Abbinhas

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Imunologia Básica
Funções e Distúrbios do Sistema Imunológico
QUINTA EDIÇÃO
Abul K. Abbas, MBBS
Distinguished Professor in Pathology 
Chair, Department of Pathology 
University of California San Francisco 
San Francisco, California
Andrew H. Lichtman, MD, PhD
Professor of Pathology 
Harvard Medical School 
Brigham and Women’s Hospital 
Boston, Massachuseၖs
Shiv Pillai, MBBS, PhD
Professor of Medicine and Health Sciences and Technology 
Harvard Medical School 
Ragon Institute of Massachuseၖs General Hospital, MIT and Harvard 
Boston, Massachuseၖs
 
Ilustrações de David L. Baker, MA 
Alexandra Baker, MS, CMI 
DNA Illustrations, Inc.
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Sumário
Capa
Folha de rosto
Copyright
Revisão científica e tradução 
Dedicatória
Prefácio
Capítulo 1: Introdução ao Sistema Imune
Imunidade inata e adaptativa
Tipos de imunidade adaptativa
Propriedades das respostas imunes adaptativas
As células do sistema imune
Os tecidos do sistema imune
Visão geral das respostas imunes aos microrganismos
Resumo
Perguntas de revisão
Capítulo 2: Imunidade Inata
Características gerais e especificidade das respostas imunes inatas
Receptores celulares para os microrganismos e células danificadas
Componentes da imunidade inata
Reações imunes inatas
Papel da imunidade inata na estimulação das respostas imunes adaptativas
Resumo
Perguntas de revisão
Capítulo 3: Captura e Apresentação de Antígenos aos Linfócitos
Antígenos reconhecidos pelos linfócitos T
Captura de antígenos proteicos pelas células apresentadoras de antígenos
Estrutura e função das moléculas do complexo principal de histocompatibilidade
Processamento e apresentação de antígenos proteicos
Funções das células apresentadoras de antígenos além da apresentação
Reconhecimento de antígenos pelas células B e outros linfócitos
Resumo
Perguntas de revisão
Capítulo 4: Reconhecimento Antigênico  no Sistema Imunológico Adaptativo
Receptores antigênicos dos linfócitos
Desenvolvimento dos repertórios imunes
Resumo
Perguntas de revisão
Capítulo 5: Imunidade Mediada pelas Células T
Etapas das respostas das células T
Reconhecimento do antígeno e coestimulação
Vias bioquímicas da ativação das células T
Respostas funcionais dos linfócitos t aos antígenos e à coestimulação
Migração dos linfócitos t em reações imunes mediadas por células
Resumo
Perguntas de revisão
Capítulo 6: Mecanismos Efetores da Imunidade Mediada por Células T
Tipos de reações imunes mediadas por células T
Desenvolvimento e funções dos linfócitos T efetores CD4+
Desenvolvimento e funções dos linfócitos T citotóxicos CD8+
Resistência de microrganismos patogênicos à imunidade mediada por célula
Resumo
Perguntas de revisão
Capítulo 7: Respostas Imunes Humorais
Fases e tipos de respostas imunes humorais
Estimulação dos linfócitos B pelos antígenos
Função dos linfócitos T auxiliares nas respostas imunes humorais aos antígenos proteicos
Respostas dos anticorpos aos antígenos independentes de T
Regulação das respostas imunes humorais: retroalimentação de anticorpos
Resumo
Perguntas de revisão
Capítulo 8: Mecanismos Efetores da Imunidade Humoral
Propriedades dos anticorpos que determinam função efetora
Neutralização de microrganismos e toxinas microbianas
Opsonização e fagocitose
Citotoxicidade celular dependente de anticorpos
Reações mediadas por imunoglobulina e eosinófilos/mastócitos
O sistema complemento
Funções dos anticorpos em locais anatômicos especiais
Evasão da imunidade humoral por microrganismos
Vacinação
Resumo
Perguntas de revisão
Capítulo 9: Tolerância Imunológica e  Autoimunidade
Tolerância imunológica: significado e mecanismos
Tolerância central de linfócitos T
Tolerância periférica de linfócitos T
Tolerância de linfócitos B
Tolerância a microrganismos comensais e antígenos fetais
Autoimunidade
Resumo
Perguntas de revisão
Capítulo 10: Respostas Imunes Contra Tumores  e Transplantes
Respostas imunes contra os tumores
Respostas imunes contra transplantes
Resumo
Perguntas de revisão
Capítulo 11: Hipersensibilidade
Tipos de reações de hipersensibilidade
Hipersensibilidade imediata
Doenças causadas por anticorpos e complexos antígeno­anticorpo
Doenças causadas por linfócitos T
Resumo
Perguntas de revisão
Capítulo 12: Imunodeficiências Congênita e Adquirida
Imunodeficiências congênitas (primárias)
Imunodeficiências adquiridas (secundárias)
Síndrome da imunodeficiência adquirida
Resumo
Perguntas de revisão
Leituras Selecionadas
Apêndice I: Glossário
Apêndice II: Citocinas
Apêndice III: Principais  Características das Moléculas CD Selecionadas 
Apêndice IV: Casos  Clínicos
Índice
Copyright
© 2017 Elsevier Editora Ltda.
Todos os direitos reservados e protegidos pela Lei 9.610 de 19/02/1998.
Nenhuma parte deste livro, sem autorização prévia por escrito da editora, poderá ser reproduzida ou transmitida
sejam quais forem os meios empregados: eletrônicos, mecânicos, fotográfi cos, gravação ou quaisquer outros.
ISBN: 978‑85‑352‑8251‑1
ISBN (versão eletrônica): 978‑85‑352‑8551‑2 BASIC IMMUNOLOGY: FUNCTIONS AND DISORDERS OF THE
IMMUNE SYSTEM, 5th EDITION
Copyright © 2016 by Elsevier Inc. All rights reserved.
Previous editions copyrighted 2014, 2011, 2009, 2006, 2004, and 2001.
This translation of BASIC IMMUNOLOGY: FUNCTIONS AND DISORDERS OF THE IMMUNE SYSTEM, 5th
EDITION, by Abul K. Abbas, Andrew, H. Lichtman and Shiv Pillai was undertaken by Elsevier Editora Ltda and is
published by arrangement with Elsevier Inc.
Esta tradução de BASIC IMMUNOLOGY: FUNCTIONS AND DISORDERS OF THE IMMUNE SYSTEM, 5th
EDITION, de by Abul K. Abbas, Andrew, H. Lichtman e Shiv Pillai foi produzida por Elsevier Editora Ltda e
publicada em conjunto com Elsevier Inc.
ISBN: 978‑0‑323‑39082‑8
Capa: Mello & Mayer Design
Editoração Eletrônica: Thomson Digital
Elsevier Editora Ltda.
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Nota
Como as novas pesquisas e a experiência ampliam o nosso conhecimento, pode haver necessidade de alteração
dos métodos de pesquisa, das práticas profissionais ou do tratamento médico. Tanto médicos quanto
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quaisquer informações, métodos, substâncias ou experimentos descritos neste texto. Ao utilizar qualquer
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conhecimento de seus pacientes, determinar as posologias e o melhor tratamento para cada paciente
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Para todos os efeitos legais, nem a Editora, nem autores, nem editores, nem tradutores, nem revisores ou
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emprego de quaisquer métodos, produtos, instruções ou ideiascontidos no material aqui publicado.
O Editor
CIP‑BRASIL. CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇÃO
SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ
A112i
5. ed.
    Abbas, Abul K.
        Imunologia básica : funções e distúrbios do sistema imunológico / Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv
Pillai; [tradução Patricia Dias Fernandes]. ‑ 5. ed. ‑ Rio de Janeiro : Elsevier, 2017.
        il. ; 24 cm.
    Tradução de: Basic immunology: functions and disorders of the immune system
    Apêndice
    Inclui bibliografia e índice
    ISBN 978‑85‑352‑8251‑1
    1. Imunologia celular. 2. Imunologia molecular. 3. Linfócitos ‑ Imunologia. I. Lichtman, Andrew H. II. Pillai, Shiv.
III. Título.
16‑36808                        CDD: 616.079
                                          CDU: 612.017
Revisão científica e tradução
Revisão científica
Patricia Dias Fernandes (Caps. 1 a 12, Apêndices I a IV e Índice)
Mestrado e Doutorado em Química Biológica pelo Instituto de Bioquímica Médica da Universidade Federal do Rio
de Janeiro (UFRJ)
Pós‑doutorado em Imunofarmacologia pelo Departamento de Imunologia da Universidade de São Paulo (USP)
Professora Titular de Farmacologia do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade Federal do Rio de Janeiro
(UFRJ)
Biomédica pela Universidade do Rio de Janeiro (UNIRIO)
Tradução
Graciela Rocha Donald (Caps. 4 a 7)
Bióloga pela Universidade Estadual de Mato Grosso
Doutora (PhD) em Farmacologia pela Newcastle University, Inglaterra, Reino Unido
Natália de Morais Cordeiro (Caps. 1 a 3, 8, 9 e 11)
Biomédica pelo IBMR Laureate Universities
Mestre  e  Doutoranda  pelo  Programa  de  Pós‑graduação  em  Farmacologia  e  Química Medicinal  do  Instituto  de
Ciências Biomédicas da UFRJ (UFRJ)
Patricia Dias Fernandes (Caps. 10, 12, Apêndices I a IV e Índice)
Dedicatória
Aos nossos estudantes
Prefácio
A quinta edição da Imunologia Básica foi revisada para incluir importantes e recentes avanços na nossa compreensão
do  sistema  imune  e  para  organizar  a  informação  atual  para  maximizar  sua  utilização  pelos  estudantes  e
professores. As edições anteriores foram recebidas com entusiasmo pelos estudantes de diversos cursos nos quais
meus colegas e eu  lecionamos, e nós não nos afastamos dos princípios orientadores aos quais o  livro  teve como
base ao longo de todas as edições prévias. Nossa experiência como professores de imunologia e diretores de cursos
nos  ajudou  a  julgar  a  quantidade  de  informações  detalhadas  que  poderiam  ser  incluídas  nas  disciplinas
introdutórias do curso médico de graduação e o valor da apresentação dos princípios da imunologia de maneira
clara  e  sucinta. Acreditamos  que uma  consideração  concisa  e moderna da  imunologia  é,  atualmente,  uma meta
realística, principalmente porque a imunologia tem amadurecido como disciplina e tem alcançado o estágio em que
os  componentes  principais  do  sistema  imunológico,  e  como  eles  interagem  em  respostas  imunes,  são
compreendidos muito bem. Como resultado, agora podemos ensinar nossos alunos, com grau de certeza razoável,
como o sistema  imunológico  funciona. Além disso, estamos mais aptos a relacionar os resultados experimentais,
utilizando  modelos  simples  para  a  questão  mais  complexa,  mas  fisiologicamente  relevante,  de  defesa  do
hospedeiro  contra  patógenos  infecciosos.  Houve  também  um  progresso  expressivo  na  aplicação  de  princípios
básicos para a compreensão e tratamento das doenças humanas.
Este livro foi escrito para resolver as necessidades percebidas tanto pela escola médica quanto pelos currículos de
graduação e para tirar proveito da nova compreensão da imunologia. Nós tentamos alcançar vários objetivos. Em
primeiro  lugar,  apresentamos  os  princípios  mais  importantes  que  regem  a  função  do  sistema  imunológico
sintetizando conceitos fundamentais a partir da vasta quantidade de dados experimentais que emergem no campo
da  imunologia.  A  escolha  de  o  que  é  mais  importante  baseia‑se,  em  grande  parte,  no  que  é  mais  claramente
estabelecido pela  investigação  científica e o que  tem a maior  relevância para a  saúde e doenças humanas. Além
disso,  já  percebemos  que  em  qualquer  discussão  de  fenômenos  complexos  é  inevitável  que  as  exceções  e
advertências  não  possam  ser  discutidas  em  detalhe.  Em  segundo  lugar,  temos  nos  concentrado  em  respostas
imunes contra microrganismos infecciosos, e a maior parte de nossas discussões sobre o sistema imunológico está
neste  contexto.  Em  terceiro  lugar,  temos  feito  uso  de  ilustrações  para  destacar  princípios  importantes, mas  nós
reduzimos detalhes  factuais que podem ser encontrados em  livros didáticos mais abrangentes. Em quarto  lugar,
nós também discutimos doenças imunológicas do ponto de vista dos princípios, enfatizando a sua relação com as
respostas  imunes normais e evitando detalhes clínicos de síndromes e  tratamentos. Nós  incluímos casos clínicos
selecionados  em  um  apêndice  para  ilustrar  como  os  princípios  da  imunologia  podem  ser  aplicados  a  doenças
humanas  comuns.  Finalmente,  a  fim  de  fazer  com  que  cada  capítulo  seja  legível  por  conta  própria,  repetimos
ideias‑chave em diferentes pontos do livro. Acreditamos que essa repetição irá ajudar os alunos a compreender os
conceitos mais importantes.
Esperamos  que  os  estudantes  considerem  esta  nova  edição  de  Imunologia  Básica  mais  clara,  convincente,
manejável e agradável de ler.
Desejamos  que  o  livro  transmita  nosso  entusiasmo  sobre  o  sistema  imunológico  e  sobre  como  essa  área  tem
evoluído e como continua a aumentar sua relevância na área de saúde e doença humanas. Finalmente, apesar de
nos  empenharmos  nesse  projeto  devido  nossas  associações  com os  cursos  de  escolas médicas,  esperamos  que  o
livro seja valioso também para estudantes de áreas afins, como saúde e biologia.
Nós teremos sido bem‑sucedidos se o livro puder responder a qualquer das questões desses estudantes sobre o
sistema  imunológico  e,  ao  mesmo  tempo,  se  os  encorajar  a  aprofundar  sempre  suas  pesquisas  em  relação  à
imunologia.
Várias pessoas desempenharam papel fundamental na elaboração deste livro. Nosso novo editor, James Merriᘐ�,
foi  uma  fonte  entusiasmada  de  encorajamento  e  conselhos.  Nossos  talentosos  ilustradores,  David  e  Alexandra
Baker, da DNA Illustrations, aperfeiçoaram todas as ilustrações desta nova edição e transformaram nossas ideias
em  imagens  que  são  informativas  e  esteticamente  agradáveis.  Clay  Broeker  gerenciou  de  forma  eficiente  e
profissional  o  processo  de  produção  do  livro. Nossa  editora  de  desenvolvimento,  Rebecca Gruliow, manteve  o
projeto organizado e nos trilhos apesar das pressões de tempo e logística. Para todos esses profissionais, devemos
os nossos muitos  agradecimentos.  Finalmente,  temos uma enorme dívida de gratidão para  com nossas  famílias,
cujo apoio e incentivo têm sido inabaláveis.
Abul K. Abbas
Andrew H. Lichtman
Shiv Pillai
CAP Í T U LO   1
Introdução ao Sistema Imune
Nomenclatura, Propriedades Gerais e Componentes
Imunidade inata e adaptativa 
Tipos de imunidade adaptativa 
Propriedades das respostas imunes adaptativas 
Especificidade e Diversidade 
Memória 
Outras Características da Imunidade Adaptativa 
As células do sistema imune 
Linfócitos 
As Células Apresentadoras de Antígenos 
Os tecidos do sistema imune 
Órgãos Linfoides Secundários 
Recirculação de Linfócitos e Migração para os Tecidos 
Visão geral das respostas imunes aos microrganismos 
A Resposta Imune Inata Precoce aos Microrganismos 
A Resposta Imune Adaptativa 
O Declínio das Respostas Imunes e a Memória Imunológica 
Resumo 
A imunidade é definida como a resistência à doença, especificamente à doença infecciosa. O conjunto de células,
tecidos e moléculas que medeiam a  resistência a  infecções é  chamado de sistema imune,  e  a  reação  coordenada
destas  células  e  moléculas  aos  microrganismosinfecciosos  compreende  uma  resposta  imune.  Imunologia  é  o
estudo do sistema imune, incluindo as suas respostas aos patógenos microbianos e tecidos danificados e seu papel
na doença.
A função fisiológica mais importante do sistema imune é prevenir ou erradicar as infecções (Fig. 1‑1), e este é o
principal contexto no qual as respostas imunes são discutidas ao longo deste livro. A importância do sistema imune
para  a  saúde  é  dramaticamente  ilustrada  pela  observação  frequente  de  que  indivíduos  com  respostas  imunes
defeituosas são suscetíveis a infecções sérias, muitas vezes em que há risco de vida. Por outro lado, o estímulo de
respostas imunes contra microrganismos por meio da vacinação é o método mais eficaz para proteger indivíduos
contra  infecções;  esta  abordagem  levou  à  erradicação mundial  da  varíola,  a  única  doença  que  foi  eliminada  da
civilização  pela  intervenção  humana  (Fig.  1‑2).  Infelizmente,  as  interrupções  dos  programas  de  vacinação  nos
países em desenvolvimento e em regiões de conflito social  levaram ao reaparecimento  local de algumas doenças
infecciosas,  tais  como  poliomielite,  que  havia  sido  amplamente  eliminada  de  outras  partes  do  mundo.  O
aparecimento  da  síndrome  da  imunodeficiência  adquirida  (AIDS)  na  década  de  1980  tragicamente  enfatizou  a
importância  do  sistema  imune para  defender  os  indivíduos  contra  infecções. O  sistema  imune  faz mais  do  que
apenas fornecer proteção contra infecções (Fig. 1‑1). Ele impede o crescimento de alguns tumores, e alguns cânceres
podem ser  tratados por meio da estimulação das respostas  imunes contra células  tumorais. As respostas  imunes
também participam da depuração de células mortas e na iniciação do reparo tecidual.
FIGURA 1­1  Importância do sistema imune na saúde e na doença. 
Esta tabela resume algumas das funções fisiológicas do sistema imune e seu papel na doença. AIDS,
síndrome da imunodeficiência adquirida.
FIGURA 1­2  Eficácia da vacinação para algumas doenças infecciosas comuns. 
A diminuição marcante na incidência de doenças infecciosas selecionadas nos Estados Unidos para a
qual foram desenvolvidas vacinas eficazes. (Modificado de Orenstein WA, Hinman AR, Bart KJ, Hadler SC: Imunização. Em Mandell
GL, Bennett JE, Dolin.R, Editores: Principles and practices of infectious disease, 4ª edição, Nova Iorque, 1995, Churchill Livingstone; e MMWR 64, No. 20,
2015.)
Em contrapartida a esses papéis benéficos, as respostas imunes anormais causam muitas doenças inflamatórias
com morbidade  e mortalidade  graves. A  resposta  imune  é  a maior  barreira  para  o  sucesso  dos  transplantes  de
órgãos, onde é muitas vezes utilizada para  tratar  a  insuficiência do órgão. Os produtos de  células  imunológicas
também  podem  ser  de  grande  uso  prático.  Por  exemplo,  anticorpos,  que  são  proteínas  produzidas  por  certas
células  do  sistema  imune,  são  usados  em  testes  de  laboratório  clínico  e  na  pesquisa  como  reagentes  altamente
específicos  para  a  detecção  de  uma  ampla  variedade  de  moléculas  na  circulação  e  em  tecidos  e  células.  Os
anticorpos  designados  para  bloquear  ou  eliminar  moléculas  e  células  potencialmente  nocivas  são  amplamente
utilizados para o tratamento de doenças imunológicas, cânceres e outros tipos de distúrbios. Por todas essas razões,
o campo da imunologia tem chamado a atenção dos médicos, cientistas e do público leigo.
Este capítulo apresenta a nomenclatura da imunologia, as propriedades gerais importantes de todas as respostas
imunes  e  as  células  e  tecidos que  são os principais  componentes do  sistema  imune. Em particular,  as  seguintes
questões são abordadas:
• Que tipos de respostas imunes protegem os indivíduos das infecções?
• Quais são as características importantes da imunidade, e quais os mecanismos responsáveis por essas
características?
• Como são organizadas as células e tecidos do sistema imune para encontrar e responder aos microrganismos de
maneira que conduzam à sua eliminação?
Concluímos este capítulo com um breve resumo sobre as respostas imunes contra microrganismos. Os princípios
básicos aqui  introduzidos  funcionam como base para discussões mais detalhadas  sobre as  respostas  imunes nos
capítulos posteriores. Um glossário dos termos importantes usados neste livro é fornecido no Apêndice I.
Imunidade inata e adaptativa
As defesas do hospedeiro são divididas em imunidade inata, que fornece proteção imediata contra a invasão de
microrganismos,  e  imunidade  adaptativa,  que  se  desenvolve  mais  lentamente  e  fornece  defesa  mais
especializada contra infecções (Fig. 1‑3). A  imunidade  inata,  também chamada de  imunidade natural ou nativa,
está  sempre  presente  em  indivíduos  saudáveis  (daí  o  termo  inato),  preparada  para  bloquear  a  entrada  de
microrganismos e para eliminar rapidamente os microrganismos que consigam entrar nos tecidos do hospedeiro. A
imunidade adaptativa,  também chamada de  imunidade específica ou  imunidade adquirida,  requer a expansão e
diferenciação de linfócitos em resposta aos microrganismos antes que ele possa fornecer uma defesa eficaz; isto é,
ele  se  adapta  à  presença  dos microrganismos  invasores. A  imunidade  inata  é  filogeneticamente mais  velha,  e  a
resposta adaptativa mais especializada e poderosa evoluiu posteriormente.
FIGURA 1­3  Principais mecanismos de imunidade inata e adaptativa. 
Os mecanismos da imunidade inata fornecem a defesa inicial contra infecções. Alguns mecanismos
(p. ex., as barreiras epiteliais) evitam infecções, e outros mecanismos (p. ex., fagócitos, células natural
killer [NK] e outras células linfoides inatas [ILCS], o sistema complemento) eliminam os
microrganismos. As respostas imunes adaptativas desenvolvem­se mais tarde e são mediadas por
linfócitos e os seus produtos. Os anticorpos bloqueiam as infecções e eliminam os microrganismos, e
os linfócitos T destroem os microrganismos intracelulares. As cinéticas das respostas imunes inata e
adaptativa estão aproximadas e podem variar em diferentes infecções.
Na imunidade inata, a primeira linha de defesa é fornecida por barreiras epiteliais da pele e tecidos da mucosa e
por  células  e  antibióticos  naturais  presentes  no  epitélio,  os  quais  funcionam  para  bloquear  a  entrada  dos
microrganismos.  Se  os  microrganismos  violarem  o  epitélio  e  alcançarem  os  tecidos  ou  a  circulação,  eles  são
atacados  pelos  fagócitos,  linfócitos  especializados  chamados  de  células  linfoides,  que  incluem  as  células natural
killer e várias proteínas plasmáticas, incluindo as proteínas do sistema complemento. Todos esses mecanismos da
imunidade  inata  especificamente  reconhecem  e  reagem  contra  os  microrganismos.  Além  de  fornecer  a  defesa
precoce contra infecções, as respostas imunes inatas amplificam as respostas imunes adaptativas contra os agentes
infecciosos. Os componentes e mecanismos da imunidade inata são discutidos detalhadamente no Capítulo 2.
O  sistema  imune  adaptativo  consiste  em  linfócitos  e  nos  seus  produtos,  como  os  anticorpos.  As  respostas
imunes  adaptativas  são  especialmente  importantes  para  a  defesa  contra  microrganismos  infecciosos  que  são
patogênicos para os seres humanos (ou seja, capazes de causar doença) e que podem ter evoluído para resistir à
imunidade inata. Enquanto os mecanismos da imunidade inata reconhecem estruturas compartilhadas por classes
de  microrganismo,  as  células  da  imunidade  adaptativa  (linfócitos)  expressam  receptores  que  reconhecem
especificamente uma variedade mais ampla de moléculas produzidas por microrganismos, bem como substâncias
não infecciosas. Qualquer substância especificamente reconhecida pelos linfócitos ou por anticorpos é chamada de
antígeno. As respostas imunes adaptativas muitas vezes usam as células e moléculas do sistema imune inato para
eliminar  os  microrganismos,  e  a  imunidade  adaptativa  funcionapara  aumentar  consideravelmente  esses
mecanismos antimicrobianos da imunidade inata. Por exemplo, os anticorpos (que são componentes da imunidade
adaptativa)  se  ligam  aos microrganismos,  e  estes microrganismos  revestidos  avidamente  se  ligam  aos  fagócitos
(componentes da imunidade inata), ativando‑os e os levando a ingerir e destruir os microrganismos. Exemplos da
cooperação entre a imunidade inata e adaptativa são discutidos nos capítulos posteriores.
Por convenção, os termos resposta imune e sistema imune geralmente se referem à imunidade adaptativa, e este é o
foco da maior parte deste capítulo.
Tipos de imunidade adaptativa
Os dois  tipos de  imunidade adaptativa, chamados de  imunidade humoral e  imunidade celular,  são mediados
por diferentes  células  e moléculas  e  fornecem defesa  contra microrganismos  extracelulares  e microrganismos
intracelulares, respectivamente (Fig. 1‑4).
• A imunidade humoral é mediada por proteínas chamadas de anticorpos, os quais são produzidos por células
chamadas de linfócitos B. Os anticorpos secretados entram na circulação e nos fluidos das mucosas e
neutralizam e eliminam microrganismos e toxinas microbianas que estão presentes fora das células do
hospedeiro, no sangue, no fluido extracelular derivado a partir do plasma e nos lúmens dos órgãos da mucosa,
tais como os sistemas gastrointestinal e respiratório. Uma das funções mais importantes dos anticorpos é
impedir que os microrganismos que estão presentes nas superfícies mucosas e no sangue obtenham acesso e
colonizem as células hospedeiras e os tecidos conjuntivos. Desta forma, os anticorpos evitam que as infecções se
estabeleçam. Os anticorpos não podem ter acesso aos microrganismos que vivem e se dividem dentro das
células infectadas.
• A defesa contra tais microrganismos intracelulares é denominada imunidade celular, porque é mediada pelas
células, que são os chamados linfócitos T. Alguns linfócitos T ativam os fagócitos para destruir microrganismos
que foram ingeridos pelos fagócitos para vesículas intracelulares. Os outros linfócitos T eliminam qualquer tipo
de células hospedeiras que estão abrigando os microrganismos infecciosos no citoplasma. Em ambos os casos,
as células T reconhecem os antígenos microbianos que são exibidos na superfície da célula hospedeira, que
indicam que há um microrganismo no interior da célula.
FIGURA 1­4  Tipos de imunidade adaptativa. 
Na imunidade humoral, os linfócitos B secretam anticorpos que eliminam os microrganismos
extracelulares. Na imunidade celular, diferentes tipos de linfócitos T recrutam e ativam os fagócitos
para destruir os microrganismos ingeridos e matar as células infectadas.
As  especificidades  dos  linfócitos  B  e  T  diferem  em  aspectos  importantes.  A maioria  das  células  T  reconhece
unicamente antígenos de proteínas, enquanto as células B e os anticorpos são capazes de reconhecer muitos tipos
diferentes de moléculas, incluindo proteínas, carboidratos, ácidos nucleicos e lipídeos. Estas e outras diferenças são
discutidas detalhadamente adiante.
A imunidade pode ser induzida em um indivíduo por infecção ou vacinação (imunidade ativa) ou conferida a
um indivíduo por transferência de anticorpos ou de linfócitos a partir de um indivíduo imunizado ativamente
(imunidade passiva).
• Na imunidade ativa, um indivíduo exposto aos antígenos de um microrganismo monta uma resposta ativa para
erradicar a infecção e desenvolve resistência à uma infecção tardia por aquele microrganismo. Tal indivíduo é
considerado imune àquele microrganismo, em contraste com um indivíduo que não foi previamente exposto
aos antígenos desse microrganismo.
• Na imunidade passiva, um indivíduo não exposto previamente recebe anticorpos ou células (p. ex., linfócitos,
viável apenas em experiências com animais) a partir de outro indivíduo já imune a uma infecção. O receptor
adquire a capacidade de combater a infecção enquanto os anticorpos ou células transferidos durarem. A
imunidade passiva é, por essa razão, útil para conferir a imunidade rapidamente, mesmo antes que o indivíduo
seja capaz de montar uma resposta ativa, mas não induz uma resistência de longa duração para a infecção. O
único exemplo fisiológico de imunidade passiva é visto em recém‑nascidos, cujos sistemas imunes não são
maduros o suficiente para responder a muitos organismos patogênicos, mas são protegidos contra infecções por
meio da aquisição de anticorpos de mães através da placenta e do aleitamento materno. Clinicamente, a
imunidade passiva é limitada ao tratamento de algumas doenças de imunodeficiência com anticorpos reunidos
a partir de vários dadores e para o tratamento de emergência de algumas infecções virais e picadas de cobras
usando soro de doadores imunizados.
Propriedades das respostas imunes adaptativas
Várias propriedades de respostas  imunes adaptativas são cruciais para a eficácia dessas respostas no combate às
infecções (Fig. 1‑5).
FIGURA 1­5  Propriedades da resposta imune adaptativa. 
Esta tabela resume as propriedades importantes das respostas imunes adaptativas e como cada
recurso contribui para a defesa do hospedeiro contra microrganismos.
