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1 Distribuição e Biotransformação Ana Leonor Pardo Campos Godoy 2018.2 O que acontece depois que um fármaco é administrado? (“Destino do Fármaco") Liberação Absorção Distribuição Metabolismo Excreção Processos simultâneos DISTRIBUIÇÃO Fenômeno em que um fármaco (xenobiótico), após a absorção, sai da corrente sanguínea e dirige-se ao seu local de ação (Biofase). Há variação no processo de distribuição ??? Fatores que afetam a distribuição * Ligadas à droga: - Tamanho molécula, - grau de ionização, - difusibilidade, - estabilidade química e forma farmacêutica, - ligação às proteínas plasmática, - Associação de drogas * Ligadas ao organismo: - Variação no pH, - Fatores genéticos, - Idade, - Estado gestacional, - Doenças, - Permeabilidade Tec - Perfusão tecidual A. Limitação pela Perfusão Blood Tissue B. Limitação pela Permeabilidade Blood Tissue Membrane sangue sangue Tecido Tecido Membrana 2 1 alvo = Ligação a proteína plasmática Ligação a proteína plasmática indica o quanto da quantidade total do fármaco no plasma está ligado às proteínas plasmáticas Importante determinante de ação dos fármacos • reversível força da ligação; • número de sítios de ligação; • valor da constante de afinidade • equilíbrio rápido DP PD K DPPD d Em todas as doses terapêuticas a % pp será a mesma Proteína Concentração normal Tipo de fármaco ligado Exemplo Albumina (+ abundante) 3.5 – 4.5 g/L Aniônico Catiônico Fenitoína Alfa-1-glicoproteína ácida (maior da proteínas) 0.4 – 1.0g/L Catiônico Lidocaína Lipoproteínas (alto peso molecular) Variável Lipofílicos Ciclosporina LigaçãoFármaco Ampicilina Clorafenicol Digoxina Gentamicina Lidocaína Fenitoína Vancomicina Mudanças na concentração plasmática Limitação pela Perfusão Quantidade de sangue que chega ao tecido, e quando as membranas teciduais não agem como barreira Tecido bem perfundido “recebe” fármaco mais rapidamente Barbitúricos = hipotermia ou hipotensão = podem reduzir perfusão = diminui a distribuição 3 EX. TIOFENTANONA %Dose 80 40 20 10 Horas Sangue Viscera Músculo Gordura IV BOLUS 1 2 3 Limitação pela Permeabilidade lipofilicidade Grau de ionização Velocidade de entrada no tecido Tempo para alcançar equilíbrio de distribuição Barreiras anatômicas -Permeação do fármaco: Difusão passiva * Barreira hemato-encefálica; Fármacos com alta lipofilicidade; Sob a forma não ionizadas; (características físico-química) * Barreira placentária; Fármacos com alta lipofilicidade; Peso Molar baixa fixação plasmática Células da Glia Cérebro Endotélio Capilar SANGUE Ex. barreira Hemato-encefálica • Sítios de armazenamento – Ossos • Ex: chumbo – Tecido adiposo • Fármacos altamente lipofílicos • Ex: DDT, bifenilas policloradas – Fígado e rins • Ligandina (fígado): ânions orgânicos • Metalotioneína (rins): cádmio Modelo Esquemático do sistema de transporte no fígado ntcp= sodium dependent taurocholate peptide, oatp= organic-anion transporting polypeptide, Ist = liver specific transporter, oct = organic- cation transporter, bsep = bile salt excretory protein, mdr = multidrug resistant protein, mrp = multiresistant drug protein 4 Volume de Distribuição (Vd) Extensão da distribuição do fármaco Volume aparente de distribuição Trata-se de um espaço calculado, não obedece a nenhum espaço anatômico real e baseia-se na dose administrada e na concentração resultante do fármaco no plasma Volume de Distribuição (Vd) Volume aparente de distribuição Concentração Concentração Cálculo Vd Vd = Dose .F AUC . Kel biodisponibilidade Unidade: volume (mL, L, or ajustado por peso córporeo) Constante de eliminaçãoÁrea sob curva Kel = 0,693 / t1/2 Na clínica, o volume de distribuição é usado para o cálculo da dose de ataque DL = Vd x Css, target Usos do Vd na prática: 5 O Vd usado para calcular a concentração de Fármaco em qualquer tempo Quantidade no corpo = Vd . C observada Vd usado para