CASO CLÍNICO 8 - OSTEOPOROSE

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CASO CLÍNICO
C. E. A. S. mulher de 66 anos de idade apresenta-se para uma consulta anual de manutenção da saúde. Em geral, sente-se bem e não tem queixas específicas. Toma hidroclorotiazida contra hipertensão, levotiroxina sódica contra o hipotireoidismo e um multivitamínico. Entrou na menopausa aos 48 anos e nunca fez terapia de reposição hormonal. É ex-fumante, fumava 30 pacotes por ano e parou de fumar há 20 anos. Ocasionalmente bebe um copo de vinho no jantar e caminha três ou quatro vezes por semana. Ao exame, você percebe que sua altura está 2,5 cm menor do que há três anos. Seus sinais vitais estão normais. Ela tem cifoescoliose proeminente da coluna vertebral. O exame é normal em outros aspectos. O exame de sangue revela níveis normais de eletrólitos, função renal, hemograma, cálcio e hormônio estimulante da tireoide (TSH). Você solicita um teste de densidade óssea, que mostra a densidade óssea na coluna e nos quadris por volta de -2,7. O médico a diagnostica com osteoporose e inicia tratamento com alendronato de sódio.
Pergunta-se:
1) Qual a diferença entre a osteoporose primária e a osteoporose secundária?
A osteoporose é uma doença esquelética sistêmica caracterizada por um comprometimento da resistência óssea que predispõe a um risco aumentado de fraturas por baixo impacto.
A osteoporose pode ser primária ou secundária. A forma primária é subdivida em juvenil, idiopática e involutiva. Esta última é classificada em tipo I e tipo II.
No tipo I, também conhecida por tipo pós-menopausa, existe rápida perda óssea e ocorre em uma proporção de 20 mulheres para 1 homem. Normalmente em mulheres entre 55 a 70 anos, que entraram na menopausa nos últimos 5-15 anos, em decorrência da diminuição do hormônio estrogênio. Predominantemente atinge o osso trabecular e é associada a fraturas das vértebras e do rádio distal.
No tipo II, ou senil, é relacionada ao envelhecimento e aparece por deficiência crônica de cálcio, aumento da atividade do paratormônio (hiperparatireoidismo secundário), além da diminuição da formação óssea. Acomete 3 mulheres para 1 homem, atingindo os ossos cortical e trabecular, sendo os locais de fratura mais comuns o fêmur, as vértebras e o úmero.
A osteoporose secundária, por sua vez, possui sua gênese relacionada a inúmeros problemas. Dentre estes, decorre de distúrbios na medula óssea, como mieloma múltiplo, mastocitose sistêmica, carcinoma disseminado; alterações endócrinas, como o hipertireoidismo, hipogonadismo, agenesia ovariana, excesso de glicocorticóides (os corticóides inibem a absorção intestinal do cálcio e aumentam sua eliminação na urina, diminuem a formação osteoblástica e aumentam a reabsorção osteoclástica), hiperparatireoidismo e, em alguns casos, decorrentes do diabetes; doenças do tecido conjuntivo, tal como a osteogênese imperfeita, homocistinúria, síndrome de Marfan e Ehlers-Danlos; disfunção gastrintestinal, em decorrência da gastrectomia subtotal, alactasia, icterícia obstrutiva crônica, cirrose biliar primária, desnutrição grave, síndrome de mal absorção; e também tem relação com outras causas, como a falta de movimentação de pacientes com paralisias, DPOC, e, em alguns casos, decorre de processos inflamatórios como a artrite reumatoide, uso crônico de drogas como heparina, álcool, vitamina A e anticonvulsivantes.
2) Como é feito o diagnóstico da osteoporose?
Como em outras patologias, o diagnóstico da osteoporose é feito pela história clínica, exame físico e exames subsidiários. No entanto, a osteoporose não possui sinais clínicos até que ocorra uma fratura, seja por agilidade ou microfraturas vertebrais, as quais, na maioria das vezes, não são perceptíveis pelo paciente. Estes pacientes podem apresentar cifose e perda de altura, por isso, deve-se incluir dados de peso e altura, para acompanhamento. Além disso, a dor dorso-lombar é uma queixa comum; o espasmo muscular é a principal causa dos sintomas, que também podem ser por microfraturas e, em muitos casos, é consequente a uma fratura por compressão. Na história deve ser inquirida a idade da menopausa, presença de fator familiar, hábitos alimentares, se o paciente realiza atividade física regular, ingestão de café, tabagista ou etilista.