Especificidade e Diversidade
O  sistema  imune  adaptativo  é  capaz  de  distinguir  entre  milhões  de  diferentes  antígenos  ou  porções  de
antígenos. Especificidade é a capacidade de distinguir entre muitos antígenos diferentes. Isso implica que o acervo
total das especificidades dos linfócitos, às vezes chamado de repertório de linfócitos, é extremamente diverso.  A
base  para  esta  especificidade  e  diversidade  notáveis  é  que  os  linfócitos  expressam  receptores  para  antígenos
clonalmente distribuídos, o que significa que a população total de linfócitos consiste em muitos clones diferentes
(cada um composto por uma célula e por seu progenitor), e cada clone exprime um receptor de antígenos que é
diferente dos receptores de  todos os outros clones. A hipótese da seleção clonal,  formulada na década de  1950,
previu corretamente que os clones de linfócitos específicos para diferentes antígenos se desenvolvem antes de um
encontro com estes antígenos, e cada antígeno provoca uma resposta imune, selecionando e ativando os linfócitos
de um clone  específico  (Fig.  1‑6). Nós  agora  conhecemos  a  base molecular  da maneira  que  a  especificidade  e  a
diversidade dos linfócitos são produzidas (Cap. 4).
FIGURA 1­6  Seleção clonal. 
Os linfócitos maduros com receptores para vários antígenos se desenvolvem previamente ao encontro
com esses antígenos. Um clone refere­se a uma população de linfócitos com receptores de antígeno
idênticos e, portanto, especificidades; todas essas células são presumivelmente derivadas de uma
célula precursora. Cada antígeno (p. ex., X e Y) seleciona um clone preexistente de linfócitos
específicos e estimula a proliferação e diferenciação daquele clone. O diagrama mostra apenas os
linfócitos B que dão origem a células secretoras de anticorpos, mas o mesmo princípio aplica­se aos
linfócitos T. Os antígenos mostrados são moléculas de superfície de microrganismos, mas a seleção
clonal também é verdadeira para os antígenos extracelulares solúveis e intracelulares.
A diversidade do  repertório de  linfócitos, que permite que o  sistema  imune  responda a um grande número e
variedade de  antígenos,  também  significa  que  poucas  células,  talvez  apenas  1  em  100.000  ou  1  em  1.000.000  de
linfócitos, sejam específicas para qualquer um antígeno. Assim, o número total de linfócitos imaturos (inativados)
que  pode  reconhecer  e  reagir  contra  qualquer  um  dos  antígenos  varia  de  cerca  de  1.000  a  10.000  células.  Para
montar uma defesa eficaz contra microrganismos, estas poucas células devem dar origem a um grande número de
linfócitos  capazes  de  destruir  os microrganismos. A  notável  eficácia  de  respostas  imunes  é  atribuída  a  diversas
características da imunidade adaptativa, incluindo a expansão significativa do conjunto de linfócitos específico para
qualquerantígeno após exposição a  esses antígenos e mecanismos de  selecção que preservam os  linfócitos mais
úteis. Essas características do sistema imune adaptativo são descritas em capítulos posteriores.
Memória
O sistema imune adaptativo monta as maiores e mais eficazes respostas às exposições repetidas para um mesmo
antígeno. Este recurso da imunidade adaptativa implica que o sistema imune se lembra da exposição ao antígeno, e
essa  propriedade  da  imunidade  adaptativa  é,  portanto,  chamada  de memória  imunológica.  A  resposta  para  a
primeira  exposição  ao  antígeno,  denominada  resposta  imune  primária,  é  iniciada  pelos  linfócitos  chamados
linfócitos imaturos que estão encontrando aquele antígeno pela primeira vez (Fig. 1‑7). O termo imaturo refere‑se a
essas  células  serem  imunologicamente  imaturas, não  tendo  respondido a  antígenos  anteriormente. Os  encontros
subsequentes  com  o  mesmo  antígeno  levam  a  respostas  chamadas  de  respostas  imunes  secundárias,  que
geralmente  são  mais  rápidas,  amplas  e  mais  capazes  de  eliminar  o  antígeno  que  as  respostas  primárias.  As
respostas  secundárias  são o  resultado da ativação dos  linfócitos de memória, que  são  células de  longa vida que
foram induzidas durante a resposta imunitária primária. O termo memória surgiu devido à percepção de que essas
células devem se lembrar de um encontro anterior com o antígeno, uma vez que respondem melhor após encontros
subsequentes.  A  memória  imunológica  otimiza  a  capacidade  do  sistema  imune  para  combater  as  infecções
persistentes  e  recorrentes,  porque  cada  exposição  a um microrganismo gera mais  células de memória  e  ativa  as
células de memória geradas anteriormente. A memória também é uma das razões pelas quais as vacinas conferem
proteção de longa duração contra as infecções.
FIGURA 1­7  Respostas imunes primária e secundária. 
Antígenos de X e Y induzem a produção de diferentes anticorpos (um reflexo da especificidade). A
resposta secundária ao antígeno X é mais rápida e maior que a resposta primária (ilustrando a
memória) e é diferente da resposta primária ao antígeno Y (novamente refletindo a especificidade). Os
níveis de anticorpos diminuem com o tempo após cada imunização. O nível de anticorpos produzidos é
mostrado como valores arbitrários e varia de acordo com o tipo de exposição ao antígeno. Apenas as
células B são mostradas, mas as mesmas características são observadas com as respostas das
células T aos antígenos. O tempo após a imunização pode ser de 1 a 3 semanas para uma resposta
primária e de 2 a 7 dias para uma resposta secundária, mas a cinética varia, dependendo do antígeno e
da natureza da imunização.
Outras Características da Imunidade Adaptativa
As respostas imunes adaptativas têm outras características que são importantes para as suas funções (Fig. 1‑5).
• Quando os linfócitos são ativados por antígenos, eles passam pela fase de proliferação, gerando muitos milhares
de células de progenitores clonais, todas com a mesma especificidade de antígeno. Este processo, chamado de
expansão clonal, aumenta rapidamente o número de células específicas para o antígeno encontrado e assegura
que a imunidade adaptativa mantém o ritmo com os microrganismos proliferando rapidamente.
• As respostas imunes são especializadas, e diferentes respostas são projetadas para defender melhor contra
diferentes classes de microrganismos.
• Todas as respostas imunes são autolimitadas e diminuem à medida que a infecção é eliminada, permitindo que
o sistema retorne a um estado de repouso, preparado para responder a outra infecção.
• O sistema imune é capaz de reagir contra uma enorme quantidade e variedade de microrganismos e outros
antígenos estranhos, mas isso geralmente não acontece contra as substâncias potencialmente antigênicas do
hospedeiro chamadas de antígenos próprios. Esta ausência de resposta a si própria é chamada de tolerância
imunológica, referindo‑se à capacidade do sistema imune para coexistir com (tolerar) automoléculas
potencialmente antigênicas, células e tecidos.
As células do sistema imune
As células do sistema imune estão localizadas em diferentes tecidos e apresentam diferentes funções na defesa do
hospedeiro (Fig. 1‑8).
• Os linfócitos circulam através de órgãos linfoides e tecidos não linfoides. Eles reconhecem os antígenos
estranhos e iniciam as respostas imunes adaptativas.
• As células residentes nos tecidos detectam a presença de microrganismos e reagem contra eles. Estas células
incluem macrófagos, cuja função é ingerir e destruir as substâncias estranhas; as células dendríticas, que
capturam os microrganismos e os apresentam para os linfócitos para iniciar as respostas imunes e são, portanto,
chamadas de células apresentadoras de antígenos; e os mastócitos, que ajudam no recrutamento de outros
leucócitos para destruir os microrganismos.
• Os fagócitos que geralmente circulam no sangue, incluindo os neutrófilos e monócitos, são rapidamente
recrutados para os locais de infecção no processo chamado de inflamação. Esses leucócitos (glóbulos brancos)
ingerem e destroem os microrganismos e, em seguida, iniciam o processo de reparação de tecidos danificados.
Pelo fato de esses fagócitos, bem como alguns linfócitos T, serem os responsáveis pelo efeito da resposta imune,
que é destruir os microrganismos, eles às vezes são chamados de células efetoras.
FIGURA 1­8  Principais células do sistema imunológico. 
Os principais tipos de células envolvidas nas respostas imunes e a principais funções dessas células.
As micrografias mostram a morfologia de algumas células de cada tipo.
Esta seção descreve as propriedades importantes das principais populações de células da imunidade adaptativa,
ou  seja,  os  linfócitos  e  as  células  apresentadoras  de  antígenos.  As  células  de  imunidade  inata  são  descritas  no
Capítulo 2.
Linfócitos
Os  linfócitos  são  as  únicas  células  que  produzem  receptores  específicos  clonalmente  distribuídos  para  diversos
antígenos e são os principais mediadores da imunidade adaptativa. Um adulto saudável tem 0,5‑1 × 1012 linfócitos.
Embora todos os linfócitos sejam morfologicamente semelhantes e muitas vezes de aparência pouco notável, eles
são  heterogêneos  na  linhagem,  função  e  fenótipo,  e  são  capazes  de  montar  respostas  biológicas  e  atividades
complexas (Fig. 1‑9).
FIGURA 1­9  Classes de linfócitos. 
Diferentes classes de linfócitos do sistema imune adaptativo reconhecem tipos distintos de antígenos e
diferenciam­se em células efetoras, cuja função é eliminar os antígenos. Os linfócitos B reconhecem
antígenos solúveis ou na superfície celular e diferenciam­se em células secretoras de anticorpos. Os
linfócitos T auxiliares reconhecem os antígenos na superfície das células apresentadoras de antígeno e
secretam citocinas, que estimulam os diferentes mecanismos de imunidade e inflamação. Os linfócitos
T citotóxicos reconhecem os antígenos em células infectadas e destroem estas células. (Note que os
linfócitos T reconhecem os peptídeos que são apresentados pelas moléculas do MHC, discutido no
Cap. 3.) Células T reguladoras limitam a ativação de outros linfócitos, especialmente de células T, e
previnem a autoimunidade.
Essas células muitas vezes são distinguíveis pelas proteínas de superfície que podem ser identificadas usando os
painéis dos anticorpos monoclonais. A nomenclatura padrão para essas proteínas é a designação numérica do CD
(cluster de diferenciação), que é utilizada para delinear as proteínas de superfície que definem um determinado tipo
de célula ou a fase de diferenciação das células e que são reconhecidas por um conjunto ou grupo de anticorpos (a
lista do CD das moléculas mencionada no livro é fornecida no Apêndice II.)
Como  visto  anteriormente,  os  linfócitos  B  são  as  únicas  células  capazes  de  produzir  anticorpos;
consequentemente,  são  as  células  que  medeiam  a  imunidade  humoral.  As  células  B  expressam  formas  de
anticorpos de membranaque  servem  como os  receptores  que  reconhecem os  antígenos  e  iniciam o processo de
ativação das células. Os antígenos solúveis e os antígenos da superfície de microrganismos e outras células podem
se ligar a esses receptores de antígenos dos linfócitos B, iniciando o processo de ativação de células B. Isso leva à
secreção  de  formas  solúveis  de  anticorpos  com  a  mesma  especificidade  antigênica  como  a  dos  receptores  de
membrana.
Os linfócitos T são responsáveis pela imunidade celular. Os receptores de antígenos da maioria dos linfócitos T
reconhecem apenas fragmentos peptídicos de antígenos de proteína que estão ligados a moléculas de apresentação
de  peptídeos  especializadas,  chamadas  de  complexo  principal  de  histocompatibilidade  (MHC;  do  inglês, major
histocompatibility  complex),  sobre  a  superfície  de  células  especializadas,  chamadas  células  apresentadoras  de
antígenos (Cap. 3). Entre os linfócitos T, as células T CD4+ são chamadas de células T auxiliares porque ajudam os
linfócitos  B  a  produzirem  anticorpos  e  auxiliam  os  fagócitos  na  destruição  dos  microrganismos  ingeridos.  Os
linfócitos T CD8+  são  chamados de  linfócitos  T  citotóxicos  (CTL;  do  inglês,  cytotoxic  T  lymphocyte),  porque  eles
matam as células que contêm microrganismos intracelulares. Algumas células T CD4+ pertencem a um subconjunto
especial que funciona para impedir ou limitar as respostas imunes; estas são chamadas linfócitos T reguladores.
Todos os linfócitos são originados de células‑tronco da medula óssea (Fig. 1‑10). Os linfócitos B amadurecem na
medula  óssea  e  os  linfócitos  T  amadurecem  em  um  órgão  chamado  timo.  Estes  locais  nos  quais  os  linfócitos
maduros são produzidos (gerados) são chamados de órgãos linfoides primários. Os linfócitos maduros deixam os
órgãos  linfoides primários  e  entram na  circulação  e nos órgãos  linfoides secundários,  onde  podem  encontrar  o
antígeno para o qual eles expressam receptores específicos.
FIGURA 1­10  Maturação dos linfócitos. 
Os linfócitos desenvolvem­se a partir de precursores nos órgãos linfoides primários (medula óssea e
timo). Os linfócitos maduros penetram nos órgãos linfoides secundários, onde eles respondem a
antígenos estranhos e recirculam no sangue e na linfa. Algumas células B imaturas deixam a medula
óssea completar a sua maturação no baço (não mostrado).
Quando  linfócitos  imaturos  reconhecem  os  antígenos microbianos  e  também  recebem  os  sinais  adicionais
induzidos por microrganismos, os linfócitos específicos para o antígeno proliferam e diferenciam‑se em células
efetoras e em células de memória (Fig. 1‑11).
• Os linfócitos imaturos expressam receptores para os antígenos, mas não realizam as funções que são
necessárias para eliminar os antígenos. Essas células residem e circulam entre os órgãos linfoides primários e
secundários e sobrevivem por várias semanas ou meses, esperando para encontrar e responder ao antígeno. Se
eles não são ativados pelo antígeno, os linfócitos imaturos morrem pelo processo de apoptose e são substituídos
por novas células que surgiram nos órgãos linfoides primários. A diferenciação dos linfócitos imaturos em
células efetoras e células de memória é iniciada por meio do reconhecimento de antígeno, assegurando assim
que a resposta imune que se desenvolve é específica para aquele antígeno.
• Os linfócitos efetores são a progênie diferenciada de células imaturas que têm a capacidade de produzir
moléculas, cuja função é eliminar os antígenos. As células efetoras da linhagem de linfócitos B são as células
secretoras de anticorpos, chamadas plasmócitos. As células plasmáticas se desenvolvem em resposta a
estimulação antigênica nos órgãos linfoides secundários, onde eles podem ficar e produzir anticorpos. Pequenas
quantidades de células secretoras de anticorpos também são encontradas no sangue; estes são chamados de
blastos. Algumas dessas células migram para a medula óssea, onde amadurecem em células plasmáticas de
longa duração e continuam a produzir pequenas quantidades de anticorpos muito tempo depois de a infecção
ser erradicada, fornecendo proteção imediata caso haja reinfecção.
As células T CD4+ efetoras (células T auxiliares) produzem as proteínas chamadas de citocinas que ativam as
células B, os macrófagos e outros tipos de células, mediando assim a função de auxiliar dessa linhagem. As
células T CD8+ (CTL) efetoras têm o mecanismo para matar as células hospedeiras infectadas. O
desenvolvimento e as funções dessas células efetoras são discutidos em capítulos posteriores. Os linfócitos T
efetores apresentam curta duração e morrem conforme o antígeno é eliminado.
• As células de memória, também geradas a partir da progênie de linfócitos estimulados pelo antígeno, podem
sobreviver por longos períodos na ausência do antígeno. Portanto, a frequência de células de memória aumenta
com a idade, presumivelmente devido à exposição a microrganismos ambientais. De fato, as células de memória
representam menos de 5% das células T periféricas no sangue de um recém‑nascido, mas 50% ou mais em um
adulto (Fig. 1‑12). Conforme os indivíduos envelhecem, a acumulação gradual de células de memória compensa
a produção reduzida das novas células T imaturas do timo, que involuem após a puberdade (Cap. 4). As células
de memória são funcionalmente inativas; elas não executam funções efetoras, a menos que sejam estimuladas
por antígenos. Quando as células de memória encontram um mesmo antígeno que induziu o seu
desenvolvimento, as células respondem rapidamente para iniciar as respostas imunes secundárias. Os sinais
que geram e mantêm as células de memória não são totalmente compreendidos, mas incluem as citocinas.
FIGURA 1­11  Estágios na história da vida dos linfócitos. 
A, Linfócitos imaturos reconhecem antígenos estranhos para iniciar as respostas imunes adaptativas.
Os linfócitos imaturos necessitam de sinais além dos antígenos para proliferar e diferenciar­se em
células efetoras; estes sinais adicionais não são mostrados. As células efetoras, que se desenvolvem a
partir das células imaturas, têm a função de eliminar os antígenos. As células efetoras da linhagem de
linfócitos B são células plasmáticas secretoras de anticorpos (alguns dos quais são de longa duração).
As células efetoras da linhagem de linfócitos T CD4 produzem citocinas. (As células efetoras da
linhagem CD8 são os CTL; estes não são mostrados.) Outros progenitores dos linfócitos estimulados
por antígeno diferenciam­se em células de memória de longa duração. B, As características
importantes das células imaturas, efetoras e de memória em linhagens de linfócitos B e T estão
resumidas. A geração e as funções das células efetoras, incluindo as mudanças nos padrões de
migração e tipos de imunoglobulina produzida, estão descritas nos capítulos posteriores.
FIGURA 1­12  Mudança nas proporções de células T imaturas e de memória com a idade. 
As proporções das células T imaturas e de memória são baseadas em dados de múltiplos indivíduos
saudáveis. A estimativa da produção do timo é uma aproximação. (Cortesia de Dr. Donna L. Farber, Columbia University
College of Physicians and Surgeons, Nova York.)
As Células Apresentadoras de Antígenos
As  portas  de  entrada  comuns  para  os  microrganismos  –  da  pele,  do  sistema  gastrointestinal  e  do  sistema
respiratório  –  contêm  células  apresentadoras  de  antígenos  (APC;  do  inglês,  antigen‑presenting  cells)
especializadas  localizadas  no  epitélio  que  capturam  os  antígenos,  os  transportam  para  os  tecidos  linfoides
periféricos  e  os  apresentam  aos  linfócitos.  Esta  função  de  captura  de  antígenos  e  apresentação  é  mais  bem
entendida para um tipo celular que é chamado de célula dendrítica devido aos seus longos processos de superfície
de membrana. As células dendríticas capturam os antígenos de proteína dos microrganismos que entram através
do  epitélio  e  transportam  os  antígenos  para  os  gânglios  linfáticos  regionais,nos  quais  as  células  dendríticas
apresentam as porções dos antígenos para reconhecimento por linfócitos T. Se um microrganismo invadiu por meio
do  epitélio,  ele pode  ser  fagocitado  e  apresentado pelos macrófagos dos  tecidos. Os microrganismos ou os  seus
antígenos que entram nos órgãos  linfoides podem ser  capturados pelas  células dendríticas ou pelos macrófagos
que  residem  nestes  órgãos  e  apresentados  aos  linfócitos.  As  células  dendríticas  são  as  APC mais  eficazes  para
iniciar  as  respostas  de  células  T.  O  processo  de  apresentação  de  antígenos  para  as  células  T  está  descrito  no
Capítulo 3.
As células especializadas em apresentar os antígenos para os linfócitos T têm outra característica importante que
lhes  dá  a  capacidade  de  estimular  as  respostas  das  células  T.  Estas  células  especializadas  respondem  aos
microrganismos  produzindo  e  secretando  proteínas  de  superfície  que  são  necessárias,  em  conjunto  com  os
antígenos,  para  ativar  os  linfócitos  T  imaturos  a  proliferar  e  diferenciar‑se  em  células  efetoras.  As  células
especializadas que apresentam os antígenos às células T e fornecem os sinais de ativação adicionais, por vezes, são
chamadas de APC profissionais. As APC profissionais prototípicas são as células dendríticas, mas os macrófagos,
as células B e alguns outros tipos de células podem servir a mesma função em várias respostas imunes.
Pouco se sabe sobre as células que podem capturar os antígenos para apresentação aos linfócitos B. Estes podem
reconhecer diretamente os  antígenos de microrganismos  (liberados ou na  superfície dos microrganismos),  ou os
macrófagos que revestem os canais linfáticos podem capturar os antígenos e apresentá‑los às células B. Um tipo de
célula  chamado  de  célula  dendrítica  folicular  (FDC;  do  inglês,  follicular  dendritic  cell)  reside  nos  centros
germinativos dos  folículos  linfoides  nos  órgãos  linfoides  secundários  e  apresenta  os  antígenos  que  estimulam  a
diferenciação de células B nos folículos (Cap. 7). As FDC não apresentam os antígenos às células T e diferem das
células dendríticas descritas anteriormente que funcionam como APC para os linfócitos T.
Os tecidos do sistema imune
Os  tecidos  do  sistema  imune  consistem  nos  órgãos  linfoides  primários,  nos  quais  os  linfócitos  T  e  B
amadurecem e se tornam competentes para responder aos antígenos, e nos órgãos linfoides secundários, em que
são iniciadas as respostas imunes adaptativas aos microrganismos (Fig. 1‑10). A maior parte dos linfócitos em um
humano  saudável  é  encontrada  nos  órgãos  linfoides  e  em  outros  tecidos  (Fig.  1‑13). No  entanto,  conforme  será
discutido mais adiante, os linfócitos são únicos entre as células do corpo, devido à sua capacidade de circular entre
os tecidos. Os órgãos linfoides primários ou centrais (também chamados de geradores) são descritos no Capítulo 4,
quando discutimos o processo de maturação dos  linfócitos. A seção seguinte destaca algumas das características
dos  órgãos  linfoides  secundários  (ou  periféricos)  que  são  importantes  para  o  desenvolvimento  da  imunidade
adaptativa.
FIGURA 1­13  Distribuição dos linfócitos em órgãos linfoides e outros tecidos. 
Números aproximados de linfócitos em diferentes órgãos de adultos saudáveis são mostrados.
Órgãos Linfoides Secundários
Os órgãos linfoides secundários, que consistem em nódulos linfáticos, baço e os sistemas imunes da mucosa e
cutâneos,  são  organizados  de  forma  que  promovam  o  desenvolvimento  de  respostas  imunes  adaptativas.  Os
linfócitos  T  e  B  devem  localizar  os  microrganismos  que  entrarem  em  qualquer  local  do  corpo,  em  seguida,
responder  a  esses  microrganismos  e  eliminá‑los.  Além  disso,  como  discutido  anteriormente,  no  sistema  imune
normal,  muito  poucos  destes  linfócitos  são  específicos  para  qualquer  antígeno.  Não  é  viável  para  os  poucos
linfócitos específicos a qualquer antígeno a função de patrulhar todos os possíveis locais de entrada de antígeno. A
organização  anatômica  dos  órgãos  linfoides  secundários  permite  que  as  APC  concentrem  os  antígenos  nestes
órgãos e linfócitos para localizar e responder aos antígenos. Essa organização é complementada por uma notável
capacidade dos linfócitos de circular através do corpo de tal maneira que os linfócitos imaturos preferencialmente
vão para os órgãos especializados nos quais o antígeno está concentrado e as células efetoras vão para os locais de
infecção  nos  quais  os  microrganismos  devem  ser  eliminados.  Além  disso,  muitas  vezes,  diferentes  tipos  de
linfócitos precisam de comunicação para gerar as respostas  imunes eficazes. Por exemplo, as células T auxiliares
específicas para um antígeno interagem e ajudam os linfócitos B específicos para o mesmo antígeno, resultando na
produção  de  anticorpos.  Uma  função  importante  dos  órgãos  linfoides  é  agrupar  essas  raras  células  após  uma
estimulação por antígeno para que elas interajam entre si.
Os  principais  órgãos  linfoides  secundários  compartilham  muitas  características,  mas  também  apresentam
algumas características únicas.
• Os gânglios linfáticos são agregados nodulares encapsulados de tecidos linfoides localizados ao longo dos
canais linfáticos em todo o corpo (Fig. 1‑14). O fluido constantemente vaza para fora dos vasos sanguíneos em
todos os tecidos epiteliais e conjuntivos e na maioria dos órgãos parenquimatosos. Este fluido, chamado de
linfa, é drenado pelos vasos linfáticos a partir dos tecidos para os nódulos linfáticos e, eventualmente, de volta
para a circulação sanguínea. Portanto, a linfa contém uma mistura de substâncias absorvidas a partir de
epitélios e tecidos. Conforme a linfa passa através de nódulos linfáticos, as APC nos nodos são capazes de testar
os antígenos de microrganismos que podem entrar através dos epitélios em tecidos. Além disso, as células
dendríticas capturam os antígenos de microrganismos do epitélio e outros tecidos e transportam esses antígenos
para os nódulos linfáticos. O resultado líquido desses processos de captura de antígeno e transportes é que a
entrada dos antígenos de microrganismos através do epitélio ou a colonização dos tecidos tornou‑se
concentrada na drenagem dos nódulos linfáticos.
• O baço é um órgão abdominal altamente vascularizado que tem o mesmo papel nas respostas imunes a
antígenos transmitidas pelo sangue, como a de linfonodos nas respostas aos antígenos de origem linfática
(Fig. 1‑15). O sangue que entra no baço flui através de uma rede de canais (sinusoides). Os antígenos
transmitidos pelo sangue são capturados e concentrados por células dendríticas e macrófagos no baço. O baço
contém fagócitos em abundância, que ingerem e destroem os microrganismos no sangue.
• O sistema imune cutâneo e o sistema imune da mucosa são coleções especializadas de tecidos linfoides e APC
localizados ao redor do epitélio da pele e dos sistemas gastrintestinal e respiratório, respectivamente. Embora a
maior parte das células imunes nestes tecidos seja difusamente dispersa sob as barreiras epiteliais, existem
discretas coleções de linfócitos e APC organizadas de modo semelhante como nos gânglios linfáticos. Por
exemplo, as amígdalas na faringe e as placas de Peyer no intestino são dois tecidos linfoides das mucosas
anatomicamente definidas (Fig. 1‑16). A qualquer momento, pelo menos um quarto dos linfócitos do corpo está
nos tecidos de mucosas e na pele (refletindo o tamanho destes tecidos) (Fig. 1‑13), e muitos deles são células de
memória. Os tecidos linfoides cutâneos e das mucosas são locais de respostas imunes a antígenos que violam os
epitélios. Uma propriedade notável dos sistemas imunes cutâneos e das mucosas é que eles são capazes de
responder aos agentes patogênicos, mas não reagem aos grandes números de microrganismos comensais
normalmente inofensivos presentes nas barreiras epiteliais. Isso é conseguido por meio de váriosmecanismos,
incluindo a ação das células T reguladoras e outras células que suprimem em vez de ativar os linfócitos T.
FIGURA 1­14  Morfologia dos gânglios linfáticos. 
A, Diagrama esquemático mostra a organização estrutural de um linfonodo B, Micrografia de luz
mostra um corte de um linfonodo com numerosos folículos no córtex, alguns dos quais contêm as
marcações nas áreas centrais (centros germinativos).
FIGURA 1­15  Morfologia do baço. 
A, Diagrama esquemático mostra uma arteríola do baço rodeada pelas bainhas linfoides
periarteriolares (PALS) e em anexo o folículo contendo um centro germinativo proeminente. A PALS e
os folículos linfoides juntos constituem a polpa branca. B, Micrografia de luz de uma secção do baço
mostra uma arteríola com a PALS e um folículo com um centro germinativo. Estes são cercados pela
polpa vermelha, que é rica em sinusoides vasculares.
FIGURA 1­16  Sistema imune da mucosa. 
Diagrama esquemático do sistema imune das mucosas utiliza o intestino delgado como um exemplo.
Muitas bactérias comensais estão presentes no lúmen. O epitélio secretor de muco fornece uma
barreira inata de invasão microbiana (discutido no Cap. 2). As células epiteliais especializadas, tais
como as células M, promovem o transporte dos antígenos do lúmen para os tecidos subjacentes. As
células na lâmina própria, incluindo as células dendríticas, os linfócitos T e macrófagos, fornecem
defesa imune inata e adaptativa contra os microrganismos invasores; algumas destas células são
organizadas em estruturas especializadas, tais como placas de Peyer no intestino delgado. A
imunoglobulina A (IgA) é um tipo de anticorpo produzido abundantemente em tecidos de mucosas que é
transportado para o lúmen, onde se liga e neutraliza os microrganismos (Cap. 8).
Dentro  dos  órgãos  linfoides  secundários,  os  linfócitos  T  e  os  linfócitos  B  são  segregados  em  diferentes
compartimentos  anatômicos  (Fig.  1‑17).  Nos  nódulos  linfáticos,  as  células  B  são  concentradas  em  estruturas
discretas, chamadas folículos,  localizadas em  torno da periferia, ou córtex, de cada nodo. Se as  células B de um
folículo  recentemente  responderam  a  um  antígeno,  este  folículo  pode  conter  uma  marcação  na  região  central
chamada de centro germinal. O papel dos centros germinais na produção de anticorpos está descrito no Capítulo 7.
Os linfócitos T são concentrados fora, mas adjacente para os folículos, na região do paracórtex. Os folículos contêm
os FDC descritos anteriormente, que estão envolvidos na ativação das células B, e o paracórtex contém as células
dendríticas  que  apresentam  antígenos  aos  linfócitos  T. No  baço,  os  linfócitos  T  estão  concentrados  nas  bainhas
linfoides periarteriolares que circundam as pequenas arteríolas, e as células B residem nos folículos.
FIGURA 1­17  Segregação de linfócitos T e B em diferentes regiões dos órgãos linfoides
secundários. 
A, Diagrama esquemático ilustra o caminho pelo qual os linfócitos T e B imaturos migram para
diferentes áreas de um linfonodo. Os linfócitos T e B imaturos entram através de uma alta vênula
endotelial (VHE), mostrada em secção transversal, e são drenados para diferentes áreas do linfonodo
por quimiocinas que são produzidas nestas áreas e se ligam seletivamente a qualquer tipo celular.
