômica não funcional, suas
descendentes podem atingir uma massa crítica de
mutações necessárias para o câncer muito mais
rapidamente que células normais.
Reguladores do ciclo celular e câncer
Diferentes tipos de câncer envolvem diferentes tipos
de mutações, e cada tumor individual tem um
conjunto único de alterações genéticas. De modo
geral, contudo, mutações em dois tipos de
reguladores do ciclo celular podem promover o
desenvolvimento de câncer: reguladores positivos
podem ser superativados (tornarem-se oncogênicos),
enquanto reguladores negativos, também chamados
de supressores de tumor, podem ser inativados.
Oncogenes
Reguladores positivos do ciclo celular podem estar
superativados no câncer. Por exemplo, um receptor de
fator de crescimento pode enviar sinais mesmo
quando fatores de crescimento não estão presentes,
ou uma ciclina pode ser expressada em níveis
anormalmente elevados. As formas muito ativas
(promotoras de câncer) desses genes são chamadas
de oncogenes, enquanto as formas normais, ainda
não mutadas, são chamadas de proto-oncogenes. Este
sistema de nomenclatura reflete que um
proto-oncogene normal pode se transformar em um
oncogene se ele sofrer mutação de tal maneira que
sua atividade seja aumentada. 
[Quantas cópias de genes devem sofrer mutação?]
Mutações que transformam proto-oncogenes em
oncogenes podem ter diferentes formas. Algumas
mudam a sequência de aminoácidos da proteína,
alterando seu formato e prendendo-a em um estado
"sempre ligado". Outras envolvem amplificação, na
qual uma célula ganha cópias extras de um gene e,
assim, começa a fabricar proteínas demais. Ainda em
outros casos, um erro na reparação do DNA pode
conectar um proto-oncogene a parte de um gene
diferente, produzindo uma proteína "combo" com
atividade desregulada^{10}10start superscript, 10,
end superscript.
Forma oncogênica da proteína Ras.
A Ras normal é ativada quando os fatores de
crescimento se ligam a receptores do fator de
crescimento. Quando ativa, a Ras muda para sua
forma ligada ao GTP e desencadeia uma via de
sinalização que leva à divisão e proliferação celular.
Então, a Ras normal troca GTP por GDP e volta ao seu
estado inativo até que a célula perceba mais fatores de
crescimento.
A forma oncogênica da Ras fica permanentemente
presa em sua forma ativa, ligada a GTP. A proteína Ras
oncogênica ativa a via de sinalização levando ao
crescimento e proliferação mesmo quando não houver
a presença de fatores de crescimento.
Muitas das proteínas que transmitem sinais de fator
de crescimento são codificadas por proto-oncogenes.
Normalmente, essas proteínas dirigem a progressão
do ciclo celular apenas quando fatores de crescimento
estão disponíveis. Entretanto, se uma das proteínas se
torna hiperativa devido à mutação, ela pode transmitir
sinais mesmo quando não há fator de crescimento
presente. No diagrama acima, o receptor do fator de
crescimento, a proteína Ras, e a enzima de sinalização
Raf, são todos codificados por proto-oncogenes.
Formas hiperativas dessas proteínas são comumente
encontradas em células de câncer. Por exemplo,
mutações oncogênicas da Ras são encontradas em
aproximadamente 90% dos cânceres pancreáticos. Ras
é uma proteína G, significando que ela alterna entre
uma forma inativa (ligada a uma pequena molécula de
GDP) e uma forma ativa (ligada a uma molécula
parecida, GTP). Mutações cancerígenas
frequentemente mudam a estrutura da Ras de modo
que ela não mais possa mudar para a forma inativa, ou
então o faz muito lentamente, deixando a proteína
presa em um estado "ligado" (veja o desenho
acima)^{12}12start superscript, 12, end superscript.