Portanto, o exame laboratorial é importante para a identificação dos fatores ou estados clínicos que contribuem para o comprometimento ósseo.
No teste laboratorial inicial é solicitado um hemograma completo para avaliação dos glóbulos vermelhos (hemácias ou eritrócitos), glóbulos brancos (leucócitos) e plaquetas (trombócitos); e VHS para detectar inflamações ou infecções no organismo. Também é exigida uma análise do painel metabólico completo, a fim de avaliar os níveis de creatinina, dosagens de cálcio e fósforo, sódio, fosfatase alcalina (avaliação urinária de 24 horas), testes de função hepática e, ainda, é importante que seja avaliado o nível de vitamina D circulante no corpo do paciente, através do exame 25-hidroxivitamina D e da 1,25-dihidroxivitamina D.
A vitamina D está presente no organismo nas formas de 25-hidroxivitamina D e 1,25-dihidroxivitamina D, podendo as duas serem dosadas no exame de sangue. A dosagem da 25-hidroxivitamina D é mais realizada para identificar a deficiência de vitamina D, enquanto que a 1,25-dihidroxivitamina D normalmente é solicitada para pessoas com doenças renais.
Em homens, é importante avaliar a testosterona total. O nível de cálcio endógeno excretado é diretamente relacionado ao aparecimento da osteoporose.
Os exames subsidiários utilizados são os laboratoriais e de imagem; os primeiros geralmente são normais na osteoporose primária.
Solicita-se, sempre que necessário, os marcadores de formação e de reabsorção óssea. Os marcadores de formação óssea são a fosfatase alcalina óssea, a osteocalcina e o pró-colágeno tipo I C-Terminal Peptídeo (PICP). A fosfatase alcalina aumenta na formação óssea. O valor da fosfatase alcalina total inclui fosfatases produzidas nos rins, fígado, intestino e ossos; portanto, é mais fiel a dosagem da fostatase alcalina óssea. Enquanto que a osteocalcina (BGP ou Bone Gla Protein) dá ideia da atividade osteoblástica. O pró-colágeno tipo I C-Terminal Peptídeo (PICP) é a forma mais comum do colágeno presente nos ossos, apesar de existir em outros tecidos.
São considerados marcadores de reabsorção óssea a hidroxiprolina, piridinolina, desoxipiridinolina e o Ntx. A hidroxiprolina é um produto da degradação do colágeno. Como a maior fonte deste é o osso, a hidroxiprolina indica, de certo modo, a reabsorção óssea. Entretanto é influenciada pela dieta alimentar. A piridinolina e desoxipiridinolina são dosadas na urina. Como estão presentes nas ligações do colágeno, são indicadoras do catabolismo ósseo. Não têm influência da dieta. O Ntx, por sua vez, também dosado na urina, é resíduo de telopeptídeos originados da ruptura do colágeno tipo I.
No diagnóstico por imagens, utilizamos as radiografias e a densitometria óssea. Este procedimento radiográfico é considerado padrão ouro para o diagnóstico da osteoporose-análise da DMO. Os sítios densitométricos são: coluna lombar, fêmur proximal e antebraço distal.
O exame radiográfico pode mostrar diminuição da densidade óssea, porém pode existir variação de até 30 %. Além do mais, as radiografias não dão quantificação da perda óssea. Podemos encontrar, ao raio-X, colapso vertebral ou acunhamento, compressão bicôncava dos discos, nódulos de Schrmol e afinamento das corticais.
A densitometria óssea é utilizada para estudo seriado, para determinar a extensão da perda e para verificar a eficácia da prevenção ou tratamento. É indicada para mulheres com 65 anos ou mais e homens com 70 anos ou mais, assim como em casos de mulheres na pós-menopausa ou na transição menopausal e homens acima de 50 anos, que apresentem fatores de risco. Além disso, é indicada aos indivíduos para os quais são consideradas intervenções farmacológicas para osteoporose, adultos com antecedente de fratura por fragilidade, condição clínica ou uso de medicamentos associados à baixa massa ósseaou perda óssea. E, finalmente, é indicada para pessoas em tratamento para osteoporose, com o fito de realizar um monitoramento de sua eficácia, assim como aqueles que não estejam sob tratamento, porém nos quais a identificação de perda de massa óssea possa determinar a indicação do tratamento.
Existem diferentes tipos de equipamentos para a densitometria: os chamados centrais avaliam a massa óssea do quadril, coluna e corpo todo; os periféricos avaliam a massa óssea nos dedos, punhos, patela, tíbia e calcâneo. Pode ser efetuada por aparelhos de fóton único, duplo fóton (2 picos de energia), dupla energia de raio-X (DXA), por tomografia quantitativa e por ultrassom. Em nosso meio a DXA é a mais utilizada.