Também mostrada a migração de células dendríticas, que captam os antígenos dos epitélios, penetram
através dos vasos linfáticos aferentes e migram para as áreas ricas em células T do linfonodo (Cap. 3).
B, Neste corte histológico de um gânglio linfático, os linfócitos B, localizados nos folículos, estão
marcados em verde, e as células T, no córtex­folicular, estão marcadas em vermelho usando
imunofluorescência. Nesta técnica, uma secção do tecido é corada com anticorpos específicos para
células T ou B, acoplados aos fluorocromos que emitem cores diferentes quando estimulados nos
comprimentos de onda apropriados. A segregação anatômica de células T e B também ocorre no baço
(não mostrado). (Cortesia de Drs. Kathryn Pape e Jennifer Walter, University of Minnesota Medical School, Minneapolis.)
A organização anatômica dos órgãos linfoides secundários é fortemente regulada para permitir que as respostas
imunes se desenvolvam depois da estimulação pelos antígenos. Os linfócitos B são atraídos e retidos nos folículos,
devido  à  ação  de  uma  classe  de  citocinas  chamadas  de  quimiocinas  (citocinas  quimioatraentes;  quimiocinas  e
outras  citocinas  são discutidas  em mais detalhes nos  capítulos posteriores). Os FDC nos  folículos  secretam uma
quimiocina especial para as quais as células B imaturas expressam um receptor, denominado CXCR5. A quimiocina
que se  liga ao CXCR5 atrai as células B do sangue para os folículos dos órgãos  linfoides. Da mesma maneira, as
células T são segregadas no paracórtex dos nódulos linfáticos e das bainhas linfoides periarteriolares do baço, pois
os  linfócitos  T  imaturos  expressam  um  receptor,  denominado  CCR7,  que  reconhece  as  quimiocinas  que  são
produzidas  nestas  regiões  dos  gânglios  linfáticos  e  do  baço.  Como  resultado,  os  linfócitos  T  são  recrutados  do
sangue para a região paracortical do linfonodo e as bainhas linfoides periarteriolares do baço. Quando os linfócitos
são ativados por antígenos, eles alteram sua expressão de receptores de quimiocinas. Em seguida, as células B e as
células T migram em direção umas das outras e se encontram nas extremidades dos  folículos, onde as células T
auxiliares  interagem e ajudam as células B a diferenciar‑se em células produtoras de anticorpos  (Cap. 7). Assim,
essas populações de  linfócitos  são mantidas afastadas umas das outras até que seja útil para que eles  interajam,
após a exposição a um antígeno. Este é um excelente exemplo de como a estrutura dos órgãos linfoides garante que
as células que foram reconhecidas e responderam a um antígeno interagem e se comunicam umas com as outras
somente quando necessário.
Muitos dos linfócitos ativados, especialmente as células efetoras e as células T de memória, são praticamente as
últimas a  sair do nodo através dos vasos  linfáticos eferentes e a deixar o baço através das veias. Esses  linfócitos
ativados  alcançam  a  circulação  e  podem  ir  para  locais  de  infecção  distantes.  Algumas  células  T  ativadas
permanecem nos órgãos linfoides onde foram geradas e migram para os folículos linfoides, nos quais eles auxiliam
as células B a produzirem anticorpos de elevada afinidade.
Recirculação de Linfócitos e Migração para os Tecidos
Os  linfócitos  imaturos  circulam  constantemente  entre  o  sangue  e  os  órgãos  linfoides  secundários,  onde  eles
podem ser ativados por antígenos para se tornarem células efetoras, e os linfócitos efetores migram dos tecidos
linfoides para os locais de infecção, onde os microrganismos são eliminados (Fig. 1‑18). Assim, os linfócitos em
diferentes  estágios  da  vida  migram  para  os  diferentes  locais  onde  eles  são  necessários  pelas  suas  funções.  A
migração dos linfócitos efetores para locais de infecção é mais relevante para as células T, pois as células T efetoras
precisam  localizar  e  eliminar microrganismos nesses  locais.  Por  outro  lado,  as  células plasmáticas  não precisam
migrar para os locais de infecção; em vez disso, elas secretam anticorpos, e os anticorpos entram no sangue, onde
eles podem se ligar a patógenos sanguíneos ou toxinas. As células plasmáticas nos órgãos das mucosas secretam
os  anticorpos  que  atingem  os  lumens  destes  órgãos,  onde  se  ligam  e  combatem  os microrganismos  ingeridos  e
inalados.
• Os linfócitos T imaturos que amadureceram no timo e entraram na circulação migram para os linfonodos, onde
podem encontrar os antígenos que são trazidos para os linfonodos através dos vasos linfáticos que drenam os
epitélios e os órgãos parenquimatosos. Estas células T imaturas entram nos linfonodos por meio de vênulas pós‑
capilares especializadas, chamadas de vênulas de endotélio alto (HEV; do inglês,high endothelial venules). As
moléculas de adesão utilizadas pelas células T para se ligarem ao endotélio estão descritas no Capítulo 6. As
quimiocinas produzidas nas zonas das células T dos nódulos linfáticos e apresentadas nas superfícies das HEV
se ligam ao receptor de quimiocinas CCR7 expresso em células T imaturas, o que leva as células T a se ligarem
fortemente às HEV. Em seguida, as células T imaturas migram para a zona de célula T, em que os antígenos são
apresentados pelas células dendríticas. As células B imaturas também entram nos tecidos linfoides, mas, em
seguida, migram para os folículos em resposta a quimiocinas que se ligam ao CXCR5, o receptor de quimiocinas
expresso nessas células B.
• No nódulo linfático, se uma célula T reconhece especificamente um antígeno de uma célula dendrítica, estas
células T formam conjugados estáveis com as células dendríticas e são ativadas. Tal encontro entre um antígeno
e um linfócito específico é possivelmente um acontecimento aleatório, mas a maioria das células T do organismo
circula através de alguns gânglios linfáticos ao menos uma vez por dia. Como mencionado anteriormente e
descrito no Capítulo 3, a probabilidade de que a célula T correta encontre o seu antígeno é maior nos órgãos
linfoides secundários, em particular nos nódulos linfáticos, porque os antígenos microbianos estão concentrados
nas mesmas regiões desses órgãos através dos quais as células T imaturas circulam. Assim, as células T
encontram o antígeno o qual são capazes de reconhecer, e estas células T são ativadas a proliferar e diferenciar‑
se. As células imaturas que não encontraram antígenos específicos deixam os gânglios linfáticos e entram
novamente na circulação.
• As células efetoras que são geradas com a ativação das células T migram preferencialmente para os tecidos
infectados por microrganismos, onde os linfócitos T desempenham a sua função de erradicar a infecção. Sinais
específicos controlam esses padrões precisos de migração das células T imaturas e ativadas (Cap. 6).
• Os linfócitos B que reconhecem e respondem aos antígenos nos folículos dos nódulos linfáticos diferenciam‑se
em células secretoras de anticorpos, que tanto podem permanecer nos gânglios linfáticos ou migrar para a
medula óssea (Cap. 7).
• As células T de memória consistem em diferentes populações; algumas células recirculam através dos nódulos
linfáticos, onde podem montar respostas secundárias para os antígenos capturados, e outras células migram
para locais de infecção, nos quais podem responder rapidamente para eliminar a infecção.
FIGURA 1­18  Migração dos linfócitos T. 
Linfócitos T imaturos migram do sangue através das vênulas altas do endotélio para as zonas das
células T dos nodos linfáticos, em que as células são ativadas por antígenos. As células T ativadas
saem dos nodos, entram na corrente sanguínea e migram para os tecidos periféricos preferencialmente
em locais de infecção e inflamação. As moléculas de adesão que participam da ligação de células T às
células endoteliais são descritas nos Capítulos 5 e 6.
Sabe‑se menos sobre a circulação de  linfócitos através do baço ou outros  tecidos  linfoides. O baço não contém
HEV, mas o padrão geral de migração de linfócitos imaturos por meio deste órgão provavelmente é semelhante à
migração através dos gânglios linfáticos.
Visão geral das respostas imunes aos microrganismos
Agora  que  descrevemos  os  principais  componentes  do  sistema  imune,  é  oportuno  resumir  as  principais
características das respostas  imunes aos microrganismos. Aqui o foco é na função fisiológica do sistema imune –
defesa  contra  as  infecções.  Nos  próximos  capítulos,  cada  uma  dessas  características  será  discutida  mais
detalhadamente.
A Resposta Imune Inata Precoce aos Microrganismos
Em  indivíduos  saudáveis  e  não  infectados,  o  sistema  imune  inato  é  a  defesa  constante  contra  as  infecções  por
organismos  microbianos  em  nosso  ambiente  e  contra  organismos  comensais  que  vivem  em  nossas  barreiras
epiteliais,  incluindo  a  pele  e  as  barreiras  de  mucosas  (pulmão,  sistema  gastrintestinal,  sistema  urogenital).  Em
grande parte, o  sistema  imune  inato evita que esses organismos ultrapassem as barreiras. Se os microrganismos
transgredirem as barreiras, o sistema imune inato está sempre pronto, responde rapidamente, e tenta eliminar os
invasores.
As  duas  formas  principais  com  que  o  sistema  imune  inato  lida  com  os  microrganismos  são  induzindo  a
inflamação  e  através  de  mecanismos  antivirais.  A  inflamação,  que  é  desencadeada  por  todas  as  classes  de
microrganismos, é o recrutamento dos leucócitos circulantes do sangue (p. ex., fagócitos e linfócitos) e as proteínas
plasmáticas diferentes (p. ex., complemento, anticorpos, fibrinogênio) para os locais de infecção, onde sua função é
destruir os microrganismos e reparar o tecido danificado. Várias citocinas diferentes estão envolvidas na resposta
inflamatória. Os mecanismos antivirais tornam as células hospedeiras inabitáveis para as infecções virais e para a
reprodução. Essas respostas inatas são muitas vezes suficientes para evitar a infecção dentro dos tecidos ou sangue.
A  fim  de  manter  este  estado  de  prontidão,  o  sistema  imune  inato  preenche  todos  os  tecidos  com  células
sentinelas,  incluindo  os macrófagos,  as  células  dendríticas  e  os mastócitos,  que  expressam muitas moléculas  de
superfície da  célula  e moléculas  intracelulares diferentes  que  reconhecem milhares de  características  comuns de
diferentes classes de microrganismos,  tais  como as paredes celulares das bactérias, ou os ácidos nucleicos virais.
Alguns desses receptores estão também presentes nas células da barreira epitelial. O reconhecimento de produtos
microbianos  por  essas  células  induz  alterações  bioquímicas  dentro  da  célula  que  despertam  as  respostas
inflamatórias e antivirais.
Além das células residentes no tecido e das células recrutadas da circulação, as moléculas solúveis também estão
presentes  no  sangue  e  fluidos  de  tecidos  que  podem  reconhecer  os  microrganismos  e  responder  a  eles.  Por
exemplo,  as  proteínas  solúveis  do  complemento  modificam  a  superfície  dos  microrganismos  para  que  esses
microrganismos possam ser mais rapidamente absorvidos pelos fagócitos.
Além de  reconhecer as estruturas microbianas, o  sistema  imune  inato  também reconhece e  responde a  células
mortas ou feridas, o que pode se dar devido à infecção microbiana ou, no caso de lesão estéril, um local onde os
microrganismos possam facilmente entrar e crescer. A resposta imune inata também inicia o processo de reparação
tecidual que é fundamental para a cura dos tecidos danificados e a restauração da estrutura e da função.
Mesmo que o sistema imune inato seja essencial para a sobrevivência e muitas vezes o suficiente para a defesa
microbiana, ele pode ser inadequado para eliminar ou controlar os microrganismos patogênicos que têm evoluído
para  evadir  as  respostas  inatas. A  imunidade  inata  também pode  ser  incapaz de defender  contra organismos  se
forem introduzidos em grandes números através de barreiras danificadas, como nos traumas ou em queimaduras.
Nestas situações o sistema imune adaptativo desempenha um papel crítico.
A Resposta Imune Adaptativa
O sistema imune adaptativo utiliza as seguintes estratégias para combater a maioria dos microrganismos:
• Os anticorpos secretados se ligam a microrganismos extracelulares, bloqueiam a sua capacidade para infectar
células hospedeiras e promovem a sua ingestão e subsequente destruição pelos fagócitos.
• Os fagócitos ingerem os microrganismos e os destroem, e as células T auxiliares melhoram as habilidades
microbicidas dos fagócitos.
• As células T auxiliares recrutam os leucócitos para destruir microrganismos e melhoram a função barreira
epitelial para impedir a entrada de microrganismos.
• Os linfócitos T citotóxicos matam as células infectadas pelos microrganismos.As  respostas  imunes  adaptativas  se  desenvolvem  em  etapas,  cada  uma  das  quais  corresponde  a  reações
particulares de linfócitos (Fig. 1‑19).
FIGURA 1­19  Fases da resposta imune adaptativa. 
Uma resposta imune adaptativa consiste em fases distintas; as três primeiras são o reconhecimento do
antígeno, a ativação dos linfócitos e a eliminação do antígeno (fase efetora). A resposta diminui à
medida que os linfócitos estimulados pelo antígeno morrem por apoptose, restaurando o estado de
equilíbrio da linha de base chamado de homeostase, e as células específicas do antígeno que
sobrevivem são responsáveis pela memória. A duração de cada fase pode variar em diferentes
respostas imunes. Estes princípios aplicam­se tanto à imunidade humoral (mediada pelos linfócitos B)
quanto à imunidade celular (mediada por linfócitos T).
Início da Resposta Imune Adaptativa
Se um microrganismo passar pelas defesas iniciais do sistema imune inato, o sistema imune adaptativo é alertado e
responde. O sistema imune adaptativo gera e mantém um repertório diverso de clones de linfócitos B e T imaturos,
com milhões de diferentes especificidades a antígenos microbianos, e todos esses clones diferentes se desenvolvem
antes  da  exposição  aos  antígenos.  Esses  linfócitos  circulam  por  todo  o  corpo,  visitando  os  órgãos  linfoides
secundários (linfonodos, baço, tecidos linfoides da mucosa). Dada a sua diversidade, existe uma alta probabilidade
de que a qualquer momento haverá um pequeno número de  linfócitos  imaturos que poderá reconhecer algumas
moléculas produzidas pela maioria dos microrganismos. Para que a  resposta  imune adaptativa seja  iniciada, um
antígeno  produzido  pelos  microrganismos  seleciona  um  linfócito  imaturo  específico  para  o  antígeno  (seleção
clonal),  e  os  linfócitos  respondem  proliferando  para  produzir  dezenas  de milhares  de  linfócitos  efetores  com  a
especificidade idêntica capaz de eliminar a infecção microbiana.
Captura e Apresentação dos Antígenos Microbianos
Para que a ativação de  linfócitos  imaturos pelos antígenos ocorra de  forma eficiente, o sistema  imune recolhe os
antígenos a partir dos locais de infecção teciduais ou do sangue e os entrega aos órgãos linfoides secundários, por
meio do qual os linfócitos imaturos circulam. Microrganismos que entram através dos epitélios, bem como os seus
antígenos  proteicos,  são  capturados  por  células  dendríticas  residentes  nesses  epitélios  e  os  antígenos  ligados  às
células  são  transportados  para  drenagem  dos  gânglios  linfáticos.  Os  antígenos  proteicos  microbianos  são
processados  nas  células  dendríticas  para  gerar  peptídeos  que  são  exibidos  na  superfície  da  célula  ligados  a
moléculas  de MHC. As  células  T  imaturas  reconhecem  estes  complexos  de  peptídeo‑MHC,  e  este  é  o  primeiro
passo na iniciação das respostas de células T. Os antígenos proteicos são também reconhecidos pelos linfócitos B
nos folículos linfoides dos órgãos linfoides secundários. Os polissacarídeos e os outros antígenos não proteicos são
capturados nos órgãos linfoides e são reconhecidos pelos linfócitos B, mas não pelas células T.
Como parte da resposta imune inata, as células dendríticas que apresentam o antígeno para as células T imaturas
são ativadas para expressar as moléculas chamadas de coestimuladoras e a secretar citocinas, ambas necessárias,
além do antígeno, para estimular a proliferação e diferenciação dos linfócitos T. A resposta imune inata a alguns
microrganismos também gera fragmentos peptídicos de proteínas do complemento que melhoram a resposta dos
linfócitos  B  imaturos  aos  antígenos.  Assim,  o  antígeno  (muitas  vezes  referido  como  sinal  1)  e  as  moléculas
produzidas  durante  as  respostas  imunes  inatas  (sinal  2)  funcionam  cooperativamente  para  ativar  os  linfócitos
antígeno‑específicos.  A  exigência  de  sinal  2  desencadeado  por  microrganismo  garante  que  a  resposta  imune
adaptativa  seja  induzida por microrganismos e não por  substâncias  inofensivas. Os  sinais gerados nos  linfócitos
pela  ligação  dos  receptores  do  antígeno  e  pelos  coestimuladores  conduzem  a  transcrição  de  vários  genes,  que
codificam citocinas, receptores de citocinas, moléculas efetoras e proteínas que controlam a sobrevivência e o ciclo
celular. Todas essas moléculas estão envolvidas nas respostas dos linfócitos.
A Imunidade Mediada por Células: a Ativação dos Linfócitos T e a Eliminação dos
Microrganismos Associados às Células
Quando ativados por  antígenos  e  coestimuladores nos órgãos  linfoides,  as  células T  imaturas  secretam citocinas
que funcionam como fatores de crescimento e respondem às outras citocinas secretadas por células dendríticas. A
combinação  dos  sinais  (antígeno,  coestimulação  e  citocinas)  estimula  a  proliferação  das  células  T  e  a  sua
diferenciação em células T efetoras. Algumas das células T efetoras geradas nos órgãos linfoides podem migrar de
volta para o sangue e, em seguida para qualquer  local onde o antígeno  (ou microrganismo) está presente. Essas
células  efetoras  são  reativadas  pelo  antígeno  em  locais  de  infecção  e  executam  as  funções  responsáveis  pela
eliminação dos microrganismos. As células T auxiliares secretam citocinas e moléculas de superfície que medeiam
a expressão de suas funções. As células T auxiliares diferenciam‑se em diferentes subconjuntos de células efetoras
com distintas  funções. Algumas destas  células  auxiliares  recrutam neutrófilos  e  outros  leucócitos  para  locais  de
infecção; outras células auxiliares ativam os macrófagos para matar os microrganismos  ingeridos; e outras ainda
permanecem nos órgãos linfoides e auxiliam os linfócitos B a produzirem anticorpos. Os CTL matam diretamente
as células que abrigam os microrganismos no citoplasma. Ao destruir as  células  infectadas, os CTL eliminam os
reservatórios de infecção.
A Imunidade Humoral: Ativação dos Linfócitos B e a Eliminação dos Microrganismos
Extracelulares
Quando  ativados,  os  linfócitos  B  proliferam  e,  em  seguida,  diferenciam‑se  em  células  do  plasma  que  secretam
diferentes classes de anticorpos com funções distintas. Muitos antígenos não proteicos, tais como polissacarídeos e
lipídeos, apresentam múltiplos determinantes antigênicos idênticos (epítopos), que são capazes de se ligar a muitas
moléculas de receptores de antígenos em cada célula B e iniciar o processo de ativação das células B. Os antígenos
proteicos  são  geralmente  dobrados  e  não  contêm múltiplos  epítopos  idênticos;  consequentemente,  eles  não  são
capazes de  se  ligar  simultaneamente a muitos  receptores de antígeno e a  resposta  total de  células B a antígenos
proteicos requer a ajuda de células T CD4+. As células B ingerem antígenos proteicos, os degradam e apresentam os
peptídeos ligados a moléculas de MHC para o reconhecimento e para a ativação de células T auxiliares. As células
T  auxiliares,  em  seguida,  expressam  citocinas  e  proteínas da  superfície  celular,  as  quais  trabalham em  conjunto
para ativar as células B.
Alguns  descendentes  dos  clones  expandidos  da  célula  B  diferenciam‑se  em  células  plasmáticas  secretoras  de
anticorpos. Cada célula B secreta anticorpos que apresentam o mesmo local de ligação ao antígeno que a superfície
celular dos anticorpos (receptores de antígeno de células B) que reconhece o antígeno primeiramente. Os antígenos
não proteicos estimulam a secreção de anticorpos com uma variedade limitada de funções e com baixa afinidade
pelo  antígeno. Os  antígenos proteicos, por  envolver  a  ajuda de  células T,  estimulam a produção de vários  tipos
diferentes  de  anticorpos  com  diferentes  funções  e  elevada  afinidade  pelo  antígeno.  Além  disso,  os  antígenos
proteicos induzem a secreção de anticorpos de longa duração e as células B de memória.
A  resposta  imune humoral defende  contra os microrganismos de várias maneiras. Os anticorpos  ligam‑se aos
microrganismose  os  impedem  de  infectar  as  células,  neutralizando  assim  os  microrganismos.  Os  anticorpos
recobrem  (opsonizam)  os  microrganismos  e  os  dirigem  para  a  fagocitose,  pois  os  fagócitos  (neutrófilos  e
macrófagos) expressam receptores para os anticorpos. Além disso, os anticorpos ativam o sistema do complemento,
gerando  fragmentos  de  proteínas  que  promovem  a  fagocitose  e  destruição  dos  microrganismos.  Tipos
especializados  de  anticorpos  e  de  mecanismos  de  transporte  para  anticorpos  têm  papéis  distintos  em  regiões
anatômicas especiais, incluindo os lumens dos sistemas respiratório e gastrintestinal, a placenta e o feto.
O Declínio das Respostas Imunes e a Memória Imunológica
A maioria dos linfócitos efetores induzidos por um patógeno infeccioso morre por apoptose após o microrganismo
ser eliminado, retornando, assim, o sistema imune para o estado de repouso basal, chamado de homeostase. Isso
ocorre porque os microrganismos fornecem estímulos essenciais para a sobrevivência dos linfócitos e ativação, e as
células efetoras têm curta duração. Portanto, conforme os estímulos são eliminados, os linfócitos ativados não são
mantidos vivos. A ativação inicial dos linfócitos produz células de memória com vida longa, que podem sobreviver
por anos após a infecção e são capazes de montar respostas rápidas e robustas para um encontro repetido com o
antígeno.
Resumo
▪ A função fisiológica do sistema imune é proteger os indivíduos contra infecções.
▪ A imunidade inata é a linha inicial de defesa, mediada pelas células e moléculas que estão sempre presentes e
prontas para eliminar os microrganismos infecciosos
▪ A imunidade adaptativa é mediada por linfócitos estimulados por antígenos microbianos, requer a expansão
clonal e a diferenciação dos linfócitos antes que eles sejam ativados, e responde de forma mais eficaz contra
cada exposição sucessiva a um microrganismo.
▪ Os linfócitos são as células de imunidade adaptativa e são as únicas células com receptores clonalmente
distribuídos e com especificidades para diferentes antígenos.
▪ A imunidade adaptativa consiste na imunidade humoral, em que os anticorpos neutralizam e erradicam
microrganismos e toxinas extracelulares, e na imunidade celular, em que os linfócitos T erradicam os
microrganismos intracelulares.
▪ As respostas imunes adaptativas consistem em fases sequenciais: o reconhecimento do antígeno pelos linfócitos,
a ativação dos linfócitos para proliferar e se diferenciar em células efetoras e de memória, a eliminação dos
microrganismos, a diminuição da resposta imune e a memória de longa duração.
▪ As diferentes populações de linfócitos apresentam funções distintas e podem ser distinguidas pela expressão de
moléculas de superfície de membrana específicas.
▪ Os linfócitos B são as únicas células que produzem os anticorpos. Os linfócitos B expressam os anticorpos de
membrana que reconhecem os antígenos, e a progênie das células B ativadas, chamadas de células plasmáticas,
secretam os anticorpos que neutralizam e eliminam o antígeno.
▪ Os linfócitos T reconhecem os fragmentos peptídicos de antígenos proteicos apresentados em outras células. Os
linfócitos T auxiliares produzem citocinas que ativam os fagócitos para destruir os microrganismos ingeridos,
recrutar os leucócitos e ativar os linfócitos B para a produção dos anticorpos. Os linfócitos T citotóxicos (CTL)
matam as células infectadas portadoras de microrganismos no citoplasma.
▪ As células apresentadoras de antígenos (APC) capturam os antígenos dos microrganismos que entram através
do epitélio, concentram esses antígenos em órgãos linfoides e apresentam os antígenos para o reconhecimento
pelas células T.
▪ Os linfócitos e as APC estão organizados nos órgãos linfoides secundários, em que as respostas imunes são
iniciadas e se desenvolvem.
▪ Os linfócitos imaturos circulam através dos órgãos linfoides secundários em busca de antígenos estranhos. Os
linfócitos T efetores migram para regiões periféricas de infecção, em que sua função é eliminar os
microrganismos infecciosos. As células plasmáticas permanecem nos órgãos linfoides e na medula óssea, onde
secretam anticorpos que entram na circulação e encontram e eliminam os microrganismos.
Perguntas de revisão
1. Quais são os dois tipos de imunidade adaptativa e que tipos de microrganismos apresentam essa resposta imune
adaptativa?
2. Quais são as principais classes de linfócitos e como eles diferem em sua função?
3. Quais são as diferenças importantes entre os linfócitos T e B imaturos, efetores e de memória?
4. Onde ficam localizados os linfócitos T e B nos gânglios linfáticos e como é mantida a sua separação anatômica?
5. Como os linfócitos T imaturos e efetores diferem em seus padrões de migração?
 
As respostas e as discussões das Perguntas de Revisão estão disponíveis em www.studentconsult.com.br.
CAP Í T U LO   2
Imunidade Inata
Defesa Precoce Contra Infecções
Características gerais e especificidade das respostas imunes inatas 
Receptores celulares para os microrganismos e células danificadas 
Receptores do Tipo Toll 
Receptores do Tipo NOD e Inflamassoma 
Outros Receptores Celulares da Imunidade Inata 
Componentes da imunidade inata 
Barreiras Epiteliais 
Fagócitos: Neutrófilos e Monócitos/Macrófagos 
Células Dendríticas 
Mastócitos 
As Células Linfoides Inatas 
Células Natural Killer 
Linfócitos com Diversidade Limitada 
Sistema Complemento 
Outras Proteínas Plasmáticas da Imunidade Inata 
Citocinas da Imunidade Inata 
Reações imunes inatas 
Inflamação 
Defesa Antiviral 
Regulação das Respostas Imunes Inatas 
Evasão Microbiana da Imunidade Inata 
Papel da imunidade inata na estimulação das respostas imunes adaptativas 
Resumo 
Os organismos multicelulares como plantas, invertebrados e vertebrados surgiram durante a evolução e, por isso,
tiveram  de  desenvolver  mecanismos  para  se  defender  contra  infecções  microbianas  e  para  eliminar  as  células
danificadas e necróticas. Os mecanismos de defesa que evoluíram primeiro estão sempre presentes no organismo,
prontos  para  reconhecer  e  eliminar  os  microrganismos  e  as  células  mortas;  portanto,  este  tipo  de  defesa  do
hospedeiro é conhecido como imunidade inata, também chamada de imunidade natural ou imunidade nativa. As
células e moléculas que são responsáveis pela imunidade inata compõem o sistema imune inato.
A imunidade inata é o primeiro passo crítico na defesa do hospedeiro contra infecções. Ela bloqueia a  invasão
microbiana por meio das barreiras epiteliais, destrói muitos microrganismos que penetram no corpo e é capaz de
controlar  e  até  mesmo  erradicar  as  infecções.  A  resposta  imune  inata  é  capaz  de  combater  os  microrganismos
imediatamente  após  a  infecção;  em contraste,  a  resposta  imune adaptativa precisa  ser  induzida pelo  antígeno e,
portanto,  é  demorada.  A  resposta  imune  inata  também  instrui  o  sistema  imune  adaptativo  para  responder  aos
diferentes microrganismos em maneiras que  são eficazes para o  combate a  esses microrganismos. Além disso,  a
imunidade inata tem participação‑chave na depuração dos tecidos mortos e na iniciação da reparação dos tecidos
após danos.
Antes de abordarmos a imunidade adaptativa, que é o tema principal deste livro, discutiremos as reações iniciais
de defesa da imunidade inata neste capítulo. A discussão é centrada nas seguintes perguntas:
1. De que maneira o sistema imune inato reconhece os microrganismos e as células danificadas?
2. De que maneira os diferentes componentes da imunidade inata funcionam para combater aos diferentes tipos
de microrganismos?
3. De que maneira as reações imunes inatas estimulam as respostas imunes adaptativas?
Características gerais e especificidade das respostas imunes
inatas
O  sistema  imune  inato  desempenha  suas  funções  de  defesa  com um  conjunto  restrito  de  reações,  que  são mais
limitadas que as mais variadas e especializadas respostas da imunidade adaptativa. A especificidadeda imunidade
inata  também  é  diferente  em  vários  aspectos  da  especificidade  dos  linfócitos,  as  células  de  reconhecimento  de
antígenos da imunidade adaptativa (Fig. 2‑1).
FIGURA 2­1  Especificidade e receptores da imunidade inata e imunidade adaptativa. 
Esta figura resume as características importantes da especificidade e os receptores da imunidade inata
e adaptativa, com exemplos selecionados ilustrados. Ig, imunoglobulina (anticorpo); TCR, receptor de
células T.