estimar o viabilidade da utilização de hemoperfusão ou diálise para remoção de drogas em casos de overdose > Vd menor a eficácia da remoção da droga Volume de distribuição Ibuprofeno 0.15 L/kg Gentamicina (ECF) 0.25 L/kg Antipirina (TBW) 0.60 L/kg Diazepam 1.1 L/kg Digoxina 7.3 L/kg Azitromicina 31 L/kg Fatores que TAMBÉM influenciam o Vd Fluxo sanguíneo nos diversos tecidos Lipossolubilidade do fármaco Coeficiente de partição do fármaco e diferentes tipos de tecidos pH Ligação a protéina plasmática e componentes teciduais Peso corpóreo Doenças Modelos compartimentais Monocompartimental Distribuição uniforme; Ocorre rapidamente quando comparada a absorção e eliminação; 6 Modelo monocompartimental Modelo bicompartimental Modelo bicompartimental Modelo tricompartimental Propofol, labetalol… O que acontece depois que um fármaco é administrado? (“Destino do Fármaco") Liberação Absorção Distribuição Metabolismo ou biotransformação Excreção Biotransformação É o processo pelo qual os xenobióticos (Fármacos) são convertidos a metabólito(s) por meio de reações químicas, geralmente sob ação de enzimas 7 BIOTRANSFORMAÇÃO Xenobiótico Fase I biotransformação Fase II biotransformação produtos estáveis Intermediários reativos necrose hipersensibilidade carcinogênese teratogênse citotoxicidade genotoxicidade sensibilização reparo bioativação desintoxicação Xenobiótico produto de biotransformação enzima lipossolúvel hidrossolúvel BIOTRANSFORMAÇÃO C t O principal fator para a manutenção da concentração do fármaco dentro da janela terapêutica é sua taxa de remoção ou inativação pela biotransformação BIOTRANSFORMAÇÃO FASE I FASE II conjugação oxidação redução hidrólise Reação de Oxidação Citocromo P-450 (somente no retículo endoplasmático) Hidroxilação aromática CR1 R2 R3 CR1 R2 R3 OH O OH Ativação - epóxido Destoxificação R S R' R S R' O Sulfoxidação Dessulfuração R S R'C R R'C O Desalogenação R C H H X R C H X OH R C O H 8 Epoxidação R O H H CCl2 CH2 Cl Cl Cl Cl CCl2 CH2 Cl Cl Cl Cl O (Aldrin) (Dieldrin) Exemplos de biotransformação onde os produtos formados são mais tóxicos: Metanol - ácido fómico (afeta o nervo óptico) Paration - paraoxon (inibidor da acetilcolinesterase) Anilina - fenilidroxilamina (agente asfixiante) Naftaleno - diidroxinaftaleno (provoca catarata) Benzo(a)pireno - epóxidos (carcinogênicos) Porém pode haver ativação… Locais da biotransformação Fígado Rins Pulmão Pele Trato gastrintestinal BIOTRANSFORMAÇÃO álcool desidrogenase / aldeído desidrogenase flavina mono-oxigenases peroxidases sistema citocromo P450 Reações de oxidação - Enzimas da Fase I 9 álcool desidrogenase/ aldeído desidrogenase flavina mono-oxigenases Citocromo P450 Desintoxicação Bioativação - metabólitos ativos Fígado Retículo endoplasmático (microssomas) Todos os tecidos Localização Família Subfamília Gene - isoenzima C Y P 1 A 1 Superfamília Superfamília Família Subfamília Membros individuais CYP CYP1 CYP1A CYP1A1 % de similaridade na seqüência de aa 40 55 Famílias 1, 2 e 3: biotransformação de xenobióticos Famílias 4, 5, 7, 17, 21, 24: metabolismo endógeno Funções do CYP P450 family Function CYP1 – CYP3 Drug, xenobiotic and steroid metabolism CYP4 Fatty acid, protaglandin, leukotriene metabolism CYP5 Thromboxane synthesis CYP7 Cholesterol 7-hidroxylation CYP11 Cholesterol side chain clevage + steroid 11hydroxylase CYP17 Steroid 17-hidroxylation CYP19 Aromatisation of steroids CYP21 Steroid 21-hydroxylase CYP24 Vitamin D hydroxylation CYP27 Cholesterol 27-hydroxylase 10 Proporção relativa de fármacos metabolizadas pelas principais isoformas do CYP Concentrações relativas das isoformas do CYP no fígado CYP2D6 e CYP2C19 metabolizamo propanolol Variabilidade nos níveis e atividade do CYP Fatores ambientais: Doenças Nutrição Medicamentos Cigarro Álcool Inibição Competitiva Omeprazol + Diazepam: CYP2C19 inibidor clearance Inibição Não Competitiva -Inativação