Supressores de tumor
Os reguladores negativos do ciclo celular podem estar
menos ativos (ou mesmo não funcionais) em células
cancerosas. Por exemplo, uma proteína que
interrompe a progressão do ciclo celular em resposta
a danos no DNA pode não mais perceber o dano ou
desencadear uma resposta. Os genes que
normalmente bloqueiam a progressão do ciclo celular
são conhecidos como supressores de tumor. Os
supressores de tumor previnem a formação de
tumores cancerosos quando estão funcionando
corretamente, e tumores podem se formar quando
eles sofrem mutações de modo que não funcionem
mais. 
[Quantas cópias de genes devem sofrer mutação?]
Um dos mais importantes supressores de tumor é
a proteína p53, que desempenha um papel-chave na
resposta celular ao dano no DNA. A p53 age
primeiramente ao final de G_11 start subscript, 1, end
subscript (controlando a transição de G_11 start
subscript, 1, end subscript para S), onde ela bloqueia a
progressão do ciclo celular em resposta a um DNA
danificado e a outras condições
desfavoráveis^{13}13start superscript, 13, end
superscript.
Quando o DNA de uma célula é danificado, uma
proteína sensora ativa a p53, que interrompe o ciclo
celular no final de G_11 start subscript, 1, end
subscript desencadeando a produção de um inibidor
do ciclo celular. Essa pausa dá tempo para o reparo do
DNA, que também depende da p53, cuja segunda
função é ativar enzimas de reparação do DNA. Se o
dano for consertado, a p53 irá liberar a célula,
permitindo que ela continue através do ciclo celular.
Se o dano não for passível de conserto, a p53 irá
desempenhar seu terceiro e último papel:
desencadear a apoptose (morte celular programada)
de modo que o DNA danificado não seja passado
adiante.
https://pt.khanacademy.org/science/biology/cellular-molecular-biology/stem-cells-and-cancer/a/cell-cycle-regulators
https://pt.khanacademy.org/science/biology/cellular-molecular-biology/stem-cells-and-cancer/a/cell-cycle-regulators
Diagrama mostrando uma p53 normal e uma p53 não
funcional.
Em resposta ao dano no DNA, a p53 normal se liga ao
DNA e promove a transcrição de genes alvo. Primeiro,
a p53 desencadeia a produção de proteínas inibidoras
Cdk, pausando o ciclo celular na G1 para permitir que
os reparos sejam feitos. A p53 também ativa as vias de
reparo do DNA. Finalmente, se não for possível reparar
o DNA, a p53 aciona a apoptose. O efeito concreto das
ações da p52 é impedir que o DNA danificado seja
herdado, seja por reparar o dano ou por fazer com que
a célula se autodestrua.
Quando a célula contém apenas p53 não funcionais
que não conseguem se ligar ao DNA, o dano no DNA
não pode mais desencadear essas respostas. Apesar
da p53 ainda ser ativada pelo dano, ela é incapaz de
responder, pois não consegue mais regular a
transcrição de seus alvos. Assim, a célula não pausa a
G1, o DNA danificado não é reparado e a apoptose não
é induzida. O efeito concreto da perda de p53 é
permitir que os danos (mutações) no DNA sejam
passados adiante para as células-filhas.
Em células cancerosas, a p53 geralmente está ausente,
não funcional ou menos ativa que o normal. Por
exemplo, muitos tumores cancerosos têm uma forma
mutante da p53 que não consegue mais se ligar ao
DNA. Como a p53 age ligando-se a genes-alvo e
ativando sua transcrição, a proteína mutante não
ligante é incapaz de realizar o seu
trabalho^{14}14start superscript, 14, end superscript.
Quando a p53 está deficiente, uma célula com DNA
danificado pode proceder com a divisão celular. As
células-filha de tal divisão provavelmente irão herdar
mutações devido ao DNA não reparado da célula-mãe.
Ao longo de gerações, células com a p53 defeituosa
tendem a acumular mutações, algumas das quais
podem transformar proto-oncogenes em oncogenesou inativar outros supressores de tumor.
A proteína p53 é o gene mais comumente mutado nos
cânceres humanos, e células cancerosas sem
mutações na p53 provavelmente inativam a p53 por
meio de outros mecanismos (e.g., atividade
aumentada de proteínas que causam a reciclagem da
p53)^{14,15}14,15start superscript, 14, comma, 15,
end superscript.