Os dois principais tipos de reações do sistema imune inato são a inflamação e a defesa antiviral. A inflamação
consiste na acumulação e na ativação dos leucócitos e proteínas plasmáticas em locais de infecção ou de danos aos
tecidos. Essas células e proteínas agem em conjunto para destruir principalmente os microrganismos extracelulares
e para eliminar os tecidos danificados. A defesa imune inata contra os vírus intracelulares é mediada pelas células
NK,  as  células  que  matam  células  infectadas  por  vírus,  e  pelas  citocinas  chamadas  interferons  do  tipo  I,  que
bloqueiam a replicação viral dentro de células hospedeiras.
O  sistema  imune  inato  responde  essencialmente  da  mesma  maneira  ao  repetir  o  encontro  com  um
microrganismo, ao passo que o sistema imune adaptativo prepara respostas mais fortes e mais eficazes para cada
encontro  sucessivo  com  um  microrganismo.  Em  outras  palavras,  o  sistema  imune  inato  não  se  recorda  dos
encontros prévios com os microrganismos e redefine a linha de base depois de cada encontro, enquanto a memória
é  uma  característica  fundamental  da  resposta  imune  adaptativa. Há  uma  evidência  emergente  de  que  algumas
células  da  imunidade  inata  (tais  como  macrófagos  e  células  NK)  são  alteradas  após  encontros  com  os
microrganismos, de modo que eles respondem melhor nos encontros posteriores. No entanto, não está claro se esse
processo  resulta  em  melhor  proteção  contra  as  infecções  recorrentes  ou  é  específica  para  microrganismos
diferentes.
O sistema imune inato reconhece as estruturas que são compartilhadas por várias classes de microrganismos e
que não estão presentes nas células normais do hospedeiro. Os mecanismos da  imunidade  inata reconhecem e
respondem  a  um  número  limitado  de  moléculas  microbianas,  muito  menos  que  o  número  quase  ilimitado  de
antígenos microbianos e não microbianos que são reconhecidos pelo sistema imune adaptativo. Cada componente
da  imunidade  inata  pode  reconhecer  muitas  bactérias,  vírus  ou  fungos.  Por  exemplo,  os  fagócitos  expressam
receptores  para  a  endotoxina  bacteriana,  também  chamada de  lipopolissacarídeo  (LPS)  e  outros  receptores  para
peptidoglicanos, cada um dos quais está presente nas paredes celulares de muitas espécies bacterianas, mas não
são produzidos por células dos mamíferos. Outros receptores dos fagócitos reconhecem os resíduos terminais de
manose,  que  são  típicos  das  bactérias,  mas  não  as  glicoproteínas  dos  mamíferos.  As  células  dos  mamíferos
reconhecem e respondem ao ácido ribonucleico de dupla‑hélice (dsRNA) encontrado em muitos vírus, mas não em
células dos mamíferos, e aos nucleotídeos (CpG) ricos em CG não metilados, que são comuns no DNA bacteriano,
mas não são encontrados no DNA dos mamíferos. As moléculas microbianas que estimulam a imunidade inata são
muitas  vezes  chamadas  de  padrões  moleculares  associados  a  patógenos  (PAMP;  do  inglês,  pathogen‑associated
molecular pa�erns) para  indicar que elas estão presentes em agentes  infecciosos  (patógenos) e são compartilhadas
pelos microrganismos do mesmo  tipo  (ou seja,  são padrões moleculares). Os  receptores da  imunidade  inata que
reconhecem essas estruturas compartilhadas são chamados de receptores de reconhecimento de padrões.
Os  componentes da  imunidade  inata  evoluíram para  reconhecer  as  estruturas dos microrganismos que  são
muitas vezes essenciais para a sobrevivência e capacidade de infecção desses microrganismos. Essa característica
da imunidade inata faz com que o mecanismo de defesa seja altamente eficaz, pois um microrganismo não pode
escapar  da  imunidade  inata  simplesmente  por  meio  de  uma  mutação  ou  da  não  expressão  dos  alvos  de
reconhecimento imunológico inato. Os microrganismos que não expressam as formas funcionais dessas estruturas
perdem a sua capacidade de  infectar e colonizar o hospedeiro. Em contraste, os microrganismos frequentemente
desviam da imunidade adaptativa por meio da mutação dos antígenos que são reconhecidos pelos linfócitos, visto
que estes antígenos geralmente não são indispensáveis para a vida dos microrganismos.
O sistema imune inato também reconhece as moléculas que são liberadas das células hospedeiras danificadas
ou  necróticas.  Tais  moléculas  são  chamadas  de  padrões  moleculares  associados  a  danos  (DAMP;  do  inglês,
damage‑associated molecular  pa�erns).  As  respostas  subsequentes  para  as  DAMP  servem  para  eliminar  as  células
danificadas  e para  iniciar  o processo de  reparação  tecidual. Assim,  as  respostas  inatas ocorrem até mesmo após
uma lesão estéril, como infarto, a morte do tecido devido à perda de seu suprimento de sangue.
Os  receptores  do  sistema  imune  inato  são  codificados  por  genes  herdados  que  são  idênticos  em  todas  as
células. Os receptores padrões de reconhecimento do sistema imune inato são monoclonalmente distribuídos; isto
é, receptores idênticos são expressos em todas as células de um tipo particular, tais como nos macrófagos. Por isso,
muitas células da imunidade inata podem reconhecer e responder a um mesmo microrganismo. Isso contrasta com
os receptores de antígenos do sistema  imune adaptativo, que são codificados por genes  formados pelo  rearranjo
somático dos segmentos de genes durante o desenvolvimento dos linfócitos, resultando em receptores únicos em
cada  clone  de  linfócitos  B  e  T.  Estima‑se  que  existem  aproximadamente  100  tipos  de  receptores  imunes  inatos
capazes de  reconhecer  cerca de 1.000 PAMP e DAMP. Em contraste notável, há apenas dois  tipos de  receptores
específicos  no  sistema  imune  adaptativo  (imunoglobulina  [Ig]  e  receptores  de  células  T  [TCR;  do  inglês, T  cell
receptors]); no entanto, devido a sua diversidade, eles são capazes de reconhecer milhões de antígenos diferentes.
O sistema  imune  inato não  reage  contra o hospedeiro normal. Várias  características  do  sistema  imune  inato
contribuem  para  a  incapacidade  de  reagir  contra  si  mesmo,  as  células  e  moléculas  próprias  do  indivíduo.  Em
primeiro  lugar,  os  receptores  da  imunidade  inata  evoluíram,  a  fim  de  terem  especificidade  para  estruturas
microbianas (e produtos de células danificadas), mas não para as substâncias das células saudáveis. Em segundo
lugar,  alguns  receptores  padrões  de  reconhecimento  podem  reconhecer  substâncias  como  ácidos  nucleicos  que
estão presentes em células normais, mas estes receptores estão localizados em compartimentos celulares (como os
endossomos; ver adiante), de onde os componentes de células saudáveis são excluídos. Em terceiro lugar, as células
de mamíferos normais expressam moléculas reguladoras que impedem as reações imunes inatas. O sistema imune
adaptativo também discrimina entre o próprio e o não próprio. No sistema imune adaptativo, os linfócitos capazes
de reconhecer antígenos próprios são produzidos, mas eles morrem ou são inativados em encontro com antígenos
próprios.
A resposta imune inata pode ser considerada como uma série de reações que proporcionam defesa nas seguintes
fases das infecções microbianas:
• Nos portais de entrada para microrganismos: a maioria das infecções microbianas é adquirida por meio do
epitélio da pele e dos sistemas gastrintestinal e respiratório. Os mecanismos de defesa iniciais ativados nesses
locais são os epitélios, proporcionando barreiras físicas, moléculas antimicrobianas e células linfoides.
• Nos tecidos:microrganismos que violam os epitélios, bem como as células mortas em tecidos, são detectados
pelos macrófagos residentes, células dendríticas e mastócitos. Algumas destas células reagem, secretando as
citocinas, que iniciam o processo de inflamação, e os fagócitos que residem nos tecidos ou foram recrutados do
sangue destroem os microrganismos e eliminam as células danificadas.
• No sangue: as proteínas plasmáticas, incluindo proteínas do sistema do complemento, reagem contra os
microrganismos e promovem a sua destruição.
• Os vírus provocam reações especiais, incluindo a produção de interferons a partir de células infectadas que
inibem a infecção de outras células e a morte de células infectadas através das células NK.
Retornaremos para uma discussão mais detalhada sobre esses componentes da imunidade inata e suas reações
mais  adiante neste  capítulo. Começaremos  com uma observação de  como microrganismos,  células danificadas  e
outras substâncias estranhas são detectadas e como as respostas imunes inatas são acionadas.
Receptores celulares para os microrganismos e células
danificadas
Os receptores utilizados pelo sistema imune inato para reagir contra microrganismos e células danificadas são
expressos  em  fagócitos,  células  dendríticas  e  muitos  outros  tipos  de  células,  e  são  expressos  em  diferentes
compartimentos celulares em que os microrganismos podem ser localizados. Esses receptores estão presentes na
superfície da  célula, na qual poderão detectar os microrganismos extracelulares;  em vesículas  (endossomos),  em
que  os  produtos microbianos  são  ingeridos;  e  no  citosol,  no  qual  funcionam  como  sensores  de microrganismos
citoplasmáticos (Fig. 2‑2). Esses receptores para PAMP e DAMP pertencem a várias famílias de proteínas.
FIGURA 2­2  Localização celular dos receptores do sistema imune inato. 
Alguns receptores, como certos receptores do tipo Toll (TLR) e lectinas, estão localizados na superfície
das células; outros TLR estão nos endossomos. Alguns receptores para ácidos nucleicos virais,
peptídeos bacterianos e produtos de células danificadas estão no citoplasma. NOD e RIG referem­se
aos membros fundadores de famílias de receptores citosólicos estruturalmente homólogos para
produtos bacterianos e virais, respectivamente. (Seus nomes completos são complexos e não refletem
as suas funções.) Há cinco grandes famílias de receptores celulares na imunidade inata: TLR, CLR
(receptores de lectina do tipo C), NLR (receptores do tipo NOD), RLR (receptores do tipo RIG), e os
CDS (sensores de DNA citosólicos. Receptores formilpeptídeos (não mostrados) estão envolvidos na
migração dos leucócitos em resposta às bactérias.
Receptores do Tipo Toll
Os receptores do tipo Toll (TLR; do inglês, Toll‑like receptor) são homólogos a uma proteína da Drosophila chamada
Toll, que foi descoberta pelo o seu papel no desenvolvimento da mosca e mais tarde demonstrou ser essencial para
proteger a mosca contra infecções. Diferentes TLR são específicos para diferentes componentes de microrganismos
(Fig. 2‑3). O TLR‑2 reconhece vários glicolipídeos bacterianos e parasitários e peptidoglicanos; o TLR‑3, ‑7, ‑8 e são
específicos  para  RNA  virais  de  cadeia  simples  e  de  dupla‑hélice;  o  TLR‑4  é  específico  para  o  LPS  bacteriano
(endotoxina);  o  TLR‑5  é  específico  para  uma  proteína  flagelar  bacteriana  denominada  flagelina;  e  o  TLR‑9
reconhece  o  DNA  CpG  não  metilado,  que  é  mais  abundante  em  genomas  microbianos  do  que  no  DNA  dos
mamíferos. Os TLR  específicos  para proteínas,  lipídeos  e  polissacarídios  dos microrganismos  (muitos  dos  quais
estão  presentes  nas  paredes  celulares  das  bactérias)  estão  localizados  nas  superfícies  das  células,  em  que  eles
reconhecem esses produtos de microrganismos extracelulares. Os TLR que reconhecem ácidos nucleicos estão nos
endossomos, para onde os microrganismos são ingeridos e são digeridos, e os seus ácidos nucleicos são liberados.
FIGURA 2­3  Estrutura e especificidades dos receptores do tipo Toll. 
Diferentes TLR respondem a muitos diferentes e estruturalmente diversos produtos de microrganismos.
Os TLR endossomais respondem apenas aos ácidos nucleicos. Todos os TLR apresentam um domínio
de ligação composto de motivos ricos em leucina e uma sinalização citoplasmática, interleucina­1(IL­
1) do tipo Toll, domínio (TIR) do receptor. df, dupla­fita; LPS, lipopolissacarídeo; fs, fita simples.
Os sinais gerados pelo envolvimento dos TLR ativam os fatores de transcrição que estimulam a expressão de
genes  que  codificam  as  citocinas,  enzimas  e  outras  proteínas  envolvidas  nas  funções  antimicrobianas  dos
fagócitos  ativados  e  outras  células  (Fig.  2‑4).  Dentre  os  fatores  de  transcrição mais  importantes  ativados  pelos
sinais dos TLR estão os membros da  família do  fator nuclear κB  (NF‑κB), que promovem a expressão de várias
citocinas e moléculas de adesão endotelial e fatores reguladores do interferon (IRF; do inglês,  interferon regulatory
factors), que estimulam a produção dos interferons antivirais do tipo I.
FIGURA 2­4  Funções da sinalização dos receptores do tipo Toll. 
Os TLR ativam os mecanismos de sinalização similares, que envolvem proteínas adaptadoras e
conduzem à ativação de fatores de transcrição. Estes fatores de transcrição estimulam a produção de
proteínas que medeiam a inflamação e a defesa antiviral. NF­κB, fator nuclear κB.
As raras mutações hereditárias nas moléculas de sinalização dos TLR estão associadas a infecções recorrentes e
graves, destacando a importância dessas vias na defesa do hospedeiro contra os microrganismos.
Receptores do Tipo NOD e Inflamassoma
Os  receptores  do  tipo  NOD  (NLR;  do  inglês,  NOD‑like  receptors)  são  uma  grande  família  de  receptores
citosólicos  que  detectam  DAMP  e  PAMP  no  citoplasma.  Todos  os  NLR  têm  um  NOD  central  (domínio  de
oligomerização de nucleotídeos), mas apresentam diferentes domínios N‑terminais. Os três NLR importantes são
NOD‑1, NOD‑2, e NLRP‑3.
• O NOD‑1 e NOD‑2 são proteínas citosólicas contendo os domínios CARD N‑terminais (caspase relacionado).
Eles são específicos para peptidoglicanos bacterianos, que são componentes comuns de paredes de células
bacterianas. Ambos ativam o fator de transcrição NF‑κB. Alguns polimorfismos do gene NOD2 estão associados
à doença inflamatória do intestino; mecanismos subjacentes continuam parcialmente compreendidos.
• O NLRP‑3 (família de receptores do tipo NOD contendo o domínio pirina 3) é um receptor do tipo NOD
citosólico que responde a muitas estruturas microbianas não relacionadas ou a alterações patológicas no citosol
e reage aumentando a produção principalmente da citocina inflamatória IL‑1β. Ele contém um domínio pirina
N‑terminal (chamado assim por estar presente nos receptores que induzem a produção de citocinas que causam
febre; do grego, pyro, que significa queimar). O NLRP‑3 reconhece os produtos microbianos; as substâncias que
indicam danos nas células e morte, incluindo o trifosfato de adenosina (ATP), os cristais de ácido úrico
derivados dos ácidos nucleicos e mudanças na concentração intracelular dos íons potássio (K+); e substâncias
endógenas que são depositadas nas células e tecidos em quantidades excessivas (p. ex., cristais de colesterol e
ácidos graxos livres).
Após o reconhecimento dessas substâncias variadas, o NLRP‑3 oligomeriza com uma proteína adaptadora e
uma forma inativa (pro) da enzima de caspase‑1, resultando na forma ativa da enzima (Fig. 2‑5). A caspase‑1
ativa cliva uma forma precursora da citocina interleucina‑1β (IL‑1β) para gerar a IL‑1β biologicamente ativa.
Conforme será discutido adiante, a IL‑1 induz a inflamação aguda e causa febre. Este complexo citosólico de
NLRP‑3 (o sensor), uma proteína adaptadora e a caspase‑1 é chamado de inflamassoma. Há também outros
inflamassomas ativadores da caspase‑1 que apresentam diferentes proteínas sensores além do NLRP3.
O inflamassoma é importante não só paraa defesa do hospedeiro, mas também devido ao seu papel em várias
doenças. As mutações de ganho de função em NLRP‑3 são a causa de síndromes autoinflamatórias raras,
caracterizadas pela inflamação descontrolada e espontânea. Os antagonistas de IL‑1 são tratamentos eficazes
para essas doenças. A doença articular comum chamada de gota é causada por deposição de cristais de urato
e subsequente inflamação mediada pelo reconhecimento dos cristais pelo inflamassoma e produção de IL‑1β.
O inflamassoma pode também contribuir para a aterosclerose, em que a inflamação causada pelos cristais de
colesterol pode desempenhar um papel, e o diabetes do tipo 2 associado à obesidade, em que a IL‑1
produzida em reconhecimento de lipídeos pode contribuir para resistência à insulina dos tecidos.
FIGURA 2­5  O inflamassoma. 
É mostrada a ativação do inflamassoma NLRP­3, que processa a pró­interleucina­1β (pró­IL­1β) para
IL­1 ativa. A síntese de pró­IL­1β é induzida por vários PAMP ou DAMP através da sinalização dos
receptores de reconhecimento padrões. A produção subsequente de IL­1β biologicamente ativa é
mediada pelo inflamassoma. Note que o inflamassoma consiste em várias moléculas de NLRP­3, uma
proteína adaptadora e a caspase­1. Outras formas do inflamassoma existentes que contêm outros
sensores além de NLRP­3, incluindo NLRP1, NLRC4 ou AIM2. ATP, trifosfato de adenosina; NLRP­3,
família de receptores do tipo NOD, domínio contendo 3 pirinas; TLR, receptores do tipo Toll.
Outros Receptores Celulares da Imunidade Inata
Muitos outros tipos de receptores estão envolvidos nas respostas imunes inatas aos microrganismos (Fig. 2‑2):
• A família do receptor do tipo RIG (RLR; do inglês, RIG‑like receptor)) reconhece o RNA produzido por vírus no
citosol e ativa as vias de sinalização que conduzem à produção de interferon do tipo I (IFN).
• Sensores de DNA citosólico (CDS) incluem várias proteínas estruturalmente relacionadas que reconhecem o
DNA viral citosólico e também induzem a produção do IFN de tipo I.
• Os receptores de lectina (reconhecimento de carboidratos) na membrana plasmática são específicos para
glicanos de fungos (estes receptores são chamados de dectinas) e para os resíduos dos terminais de manose
(chamados de receptores de manose); eles estão envolvidos na fagocitose de bactérias e fungos e em respostas
inflamatórias a estes agentes patogênicos.
• Um receptor de superfície celular expresso principalmente nos fagócitos reconhece peptídeos que começam com
N‑formilmetionina, que é específica para proteínas bacterianas e promove a migração, bem como as atividades
antimicrobianas dos fagócitos.
Embora,  até  agora,  a  ênfase  tenha  sido  os  receptores  celulares,  o  sistema  imune  inato  também  contém várias
moléculas  circulantes  que  reconhecem  e  fornecem  defesa  contra  os  microrganismos,  como  será  discutido
posteriormente.
Componentes da imunidade inata
Os componentes do sistema imune inato incluem as células epiteliais; as células sentinela nos tecidos (macrófagos,
células dendríticas, mastócitos e outras); células linfoides inatas, incluindo as células NK; e determinado número de
proteínas  plasmáticas.  Serão  discutidas  as  propriedades  destas  células  e  proteínas  solúveis  e  seus  papéis  nas
respostas imunes inatas.
Barreiras Epiteliais
As principais interfaces entre o corpo e o ambiente externo – pele, sistema gastrintestinal, sistema respiratório e
sistema  geniturinário  –  são  protegidas  pelos  epitélios  contínuos  que  fornecem  barreiras  físicas  e  químicas
contra  as  infecções  (Fig.  2‑6).  Os  microrganismos  podem  entrar  no  hospedeiro  através  dessas  interfaces  pelo
contato  físico,  ingestão  e  inalação.  Todos  esses  portais  de  entrada  são  revestidos  por  epitélios  contínuos  que
consistem  em  células  firmemente  aderentes  que  formam  uma  barreira  mecânica  contra  os  microrganismos.  A
queratina na superfície da pele e o muco secretado pelas células epiteliais da mucosa evita que os microrganismos
entrem  em  contato  e  possam  infectar  o  epitélio.  As  células  epiteliais  também  produzem  os  peptídeos
antimicrobianos, chamados defensinas e catelicidinas, que matam bactérias e assim fornecem uma barreira química
contra  as  infecções.  Além  disso,  os  epitélios  contêm  linfócitos  chamados  de  linfócitos  T  intraepiteliais  que
pertencem  à  linhagem  de  células  T,  mas  expressam  receptores  de  antígenos  de  diversidade  limitada.  Algumas
dessas células T expressam receptores compostos de duas cadeias, γ e δ, que são semelhantes, mas não idênticas
aos  receptores  αβ  de  células  T  expressos  na maioria  dos  linfócitos  T  (Caps.  4  e  5).  Os  linfócitos  intraepiteliais,
muitas  vezes,  reconhecem  os  lipídeos  microbianos  e  outras  estruturas  que  sejam  compartilhadas  pelos
microrganismos do mesmo tipo. Os linfócitos T intraepiteliais possivelmente reagem contra agentes infecciosos que
tentam violar o epitélio, mas a especificidade e a função dessas células não são completamente compreendidas.
FIGURA 2­6  Funções do epitélio na imunidade inata. 
Os epitélios presentes nos portais de entrada de microrganismos proporcionam barreiras físicas
formadas pela queratina (na pele) ou muco secretado (no sistema gastrintestinal, broncopulmonar e
geniturinário) e por junções comunicantes entre as células epiteliais. Epitélios também produzem as
substâncias antimicrobianas (p. ex., defensinas) e abrigam os linfócitos que matam os microrganismos
e as células infectadas.
Fagócitos: Neutrófilos e Monócitos/Macrófagos
Os dois tipos de fagócitos circulantes, os neutrófilos e monócitos, são células sanguíneas que são recrutadas para
os locais de infecção, em que reconhecem e ingerem os microrganismos para a morte intracelular.
• Os neutrófilos, também chamados de leucócitos polimorfonucleares (PMN), são os leucócitos mais abundantes
no sangue, variando de 4.000 a 10.000 por μL (Fig. 2‑7, A). Em resposta a infecções, a produção de neutrófilos
pela medula óssea aumenta rapidamente e os seus números podem subir para 20.000 por μL de sangue. A
produção de neutrófilos é estimulada pelas citocinas, conhecidas como fatores estimulantes de colônia (CSF; do
inglês, colony‑stimulating factors), que são secretados por vários tipos de células em resposta a infecções e agem
sobre as células‑tronco hematopoéticas para estimular a proliferação e a maturação dos precursores de
neutrófilos.
Os neutrófilos são o primeiro tipo de célula a responder para a maioria das infecções, particularmente infecções
bacterianas e fúngicas e, portanto, são as células dominantes da inflamação aguda, como será discutido mais
adiante. Os neutrófilos ingerem os microrganismos na circulação e entram rapidamente nos tecidos
extravasculares nos locais de infecção, em que também fagocitam (ingerem) e destroem os microrganismos.
Os neutrófilos expressam receptores para produtos da ativação do complemento e para anticorpos de
revestimento dos microrganismos. Esses receptores amplificam a fagocitose e também fazem a transdução
dos sinais de ativação que aumentam a capacidade dos neutrófilos de matar os microrganismos ingeridos. O
processo de fagocitose e destruição intracelular de microrganismos será descrito mais adiante. Estas células
também são recrutadas para os locais de danos nos tecidos na ausência de infecção, em que iniciam a
depuração dos detritos celulares. Os neutrófilos vivem por apenas algumas horas nos tecidos, por isso são os
primeiros a responder, mas não fornecem defesa prolongada.
• Os monócitos são menos abundantes no sangue do que os neutrófilos, variando entre 500 a 1.000 por μL (Fig. 2‑
7, B). Além disso, ingerem os microrganismos no sangue e nos tecidos. Durante as reações inflamatórias, os
monócitos entram nos tecidos extravasculares e diferenciam‑se em células denominadas macrófagos, que, ao
contrário dos neutrófilos, sobrevivem nesses locais por longos períodos. Assim, os monócitos sanguíneos e os
macrófagos teciduais são duasfases da mesma linhagem celular, muitas vezes é chamada de sistema
mononuclear fagocitário (Fig. 2‑8) (este sistema costumava ser chamado de sistema reticuloendotelial, por
razões históricas, mas trata‑se de um termo impróprio e deve ser evitado). Alguns macrófagos que residem em
diferentes tecidos, tais como o cérebro, o fígado e os pulmões, são derivados de monócitos não circulantes, mas
formam progenitores no saco vitelino ou no fígado fetal no início do desenvolvimento do organismo. Os
macrófagos também são encontrados em todos os tecidos conjuntivos e órgãos do corpo.
FIGURA 2­7  Morfologia de neutrófilos e monócitos. 
A, Micrografia de luz de neutrófilos sanguíneos mostra o núcleo multilobado, razão pela qual estas
células são também chamadas de leucócitos polimorfonucleares e os grânulos citoplasmáticos fracos,
a maioria dos quais é de lisossomos. B, Micrografia de luz de monócitos sanguíneos mostra o típico
núcleo em forma de ferradura.
FIGURA 2­8  Maturação dos fagócitos mononucleares. 
No estado constante em adultos e durante as reações inflamatórias, os precursores da medula óssea
dão origem aos monócitos circulantes, que entram nos tecidos periféricos, amadurecem, para formar
macrófagos e são ativados localmente. No início do desenvolvimento, como na vida fetal, os
precursores no saco vitelino e fígado fetal dão origem a células que os tecidos originaram para gerar
macrófagos teciduais residentes especializados.
Os macrófagos contêm vários papéis importantes na defesa do hospedeiro: produzem citocinas que induzem
e regulam a inflamação, ingerem e destroem microrganismos, desobstruem tecidos mortos e iniciam o processo
de reparação tecidual (Fig. 2‑9). Uma série de famílias de receptores é expressa nos macrófagos e está envolvida na
ativação  e  funções  dessas  células.  Os  receptores  de  reconhecimento  padrão  discutidos  anteriormente,  incluindo
TLR  e  NLR,  reconhecem  os  produtos  de  microrganismos  e  as  células  danificadas  e  ativam  os  macrófagos.  A
fagocitose mediada por receptores da superfície celular, tais como os receptores de manose e receptores scavenger,
que  se  ligam diretamente aos microrganismos  (e a outras partículas),  e  receptores para produtos de ativação do
complemento e anticorpos que são também expressos por neutrófilos. Alguns desses receptores fagocíticos ativam
a  função  de  destruição  dos  microrganismos  pelos  macrófagos.  Além  disso,  os  macrófagos  respondem  a  várias
citocinas.
FIGURA 2­9  Ativação e funções dos macrófagos. 
Nas respostas imunes inatas, os macrófagos são ativados por produtos microbianos que se ligam aos
TLR e por citocinas, tais como o interferon derivado de células NK­γ (IFN­γ), que levam à produção de
proteínas que medeiam as funções inflamatórias e microbicidas dessas células. Os receptores da
superfície celular do complemento promovem a fagocitose dos microrganismos revestidos de
complemento, bem como a ativação dos macrófagos. (Receptores Fc de macrófagos para IgG [não
mostrado] ligam­se a microrganismos revestidos com anticorpos e executam funções semelhantes aos
receptores do complemento). IL, interleucina; iNOS, óxido nítrico sintase induzida; TNF, fator de
necrose tumoral.
Os macrófagos podem ser ativados por duas diferentes vias que servem funções distintas (Fig. 6‑9, Cap. 6). Essas
vias de ativação foram chamadas de via clássica e alternativa. A ativação clássica de macrófagos é induzida pelos
sinais imunes inatos, como de TLR, e pela citocina IFN‑γ, que pode ser produzida em ambas as respostas, imune
inata  e  adaptativa.  Os  macrófagos  ativados  classicamente,  também  chamados  de  M1,  estão  envolvidos  na
destruição de microrganismos e no desencadeamento da inflamação. A ativação alternativa dos macrófagos ocorre
na ausência de fortes sinais de TLR e é induzida pelas citocinas IL‑4 e IL‑13; estes macrófagos, denominados M2,
parecem ser mais importantes para a reparação dos tecidos e para acabar com a inflamação. A abundância relativa
dessas  duas  formas de macrófagos  ativados  pode  influenciar  o  resultado de  reações  do  hospedeiro  e  contribuir
para várias disfunções. As funções dessas populações de macrófagos serão discutidas no Capítulo 6, quando será
discutida a imunidade celular.
Embora a discussão tenha sido limitada ao papel dos fagócitos na imunidade inata, os macrófagos também são
células  efetoras  importantes  tanto  na  imunidade  celular  quanto  na  resposta  imune  humoral  da  imunidade
adaptativa, como discutido nos Capítulos 6 e 8, respectivamente.
Células Dendríticas
As  células  dendríticas  respondem  aos  microrganismos  produzindo  numerosas  citocinas  que  apresentam  duas
funções principais:  iniciam a  inflamação e estimulam as respostas  imunes adaptativas. Por meio da detecção dos
microrganismos e da interação com os linfócitos, especialmente as células T, as células dendríticas constituem uma
importante ponte entre a  imunidade  inata e adaptativa. As propriedades e as  funções de células dendríticas  são
discutidas no Capítulo 3, no contexto da exposição ao antígeno, que é a principal função das células dendríticas.