3) Comente brevemente sobre a fisiopatologia da osteoporose em mulheres no período pós menopausa.
A fisiopatologia da osteoporose em mulheres no período pós menopausa está diretamente relacionada à queda abrupta do hormônio responsável, dentre outras competências, pelo equilíbrio entre síntese e degradação da matriz óssea: estrógeno. O estrógeno é um hormônio esteroide que inibe a reabsorção óssea. A deficiência estrogênica causa perda óssea, desenvolvendo-se o quadro de osteopenia e posterior osteoporose. Isso ocorre em função da capacidade deste hormônio de inibir a esclerostina, suprimir o RANKL e regular a produção de citocinas inflamatórias, como a IL-6 (responsável por estimular a proliferação dos precursores de osteoclastos), além de aumentar a produção de IGF-1 e Fator de Crescimento Transformador β (TGF-β) e síntese do pró-colágeno.
Após a menopausa existe aumento da remodelação óssea com consequente diminuição da massa óssea. A diminuição dos níveis de estrogênios circulantes leva a uma ativação nos ciclos de remodelação óssea, com predomínio nas fases de reabsorção em relação à formação, devido ao aumento do número de osteoclastos na superfície dos ossos trabeculares. Também tem sido sugerido que os osteoclastos se tornam mais ativos, possivelmente pela diminuição nas taxas de apoptose ao final da fase de reabsorção, resultando em grandes cavidades que são parcialmente reparadas pela atividade dos osteoblastos. Os estrogênios atuam direta e indiretamente no osso. A maneira direta de atuação é via receptores, e a indireta é mediada por citocinas e fatores locais de crescimento. Existem diferenças fundamentais entre os padrões da perda óssea que ocorre com o envelhecimento e a consequente deficiência hormonal pós-menopausa. A perda óssea decorrente da menopausa é caracteristicamente associada à excessiva atividade dos osteoclastos, enquanto a perda óssea associada ao envelhecimento é mais relacionada à diminuição no número de osteoblastos
Portanto, mulheres na pós-menopausa apresentam uma diminuição acelerada da massa óssea após a última menstruação, a qual pode ser até 10 vezes maior do que a observada no período de pré-menopausa, sendo que nos primeiros 5 a 10 anos que seguem a última menstruação essa perda pode ser de 2% a 4% ao ano para osso trabecular e de 1% ao ano para osso cortical.
4) Quais os sinais apresentados pela paciente, clínicos e radiográficos, que levaram à suspeita de um diagnóstico de osteoporose?
Dentre os sinais clínicos e radiográficos apresentados pela paciente, os que levaram à suspeita de um diagnóstico de osteoporose foram a diminuição da altura em 2,5 cm, em três anos, e a presença de cifoescoliose proeminente da coluna vertebral. Isso decorre de microfraturas de compressão vértebra-vértebra que se consolidam lentamente em pessoas com essa doença e acabam ocasionando a diminuição da altura e o aparecimento de deformidades ósseas, como a coluna encurvada observada na paciente. Além disso, a densidade óssea medida pelo teste de densidade óssea também foi baixa (-2,7) o que confirmou a suspeita de osteoporose, como sugere os critérios de diagnóstico propostos pela OMS (Figura 1).
Figura 1 - Critérios de diagnóstico propostos pela OMS.
Fonte: https://www.inesul.edu.br/professor/arquivos_alunos/doc_1615421379.pdf.
Além disso, a história da paciente sugere o diagnóstico, em virtude da presença de fatores de risco para a manifestação dos sinais clínicos e radiográficos. Dentre estes fatores, tem-se a pós-menopausa, indicando que a paciente apresentou uma queda significativa no nível do estrógeno (de forma natural, visto que não realizou um tratamento de reposição hormonal), indicando, com isso, que passou por um processo de diminuição acelerada da matriz óssea – explicitado na questão anterior – com perda de osso trabecular e de osso cortical de, respectivamente, 2% a 4% e 1% por ano, nos primeiros 5 a 10 anos após a última menstruação.
Outros fatores de risco estão associados aos hábitos de vida da paciente, tal qual o tabagismo. A paciente afirma ser ex-fumante e, segundo algumas literaturas, o tabagismo altera alguns processos envolvidos na reparação óssea, como a migração, proliferação e diferenciação de células osteogênicas em osteoblásticas. Ademais, a nicotina tem grande influência na redução do nível mineral na matriz óssea, afetando o processo de cicatrização óssea por inibir as células osteoblásticas. Dessa forma, a nicotina acaba por afetar a histologia normal do tecido ósseo, haja vista que estas células estão envolvidas no processo de crescimento aposicional do osso, diminuindo, por conseguinte, a densidade do osso.