suicida do CYP por CCl4 Idade Sexo Etnia Enzimas Desenvolvimento ENZIMAS DE FASE I CYP2D6 Ausente no fígado fetal, presente após 1 semana do nascimento Baixa atividade (20%) Atividade normal: 3- 5 anos idade. CYP1A2 Ausente no fígado fetal Atividade normal: 6 meses após nascimento Crianças apresentam maior atividade e reduz na puberdade CYP3A7 Forma fetal ativa do CYP3A Desaparece após 1 mês nascimento – CYP3A4 ENZIMAS DA FASE II NAT2 Alguma atividade durante a gestação Pobre atividade até 2 anos idade TPMT Níveis fetais 30% dos valores adultos. Recém nascidos apresentam atividade 50% maior que os adultos UGT Atividade é atingida entre 6 meses a 2 anos de idade ST Níveis elevados durante a infância Adaptado de Leeder, J.S. & Kearns, G.L. (1997) Influência da Idade Influência do cigarro Fenacetina antipirético e analgésico, saiu do mercado por sua alta incidência de nefrotoxicidade - 1980 paracetamol acetanilida Indução Enzimática Indutores: a velocidade de biotransformação de xenobióticos Fenitoína Indutor do CYP3A4 Ritonavir Substrato do CYP3A4 11 Inibidores: a velocidade de biotransformação de xenobióticos Inibição enzimática Nicotina hidroxicotinina CYP2A6 Grapefruit SUBSTRATOS, INDUTORES E INIBIDORES DO CYP Substratos Indutores Inibidores CYP2A6 cumarina nicotina barbituratos? pilocarpina tranilcipromina CYP2B6 bupropiona ciclofosfamida fenobarbital rifampicina metoxiclor orfenadrina CYP2C8 carbamazepina taxol --- tamoxifeno R-verapamil CYP2C9 S-warfarina tetraidrocanabinol rifampicina sulfafenazol sulfiinpirazona CYP2C19 citalopram fenobarbital rifampicina artemisinina? fluconazol tranilcipromina CYP2E1 acetaminofeno etanol etanol isoniazida disulfiran 4-metilpirazol CYP1A2 cafeina aminas aromáticas omeprazol fluvoxamina ciprofloxacina CYP2D6 fluoxetina codeina ---- celecoxib quinidina CYP3A4 nifedipina lidocaina rifampicina fenitoina cetoconazol ritonavir CYP1A1 hidrocarbonetos aromáticos policíclicos CYP1A2 acetaminofeno 2-aminofluoreno tacrina CYP2A6 N-nitrosodietilamina CYP2B6 ciclofosfamida ifofosfamida CYP2C8,9,18,19 ácido valpróico CYP2D6 NNK (nitrosamina do tabaco) CYP2E1 acetaminofeno, halotano, benzeno, tetracloreto de carbono CY3A4 aflatoxina B1 e G1 acetaminofeno XENOBIÓTICOS ATIVADOS PELO CYP GSH - transferases sulfotransferases UDP - glicuronosiltransferases N-acetiltransferases REAÇÕES DA FASE II Exemplos de substâncias que sofre glicuronidação N-ACETYLTRANSFERASES 12 Caso do acetominofeno N-acetil-benzoquinoneimina Caso do benzopireno Ativação da aflotoxina B1 levando a formação de tumor Exercício É carnaval em SSA e LPM consome logo na 1 noite de festa doses exageradas de álcool (afinal bebe sempre)… … que se repete por todo o evento… amanhecendo de ressaca no último dia…toma paracetamol o dia todo de 4 em 4 h como diz a posologia … e piora apresentando problemas como mal-estar, vômitos, sudorese intensa, náuseas, palidez e epigastralgia. O que pode ter acontecido com LPM? Doses acima de 10 g/dia adulto = intoxicação aguda! Dose máx recomendada 4g/dia adulto •Suspeita-se de intoxicação por paracetamol e hepatotoxicidade •Pergunta-se na anamnesia…quanto tempo tomou paracetamol? •< 2 h lavagem gástrica •Até 8 h N-acetilcisteina até niveis séricos do paracetamol não estarem mais altos •E se estiver passado das 8 hs como proceder? Os dados indicam que a acetilcisteína também tem algum efeito terapêutico para pacientes que apresentam 10 a 24 horas após a ingestão , embora a sua eficácia diminui à medida que o tempo de tratamento aumenta . Terapia de suporte Certifique-se que a descontaminação adequada foi realizada . Se o paciente não estiver respirando , inicie respiração artificial 13 Não provocar o vômito . Manter a calma paciente e manter a temperatura corporal normal. Bem como rítmo cardíaco Controle das convulsões com BDZ Qual foi o papel do álcool?
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