Mastócitos
Os mastócitos são células derivadas da medula óssea com grânulos citoplasmáticos abundantes que estão presentes
na pele e no epitélio da mucosa. Os mastócitos podem ser ativados pela ligação de produtos microbianos ao TLR,
como  parte  da  imunidade  inata,  ou  por  um  mecanismo  especial  dependente  de  anticorpos.  Os  grânulos  dos
mastócitos contêm aminas vasoativas como a histamina, que causam vasodilatação e aumento da permeabilidade
capilar,  bem  como  enzimas  proteolíticas  que  podem matar  as  bactérias  ou  inativar  as  toxinas  microbianas.  Os
mastócitos também sintetizam e secretam mediadores de lipídeos (p. ex., prostaglandinas) e citocinas (p. ex., o fator
de necrose tumoral [TNF; do inglês, tumor necrosis factor]), que estimulam a inflamação. Os produtos dos mastócitos
fornecem defesa contra helmintos e outros patógenos e  são  responsáveis pelo desenvolvimento dos sintomas de
doenças alérgicas (Cap. 11).
As Células Linfoides Inatas
As células linfoides inatas (ILCS; do inglês, innate lymphoid cells) são células como os linfócitos que produzem
citocinas e executam funções semelhantes às dos linfócitos T, mas não expressam receptores de antígeno (TCR)
das células T. As ILC foram divididas em três grupos principais com base nas citocinas secretadas por elas; esses
grupos  correspondem  aos  subconjuntos  Th1,  Th2  e  Th17  de  células  T CD4+  descritos  no Capítulo  6. A maneira
como as ILC reconhecem os microrganismos e as células danificadas ainda não está definida. As respostas de ILC
são  frequentemente  estimuladas pelas  citocinas produzidas pelas  células  epiteliais  e outras  células nos  locais de
infecção. As ILC fornecem a defesa inicial contra as infecções e também orientam a resposta seguinte das células T.
As células NK, descritas a seguir, estão relacionadas com o grupo 1 de ILC.
Células Natural Killer
As  células  natural  killer  (NK)  reconhecem  células  infectadas  e  perturbadas  e  respondem  destruindo  essas
células e secretando a citocina ativadora de macrófagos IFN‑γ (Fig. 2‑10). As células NK compõem cerca de 10%
dos  linfócitos  no  sangue  e  nos  órgãos  linfoides  periféricos.  As  células  NK  contêm  grânulos  citoplasmáticos
abundantes  e  expressam  algumas  proteínas  de  superfície  únicas, mas  não  expressam  as  imunoglobulinas  ou  os
receptores de células T, os receptores de antígenos dos linfócitos B e T, respectivamente.
FIGURA 2­10  Funções das células natural killer (NK). 
A, células NK matam as células hospedeiras infectadas por microrganismos intracelulares,
eliminando, assim, os reservatórios da infecção. B, células NK respondem à interleucina­12 (IL­12),
produzida pelos macrófagos e secretam o interferon­γ (IFN­γ), que ativa os macrófagos para matar os
microrganismos fagocitados.
Por meio da ativação de células infectadas, as células NK despejamo conteúdo dos seus grânulos citoplasmáticos
no espaço extracelular no ponto de contato com a célula infectada. Em seguida, as proteínas dos grânulos entram
nas células  infectadas e ativam as enzimas que  induzem a apoptose. Os mecanismos citotóxicos das células NK,
que  são  os  mesmos mecanismos  utilizados  pelos  linfócitos  T  citotóxicos  (CTL;  Cap.  6),  resultam  na  morte  das
células infectadas. Assim como com os CTL, a função das células NK é eliminar reservatórios celulares de infecção
e erradicar as infecções causadas por microrganismos intracelulares obrigatórios, tais como vírus.
As células NK ativadas também sintetizam e secretam a citocina interferon‑γ. O IFN‑γ ativa os macrófagos para
que sejam mais eficazes em matar os microrganismos  fagocitados. As citocinas secretadas pelos macrófagos e as
células dendríticas que encontraram microrganismos aumentam a capacidade das células NK de proteger contra as
infecções. Três destas citocinas de ativação de células NK são a interleucina 15 (IL‑15), os interferons do tipo I (tipo
IFN I) e a interleucina‑12 (IL‑12). A IL‑15 é importante para o desenvolvimento e a maturação das células NK, e IFN
do  tipo  I  e  IL‑12  aumentam  a  função  de  destruição  das  células NK. Assim,  as  células NK  e  os macrófagos  são
exemplos  de  dois  tipos  de  células  que  funcionam  de  forma  cooperativa  para  eliminar  os  microrganismos
intracelulares: os macrófagos ingerem os microrganismos e produzem IL‑12, esta ativa as células NK para secretar
IFN‑γ, o qual, por sua vez, ativa os macrófagos para matar os microrganismos ingeridos. Conforme discutido no
Capítulo 6, essencialmente, a mesma sequência de reações envolvendo macrófagos e linfócitos T é central para a via
da imunidade adaptativa mediada por células.
A ativação das células NK é determinada por um equilíbrio entre o acoplamento de receptores de ativação e
inibitórios (Fig. 2‑11). Os receptores ativadores de superfície celular reconhecem moléculas geralmente expressas
em  células  infectadas  com  vírus  e  bactérias  intracelulares,  bem  como  células  estressadas  por  danos  no  DNA  e
transformações  malignas.  Esses  receptores  possibilitam  que  as  células  NK  eliminem  as  células  infectadas  com
microrganismos  intracelulares,  assim  como  as  células  com  danos  irreparáveis  e  células  tumorais.  Um  dos
receptores de  ativação bem‑definidos das  células NK é  chamado de NKG2D;  ele  reconhece  as moléculas que  se
assemelham  às  proteínas  do  complexo  de  histocompatibilidade  principal  de  classe  I  (MHC;  do  inglês,  major
histocompatibility  complex)  e  são  expressas  em  resposta  a  diversos  tipos  de  estresse  celular.  Outro  receptor  de
ativação,  chamado  de  CD16,  é  específico  para  anticorpos  de  imunoglobulina  G  (IgG)  ligados  às  células.  O
reconhecimento das  células  revestidas de anticorpos  resulta na morte dessas  células, um  fenômeno  chamado de
citotoxicidade celular anticorpo‑dependente (ADCC; do inglês, antibody‑dependent cellular cytotoxicity). As células
NK são os principais mediadores da ADCC. O papel desta reação na imunidade mediada por anticorpos é descrito
no  Capítulo  8.  Os  receptores  ativadores  das  células  NK  têm  subunidades  de  sinalização  que  contêm
imunorreceptores com base em tirosina  (ITAM; do  inglês,  immunoreceptor  tyrosine‑based activation motifs)  nas  suas
caudas  citoplasmáticas. Os  ITAM, que  também estão presentes nas  subunidades dos  receptores de antígeno dos
linfócitos  associados  às  moléculas  de  sinalização,  se  tornam  fosforilados  em  resíduos  de  tirosina  quando  os
receptores  reconhecem  seus  ligantes  de  ativação.  Os  ITAMs  fosforilados  ligam‑se  e  promovem  a  ativação  das
proteínas  tirosina quinase citosólicas e estas  fosforilam, ativando outros  substratos em várias vias de sinalização
diferentes  subsequentes na  transdução do  sinal,  eventualmente  levando à  exocitose dos grânulos  citotóxicos  e  à
produção de IFN‑γ.
FIGURA 2­11  Receptores de ativação e receptores de inibição das células natural killer (NK). 
A, As células saudáveis do hospedeiro expressam o complexo principal de histocompatibilidade
(MHC) de classe I próprio, que são reconhecidos por receptores inibitórios, garantindo que as células
NK não vão atacar as células hospedeiras normais. Note que as células saudáveis podem expressar
ligantes para ativar os receptores (como mostrado) ou podem não expressar tais ligantes, mas eles não
são atacados por células NK porque se ligam aos receptores inibitórios. B, As células NK são ativadas
pelas células infectadas nas quais os ligantes para a ativação dos receptores esteja expressa (muitas
vezes em níveis elevados) e a expressão do MHC de classe I é reduzida de modo que os receptores
inibitórios não sejam envolvidos. O resultado é que as células infectadas são mortas.
Os receptores inibitórios das células NK, que bloqueiam a sinalização através da ativação de receptores, são
específicos para moléculas próprias do MHC de classe I, as quais são expressas em todas as células nucleadas
saudáveis. Portanto,  a expressão do MHC de classe  I protege as  células  saudáveis da destruição pelas  células
NK. (No Capítulo 3, é descrita a importante função das moléculas de MHC de apresentar os antígenos peptídicos
aos  linfócitos  T.)  As  duas  principais  famílias  dos  receptores  inibitórios  das  células  NK  em  humanos  são  os
receptores do tipo imunoglobulina (KIR; do inglês, killer cell immunoglobulin‑like receptors), assim chamados porque
partilham  homologia  estrutural  com  as moléculas  Ig  (Cap.  4),  e  os  receptores  que  consistem  em  uma  proteína
chamada  CD94  e  uma  subunidade  de  lectina  chamada  de  NKG2.  Ambas  as  famílias  de  receptores  inibitórios
contêm nos seus domínios citoplasmáticos motivos estruturais chamados de imunorreceptores inibitórios com base
em tirosina (ITIM), que se tornam fosforilados nos resíduos de tirosina quando os receptores se ligam às moléculas
do MHC de classe I. Os ITIM fosforilados ligam‑se e promovem a ativação da proteína citosólica tirosina fosfatase.
Estas  enzimas  removem  os  grupos  fosfato  a  partir  de  resíduos  de  tirosina  de  várias  moléculas  de  sinalização,
neutralizando  assim  a  função  dos  ITAM  e  bloqueando  a  ativação  das  células  NK  por  meio  de  receptores  de
ativação. Portanto, quando os receptores inibitórios de células NK encontram as moléculas próprias do MHC em
células hospedeiras normais,  as  células NK  são desligadas  (Fig.  2‑11). Muitos  vírus  desenvolveram mecanismos
para bloquear a expressão de moléculas de classe I em células infectadas, o que lhes permite fugir da morte pelos
linfócitos CTL CD8+ específicos do vírus. Quando isso acontece, os receptores inibitórios das células NK não estão
acoplados, e se o vírus induz a expressão de ligantes ativadores ao mesmo tempo, as células NK tornam‑se ativas e
eliminam as células infectadas por vírus.
O papel das células NK e dos linfócitos CTL na defesa ilustra como as células hospedeiras e os microrganismos
estão envolvidos em uma  luta  constante pela  sobrevivência. A célula hospedeira usa os CTL para  reconhecer os
antígenos virais apresentados pelo MHC, os vírus inibem a expressão de MHC para escapar da morte das células
infectadas pelos CTL, e as células NK podem compensar a resposta defeituosa dos CTL porque são mais eficazes na
ausência de moléculas do MHC. O vencedor desta  luta, as células hospedeiras ou o microrganismo, determina o
resultado da  infecção. Os mesmos princípios podem  ser  aplicados  às  funções das  células NK na  erradicação de
tumores, muitos dos quais  tentam escapar da morte mediada por CTL,  reduzindo  a  expressão de moléculas do
MHC classe I.
Linfócitos com Diversidade Limitada
Vários  tipos de  linfócitos  com algumas características dos  linfócitos T e B  também funcionam na defesa precoce
contra microrganismos  e  podem  ser  considerados  parte  do  sistemaimune  inato. Uma  característica  unificadora
destes linfócitos é o fato de expressarem receptores antigênicos rearranjados somaticamente (como fazem as células
T e B clássicas), mas os receptores apresentam diversidade limitada.
• Como mencionado anteriormente, as células T γδ estão presentes nos epitélios.
• As células NK‑T expressam TCR com diversidade limitada e moléculas de superfície geralmente encontradas
nas células NK. Elas estão presentes no epitélio e nos órgãos linfoides. Reconhecem os lipídeos microbianos
ligados a uma molécula relacionada com o MHC de classe I chamado de CD1.
• As células B‑1 são uma população de linfócitos B encontrada principalmente no interior da cavidade peritoneal
e tecidos de mucosa, em que produzem os anticorpos em resposta aos microrganismos e toxinas microbianas
que passam através das paredes do intestino. A maior parte dos anticorpos IgM circulantes encontrados no
sangue de indivíduos normais é chamada de anticorpos naturais; eles são os produtos das células B‑1 e muitos
destes anticorpos são específicos para carboidratos que estão presentes nas paredes celulares de muitas
bactérias.
• Outro tipo de linfócito B, as células B da zona marginal, está presente nas bordas dos folículos linfoides do baço
e de outros órgãos e também está envolvido em respostas rápidas de anticorpos para microrganismos ricos em
polissacarídeos.
As células NK‑T, células T γδ, células B‑1 e os  linfócitos B da zona marginal,  respondem a  infecções de modo
típico  da  imunidade  adaptativa  (p.  ex.,  a  secreção  de  citocinas  ou  a  produção  de  anticorpos),  mas  apresentam
características de imunidade inata (respostas rápidas, diversidade limitada de reconhecimento de antígeno).
Sistema Complemento
O sistema de complemento é um conjunto de proteínas circulantes e associadas à membrana que são importantes
na defesa contra os microrganismos. Muitas proteínas do complemento são enzimas proteolíticas e a ativação do
complemento  envolve  a  ativação  sequencial  destas  enzimas.  A  cascata  do  complemento  pode  ser  ativada  por
qualquer uma das três vias (Fig. 2‑12):
• A via alternativa é desencadeada quando algumas proteínas do complemento estão ativadas nas superfícies
microbianas e não podem ser controladas, porque as proteínas reguladoras do complemento não estão
presentes nos microrganismos (mas estão presentes nas células hospedeiras). A via alternativa é um
componente da imunidade inata.
• A via clássica é mais frequentemente desencadeada por anticorpos que se ligam aos microrganismos ou outros
antígenos e é, portanto, um componente da via humoral da imunidade adaptativa.
• A via da lectina é ativada quando uma proteína plasmática ligadora de carboidratos, a lectina ligadora de
manose (MBL; do inglês, mannose‑binding lectin), liga‑se aos resíduos terminais de manose na superfície das
glicoproteínas dos microrganismos. Essa lectina ativa as proteínas da via clássica, mas, uma vez iniciada por um
produto microbiano na ausência de anticorpos, é considerada um componente da imunidade inata.
FIGURA 2­12  Vias de ativação do complemento. 
A ativação do sistema complemento (primeiras etapas) pode ser iniciada por três vias distintas, as
quais levam à produção de C3b. C3b inicia as etapas tardias da ativação do complemento, culminando
na formação de um complexo multiproteico chamado de complexo de ataque à membrana (MAC; do
inglês, membrane attack complex), que é um canal transmembranar composto de moléculas C9
polimerizadas que causam lise de microrganismos de paredes delgadas. Os subprodutos peptídicos
liberados durante a ativação do complemento são C3a e C5a indutores de inflamação. As principais
funções das proteínas produzidas em diferentes etapas são mostradas. A ativação, as funções e a
regulação do sistema complemento são discutidas com mais detalhes no Capítulo 8.
As proteínas do  complemento  ativadas  funcionam como enzimas proteolíticas para  clivar outras proteínas do
complemento.  Tal  cascata  enzimática  pode  ser  rapidamente  amplificada,  porque  cada  passo  proteolítico  gera
muitas moléculas que são substratos para outras enzimas na cascata. O componente central do complemento é uma
proteína  plasmática  denominada  C3,  que  é  clivada  por  enzimas  geradas  nos  primeiros  passos.  O  principal
fragmento  proteolítico  de  C3,  chamado  de  C3b,  fica  covalentemente  ligado  aos  microrganismos  e  é  capaz  de
recrutar e ativar as proteínas abaixo na cascata do complemento na superfície microbiana. As três vias de ativação
do complemento diferem na forma como são iniciadas, mas compartilham o final dos passos e executam as mesmas
funções efetoras.
O sistema complemento apresenta três funções principais na defesa do hospedeiro:
• Opsonização e fagocitose. C3b reveste os microrganismos e promove a ligação destes aos fagócitos, em virtude dos
receptores para C3b que são expressos nos fagócitos. Assim, os microrganismos que estão revestidos com as
proteínas do complemento são rapidamente ingeridos e destruídos pelos fagócitos. Este processo de
revestimento do microrganismo com as moléculas que são reconhecidas pelos receptores de fagócitos é
chamado de opsonização.
• Inflamação. Alguns fragmentos proteolíticos das proteínas do complemento, C3a e C5a, especialmente, são
quimioatraentes de leucócitos (principalmente neutrófilos e monócitos), de modo que eles promovem o
recrutamento de leucócitos (inflamação) no local de ativação do complemento.
• Lise celular. A ativação do complemento culmina na formação de um complexo de proteínas poliméricas que se
inserem na membrana celular microbiana, perturbando a permeabilidade da barreira e causando lise osmótica
ou apoptose do microrganismo.
Uma discussão mais detalhada da ativação e das funções do complemento é apresentada no Capítulo 8, em que
abordamos os mecanismos efetores da imunidade humoral.
Outras Proteínas Plasmáticas da Imunidade Inata
Várias proteínas circulantes, além das proteínas do complemento estão envolvidas na defesa  imune  inata contra
infecções. As MBL plasmáticas reconhecem os carboidratos microbianos e podem revestir os microrganismos para
a fagocitose ou ativar a cascata do complemento pela via da lectina, como discutido anteriormente. A MBL pertence
a uma família de proteínas chamadas as colectinas, porque são estruturalmente semelhantes ao colágeno e contêm
um domínio de ligação de carboidrato (lectina). As proteínas surfactantes no pulmão também pertencem à família
das colectinas e protegem as vias aéreas de infecções. A proteína C reativa (PCR) é uma pentraxina (molécula de
cinco cabeças) que se liga à fosforilcolina nos microrganismos e opsoniza os microrganismos para a fagocitose pelos
macrófagos  que  expressam  um  receptor  para  a  PCR.  Esta  também  pode  ativar  as  proteínas  da  via  clássica  do
complemento.
Os níveis de  circulantes de muitas dessas proteínas plasmáticas aumentam rapidamente após a  infecção. Essa
resposta protetora é chamada de resposta de fase aguda à infecção.
Citocinas da Imunidade Inata
Em resposta aos microrganismos, as células dendríticas, os macrófagos, os mastócitos e outras células secretam
as  citocinas  que  medeiam  muitas  reações  celulares  da  imunidade  inata  (Fig.  2‑13).  Conforme  mencionado
anteriormente,  as  citocinas  são  proteínas  solúveis  que  medeiam  as  reações  imunes  e  inflamatórias  e  são
responsáveis  pelas  comunicações  entre  leucócitos  e  entre  estes  e  outras  células.  A  maior  parte  das  citocinas
molecularmente  definidas  é  chamada  de  interleucinas  por  convenção,  o  que  implica  que  essas  moléculas  são
produzidas  por  leucócitos  e  agem  sobre  os  leucócitos  (na  realidade,  trata‑se  de  uma  definição muito  limitada,
porque muitas  citocinas  são  produzidas  ou  agem  em  outras  células  além  dos  leucócitos  e  várias  citocinas  que
medeiam as comunicações entre os leucócitos receberam outros nomes por razões históricas.) Na imunidade inata,
as  principais  fontesde  citocinas  são  os  mastócitos,  as  células  dendríticas  e  os  macrófagos  ativados  pelo
reconhecimento  de  microrganismos,  embora  as  células  epiteliais  e  outros  tipos  de  células  também  secretem
citocinas. O reconhecimento de componentes bacterianos como LPS ou de moléculas virais como o dsRNA pelos
TLR e outros sensores microbianos é um potente estímulo para a secreção de citocinas pelos macrófagos e células
dendríticas. Na imunidade adaptativa, os linfócitos T auxiliares são uma das principais fontes de citocinas (Caps. 5
e 6).
FIGURA 2­13  Citocinas da imunidade inata. 
A, Células dendríticas, macrófagos e outras células (tais como mastócitos e ILC, não mostrados)
respondem aos microrganismos através da produção de citocinas que estimulam a inflamação
(recrutamento de leucócitos) e ativam as células natural killer (NK) para produzir a citocina de ativação
dos macrófagos interferon­γ (IFN­γ). B, Algumas características importantes das principais citocinas
da imunidade inata são listadas. Note que o IFN­γ e o fator de crescimento transformante beta (TGF­β)
são citocinas tanto da imunidade inata quanto da adaptativa (Caps. 5 e 6). Mais informações sobre
essas citocinas e seus receptores são fornecidas no Apêndice II. MHC, complexo principal de
histocompatibilidade.
As  citocinas  são  secretadas  em  pequenas  quantidades  em  resposta  a  um  estímulo  externo  e  se  ligam  aos
receptores de alta afinidade nas células‑alvo. A maioria das citocinas age sobre as células que as produzem (ações
autócrinas) ou em células adjacentes (ações parácrinas). Em reações imunes inatas contra as infecções, podem ser
ativadas células dendríticas e macrófagos suficientes para que grandes quantidades de citocinas sejam produzidas,
e eles podem ser ativados distante do seu local de secreção (ações endócrinas).
As citocinas da imunidade inata apresentam várias funções na defesa do hospedeiro. O fator de necrose tumoral
(TNF), a  interleucina‑1  (IL‑1) e as quimiocinas  (citocinas quimiotáticas)  são as principais  citocinas envolvidas no
recrutamento sanguíneo dos neutrófilos e monócitos para os locais de infecção (descrito mais adiante). O TNF e a
IL‑1 também possuem efeitos sistêmicos, incluindo a indução de febre agindo no hipotálamo, e estas citocinas, bem
como a IL‑6 estimulam as células do fígado a produzirem várias proteínas de resposta de fase aguda, tal como a
proteína C reativa e o fibrinogênio, que contribuem para a morte microbiana e  isolamento dos locais  infecciosos.
Em concentrações elevadas, o TNF promove a formação de trombos no endotélio e reduz a pressão sanguínea por
uma  combinação  da  contratilidade  miocárdica  reduzida  e  dilatação  vascular  e  vazamentos.  As  infecções
bacterianas  graves,  quando  disseminadas,  por  vezes  podem  levar  a  uma  síndrome  clínica  potencialmente  letal
chamada de choque séptico, o qual é caracterizado por baixa pressão arterial (a característica que define o choque),
coagulação intravascular disseminada e distúrbios metabólicos. O início das manifestações clínicas e patológicas do
choque séptico pode ser provocado por níveis elevados de TNF, que é produzido em resposta às bactérias.
As  células  dendríticas  e  os  macrófagos  também  produzem  IL‑12  em  resposta  ao  LPS  e  outras  moléculas
microbianas. O papel da IL‑12 na ativação das células NK, conduzindo por último à ativação dos macrófagos, foi
mencionado  anteriormente.  As  células  NK  produzem  IFN‑γ,  cuja  função  como  uma  citocina  ativadora  de
macrófagos  também  foi  descrita  anteriormente.  Uma  vez  que  o  IFN‑γ  é  produzido  pelas  células  T,  ele  é
considerado  uma  citocina  tanto  da  imunidade  inata  quanto  da  imunidade  adaptativa. Nas  infecções  virais,  um
subconjunto  de  células  dendríticas  e,  em  menor  grau,  outras  células  infectadas,  produzem  IFN  do  tipo  I,  que
inibem a replicação viral e previnem a disseminação da infecção para as células não infectadas.
Reações imunes inatas
O sistema imune inato elimina os microrganismos principalmente por induzir a resposta inflamatória aguda e
através  dos  mecanismos  de  defesa  antivirais.  Diferentes  microrganismos  podem  provocar  diferentes  tipos  de
reações  imunes  inatas,  cada  tipo  sendo  particularmente  eficaz  na  eliminação  de  um  tipo  específico  de
microrganismo. As principais respostas imunes inatas protetoras aos diferentes microrganismos são as seguintes:
• Bactérias extracelulares e fungos são combatidos principalmente pela resposta inflamatória aguda, em que
neutrófilos e monócitos são recrutados para o local da infecção e pelo sistema do complemento.
• Bactérias intracelulares, que podem sobreviver dentro dos fagócitos, são eliminadas pelos fagócitos que são
ativados por receptores do tipo Toll e outros sensores, bem como por citocinas.
• A defesa contra os vírus é fornecida pelos interferons tipo I e células NK.
Inflamação
A inflamação é uma reação de tecido que oferece os mediadores da defesa do hospedeiro – células circulantes e
proteínas  –  para  os  locais  de  infecção  e  danos  aos  tecidos  (Fig.  2‑14).  O  processo  de  inflamação  consiste  no
recrutamento  de  células  e  vazamento  de  proteínas  plasmáticas  através  de  vasos  sanguíneos  e  ativação  destas
células  e  proteínas  nos  tecidos  extravasculares.  A  liberação  inicial  de  histamina,  substância  P  e  de  outros
mediadores  por  mastócitos  e  macrófagos  causa  aumento  no  fluxo  sanguíneo  local,  exsudação  de  proteínas
plasmáticas e ativação das  terminações nervosas.  Isso contribui para que haja vermelhidão,  calor,  inchaço e dor,
que são as características marcantes da inflamação. Esses sinais são frequentemente seguidos por uma acumulação
local de fagócitos, principalmente neutrófilos no tecido, em resposta às citocinas, conforme discutido adiante. Os
fagócitos ativados englobam os microrganismos e o material morto e destroem essas substâncias potencialmente
nocivas. A seguir descreveremos as etapas de uma reação inflamatória típica.
FIGURA 2­14  Resposta inflamatória aguda. 
As citocinas e outros mediadores são produzidos por macrófagos, células dendríticas, mastócitos e
outras células em tecidos em resposta a produtos microbianos e células hospedeiras danificadas.
Estes mediadores aumentam a permeabilidade dos vasos sanguíneos, que conduz à entrada de
proteínas plasmáticas (p. ex., as proteínas do complemento) para dentro dos tecidos e promovem a
circulação de leucócitos do sangue para os tecidos, em que os leucócitos destroem os
microrganismos, depuram as células danificadas e promovem mais inflamação e reparação.
Recrutamento de Fagócitos para os Locais de Infecção e Dano Tecidual
Os neutrófilos e os monócitos migram para os sítios extravasculares de infecção ou de danos teciduais através da
ligação a moléculas endoteliais de adesão dos vasos e em resposta a quimioatratores produzidos por células do
tecido que reagem a infecção ou lesão. A migração dos leucócitos do sangue para os tecidos é um processo com
várias etapas, em que fracas interações adesivas iniciais dos leucócitos com as células endoteliais são seguidas por
adesão firme e transmigração através do endotélio (Fig. 2‑15).
FIGURA 2­15  Sequência de eventos na migração de leucócitos sanguíneos para locais de
infecção. 
Nos locais de infecção, os macrófagos, células dendríticas e outras células que encontraram
microrganismos produzem citocinas, tais como fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina­1 (IL­1)
que ativam as células endoteliais das vênulas próximas para expressar selectinas e ligantes para as
integrinas e a secretar quimiocinas. As selectinas medeiam a fraca adesão e rolamento dos neutrófilos
sanguíneos no endotélio; as integrinas medeiam a firme adesão dos neutrófilos; e as quimiocinas
ativam neutrófilos e estimulam sua migração através do endotélio para o local da infecção. Monócitos
sanguíneos e linfócitos T ativados utilizam os mesmos mecanismos para migrar paraos locais de
infecção.
Se um microrganismo infeccioso viola um epitélio e entra no tecido subepitelial, as células dendríticas residentes,
os macrófagos e outras células reconhecem o microrganismo e respondem a ele produzindo citocinas. Duas destas
citocinas, TNF e IL‑1, agem sobre o endotélio das vênulas próximas ao sítio de infecção e iniciam a sequência de
eventos na migração dos leucócitos para os tecidos.
• Rolamento dos leucócitos. Em resposta ao TNF e IL‑1, as células endoteliais expressam uma molécula de adesão da
família das selectinas chamada E‑selectina. Outros estímulos, incluindo a trombina, causam rápida translocação
de P‑selectina para a superfície endotelial (o termo selectina refere‑se às propriedades ligadoras de carboidratos
ou lectina destas moléculas). Os neutrófilos circulantes e os monócitos expressam carboidratos de superfície que
se ligam especificamente às selectinas. Os neutrófilos fixam‑se ao endotélio, o fluxo sanguíneo perturba essa
ligação, as ligações se modificam abaixo da cascata, e este processo repetitivo resulta no rolamento dos
leucócitos ao longo da superfície endotelial.
• Adesão firme. Os leucócitos expressam outro conjunto de moléculas de adesão que são chamadas de integrinas,
pois integram sinais extrínsecos nas alterações do citoesqueleto. As integrinas de leucócitos, tais como LFA‑1 e
VLA‑4, estão presentes em um estado de baixa afinidade nas células não ativadas. Dentro de um local de
infecção, os macrófagos teciduais e as células endoteliais produzem as quimiocinas, que se ligam aos
proteoglicanos na superfície luminal das células endoteliais e são apresentadas em altas concentrações para os
leucócitos que rolam sobre o endotélio. Essas quimiocinas estimulam o rápido aumento da afinidade das
integrinas de leucócitos pelos seus ligantes no endotélio. Ao mesmo tempo, o TNF e a IL‑1 no endotélio agem
para estimular a expressão de ligantes das integrinas, incluindo ICAM‑1 e VCAM‑1. A firme ligação das
integrinas aos seus ligantes firma os leucócitos que estão rolando ao endotélio. O citoesqueleto dos leucócitos é
reorganizado e as células se espalham na superfície endotelial.
• Migração dos leucócitos. As quimiocinas também estimulam a motilidade de leucócitos, assim como os produtos
bacterianos e produtos da ativação do complemento.