O etilismo social também está presente na história da paciente, a qual faz ingestão ocasional de vinho durante o jantar. O álcool pode desencadear alguns efeitos negativos no organismo, principalmente em pacientes com osteoporose ou predispostos a desenvolver a doença, por atuar no organismo de forma a diminuir as reservas de cálcio e, consequentemente, faz com que os ossos fiquem fragilizados. Existe ainda um outro aspecto do consumo de bebidas alcoólicas que merece ser destacado. A pessoa, ao consumir álcool, pode sofrer alteração no equilíbrio e no sistema nervoso periférico, o que aumenta o risco de quedas e, como consequência, aumenta a chance de fraturas ósseas.
Os exames laboratoriais da paciente que apresentam normalidade são: eletrólitos, função renal, hemograma, cálcio e TSH (não foi alterado pelo uso excessivo da levotiroxina). Com base nesses resultados, podemos descartar possíveis causas secundárias de osteoporose, como doenças renais, hematológicas, endocrinológicas, neoplásicas e algumas alterações metabólicas.
A osteoporose da paciente pode ser classificada como primária, já que ela não possui outras causas identificáveis além do processo de envelhecimento natural e perda óssea associada à menopausa, agravada pelos fatores supracitados, em nível grave, já que sua densidade óssea na coluna e nos quadris (medida pelo teste de densidade óssea) está por volta de -2,7.
5) A qual classe farmacológica pertence o medicamento usado pela paciente? Qual o seu mecanismo de ação?
O alendronato de sódio pertence à classe dos medicamentos não hormonais conhecidos como bifosfonatos. Este medicamento é indicado no tratamento da osteoporose, pois ajuda a prevenir o desenvolvimento de fraturas por ajudar na reconstituição dos ossos, fazendo com que tenham menos propensão às fraturas.
Seu mecanismo de ação está relacionado com sua capacidade de ser um potente inibidor específico da reabsorção óssea mediada por osteoclastos. Este medicamento fixa-se na matriz óssea, na qual será assimilado pelos osteoclastos. Após isso, dentro dos osteoclastos, consegue alterar a via metabólica de ATP (BF não aminados), além de inibir a enzima farnesil-pirofosfato-sintase da via do ácido mevalônico (BF aminados), fazendo com que a função e recrutamento dessas células seja inibida, assim como ocasione alterações no citoesqueleto desses osteoclastos, levando-os à apoptose.
Em soluções de fosfato de cálcio, esse medicamento é capaz de retardar a formação e a dissolução dos cristais de hidroxiapatita, os quais, no organismo, incorporam-se à matriz óssea, conferindo ao osso a dureza necessária para sua resistência compressiva.
Consoante Katzung, 2016, foi demonstradoconclusivamente que os bifosfonatos, como o alendronato, aumentam a densidade óssea e reduzem as fraturas durante um período de pelo menos 5 anos quando usados de modo contínuo, em uma dose de 10 mg/dia ou 70 mg/semana de alendronato.
Estudos clínicos comparativos entre o alendronato e a calcitonina (outro fármaco não estrogênico aprovado para uso na osteoporose) indicaram maior eficácia do alendronato.
Por serem pouco absorvidos, os bifosfonatos precisam ser administrados com o estômago vazio ou na forma de infusão intravenosa.
REFERÊNCIAS
GALI, J.C. Osteoporose. Acta Ortopédica Brasileira. 9, (2); jun., 2001. https://doi.org/10.1590/S1413-78522001000200007.
GOODMAN & GILMAN. As bases farmacológicas da terapêutica. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2019.
Inesul. Densitometria Óssea – Conhecendo a Densitometria Óssea. Disponível em: <https://www.inesul.edu.br/professor/arquivos_alunos/doc_1615421379.pdf>. Acesso em: 10 de jun. de 2023.
KATZUNG, Bertram G; TREVOR, Anthony J. Farmacologia – Base e Clínica. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017.
RADOMINSKI, S.C.; PINTO-NETO, A.M.; MARINHO, R.M.; COSTA-PAIVA, L.H.S.; PEREIRA, F.A.S.; URBANETZ, A.A.; FERRARI, A.E.M.; BARACAT, E.C. Osteoporose em mulheres na pós-menopausa. Revista Brasileira de Reumatologia; 44 (6); dez., 2004.