Como  resultado,  os  leucócitos  começam a migrar  entre  as  células  endoteliais,  através da parede dos vasos  ao
longo do gradiente de concentração desses quimioatratores para o local da infecção.
A  sequência  de  rolamento,  mediada  por  selectinas,  firme  adesão  dependente  de  quimiocinas  mediada  por
integrinas  e  motilidade  mediada  por  quimiocinas,  leva  a  migração  de  leucócitos  do  sangue  para  um  local  de
infecção extravascular dentro de minutos após a infecção. (Como discutido nos Caps. 5 e 6, a mesma sequência de
eventos é responsável pela migração dos linfócitos T ativados em tecidos infectados.) As deficiências hereditárias
em ligantes de integrinas e selectinas levam a defeitos no recrutamento dos leucócitos para os locais de infecção e a
aumento  da  suscetibilidade  às  infecções.  Estes  distúrbios  são  chamados  de  deficiência  de  adesão  leucocitária
(LAD; do inglês, leukocyte adhesion deficiencies).
Os produtos microbianos e as citocinas inflamatórias como o TNF levam os capilares a vazamentos, permitindo
que proteínas circulantes, incluindo as proteínas do complemento e anticorpos, saiam dos vasos sanguíneos e sejam
introduzidas ao local de infecção tecidual. Essas proteínas trabalham em conjunto com os fagócitos para destruir os
agentes ofensores. Em algumas  infecções, os  leucócitos  sanguíneos, mais que os neutrófilos e macrófagos,  assim
como os eosinófilos, podem ser recrutados para os locais de infecção e fornecer defesa contra os patógenos.
Fagocitose e Destruição de Microrganismos
Os neutrófilos e macrófagos  ingerem (fagocitam) os microrganismos e destroem os microrganismos  ingeridos
em vesículas intracelulares (Fig. 2‑16). A fagocitose é um processo de ingestão de partículas maiores que 0,5 μm
de diâmetro. Ela começa com a  ligação dos receptores de membrana ao microrganismo. Os principais receptores
fagocíticos são alguns receptores de reconhecimento padrão, tais como receptores de manose e outras lectinas e os
receptores para anticorpos e para o complemento. Os microrganismos opsonizados com anticorpos e fragmentos
de complemento são capazes de se  ligar avidamente aos receptores específicos em fagócitos,  resultando em uma
internalização  amplificada  (Cap.  8).  A  ligação  do  microrganismo  à  célula  é  acompanhada  pela  extensão  da
membrana plasmática dos fagócitos em torno da partícula. A membrana, em seguida, se fecha e se comprime, e o
microrganismo  é  internalizado  em  uma  vesícula  ligada  à  membrana,  chamada  de  fagossomo.  Os  fagossomos
fundem‑se aos lisossomos para formar os fagolisossomos.
FIGURA 2­16  A fagocitose e morte intracelular de microrganismos. 
Macrófagos e neutrófilos expressam muitos receptores de superfície que podem se ligar aos
microrganismos para subsequente fagocitose; exemplos de tais receptores são mostrados. Os
microrganismos são ingeridos em fagossomos, que se fundem com os lisossomos, e os
microrganismos são mortos por enzimas e outras substâncias tóxicas produzidas nos fagolisossomos.
As mesmas substâncias podem ser liberadas de fagócitos e podem matar microrganismos
extracelulares (não mostrados). iNOS, óxido nítrico sintase induzida; NO, óxido nítrico; ROS, espécies
reativas de oxigênio.
Ao  mesmo  tempo  em  que  o  microrganismo  está  sendo  ligado  pelos  receptores  dos  fagócitos  e  ingerido,  o
fagócito  recebe  sinais  a  partir  de  vários  receptores  que  ativam  várias  enzimas  nos  fagolisossomos.  Uma  dessas
enzimas, chamada de fagócito oxidase, converte rapidamente o oxigênio molecular em ânion superóxido e radicais
livres, um processo  chamado de burst oxidativo  (ou  explosão  respiratória).  Estes  radicais  livres  são  chamados de
espécies  reativas  de  oxigênio  (ROS;  do  inglês,  reactive  oxygen  species)  e  são  tóxicos  para  os  microrganismos
ingeridos. Uma segunda enzima, a óxido nítrico sintase induzida (iNOS; do inglês,  inducible nitric oxide synthase),
catalisa a conversão de arginina em óxido nítrico (NO), também uma substância microbicida. O terceiro conjunto
de enzimas, as proteases  lisossomais, quebra as proteínas microbianas. Todas essas substâncias microbicidas são
produzidas principalmente dentro dos lisossomos e fagolisossomos, em que atuam ingerindo os microrganismos,
mas não danificam os fagócitos.
Além da morte  intracelular, os neutrófilos utilizam mecanismos adicionais para destruir microrganismos. Eles
podem liberar o conteúdo microbicida dos grânulos para o meio extracelular. Em resposta aos agentes patogênicos
e mediadores inflamatórios, os neutrófilos morrem e, durante este processo, expulsam os seus conteúdos nucleares
para formar redes de cromatina chamadas de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NET; do inglês, neutrophil
extracellular traps),  que  contêm  substâncias  antimicrobianas geralmente  sequestradas  em grânulos de neutrófilos.
Essas NET capturam as bactérias e os fungos e destroem os organismos. Em alguns casos, as enzimas e ROS que
são  liberadas  para  o  espaço  extracelular  podem  ferir  os  tecidos  do  hospedeiro.  Esta  é  a  razão  pela  qual  a
inflamação, geralmente uma resposta do hospedeiro de proteção às infecções, pode também causar lesão tecidual.
A deficiência hereditária na enzima oxidase de fagócitos é a causa de um distúrbio de imunodeficiência chamado
de  doença  granulomatosa  crônica  (CGD;  do  inglês,  chronic  granulomatous  disease).  Na  CGD,  os  fagócitos  são
incapazes  de  erradicar  os  microrganismos  intracelulares,  e  o  hospedeiro  tenta  conter  a  infecção  atraindo  mais
macrófagos  e  linfócitos,  resultando  em  coleções  de  células  em  torno  dos  microrganismos,  chamadas  de
granulomas.Defesa Antiviral
A defesa contra os vírus é um tipo especial de resposta do hospedeiro que envolve os interferons, as células NK e
outros mecanismos.
Os interferons do tipo I inibem a replicação viral e induzem um estado antiviral, em que as células tornam‑se
resistentes à infecção. Os IFN do tipo I, que incluem várias formas de IFN‑α e uma de IFN‑β, são secretados por
muitos tipos de células infectadas por vírus. Uma fonte importante dessas citocinas é um tipo de célula dendrítica
chamado de célula dendrítica plasmocitoides (cuja denominação se deve ao fato de que as células se assemelham
morfologicamente  às  células  plasmáticas;  ver  Cap.  3),  que  secreta  os  IFN  do  tipo  I  quando  ativada  por
reconhecimento de ácidos nucleicos virais por TLR e outros receptores. Quando os IFN do tipo I secretados a partir
de células dendríticas ou outras células infectadas se ligam ao receptor do IFN nas células infectadas ou adjacentes,
as vias de sinalização são ativadas e inibem a replicação viral e destroem os genomas virais (Fig. 2‑17). Esta ação é a
base para a utilização do IFN‑α para tratar algumas formas crônicas de hepatite viral.
FIGURA 2­17  Ações antivirais de interferons do tipo I. 
Interferons do tipo I (IFN­α, IFN­β) são produzidos por células dendríticas plasmocitoides e células
infectadas por vírus em resposta à sinalização intracelular de TLR e outros sensores de ácidos
nucleicos virais. Os interferons tipo I ligam­se aos receptores de células infectadas e não infectadas e
ativam as vias de sinalização que induzem a expressão de enzimas que interferem na replicação viral
em diferentes etapas, incluindo a inibição da tradução da proteína viral, aumento da degradação de RNA
viral e inibição da expressão de genes virais e montagem do vírion. Os IFN do tipo I também aumentam
a suscetibilidade das células infectadas à morte mediada por CTL (não mostrado).
As células infectadas por vírus podem ser destruídas pelas células NK, como descrito anteriormente. Os IFN do
tipo I melhoram a capacidade das células NK de matar as células infectadas. Além disso, parte da resposta inata de
infecções virais inclui aumento da apoptose das células infectadas, o que também ajuda a eliminar o reservatório de
infecção.
Regulação das Respostas Imunes Inatas
As  respostas  imunes  inatas  são  reguladas  por  uma  variedade  de  mecanismos  concebidos  para  evitar  danos
excessivos aos tecidos. Esses mecanismos de regulação  incluem a produção de citocinas anti‑inflamatórias pelos
macrófagos  e  células  dendríticas,  incluindo  a  interleucina‑10  (IL‑10),  que  inibe  as  funções  microbicidas  e  pró‑
inflamatórias dos macrófagos (via clássica de ativação dos macrófagos), e o antagonista do receptor de IL‑1, o que
bloqueia  as  ações  de  IL‑1.  Há  também muitos  mecanismos  de  feedback  em  que  os  sinais  pró‑inflamatórios  que
induzem  a  produção  de  citocinas  também  induzem  a  expressão  de  inibidores  da  sinalização  de  citocina.  Por
exemplo,  a  sinalização  dos  TLR  estimula  a  expressão  de  proteínas  chamadas  de  supressores  da  sinalização  de
citocinas  (SOC;  do  inglês,  suppressors  of  cytokine  signaling),  que  bloqueiam  as  respostas  de  células  para  várias
citocinas, incluindo os IFN.
Evasão Microbiana da Imunidade Inata
Os microrganismos patogênicos evoluíram para resistir aos mecanismos de imunidade inata e são assim capazes de
entrar e colonizar seus hospedeiros (Fig. 2‑18). Algumas bactérias  intracelulares resistem à destruição dentro dos
fagócitos. A Listeria monocytogenes produz uma proteína que lhe permite escapar de vesículas fagocíticas e entrar no
citoplasma  de  células  infectadas,  em  que  não  são  suscetíveis  a  ROS  ou  NO  (produzidos  principalmente  em
fagolisossomos).  As  paredes  celulares  de  micobactérias  contêm  um  lipídeo  que  inibe  a  fusão  dos  fagossomos
contendo bactérias ingeridas com os lisossomos. Outros microrganismos têm paredes celulares resistentes às ações
de proteínas do complemento. Como discutido nos Capítulos 6 e 8, esses mecanismos também possibilitam que os
microrganismos  resistam  aos  mecanismos  efetores  da  imunidade  celular  e  humoral,  as  duas  vertentes  da
imunidade adaptativa.
FIGURA 2­18  Evasão da imunidade inata por microrganismos. 
Exemplos selecionados dos mecanismos pelos quais os microrganismos podem fugir ou resistir à
imunidade inata. LPS, lipopolissacarídeo.
Papel da imunidade inata na estimulação das respostas imunes
adaptativas
Até agora, temos focado em como o sistema imune inato reconhece os microrganismos e combate as infecções. No
início deste capítulo, mencionamos que, para além das suas  funções em defesa do hospedeiro, a  resposta  imune
inata  aos  microrganismos  desempenha  função  importante  alertando  o  sistema  imune  adaptativo  de  que  uma
resposta imune eficaz é necessária. Nesta seção final, resumimos alguns dos mecanismos pelos quais as respostas
imunes inatas estimulam as respostas adaptativas imunes.
As  respostas  imunes  inatas  geram  moléculas  que  proporcionam  sinais,  além  dos  antígenos,  que  são
necessários para ativar os  linfócitos T e B  imaturos. No Capítulo 1,  introduzimos o  conceito de que  a  ativação
completa dos linfócitos específicos para o antígeno requer dois sinais. O antígeno pode ser referido como um sinal e
as  respostas  imunes  inatas  para microrganismos  e  para  células  do  hospedeiro  danificadas  por microrganismos
podem proporcionar o sinal 2  (Fig. 2‑19). Os  estímulos que avisam ao  sistema  imune adaptativo que ele precisa
responder  também  têm  sido  chamados  sinais de perigo.  Este  requisito para  os  segundos  sinais dependentes do
microrganismo assegura que os linfócitos respondam aos agentes infecciosos e não às substâncias inofensivas e não
infecciosas.  Em  situações  experimentais  ou  por meio  da  vacinação,  as  respostas  imunes  adaptativas  podem  ser
induzidas por antígenos sem os microrganismos. Em todos esses casos, os antígenos devem ser administrados com
substâncias chamadas adjuvantes que provocam as mesmas reações imunes inatas como fazem os microrganismos.
Na verdade, muitos adjuvantes potentes são produtos de microrganismos. A natureza e os mecanismos de ação dos
segundos  sinais  estão  descritos  na  discussão  sobre  a  ativação  de  linfócitos  T  e  B  nos  Capítulos  5  e  7,
respectivamente. Aqui nós descrevemos dois exemplos ilustrativos dos segundos sinais que são gerados durante as
reações imunes inatas.
FIGURA 2­19  Requerimento de dois sinais para a ativação dos linfócitos. 
O reconhecimento de antígenos pelos linfócitos fornece um sinal para a ativação dos linfócitos, e as
substâncias produzidas durante as respostas imunes inatas a microrganismos (ou componentes de
microrganismos) fornecem o sinal 2. Nesta ilustração, os linfócitos podem ser células T ou células B.
Por convenção, os principais segundos sinais para as células T são chamados coestimuladores porque
funcionam em conjunto com os antígenos para estimular as células. A natureza dos segundos sinais
para os linfócitos T e B é descrita nos capítulos posteriores.
Os  microrganismos  (ou  IFN‑γ  produzidos  pelas  células  NK  em  resposta  aos  microrganismos)  estimulam  as
células dendríticas e macrófagos para produzirem dois tipos de segundos sinais que podem ativar os linfócitos T.
Em  primeiro  lugar,  as  células  dendríticas  aumentam  a  sua  expressão  de moléculas  de  superfície  chamadas  de
coestimuladores, que se ligam a receptores nas células T imaturas e funcionam em conjunto com o reconhecimento
do antígeno para ativar as células T. Em segundo lugar, as células dendríticas e os macrófagos secretam citocinas
como  IL‑12,  IL‑1  e  IL‑6,  que  estimulam a diferenciação de  células T  imaturas  em  células  efetoras da  imunidade
adaptativa celular.
Os  microrganismos  transmitidos  pelo  sangue  ativam  o  sistema  complemento  pela  via  alternativa.  Uma  das
proteínas  produzidas  durantea  ativação  do  complemento  por  proteólise  de  C3b,  chamado  de  C3d,  é
covalentemente  ligada  ao  microrganismo.  Ao  mesmo  tempo  em  que  os  linfócitos  B  reconhecem  antígenos
microbianos pelos seus receptores de antígenos, as células B reconhecem o C3d ligado ao microrganismo por um
receptor  para  C3d.  A  combinação  de  reconhecimento  do  antígeno  e  reconhecimento  C3d  inicia  o  processo  da
diferenciação de células B em células secretoras de anticorpos.
Assim, um produto do complemento serve como segundo sinal para as respostas imunes humorais.
Estes  exemplos  ilustram  uma  característica  importante  dos  segundos  sinais:  estes  não  apenas  estimulam  a
imunidade  adaptativa,  mas  também  orientam  a  natureza  da  resposta  imune  adaptativa.  Os  microrganismos
intracelulares e fagocitados precisam ser eliminados pela imunidade celular, a resposta adaptativa mediada pelos
linfócitos  T.  Os  microrganismos  encontrados  e  ingeridos  por  células  dendríticas  ou  macrófagos  induzem  os
segundos sinais –  isto é, os coestimuladores e as citocinas –, que estimulam as respostas das células T. Por outro
lado, os microrganismos sanguíneos precisam ser combatidos por anticorpos, que são produzidos pelos linfócitos B
durante  as  respostas  imunes  humorais.  Os  microrganismos  transmitidos  pelo  sangue  ativam  o  sistema
complemento plasmático, que, por sua vez, estimula a ativação das células B e a produção de anticorpos. Assim,
diferentes  tipos de microrganismos  induzem diferentes  respostas  imunes  inatas,  que,  em  seguida,  estimulam os
tipos de imunidade adaptativa que são mais capazes de combater a diferentes agentes infecciosos.
Resumo
▪ Todos os organismos multicelulares apresentam mecanismos intrínsecos de defesa contra infecções, que
constituem a imunidade inata.
▪ O sistema imune inato usa receptores específicos para cada linhagem de patógenos para responder a estruturas
que são características de várias classes de microrganismos e também reconhece produtos de células mortas. As
reações imunes inatas não são amplificadas pela repetição das exposições aos microrganismos.
▪ Os receptores do tipo Toll (TLR), expressos em membranas plasmáticas e nos endossomos de muitos tipos de
células, são uma importante classe do sistema de receptores imunes inatos que reconhecem diferentes produtos
microbianos, incluindo os constituintes da parede celular bacteriana e ácidos nucleicos virais. Alguns receptores
da família NLR reconhecem os microrganismos, produtos de células danificadas e outras substâncias, e tais
receptores sinalizam através de um complexo multiproteico citosólico, o inflamassoma, para induzir a secreção
da citocina pró‑inflamatória interleucina‑1 (IL‑1).
▪ Os principais componentes da imunidade inata são epitélios, fagócitos, células dendríticas, células NK, citocinas
e proteínas plasmáticas, incluindo as proteínas do sistema complemento.
▪ O epitélio fornece barreiras físicas contra os microrganismos, produz antibióticos e contêm linfócitos que podem
prevenir infecções.
▪ Os principais fagócitos – neutrófilos e monócitos/macrófagos – são células do sangue recrutadas para os locais de
infecção, em que são ativadas através do acoplamento com receptores diferentes. Alguns macrófagos ativados
destroem os microrganismos e as células mortas, outros limitam a inflamação e iniciam a reparação dos tecidos.
▪ As células linfoides inatas (ILC) secretam várias citocinas que induzem a inflamação. As células NK matam as
células hospedeiras infectadas pelos microrganismos intracelulares e produzem a citocina interferon‑γ, que
ativa os macrófagos para matar os microrganismos fagocitados.
▪ O sistema de complemento é uma família de proteínas que são ativadas no encontro com alguns microrganismos
(na imunidade inata) e por anticorpos (na via humoral da imunidade adaptativa). As proteínas do complemento
revestem (opsonizam) os microrganismos para a fagocitose, estimulam a inflamação e lisam os microrganismos.
▪ As citocinas da imunidade inata têm a função de estimular a inflamação (TNF, IL‑1, quimiocinas), ativar as
células NK (IL‑12), ativar os macrófagos (IFN‑γ) e evitar infecções virais (IFN do tipo I).
▪ Na inflamação, os fagócitos são recrutados a partir da circulação para locais de infecção e de danos nos tecidos.
As células ligam‑se às moléculas de adesão endotelial que são induzidas pelas citocinas TNF e IL‑1, e migram
em resposta a quimioatratores solúveis, incluindo as quimiocinas, os fragmentos do complemento e peptídeos
bacterianos. Os leucócitos são ativados, ingerem e destroem os microrganismos e células danificadas.
▪ A defesa antiviral é mediada por interferons do tipo I, que inibem a replicação viral, e células NK, que matam
células infectadas.
▪ Além de fornecer a defesa precoce contra as infecções, as respostas imunes inatas fornecem os sinais que
funcionam em conjunto com antígenos para ativar os linfócitos B e T. O requerimento para tais segundos sinais
assegura que a imunidade adaptativa seja provocada pelos microrganismos (os indutores das reações do
sistema imune inato) e não por substâncias não microbianas.
Perguntas de revisão
1. De que maneira a especificidade da imunidade inata difere da imunidade adaptativa?
2. Quais são exemplos de substâncias microbianas reconhecidas pelo sistema imune inato, e quais são os receptores
para estas substâncias?
3. O que é inflamassoma e como é estimulado?
4. Quais são os mecanismos pelos quais o epitélio da pele impede a entrada de microrganismos?
5. Como os fagócitos ingerem e matam os microrganismos?
6. Qual é o papel de moléculas do MHC no reconhecimento de células infectadas por células NK e qual é o
significado fisiológico desse reconhecimento?
7. Quais são os papéis das citocinas TNF, IL‑12 e interferons do tipo I na defesa contra as infecções?
8. Como as respostas imunes inatas melhoram a imunidade adaptativa?
 
As respostas e as discussões das Perguntas de Revisão estão disponíveis em www.studentconsult.com.br.
CAP Í T U LO   3
Captura e Apresentação de
Antígenos aos Linfócitos
O que os Linfócitos Veem
Antígenos reconhecidos pelos linfócitos T 
Captura de antígenos proteicos pelas células apresentadoras de antígenos 
Estrutura e função das moléculas do complexo principal de histocompatibilidade 
Estrutura das Moléculas de MHC 
Propriedades de Genes e Proteínas do MHC 
Peptídeo de Ligação a Moléculas de MHC 
Processamento e apresentação de antígenos proteicos 
Processamento de Antígenos Internalizados para Apresentação pelas Moléculas do MHC de Classe II 
Processamento dos Antígenos Citosólicos para Exibição pelas Moléculas do MHC de Classe I 
Apresentação Cruzada dos Antígenos Internalizados para Células T CD8+ 
Importância Fisiológica da Apresentação de Antígenos Associada ao MHC 
Funções das células apresentadoras de antígenos além da apresentação 
Reconhecimento de antígenos pelas células B e outros linfócitos 
Resumo 
As respostas imunes adaptativas são iniciadas pelo reconhecimento de antígenos pelos receptores de antígenos de
linfócitos. Os linfócitos B e T diferem nos tipos de antígenos que eles reconhecem. Os receptores de antígenos de
linfócitos B – ou seja, os anticorpos ligados à membrana – podem reconhecer uma variedade de macromoléculas
(proteínas, polissacarídeos, lipídeos, ácidos nucleicos), em forma solúvel ou associados à superfície celular, assim
como pequenos produtos  químicos.  Portanto,  as  respostas  imunes  humorais mediadas  por  células  B  podem  ser
geradas  contra muitos  tipos  de  parede  celular microbiana  e  antígenos  solúveis.  Os  receptores  de  antígenos  da
maioria  dos  linfócitos  T,  por  outro  lado,  podem  ver  apenas  fragmentos  de  peptídeos  de  antígenos  proteicos  e
apenas quando esses peptídeos são apresentados por moléculas especializadas que se  ligam a peptídeos gerados
dentro de uma célula hospedeira e, em seguida, os apresenta na superfície celular. Portanto, as respostas imunes
mediadas por célulasT podem ser geradas apenas contra antígenos proteicos que são produzidos ou absorvidos
pelas  células  hospedeiras.  Este  capítulo  tem  como  foco  a  natureza  dos  antígenos  que  são  reconhecidos  por
linfócitos. O Capítulo 4 descreve os receptores utilizados pelos linfócitos para detectar esses antígenos.
A  indução  de  respostas  imunes  por  antígenos  é  um  processo  altamente  orquestrado  com  um  número  de
características  marcantes.  A  primeira  é  que  muito  poucos  linfócitos  imaturos  são  específicos  para  qualquer
antígeno, poucos como 1 em cada 105 ou 106 linfócitos circulantes, e esta pequena fração de linfócitos do organismo
precisa localizar e reagir rapidamente ao antígeno, onde quer que ele tenha sido introduzido. Em segundo lugar,
diferentes  tipos  de  respostas  imunes  adaptativas  são  necessários  para  a  defesa  contra  diferentes  tipos  de
microrganismos.  Na  verdade,  o  sistema  imune  tem  de  reagir  de  maneiras  distintas,  inclusive  para  o  mesmo
microrganismo em diferentes etapas da sua vida. Por exemplo, a defesa contra um microrganismo (como um vírus)
que entrou na circulação e está livre no sangue depende dos anticorpos que se ligam ao microrganismo, os impede
de  infectar  células hospedeiras e auxiliam a eliminá‑lo. A produção de anticorpos potentes  requer a ativação de
células T  auxiliares CD4+. Depois  de  infectar  as  células  hospedeiras,  no  entanto,  o microrganismo  está  salvo  de
anticorpos, que não podem entrar nas células. Como resultado, a ativação dos linfócitos T citotóxicos CD8+ (CTL,
do inglês, cytotoxic T lymphocyte) pode ser necessária para matar as células infectadas e eliminar o reservatório de
infecção. Assim, somos confrontados com duas questões importantes:
• De que maneira os raros linfócitos específicos para qualquer antígeno microbiano encontram aquele
microrganismo, especialmente considerando‑se que os microrganismos podem entrar em qualquer lugar no
corpo?
• Como os diferentes tipos de células e moléculas do sistema imunológico reconhecem microrganismos em
diferentes locais, de tal forma que as células T auxiliares e anticorpos respondem a microrganismos
extracelulares e os CTL matam as células infectadas contendo microrganismos no seu citoplasma?
A  resposta  a  essas  perguntas  é  que  o  sistema  imune  desenvolveu  um mecanismo  altamente  especializado  de
captação  e  exibição  de  antígenos  para  linfócitos. Uma  pesquisa  feita  por  imunologistas,  biólogos  e  bioquímicos
levou a uma sofisticada compreensão de como os antígenos proteicos são capturados,  inativados e apresentados
para o reconhecimento pelos linfócitos T. Este é o grande tema de discussão neste capítulo.
Antígenos reconhecidos pelos linfócitos T
A maioria dos  linfócitos T  reconhece os antígenos peptídicos que estão  ligados e que são apresentados pelas
moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC; do inglês, major hystocompatibility complex)
das células apresentadoras de antígenos. O MHC é um locus genético, cujos produtos proteicos funcionam como
moléculas apresentadoras de peptídeos do sistema imunológico. Em todo indivíduo, diferentes clones de células T
CD4+  e  CD8+  T  podem  ver  peptídeos  apenas  quando  estes  são  apresentados  por  moléculas  do  MHC  daquele
indivíduo. Esta propriedade de células T é chamada restrição ao MHC. O receptor de células T (TCR; do inglês, T
cell  receptor)  reconhece  alguns  resíduos  de  aminoácidos  do  antígeno  peptídico  e,  simultaneamente,  também
reconhece  os  resíduos  da  molécula  de MHC  que  está  apresentando  o  peptídeo  (Fig.  3‑1).  As  propriedades  de
moléculas de MHC e  a  significância da  restrição do MHC  são descritas mais  adiante  neste  capítulo. A maneira
como nós geramos  células T que  reconhecem os peptídeos  apresentados  apenas por moléculas MHC próprias  é
descrita no Capítulo 4. Além disso, algumas pequenas populações de células T reconhecem antígenos  lipídicos e
outros não peptídicos apresentados por moléculas do MHC de classe I não polimórficas ou sem um requisito para
um sistema de exposição de antígeno especializada.
FIGURA 3­1  Modelo mostrando como um receptor de células T reconhece um complexo de
antígeno peptídico apresentado por uma molécula de MHC. 
Moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) são expressas em células
apresentadoras de antígenos e agem para exibir peptídeos derivados a partir de antígenos proteicos. Os
peptídeos ligam­se a moléculas de MHC de resíduos de ancoragem, que acoplam os peptídeos nas
moléculas de MHC. O receptor de antígeno de cada célula T reconhece alguns resíduos de
aminoácidos do peptídeo e alguns resíduos (polimórficos) da molécula de MHC.
As células que capturam os antígenos microbianos e os apresenta para o reconhecimento pelos linfócitos T são
denominadas  células  apresentadoras  de  antígenos  (APC;  do  inglês,  antigen  presenting  cells).  Os  linfócitos  T
imaturos devem ver  antígenos proteicos  apresentados por  células dendríticas para  iniciar  a  expansão  clonal  e  a
diferenciação  das  células  T  em  células  efetoras  e  de  memória.  Por  essa  razão,  as  células  dendríticas  são
consideradas as APC mais eficientes e especializadas, e são, portanto, por vezes chamadas de APC profissionais. As
células T efetoras diferenciadas novamente precisam ver os antígenos, que podem ser apresentados por vários tipos
de APC além das células dendríticas, para ativar as funções efetoras das células T, tanto na resposta imune humoral
quanto  na  resposta  celular.  Primeiramente,  descrevemos  a  maneira  como  as  APC  capturam  e  apresentam  os
antígenos  para  desencadear  respostas  imunes  e,  em  seguida,  examinar  o  papel  das  moléculas  de  MHC  na
apresentação de antígenos às células T.
Captura de antígenos proteicos pelas células apresentadoras de
antígenos
Os  antígenos  proteicos  de  microrganismos  que  entram  no  corpo  são  capturados  principalmente  por  células
dendríticas e concentrados nos órgãos linfoides periféricos, em que são iniciadas as respostas imunes (Fig. 3‑2).
Os microrganismos  geralmente  entram  no  organismo  através  da  pele  (por  contato),  do  sistema  gastrointestinal
(ingestão)  e  das  vias  respiratórias  (por  inalação).  Alguns  microrganismos  transmitidos  por  insetos  podem  ser
injetados  na  corrente  sanguínea,  como  resultado  de  mordidas  de  insetos,  e  algumas  infecções  são  adquiridas
através do  sistema geniturinário. Os  antígenos microbianos podem  também  ser  produzidos  em qualquer  tecido
infectado.  Devido  à  grande  área  de  superfície  das  barreiras  epiteliais  e  ao  grande  volume  de  sangue,  tecidos
conjuntivos  e  órgãos  internos,  seria  impossível para os  linfócitos de  todas  as possíveis  especificidades patrulhar
eficientemente todos esses locais em busca de invasores estranhos; em vez disso, os antígenos são levados para os
órgãos linfoides através dos quais os linfócitos recirculam. Este processo envolve uma série de acontecimentos que
seguem o  encontro das  células  dendríticas  com os microrganismos  –  captura de  antígenos,  ativação das  células
dendríticas,  migração  das  células  transportadoras  de  antígenos  para  os  gânglios  linfáticos  e  apresentação  do
antígeno para as células T.
FIGURA 3­2  Captura e exibição de antígenos microbianos. 
Microrganismos entram por uma barreira epitelial e são capturados por células apresentadoras de
antígeno residentes no tecido ou microrganismos entram nos vasos linfáticos e vasos sanguíneos. Os
microrganismos e os seus antígenos são transportados para os órgãos linfoides periféricos, os nódulos
linfáticos e o baço, em que os antígenos proteicos são apresentados para reconhecimento por linfócitos
T.
Todas as interfaces entre o corpo e o ambiente externo são revestidas por epitélio contínuo, cuja função principal
consiste em proporcionar uma barreira à infecção. Os tecidos epiteliais e subepiteliais contêmuma rede de células
dendríticas; as mesmas células estão presentes nas áreas ricas em células T de órgãos  linfoides periféricos e, em
menor  quantidade,  na  maioria  dos  outros  órgãos  (Fig.  3‑3).  Existem  duas  grandes  populações  de  células
dendríticas, chamadas de clássica e plasmocitoides, que diferem na sua localização e respostas (Fig. 3‑4). A maioria
de  células  dendríticas  nos  tecidos  e  órgãos  linfoides  pertence  ao  subconjunto  clássico.  Na  pele,  as  células
dendríticas epidermais são chamadas de células de Langerhans. As células dendríticas plasmocitoides são assim
denominadas devido à sua semelhança morfológica com os plasmócitos; estão presentes no sangue e tecidos. As
células dendríticas plasmocitoides são também a principal fonte de interferonas tipo I em respostas imunes inatas
para as infecções virais (Cap. 2).
FIGURA 3­3  Células dendríticas. 
A, Células dendríticas imaturas residem nos tecidos, incluindo o epitélio, como a pele, e formam uma
rede de células com processos de interdigitação, vistos como células azuis sobre a secção de pele
corada com um anticorpo que reconhece as células dendríticas. B, Células dendríticas maduras
residem nas áreas ricas em células T dos nódulos linfáticos e do baço (não mostrado) e são vistas
nesta secção de um linfonodo corada com anticorpos conjugados com fluorocromos contra células
dendríticas (vermelho) e células B nos folículos (verde). Note que as células dendríticas estão nas
mesmas regiões de nódulos linfáticos que as células T (Fig. 1­15, B). (A, Micrografia da pele cortesia de Dr. Y­J Liu,
MD, Anderson Cancer Center, em Houston; B, cortesia de Drs. Kathryn Pape e Jennifer Walter, University of Minnesota Medical School, Minneapolis.)
FIGURA 3­4  Populações de células dendríticas. 
Esta figura lista as propriedades de duas classes principais de células dendríticas: clássica (ou
convencional) e plasmocitoides. Muitos subconjuntos de células dendríticas clássicas descreveram
(não mostrado) que é possível executar funções especializadas em diferentes tecidos. Os marcadores
de superfície listados na tabela são mais bem definidos em camundongos. IL, interleucina; TLR,
receptores tipo Toll; TNF, fator de necrose tumoral.
As  células  dendríticas  usam  vários  receptores  de  membrana  para  se  ligar  aos  microrganismos,  tais  como
receptores de  lectina de estruturas de carboidratos típicas de glicoproteínas microbianas, mas não de mamíferos.
Estes microrganismos ou os seus antígenos entram nas células dendríticas por fagocitose ou endocitose mediada
pelo  receptor.  Ao mesmo  tempo  em  que  as  células  dendríticas  estão  capturando  antígenos,  os  produtos  desses
microrganismos  estimulam  reações  imunes  inatas  por  ligação  a  receptores  do  tipo Toll  (TLR; do  inglês, Toll‑like
receptors)  e  outros  receptores  de  padrões  inatos  de  reconhecimento  nas  células  dendríticas,  células  epiteliais  do
tecido e macrófagos residentes (Cap. 2).  Isso resulta na produção de citocinas  inflamatórias,  tais como o fator de
necrose tumoral (TNF; do inglês, tumor necrosis factor) e interleucina‑1 (IL‑1). A combinação de sinalização do TLR e
citocinas ativa as células dendríticas, resultando em várias alterações no fenótipo, migração e função.
Após  a  ativação  por  esses  sinais,  as  células  dendríticas  clássicas  perdem  a  sua  adesividade  pelos  epitélios  e
começam  a  expressar  o  receptor  de  quimiocinas  CCR7,  que  é  específico  para  citocinas  quimioatraentes
(quimiocinas)  produzidas  pelo  endotélio  linfático  e  pelas  células  estromais  nas  zonas  de  células  T  dos  gânglios
linfáticos.  Essas  quimiocinas  direcionam  as  células  dendríticas  para  sair  do  epitélio  e migrar  através  dos  vasos
linfáticos para os  linfonodos de drenagem daquele epitélio (Fig. 3‑5). Durante o processo de migração, as células
dendríticas amadurecem, passando de células destinadas a capturar antígenos para APC capazes de estimular os
linfócitos  T.  Esta maturação  é  refletida  no  aumento  da  síntese  e  expressão  estáveis  de moléculas  do MHC,  que
apresentam antígenos às células T, e dos coestimuladores, que foram introduzidos no Capítulo 2, necessários para
as  respostas  completas  de  células  T.  Os  antígenos  solúveis  na  linfa  são  captados  pelas  células  dendríticas  que
residem nos gânglios linfáticos, e os antígenos sanguíneos são processados essencialmente da mesma maneira por
células dendríticas no baço.
FIGURA 3­5  Captura e apresentação de antígenos proteicos pelas células dendríticas. 
As células dendríticas imaturas no epitélio (pele, como mostrado aqui, em que as células dendríticas
são chamadas de células de Langerhans) capturam antígenos microbianos, são ativadas e deixam o
epitélio. As células dendríticas migram para os nódulos linfáticos de drenagem, sendo atraídas para lá
por quimiocinas produzidas nos vasos linfáticos e dos gânglios. Em resposta a sinais induzidos pelo
microrganismo, tal como os sinais do receptor de tipo Toll (TLR) e citocinas, as células dendríticas
amadurecem e adquirem a capacidade de apresentar antígenos aos linfócitos T imaturos nos nódulos
linfáticos. As células dendríticas em diferentes estágios de sua maturação podem expressar proteínas
de membrana diferentes. As células dendríticas imaturas expressam receptores de superfície que
capturam antígenos microbianos, enquanto as células dendríticas maduras expressam níveis elevados
de moléculas do complexo principal de histocompatibilidade e coestimuladores, cuja função é
estimular as células T.
O resultado líquido desta sequência de eventos é que os antígenos proteicos de microrganismos que entram no
corpo são transportados e concentrados nas regiões dos nodos linfáticos em que os antígenos são mais suscetíveis a
encontrar os linfócitos T. Lembre‑se de que os linfócitos T imaturos recirculam continuamente através dos gânglios
linfáticos e  também expressam CCR7, que promove a sua entrada nas zonas das células T de gânglios  linfáticos
(Cap. 1). Portanto, as  células dendríticas  trazendo antígenos capturados e as  células T  imaturas preparadas para
reconhecer antígenos se reúnem nos gânglios  linfáticos. Este processo é notavelmente eficiente; estima‑se que, se
um  antígeno microbiano  for  introduzido  em  qualquer  local  do  corpo,  a  resposta  das  células  T  para  o  antígeno
começa nos nódulos linfáticos que drenam o local dentro de 12 a 18 horas.
Diferentes tipos de APC apresentam funções distintas nas respostas imunes dependentes de células T (Fig. 3‑
6).
• As células dendríticas são os principais indutores de tais respostas, porque estão localizadas nos locais de
entrada de microrganismos e são as mais potentes APC para a ativação dos linfócitos T imaturos.
• Um tipo importante de APC para as células T efetoras é o macrófago, que é abundante em todos os tecidos. Nas
reações imunes mediadas por células, os macrófagos fagocitam microrganismos e apresentam os antígenos
desses microrganismos para as células T efetoras, que ativam os macrófagos para matar os microrganismos
(Cap. 6).
• Os linfócitos B ingerem os antígenos proteicos e os apresentam às células T auxiliares dentro dos tecidos
linfoides; esse processo é importante para o desenvolvimento das respostas imunes humorais (Cap. 7).
• Conforme será discutido mais adiante neste capítulo, todas as células nucleadas podem apresentar antígenos
derivados de microrganismos no citoplasma de células T CD8+.
FIGURA 3­6  Principais células apresentadoras de antígenos (APC). 
As propriedades do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) classe II expressando APC, que
apresentam antígenos às células T auxiliares CD4+. Outros tipos de células, como as células
endoteliais vasculares, também expressam o MHC classe II, mas seu papel na iniciação das respostas
imunes aos microrganismos ainda não está bem estabelecido. No timo, as células epiteliais
expressam MHC de classe II e as moléculas desempenham uma função na maturaçãoe seleção das
células T. Todas as células nucleadas podem apresentar peptídeos do MHC de classe I associados a
células T CD8+. IFN­γ, interferona­γ; IL­4, interleucina­4; TLR, receptor tipo Toll.
Agora que sabemos como antígenos proteicos são capturados, transportados e concentrados nos órgãos linfoides
periféricos,  então  perguntamos:  como  esses  antígenos  são  apresentados  aos  linfócitos  T?  Para  responder  a  esta
pergunta, é necessário, primeiramente, entender o que são as moléculas MHC e como elas funcionam nas respostas
imunes.
Estrutura e função das moléculas do complexo principal de
histocompatibilidade
As  moléculas  do  MHC  são  proteínas  de  membrana  nas  APC  que  apresentam  antígenos  peptídicos  para  o
reconhecimento pelos linfócitos T. O MHC foi descoberto como o locus genético, que é o principal determinante
da  aceitação  ou  rejeição  de  enxertos  de  tecido  trocados  entre  indivíduos  (tecido,  ou histo,  compatibilidade).  Em
outras palavras, os indivíduos idênticos em seu  locus do MHC (animais de mesma linhagem e gêmeos idênticos)
irão aceitar enxertos um do outro, e indivíduos que diferem em seus loci do MHC rejeitarão tais enxertos. Uma vez
que  a  rejeição  de  enxertos  não  é  um  fenômeno  biológico  natural,  os  genes  do  MHC  e  as  moléculas  que  eles
codificam devem ter evoluído para executar outras funções. Sabemos agora que o papel fisiológico das moléculas
de MHC é a apresentação de peptídeos derivados de antígenos proteicos microbianos aos linfócitos T específicos
para  o  antígeno  como  um  primeiro  passo  nas  respostas  imunes  protetoras  mediadas  por  células  T  contra  os
microrganismos. Essa  função das moléculas do MHC é a  explicação para o  fenômeno de  restrição do MHC das
células T, tal como mencionado anteriormente.
A coleção de genes que compõem o locus do MHC é encontrada em todos os mamíferos (Fig. 3‑7) e inclui genes
que codificam as moléculas de MHC e outras proteínas. As proteínas do MHC humano são chamadas de antígenos
leucocitários humanos  (HLA; do  inglês, human  leukocyte  antigens), porque  foram descobertas  como antígenos de
leucócitos  que  podem  ser  identificados  com  anticorpos  específicos.  Em  todos  os  mamíferos,  o  locus  do  MHC
contém  dois  conjuntos  de  genes  altamente  polimórficos,  chamados  de  genes  do  MHC  de  classe  I  e  classe  II.
(Conforme discutido adiante, o polimorfismo refere‑se à presença de muitas variantes desses genes na população.)
Tais genes codificam as moléculas do MHC de classe I e classe II que apresentam os peptídeos para as células T.
Além dos genes polimórficos, o locus do MHC contém muitos genes não polimórficos, alguns dos quais codificam
proteínas envolvidas na apresentação dos antígenos.
FIGURA 3­7  Genes do locus do complexo principal de histocompatibilidade (MHC). 
Mapas esquemáticos mostram o MHC humano, chamado de antígeno leucocitário humano (HLA), e o
MHC de camundongos, chamado o complexo H­2, que ilustra os principais genes que codificam para
moléculas envolvidas na resposta imune. Tamanhos de genes e de segmentos de DNA intervenientes
não estão em escala. Os loci de classe II são mostrados como blocos individuais, mas cada um é
constituído por pelo menos dois genes que codifica as cadeias α e β, respectivamente. Os produtos de
alguns dos genes (DM, componentes de proteassoma, TAP) estão envolvidos no processamento de
antígeno. O locus do MHC também contém genes que codificam outras moléculas além das moléculas
de apresentação de peptídeos, incluindo algumas proteínas do complemento e citocinas; esta região é
eventualmente chamada de “classe III do MHC”. Além disso, existem vários genes tipo classe I e os
pseudogenes (não mostrado). LT, linfotoxina; TAP, transportador associado com processamento de
antígenos; TNF, fator de necrose tumoral.
Estrutura das Moléculas de MHC
As moléculas do MHC de  classe  I  e  classe  II  são proteínas de membrana,  cada uma  contendo uma  fenda de
ligação de peptídeos na porção aminoterminal. Embora as duas classes de moléculas difiram na composição de
subunidades, elas são muito semelhantes em sua estrutura global (Fig. 3‑8).
FIGURA 3­8  Estrutura das moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de
classe I e classe II. 
Diagramas esquemáticos (à esquerda) e modelos de estruturas cristalinas (à direita) das moléculas do
MHC de classe I e MHC de classe II ilustram os domínios das moléculas e as semelhanças
fundamentais entre eles. Ambos os tipos de moléculas do MHC contêm fendas de ligação de peptídeos
e cadeias invariantes que se ligam ao CD8 (domínio α3 de classe I) ou CD4 (domínio β2 de classe II).
β2m, β2­microglobulina; Ig, imunoglobulina. (Estruturas são cortesia de Dr. P. Bjorkman, California Institute of Technology,
Pasadena.)
Moléculas MHC de Classe I
Cada molécula  do MHC  de  classe  I  é  constituída  por  uma  cadeia  α  associada  de  forma  não  covalente  a  uma
proteína  chamada  β2‑microglobulina  que  é  codificada  por  um  gene  fora  do MHC. A  cadeia  α  consiste  em  três
domínios extracelulares, seguida de pequenos domínios transmembranares e citoplasmáticos.
• Os domínios aminoterminais α1 e α2 da cadeia α da molécula formam uma fenda de ligação ao peptídeo ou
ranhura, que pode acomodar os peptídeos geralmente contendo 8 a 9 aminoácidos de comprimento. O fundo da
fenda de ligação ao peptídeo é a região que se ligam peptídeos para apresentação aos linfócitos T, e as paredes
da fenda são as regiões que fazem contato com o receptor de células T (que também faz contato com parte do
peptídeo exibido; Fig. 3‑1). Os resíduos polimórficos das moléculas de classe I – isto é, os aminoácidos que
diferem entre as diferentes moléculas do MHC dos indivíduos – estão localizados nos domínios α1 e α2 da
cadeia α. Alguns destes resíduos polimórficos contribuem para variações no fundo da fenda de ligação ao
peptídeo e, assim, para a capacidade das moléculas de MHC de se ligarem a diferentes peptídeos. Outros
resíduos polimórficos contribuem para variações nas paredes das fendas, o que influencia o reconhecimento
pelas células T.
• O domínio α3 é invariante e contém um sítio que se liga ao correceptor de célula T CD8, mas não CD4. Como
discutido no Capítulo 5, a ativação de células T requer o reconhecimento do antígeno peptídico associado ao
MHC pelo TCR e reconhecimento simultâneo da molécula do MHC pelo correceptor. Portanto, as células T
CD8+ podem somente responder aos peptídeos apresentados pelas moléculas do MHC de classe I, as moléculas
do MHC às quais o correceptor de CD8 se liga.
Moléculas MHC de classe II
Cada molécula  de MHC de  classe  II  consiste  em  duas  correntes  transmembranares,  chamadas  de  α  e  β.  Cada
cadeia tem dois domínios extracelulares, seguidas pelas regiões transmembranar e citoplasmática.
• As regiões aminoterminais de ambas as cadeias, chamadas de domínios α1 e β1, contêm resíduos polimórficos e
formam uma fenda grande o suficiente para acomodar os peptídeos de 10 a 30 resíduos.
• Os domínios α2 e β2 não polimórficos contêm o local de ligação para o correceptor de células T CD4. Uma vez
que CD4 liga às moléculas do MHC classe II, mas não de classe I, as células T CD4+ podem apenas responder
aos peptídeos apresentados pelas moléculas do MHC classe II.
Propriedades de Genes e Proteínas do MHC
Várias características de genes e moléculas de MHC são importantes para a função normal dessas moléculas (Fig. 3‑
9.):
• Os genes do MHC são altamente polimórficos, o que significa que muitos alelos diferentes (variantes) estão
presentes entre diversos indivíduos na população. O número total de alelos de HLA na população é estimado
para ser mais de 10.000 para a classe I e mais de 3.000 para a classe II, com cerca de 3.000 para o locus HLA‑B
sozinho, tornando os genes do MHC mais polimórficos de todos os genes em mamíferos. O polimorfismo de
genes MHC é tão grande que quaisquer dois indivíduos não consanguíneos em uma população são
extremamente improváveispara ter exatamente os mesmos genes e moléculas do MHC. Essas diferentes
variantes polimórficas são herdadas e não geradas de novo em indivíduos por recombinação somática genética,
como são os genes de receptores de antígeno (Cap. 4). Uma vez que os resíduos polimórficos determinam quais
os peptídeos que são apresentados pelas moléculas de MHC, a existência de múltiplos alelos assegura que há
sempre alguns membros da população que serão capazes de apresentar qualquer antígeno proteico microbiano
particular. Portanto, o polimorfismo MHC que assegura uma população será capaz de lidar com a diversidade
de microrganismos, e pelo menos alguns indivíduos vão ser capazes de montar respostas imunes eficazes aos
antígenos peptídicos desses microrganismos. Assim, nem todas as pessoas vão sucumbir a um microrganismo
recém‑encontrado ou mutado.
• Os genes do MHC estão expressos codominantemente, o que significa que os alelos herdados de ambos os
pais são expressos de forma igual. A herança codominante maximiza o número de genes HLA e, portanto, as
proteínas presentes em cada indivíduo permite que este apresente um grande número de peptídeos. Uma vez
que cada indivíduo expressa ambos os conjuntos de alelos do MHC herdados de cada genitor, há uma
possibilidade de 1 em 4 irmãos expressando as mesmas moléculas de MHC.
• As moléculas de classe I são expressas em todas as células nucleadas, mas as moléculas de classe II são
expressas principalmente em células dendríticas, macrófagos e linfócitos B. O significado fisiológico deste
padrão de expressão notavelmente diferente é descrito adiante. As moléculas classe II também são expressas
nas células epiteliais do timo e nas células endoteliais, e podem ser induzidas em outros tipos de células pela
citocina interferona‑γ.
FIGURA 3­9  Propriedades das moléculas e genes do complexo principal de
histocompatibilidade (MHC). 
Algumas das características importantes de moléculas MHC e sua importância para as respostas
imunes. CTL, linfócitos T citotóxicos.
Nomenclatura dos Genes e Proteínas HLA
Em humanos, há três loci polimórficos do gene de classe I, chamados HLA‑A, HLA‑B e HLA‑C, e cada pessoa herda
um  conjunto  destes  genes  de  cada  um  dos  pais,  de  modo  que  qualquer  célula  pode  expressar  seis  diferentes
moléculas de classe I. No locus de classe II, todos os indivíduos herdam de cada genitor dois genes que codificam a
cadeia α e a cadeia e β de HLA‑DP, dois codificando DQα e DQβ, um ou dois para DRβ (HLA‑DRB1 e HLA‑DRB3,
4 ou 5), e um para DRα. O polimorfismo reside principalmente nas cadeias β. Por causa dos genes adicionais DRβ,
pela produção de duas  isoformas a partir de cada gene DQβ e porque algumas cadeias α codificadas pelo outro
cromossomo  podem  associar‑se  com  cadeias  β  codificadas  do  outro  cromossomo,  o  número  total  de moléculas
expressas de classe II pode ser consideravelmente mais de seis.
O conjunto de alelos do MHC presentes em cada cromossomo é chamado um haplótipo de MHC. Em humanos,
para cada alelo de HLA é dada uma designação numérica. Por exemplo, um haplótipo HLA do indivíduo poderia
ser HLA‑A2, B5, DR3,  e  assim por diante. Na  terminologia moderna,  com base na  tipagem molecular,  os  alelos
individuais  podem  ser  chamados de HLA‑A*0201,  referindo‑se  ao  subtipo  01 do HLA‑A2,  ou HLA DRB1*0401,
referindo‑se ao subtipo 01 do gene DR4B1, e assim por diante.
Peptídeo de Ligação a Moléculas de MHC
As fendas de  ligação ao peptídeo das moléculas de MHC ligam peptídeos derivados de antígenos proteicos e
apresentam  tais  peptídeos  para  serem  reconhecidos  pelas  células  T  (Fig.  3‑10).  Existem  bolsas  no  fundo  das
fendas  de  ligação de  peptídeos  na maior  parte  das moléculas  de MHC. Alguns dos  aminoácidos  nos  antígenos
peptídicos  se  encaixam  nessas  bolsas  do  MHC  e  ancoram  os  peptídeos  na  fenda  da  molécula  de  MHC;  estes
aminoácidos são chamados de resíduos de ancoragem. Outros resíduos do peptídeo ligado se projetam para cima e
são reconhecidos pelos receptores de antígenos de células T.
FIGURA 3­10  A ligação de peptídeos a moléculas do complexo principal de
histocompatibilidade (MHC). 
A, A vista de cima das estruturas cristalinas de moléculas de MHC mostra como os peptídeos (em
amarelo) encontram­se nos pisos das fendas de ligação e estão disponíveis para o reconhecimento
pelas células T. B, A vista lateral de um recorte de um peptídeo ligado a uma molécula do MHC classe
II mostra como resíduos de ancoragem do peptídeo a mantém na bolsa na fenda da molécula de MHC.
(A, Cortesia de Dr. P. Bjorkman, California Institute of Technology, Pasadena, Califórnia; B, de Scott CA, Peterson PA, Teyton L, Wilson IA: estruturas dos
dois complexos I­Ad­peptídicas que revelam uma elevada afinidade podem ser alcançadas sem grandes resíduos de ancoragem. Immunity 8:319­329, 1998.
©Cell Press; com permissão.)
Várias  características  da  interação  dos  antígenos  peptídicos  com moléculas  de MHC  são  importantes  para  a
compreensão da função de apresentação dos peptídeos das moléculas de MHC (Fig. 3‑11):
• Cada molécula MHC pode apresentar apenas um peptídeo de cada vez, porque existe apenas uma fenda de
ligação, mas cada molécula de MHC é capaz de apresentar muitos peptídeos diferentes. Contanto que as bolsas
da molécula de MHC possam acomodar os resíduos de ancoragem do peptídeo, aquele peptídeo pode ser
apresentado pela molécula de MHC. Por conseguinte, apenas um ou dois resíduos em um peptídeo
determinam se aquele peptídeo vai se ligar na fenda de uma determinada molécula de MHC. Assim, as
moléculas de MHC teriam uma ampla especificidade de ligação de peptídeos; cada molécula de MHC pode
ligar‑se a diversos peptídeos do alcance ótimo de comprimento, mas não todos os peptídeos possíveis. Esta
característica é essencial para a função de apresentação de antígeno das moléculas MHC, pois cada indivíduo
tem apenas algumas moléculas diferentes de MHC que devem ser capazes de apresentar um grande número e
variedade de antígenos proteicos.
• As moléculas do MHC ligam‑se principalmente a peptídeos e não a outros tipos de antígenos. Dentre várias
classes de moléculas, apenas os peptídeos têm a estrutura e carregam características que permitem a ligação
para as fendas das moléculas do MHC. Isso explica por que as células T CD4+ e células T CD8+ restritas ao MHC
podem reconhecer e responder principalmente a antígenos proteicos, a fonte natural de peptídeos. O MHC
também está envolvido nas reações de células T para alguns antígenos não peptídicos, tais como pequenas
moléculas e íons metálicos. O reconhecimento de tais antígenos é discutido brevemente mais adiante.
• As moléculas MHC adquirem a sua carga de peptídeos durante a sua biossíntese, montagem e transporte no
interior das células. Portanto, as moléculas do MHC apresentam os peptídeos derivados de antígenos proteicos
que estão dentro das células hospedeiras (produzidos dentro das células ou ingeridos a partir do ambiente
extracelular). Isto explica porque as células T restritas ao MHC reconhecem os microrganismos associados às
células. As moléculas de MHC de classe I adquirem peptídeos de proteínas citosólicas, e as moléculas de classe
II, de proteínas que são tomadas em vesículas intracelulares. Os mecanismos e o significado dessas vias de
associação de peptídeo‑MHC são discutidos mais adiante.
• Apenas as moléculas de MHC carregadas com peptídeos são expressas estavelmente na superfície das células. O
motivo disso é que as moléculas do MHC devem juntar ambas as suas cadeias e peptídeos ligados para obter
uma estrutura estável, e moléculas vazias são degradadas dentro das células. Esta exigência para a ligação ao
peptídeo garante que apenas as moléculas de MHC úteis – ou seja, aquelas apresentando peptídeos – estejam
expressas nas superfícies das células para o reconhecimento pelas células T. Uma vez que os peptídeos se ligam
a moléculas de MHC, eles ficam ligados por um longo período de tempo, até mesmo dias, para alguns
peptídeos.A taxa de dissociação lenta assegura que, após uma molécula de MHC adquirir um peptídeo, este
será exibido por tempo suficiente para que uma determinada célula T capaz de reconhecer o peptídeo possa
encontrá‑lo e iniciar uma resposta.
• Em cada indivíduo, as moléculas de MHC podem apresentar peptídeos derivados de proteínas próprias do
indivíduo, bem como peptídeos de proteínas estranhas (ou seja, microbianas). Esta incapacidade das moléculas
do MHC de discriminar entre antígenos próprios e antígenos estranhos levanta duas questões. Em primeiro
lugar, a qualquer momento, a quantidade de proteínas próprias certamente será muito maior que a de
quaisquer antígenos microbianos. Por que, então, as moléculas do MHC disponíveis não estão constantemente
ocupadas por peptídeos próprios e são incapazes de apresentar antígenos estranhos? A resposta provável é que
novas moléculas do MHC estão constantemente sendo sintetizadas, prontas para aceitar peptídeos, e eles são
adeptos em capturar quaisquer peptídeos que estão presentes nas células. Além disso, uma única célula T pode
precisar ver um peptídeo apresentado apenas por tão pouco como de 0,1% a 1% de aproximadamente 105 das
moléculas de MHC na superfície de uma APC, de modo que até mesmo moléculas de MHC raras que
apresentam um peptídeo são suficientes para iniciar uma resposta imune. O segundo problema é que, se as
moléculas de MHC estão constantemente apresentando autopeptídeos, por que não desenvolvemos respostas
imunes a autoantígenos, as chamadas respostas autoimunes? A resposta é que as células T específicas para
autoantígenos são mortas ou inativadas (Cap. 9). Assim, as células T estão constantemente patrulhando o corpo
à procura de peptídeos associados ao MHC; caso haja uma infecção, apenas aquelas células T que reconhecem
os peptídeos microbianos responderão, enquanto as células T específicas dos autopeptídeos estão ausentes ou
terão sido previamente inativadas.
FIGURA 3­11  Características da ligação de peptídeos a moléculas de MHC. 
Algumas das características importantes da ligação de peptídeos a moléculas de MHC, com a sua
importância para as respostas imunes. RE, retículo endoplasmático; Ii, cadeia invariante.
As moléculas de MHC são capazes de exibir peptídeos intactos, mas não antígenos de proteína microbiana, que
são muito grandes para se encaixar na fenda do MHC. Portanto, devem existir mecanismos para a conversão de
proteínas que ocorrem naturalmente em peptídeos  capazes de  se  ligarem a moléculas de MHC. Essa  conversão,
chamada de processamento de antígenos, é descrita a seguir.
Processamento e apresentação de antígenos proteicos
As proteínas extracelulares  internalizadas por APC especializadas  (células dendríticas, macrófagos,  células B)
são  processadas  em  endossomos  e  lisossomos  tardios  e  apresentadas  pelas  moléculas  de MHC  de  classe  II,
enquanto  as  proteínas  no  citosol  de  qualquer  célula  nucleada  são  transformadas  em  estruturas  proteolíticas
chamadas  proteassomas  e  apresentadas  pelas  moléculas  de MHC  de  classe  I  (Fig.  3‑12).  Essas  duas  vias  de
processamento  de  antígeno  envolvem  diferentes  proteínas  celulares  (Fig.  3‑13).  Elas  são  projetadas  para
demonstrar  todas  as  proteínas  presentes  nos  ambientes  extracelular  e  intracelular.  A  segregação  das  vias
processadoras  de  antígenos  também  garante  que  diferentes  classes  de  linfócitos  T  reconheçam  antígenos  de
diferentes compartimentos. Em seguida, discutiremos os mecanismos de processamento do antígeno, começando
pela  via  do  MHC  de  classe  II  porque  foi  a  primeira  a  ser  definida  e  foi  a  base  para  grande  parte  da  nossa
compreensão sobre o processamento do antígeno.
FIGURA 3­12  Vias do processamento intracelular de antígenos proteicos. 
A via do MHC de classe II converte antígenos proteicos que são endocitados para as vesículas das
células apresentadoras de antígeno em peptídeos que se ligam a moléculas de MHC classe II para o
reconhecimento por células T CD4+. A via do MHC de classe I converte proteínas no citosol em
peptídeos que se ligam a moléculas de MHC de classe I para reconhecimento por células T CD8+. CTL,
linfócitos T citotóxicos; RE, retículo endoplasmático; TAP, transportador associado com
processamento de antígeno.
FIGURA 3­13  Características das vias de processamento de antígenos. 
Algumas das características comparativas das duas principais vias de processamento de antígeno.
MHC, complexo principal de histocompatibilidade; TAP, transportador associado com processamento
do antígeno.
Processamento de Antígenos Internalizados para Apresentação pelas
Moléculas do MHC de Classe II
Os principais passos na apresentação de peptídeos pelas moléculas de MHC classe II incluem a internalização do
antígeno, a proteólise em vesículas endocíticas e a associação de peptídeos com as moléculas de classe II (Fig. 3‑14.):
• Internalização e digestão de antígenos. Os antígenos destinados para a via do MHC classe II são geralmente
internalizados a partir do ambiente extracelular. As células dendríticas e macrófagos podem ingerir
microrganismos extracelulares ou proteínas microbianas por vários mecanismos, incluindo fagocitose e
endocitose mediada por receptores. Os microrganismos podem se ligar a receptores de superfície específicos
para produtos microbianos ou aos receptores que reconhecem anticorpos ou produtos da ativação do
complemento (opsoninas) ligados aos microrganismos. Os linfócitos B internalizam eficientemente as proteínas
que se ligam especificamente aos receptores de antígeno das células (Cap. 7). Estas APC podem também
pinocitar as proteínas sem qualquer evento específico de reconhecimento. Após a internalização nas APC por
qualquer destas vias, as proteínas microbianas intracelulares entram nas vesículas ácidas, chamados
endossomos ou fagossomos, que devem se fundir aos lisossomos. Nessas vesículas, as proteínas são quebradas
pelas enzimas proteolíticas, gerando muitos peptídeos de diferentes comprimentos e sequências.
• A ligação de peptídeos a moléculas de MHC. Os peptídeos ligam‑se às moléculas de MHC recém‑sintetizadas nas
vesículas especializadas. As APC expressando MHC de classe II constantemente sintetizam essas moléculas
MHC no retículo endoplasmático (RE). Cada molécula recém‑sintetizada de classe II carrega com ela uma
proteína ligada chamada de cadeia invariante (Ii), que contém uma sequência chamada de peptídeo da cadeia
invariante associado à classe II (CLIP; do inglês, class II invariant chain peptide), que se liga à fenda de ligação de
uma molécula de classe II. Assim, a fenda de uma molécula de classe II recém‑sintetizada é ocupada e impedida
de aceitar peptídeos no RE que se destinam a ligar‑se a moléculas de MHC de classe I (ver adiante). Esta
molécula de classe II com seus Ii associados é voltada para as vesículas endossomais/lisossomais, que contêm os
peptídeos tardios derivados de proteínas extracelulaes ingeridas. Nessas vesículas, a cadeia invariante é
degradada, deixando apenas o CLIP na fenda de ligação peptídica. Os endossomos/lisossomos tardios também
contêm uma proteína como o MHC de classe II, chamada DM, cuja função é trocar o CLIP na molécula da classe
II do MHC com outros peptídeos que podem estar disponíveis neste compartimento e podem se ligar à
molécula do MHC com maior afinidade.
• Transporte de complexos peptídeo‑MHC para a superfície celular. O carregamento de peptídeos estabiliza as
moléculas do MHC de classe II, que são exportadas para a superfície celular. Uma vez que a molécula do
MHC de classe II se liga fortemente a um dos peptídeos gerados a partir das proteínas ingeridas, este complexo
peptídeo‑MHC torna‑se estável e é entregue à superfície da célula. Se a molécula de MHC não encontrar um
peptídeo ao qual ela possa se ligar, a molécula vazia é instável e é, eventualmente, degradada por proteases
lisossomais. Um antígeno proteico pode dar origem a diversos peptídeos, somente poucos dos quais (talvez
apenas um oudois) podem se ligar às moléculas de MHC presentes no indivíduo e têm o potencial de estimular
as respostas imunes naquele indivíduo.
FIGURA 3­14  Via do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe II do
processamento de antígenos interiorizados vesiculares. 
Os antígenos proteicos são ingeridos pelas células apresentadoras de antígenos (APC) em vesículas,
nas quais são degradados em peptídeos. As moléculas de MHC de classe II entram nas mesmas
vesículas em que é removido o peptídeo da cadeia invariante de classe II (CLIP) que ocupa a fenda de
moléculas recentemente sintetizadas de classe II. Essas moléculas de classe II são, então, capazes de
se ligar a peptídeos derivados da endocitose de proteínas. A molécula de DM facilita a remoção de
CLIP e subsequente ligação do peptídeo antigênico. Os complexos MHC­peptídeo de classe II são
transportados para a superfície das células e são reconhecidos pelas células T CD4+. RE, retículo
endoplasmático; Ii, cadeia invariante.
Processamento dos Antígenos Citosólicos para Exibição pelas Moléculas do
MHC de Classe I
Os  principais  passos  na  apresentação  de  antígenos  pelas  moléculas  do  MHC  classe  I  incluem  a  marcação  de
antígenos no citosol ou núcleo, a proteólise por um complexo enzimático especializado e o transporte para o RE e a
ligação de peptídeos para moléculas de classe I recém‑sintetizadas (Fig. 3‑15.):
• A proteólise de proteínas citosólicas. Os peptídeos que se ligam a moléculas de classe I do MHC são derivados de
proteínas citosólicas que seguem a digestão pela via da ubiquitina‑proteassoma. As proteínas antigênicas
podem ser produzidas no citoplasma a partir de vírus que vivem dentro de células infectadas, a partir de alguns
microorganismos fagocitados, que podem vazar ou ser transportados para fora dos fagossomas, para o citosol, e
de genes mutados ou hospedeiros modificados que codificam as proteínas citosólicas ou nucleares, tal como em
tumores. Todas essas proteínas, bem como as próprias proteínas citosólicas e proteínas nucleares mal
enoveladas, são alvo de destruição por proteólise pela via ubiquitina‑proteassoma. Estas proteínas estão
desdobradas, covalentemente marcadas com múltiplas cópias de um peptídeo chamado ubiquitina, e
encaixadas através de um complexo de proteína chamado de proteassoma que é composto por anéis
empilhados de enzimas proteolíticas. As proteínas desdobradas são degradadas pelos proteassomas em
peptídeos. Nas células que foram expostas a citocinas inflamatórias (como em uma infecção), a composição
enzimática dos proteassomas sofre alterações. Como resultado, essas células tornam‑se muito eficientes em
clivar as proteínas citosólicas e nucleares em peptídeos com tamanho e propriedades de sequências que
permitem que esses peptídeos se liguem bem a moléculas de classe I do MHC.
• A ligação de peptídeos para moléculas de classe I do MHC. A fim de formar complexos peptídeo‑MHC, os peptídeos
devem ser transportados para dentro do retículo endoplasmático. Os peptídeos produzidos por digestão
proteossômica estão no citosol, enquanto as moléculas do MHC são sintetizadas no RE, e os dois precisam ser
unidos. Esta função de transporte é fornecida por uma molécula chamada transportador associado com
processamento de antígenos (TAP; do inglês, transporter associated with antigen processing), localizada na
membrana do RE. TAP liga os peptídeos gerados pelo proteassoma no lado citosólico da membrana do RE; em
seguida, os bombeia ativamente para o interior do RE. As moléculas de classe I do MHC recém‑sintetizadas,
que não contenham peptídeos ligados, vão se associar a uma proteína de ligação chamada tapasina que as liga
às moléculas TAP na membrana do RE. Assim, conforme os peptídeos entram no RE, eles podem ser facilmente
capturados pelas moléculas de classe I vazias. (Lembre‑se que, no RE, as moléculas do MHC classe II não são
capazes de se ligar a peptídeos devido à cadeia invariante associada.)
• Transporte de complexos peptídeo‑MHC na superfície da célula. Se uma molécula de classe I encontra um peptídeo
com o encaixe certo, o complexo está estabilizado, liberado da associação com a TAP e é transportado para a
superfície da célula.
FIGURA 3­15  Via do MHC de classe I de processamento de antígenos citosólicos. 
Proteínas entram no citoplasma de células a partir de síntese endógena por microrganismos, tais como
vírus, que residem no citosol (ou núcleo, não mostrado) de células infectadas ou de microrganismos
que são ingeridos, mas cujos antígenos são transportados para o citosol (processo de apresentação
cruzada, descrito adiante). As proteínas citoplasmáticas são desdobradas, ubiquitinadas e degradadas
em proteasomas. Os peptídeos que são produzidos são transportados pelo transportador associado
com processamento de antígeno (TAP) para o retículo endoplasmático (RE), em que os peptídeos
podem ser ainda mais aparados. As moléculas do MHC classe I recentemente sintetizadas são
inicialmente estabilizadas por chaperonas e anexadas à TAP por uma proteína chamada ligante
tapasina, de modo que as moléculas do MHC estão estrategicamente localizadas para receber
peptídeos que são transportados para o RE pela TAP. Os complexos de peptídeo­MHC de classe I são
transportados para a superfície celular e são reconhecidos pelas células T CD8+. β2m, β2­
microglobulina; Ub, ubiquitina.
A luta evolutiva entre os microrganismos e seus hospedeiros é bem ilustrada pelas numerosas estratégias que os
vírus  têm desenvolvido para bloquear a via do MHC de classe  I da apresentação de antígenos. Essas estratégias
incluem a remoção das moléculas do MHC recentemente sintetizadas do RE, a inibição da transcrição de genes do
MHC  e  o  bloqueio  do  transporte  de  peptídeos  pela  TAP. Ao  inibir  a  via  do MHC  classe  I,  os  vírus  reduzem  a
apresentação dos seus próprios antígenos para as células T CD8+ e são, portanto, capazes de evadir o sistema imune
adaptativo. Esses mecanismos de evasão imune são discutidos no Capítulo 6.
Apresentação Cruzada dos Antígenos Internalizados para Células T CD8+
Algumas  células  dendríticas  podem  apresentar  antígenos  ingeridos  nas moléculas  do MHC  classe  I  para  os
linfócitos  T CD8+.  Esta  via  de  apresentação  de  antígeno  viola  a  presunção  de  que  proteínas  internalizadas  são
exibidas apenas por moléculas do MHC classe II a células T CD4+. A resposta inicial de células T CD8+ imaturas,
semelhante  às  células  CD4+,  requer  que  os  antígenos  sejam  apresentados  por  células  dendríticas  maduras.  No
entanto,  alguns  vírus podem  infectar  apenas  tipos  celulares  específicos  e  não  células dendríticas,  e  estas  células
infectadas  não  podem  viajar  para  os  gânglios  linfáticos  ou  produzir  todos  os  sinais  necessários  para  iniciar  a
ativação  das  células  T.  Como,  então,  há  linfócitos  T  CD8+  imaturos  em  linfonodos  capazes  de  responder  aos
antígenos  intracelulares  de  células  infectadas?  Da  mesma  forma,  os  tumores  surgem  a  partir  de  muitos  tipos
diferentes de células, e como podem ser apresentados diversos antígenos tumorais pelas células dendríticas?
Um  subconjunto  de  células  dendríticas  clássicas  têm  a  capacidade  de  ingerir  células  hospedeiras  infectadas,
células tumorais mortas, microrganismos e antígenos microbianos e tumorais e transportar os antígenos ingeridos
para o citosol, onde eles são processados pelo proteassoma. Os peptídeos antigênicos que são gerados em seguida
entram no RE e se ligam a moléculas de classe I, que apresentam os antígenos para o reconhecimento por linfócitos
T CD8+ (Fig. 3‑16). Este processo  é  chamado de apresentação cruzada  (ou cross‑priming),  indicando  que  um  tipo
celular  –  as  células  dendríticas  –  pode  apresentar  os  antígenos  de  outras  células,  as  células  infectadas  ou  que
estejam morrendo  –  ou  fragmentos  celulares  e  iniciar  (ou  ativar)  os  linfócitos  T  imaturos  específicos  para  esses
antígenos. Uma vez que as células T CD8+foram diferenciadas em CTL, elas matam células hospedeiras infectadas
ou células tumorais sem a necessidade de células dendríticas ou outros sinais além do reconhecimento de antígeno
(Cap.  6).  A mesma  via  de  apresentação  cruzada  está  envolvida  na  iniciação  das  respostas  de  células  T  CD8+  a
alguns antígenos em transplantes de órgãos (Cap. 10).
FIGURA 3­16  Apresentação cruzada restrita ao MHC classe I de antígenos microbianos de
células infectadas pelas células dendríticas. 
Fragmentos de células infectadas com microrganismos intracelulares (p. ex., vírus) ou antígenos
produzidos nestas células são ingeridos pelas células dendríticas, e os antígenos dos microrganismos
infecciosos são discriminados e apresentados em associação com moléculas de MHC de classe I das
células apresentadoras de antígenos (APC). As células T reconhecem os antígenos microbianos
expressos na APC, e as células T são ativadas. Por convenção, a apresentação cruzada (ou priming) é
aplicada a células T CD8+ (linfócitos T citotóxicos) que reconhecem antígenos associados ao MHC de
classe I (como mostrado); a mesma APC de apresentação cruzada pode apresentar antígenos
associados ao MHC de classe II do microrganismo para o reconhecimento pelas células T auxiliares
CD4+.
Importância Fisiológica da Apresentação de Antígenos Associada ao MHC
Muitas  características  fundamentais  da  imunidade  mediada  pelas  células  T  estão  intimamente  ligadas  com  a
função das moléculas do MHC de apresentar os peptídeos:
• A restrição de reconhecimento de células T para peptídeos associados ao MHC garante que as células T vejam e
respondam apenas a antígenos associados a células. Isso é devido ao fato de as moléculas de MHC serem
proteínas de membrana celular e porque o carregamento de peptídeos e a subsequente expressão de moléculas
de MHC dependem da biossíntese intracelular e etapas de montagem. Em outras palavras, as moléculas do
MHC podem ser carregadas com peptídeos somente no interior das células, em que os antígenos intracelulares
e ingeridos estão presentes. Por conseguinte, os linfócitos T podem reconhecer os antígenos de microrganismos
intracelulares, que necessitam de mecanismos efetores mediados por células T, bem como antígenos ingeridos a
partir do ambiente extracelular, tais como aqueles contra os quais as respostas do anticorpo são geradas.
• Ao segregar as vias de classe I e classe II de processamento de antígenos, o sistema imune é capaz de responder
aos microrganismos extracelulares e intracelulares em diferentes maneiras que são especializadas para se
defender contra estes microrganismos (Fig. 3‑17). Muitas bactérias, fungos e até mesmo vírus extracelulares são
geralmente capturados e ingeridos por macrófagos, e seus antígenos são apresentados por moléculas de classe
II. Devido à especificidade de CD4 para a classe II, os peptídeos associados à classe II são reconhecidos por
linfócitos T CD4+, que funcionam como células auxiliares. Estas células T auxiliam os macrófagos a destruir
microrganismos ingeridos, ativando um mecanismo efetor que pode eliminar os microrganismos que são
internalizados do ambiente extracelular. Os linfócitos B ingerem antígenos proteicos de microrganismos e
também apresentam peptídeos processados para o reconhecimento pelas células T CD4+ auxiliares. Essas células
auxiliares estimulam a produção de anticorpos, que servem para eliminar os microrganismos extracelulares.
Nem os fagócitos nem os anticorpos são eficazes contra vírus intracelulares e outros patógenos que podem
sobreviver e se replicar no citoplasma das células do hospedeiro. Os antígenos citosólicos são processados e
apresentados pelas moléculas do MHC de classe I, as quais são expressas em todas as células nucleadas –
novamente, como esperado, porque todas as células nucleadas podem ser infectadas com alguns vírus. Os
peptídeos associados à classe I são reconhecidos por linfócitos T CD8+, que se diferenciam em CTL. Os CTL
matam as células infectadas e erradicam a infecção, sendo este o mecanismo mais eficaz para a eliminação dos
microrganismos citoplasmáticos.
FIGURA 3­17  Papel da apresentação de antígeno associado ao MHC no reconhecimento de
antígenos microbianos por linfócitos T CD4+ e células T CD8+. 
A, Antígenos proteicos de microrganismos que sofrem endocitose a partir do ambiente extracelular por
macrófagos e linfócitos B entram na via do MHC de classe II de processamento do antígeno. Como
resultado, essas proteínas são reconhecidas por linfócitos T auxiliares CD4+, cujas funções são ativar
macrófagos para destruir microrganismos fagocitados e ativar as células B a produzir anticorpos contra
microrganismos e toxinas extracelulares. B, Antígenos proteicos de microrganismos que habitam o
citoplasma de células infectadas entram na via do MHC de classe I do processamento do antígeno.
Como resultado, essas proteínas são reconhecidas por linfócitos T citotóxicos CD8+, cuja função é
matar as células infectadas.
Assim, a natureza da resposta imune protetora a diferentes microrganismos é otimizada pela ligação de vários
recursos  de  apresentação  de  antígenos  e  reconhecimento  de  células  T:  as  vias  de  transformação  de  antígenos
vesiculares  e  citosólicos,  a  expressão  celular  de moléculas  do MHC  de  classe  II  e  classe  I,  a  especificidade  dos
correceptores  de  CD4  e  CD8  para moléculas  de  classe  II  e  classe  I,  e  as  funções  de  células  CD4+  como  células
auxiliares e de células CD8+  como CTL. Esta  função de vias de processamento e antígenos associados ao MHC é
importante  porque  os  receptores  de  antígenos  das  células  T  não  podem  distinguir  entre  os  microrganismos
extracelulares e intracelulares. De fato, conforme mencionado anteriormente, o mesmo vírus pode ser extracelular
inicialmente  na  infecção  e  se  tornar  intracelular,  uma  vez  que  a  infecção  se  estabeleça.  Durante  a  sua  vida
extracelular, o vírus é combatido por anticorpos e fagócitos ativados por células T auxiliares, mas uma vez que o
vírus  tenha  encontrado  um  refúgio  no  citoplasma  das  células,  ele  pode  ser  erradicado  apenas  pela  morte  das
células  infectadas  mediada  por  CTL.  A  segregação  das  vias  de  apresentação  dos  antígenos  classe  I  e  classe  II
garante a resposta imune especializada correta contra microrganismos em diferentes locais.
As limitações estruturais dos peptídeos de ligação a diferentes moléculas do MHC, incluindo o comprimento
de resíduos de ancoragem, são responsáveis pela imunodominância de alguns peptídeos derivados de antígenos
proteicos  complexos  e  pela  incapacidade  de  alguns  indivíduos  responderem  a  determinados  antígenos
proteicos.  Quando  qualquer  proteína  é  degradada  proteoliticamente  nas  APC,  muitos  peptídeos  podem  ser
gerados, mas apenas aqueles peptídeos  capazes de  se  ligar às moléculas de MHC naquele  indivíduo podem ser
apresentados  para  reconhecimento  por  células  T.  Estes  peptídeos  de  ligação  ao  MHC  são  os  peptídeos
imunodominantes  do  antígeno.  Mesmo  os  microrganismos  com  antígenos  proteicos  complexos  expressam  um
número limitado de peptídeos imunodominantes. Muitas tentativas têm sido feitas para identificar estes peptídeos,
a  fim  de  desenvolver  vacinas,  mas  é  difícil  selecionar  um  pequeno  número  de  peptídeos  a  partir  de  qualquer
microrganismo que  fosse  imunogênico  em um grande número de pessoas,  devido  ao  enorme polimorfismo das
moléculas do MHC na população. O polimorfismo do MHC também significa que alguns indivíduos não podem
expressar moléculas de MHC capazes de se ligarem a qualquer peptídeo derivado de um antígeno particular. Estes
indivíduos seriam irresponsivos a esse antígeno. Uma das primeiras observações que estabeleceram a importância
fisiológica do MHC foi a descoberta de que alguns animais endogâmicos não respondiam aos antígenos proteicos
simples e a responsividade  (ou  falta dela) mapeada para os genes chamados de genes de respostaimune (Ir; do
inglês, imune response), mais tarde mostrados como sendo os genes do MHC.
Finalmente, deve ser mencionado que as células T também reconhecem e reagem contra pequenas moléculas e
até mesmo íons de metais de uma forma restrita ao MHC. De fato, a exposição a algumas pequenas moléculas que
são utilizadas como medicamentos terapêuticos e de metais, tais como níquel e berílio, muitas vezes leva a reações
patológicas das células T (as chamadas de reações de hipersensibilidade; Cap. 11). Existem várias formas nas quais
estes antígenos não peptídicos podem ser reconhecidos pelas células T CD4+ e CD8+ restritas ao MHC. Alguns dos
produtos químicos são pensados para modificar covalentemente os peptídeos próprios ou as próprias moléculas do
MHC, criando moléculas alteradas que são reconhecidas como estranhas. Outros produtos químicos se  ligam de
maneira não covalente a moléculas do MHC e alteram a estrutura da fenda de ligação do peptídeo, de forma que a
molécula do MHC que pode conter peptídeos geralmente não é apresentada e estes complexos de peptídeo‑MHC
são vistos como estranhos.
Este  capítulo  começou  com  dois  questionamentos:  “como  fazer  os  raros  linfócitos  antígeno‑específicos
encontrarem  antígenos?”  e  “como  são  as  respostas  imunológicas  adequadas  geradas  contra  os microrganismos
extracelulares  e  intracelulares?”.  A  compreensão  da  biologia  das  APC  e  o  papel  das  moléculas  do  MHC  na
apresentação dos peptídeos de  antígenos proteicos  têm proporcionado  respostas  satisfatórias  a  essas  perguntas,
especificamente para as respostas imunes mediadas pelas células T.
Funções das células apresentadoras de antígenos além da
apresentação
As células apresentadoras de antígeno não apenas apresentam os peptídeos para o reconhecimento por células
T, mas, em resposta aos microrganismos, também expressam sinais adicionais para a ativação das células T. A
hipótese de dois sinais da ativação de linfócitos foi introduzida nos Capítulos 1 e 2 (Fig. 2‑19), e retornaremos a este
conceito  na  abordagem das  respostas  de  células  T  e  B  nos Capítulos  5  e  7.  Lembre‑se  que  o  antígeno  é  o  sinal
necessário 1 e que, para as células T, o sinal 2 é fornecido por APC reagindo aos microrganismos. A expressão das
moléculas em APC que servem como segundos sinais para ativação de linfócitos é parte da resposta imune inata
para  diferentes  produtos  microbianos.  Por  exemplo,  muitas  bactérias  produzem  uma  substância  chamada
lipopolissacarídeo (LPS, endotoxina). Quando as bactérias são capturadas pelas APC para a apresentação de seus
antígenos proteicos, o LPS atua nas mesmas APC, através de um TLR, e estimula a expressão do coestimuladores e
a secreção de citocinas. Os coestimuladores e as citocinas agem em conjunto com o reconhecimento do antígeno
pela célula T para estimular a proliferação de células T e a sua diferenciação em células efetoras e de memória.
Reconhecimento de antígenos pelas células B e outros linfócitos
Os  linfócitos  B  usam  anticorpos  ligados  à  membrana  para  reconhecer  uma  grande  variedade  de  antígenos,
incluindo proteínas, polissacarídeos, lipídeos e pequenos produtos químicos. Estes antígenos podem ser expressos
nas superfícies microbianas  (p. ex., antígenos capsulares ou envelopados) ou pode estar na  forma solúvel  (p. ex.
toxinas secretadas). As células B diferenciam em resposta ao antígeno e outros sinais para as células que secretam
anticorpos  (Cap.  7).  Os  anticorpos  secretados  entram  na  circulação  e  nos  fluidos  das  mucosas  e  se  ligam  aos
antígenos, o que conduz à sua neutralização e eliminação. Os receptores de antígenos de células e os anticorpos que
são secretados geralmente reconhecem antígenos na conformação nativa, sem a necessidade de processamento do
antígeno ou  visualização por  um  sistema  especializado. Os macrófagos dos  seios  linfáticos  e  células  dendríticas
adjacentes aos folículos podem capturar antígenos que entram nos nódulos linfáticos e apresentam os antígenos na
forma  intacta  (não  transformados)  aos  linfócitos  B  nos  folículos.  Os  folículos  linfoides  ricos  em  células  B  dos
linfonodos e baço contêm uma população de células chamadas dendríticas foliculares  (FDC; do  inglês,  follicular
dendritic cells), cuja função é exibir antígenos para as células B ativadas. FDC não são derivadas da medula óssea,
nem relacionadas com as células dendríticas que processam os antígenos apresentados às células T. Os antígenos
que as FDC apresentam estão  revestidos  com anticorpos ou por  subprodutos do complemento,  tais  como C3b e
C3d. As FDC usam receptores chamados receptores de Fc, específicos para uma das extremidades das moléculas de
anticorpo, para se ligar aos complexos antígeno‑anticorpo, e receptores para proteínas do complemento se ligarem
a  antígenos  com  essas  proteínas  acopladas.  Esses  antígenos  são  vistos  pelos  linfócitos  B  específicos  durante  a
resposta  imune  humoral,  e  funcionam  para  selecionar  as  células  B  que  se  ligam  aos  antígenos  com  afinidade
elevada. Este processo é discutido no Capítulo 7.
Embora  este  capítulo  tenha  sido  centrado  no  reconhecimento  dos  peptídeos  pelas  células  T  CD4+  e  T  CD8+
restritas ao MHC, existem outras populações menores de células T que reconhecem diferentes tipos de antígenos.
As células T natural killers (chamadas células NK‑T), que são diferentes das células natural killers (NK) descritas no
Capítulo 2, são específicas para lipídeos apresentados por moléculas CD1 tipo classe I, e células T γδ reconhecem
uma grande variedade de moléculas, algumas apresentadas por moléculas tipo classe I e outras aparentemente não
necessitando  de  processamento  específico  ou  apresentação.  As  funções  destas  células  e  o  significado  de  suas
particularidades incomuns ainda não são totalmente compreendidos.
Resumo
▪ A indução de respostas imunes aos antígenos proteicos de microrganismos depende de um sistema
especializado para capturar e apresentar esses antígenos para o reconhecimento pelas raras células T imaturas
específicas para qualquer antígeno. Os microrganismos e antígenos microbianos que entram no corpo pelo
epitélio são capturados pelas células dendríticas localizadas no epitélio e transportados para os linfonodos
regionais ou capturado pelas células dendríticas dos nódulos linfáticos e do baço. Os antígenos de proteínas dos
microrganismos são apresentados pelas células apresentadoras de antígenos (APC) para os linfócitos T imaturos
que recirculam através dos órgãos linfoides.
▪ As moléculas codificadas no complexo principal de histocompatibilidade (MHC) executam a função de
apresentar peptídeos derivados de antígenos proteicos.
▪ Os genes do MHC são altamente polimórficos. Seus produtos principais são as moléculas do MHC de classe I e
classe II, que contêm fendas de ligação ao peptídeo, em que são concentrados os resíduos polimórficos, e regiões
invariantes, que se ligam aos correceptores de CD4 e CD8, respectivamente.
▪ As proteínas que são ingeridas pelas APC do ambiente extracelular são proteoliticamente degradadas dentro das
vesículas das APC, e os peptídeos gerados ligam‑se às fendas das moléculas do MHC classe II recentemente
sintetizadas. CD4 liga‑se a uma parte invariante do MHC de classe II, uma vez que as células T auxiliares CD4+
podem ser ativadas somente pelos peptídeos associados ao MHC de classe II e derivados principalmente de
proteínas degradadas em vesículas, que são normalmente proteínas extracelulares ingeridas.
▪ As proteínas produzidas no citosol de células infectadas, ou que entram no citosol de fagossomos, são
degradadas por proteassomas, transportadas para o retículo endoplasmático pela TAP e ligam‑se às fendas das
moléculas de classe I do MHC recém‑sintetizadas. CD8 liga‑se a moléculas de MHC classe I, de modo que os
linfócitos T citotóxicos CD8+ podem ser ativados apenas por MHC de classe I associado a peptídeos derivados
da degradação proteassomalde proteínas citosólicas.
▪ O papel das moléculas de MHC na apresentação do antígeno assegura que as células T reconheçam apenas
antígenos proteicos associados à células e que o tipo correto de células T (auxiliar ou citotóxica) responda ao
tipo de microrganismo que a célula T seja mais capaz de combater.
▪ Os microrganismos ativam as APC para expressar proteínas de membrana (coestimuladores) e a secretar
citocinas que fornecem sinais que funcionam em conjunto com antígenos para estimular células T específicas. O
requisito para estes segundos sinais assegura que as células T respondam aos antígenos microbianos e não a
substâncias inofensivas, não microbianas.
▪ Os linfócitos B reconhecem proteínas, bem como antígenos não proteicos, mesmo em suas conformações nativas.
As células dendríticas foliculares apresentam os antígenos para células B do centro germinal e selecionam as
células B de alta afinidade durante as respostas imunes humorais.
Perguntas de revisão
1. Quando antígenos entram através da pele, em quais órgãos estão concentrados? Que tipo(s) celular(es)
desempenha(m) papel importante neste processo de captura de antígeno?
2. O que são as moléculas do MHC? Como as moléculas do MHC humano são chamadas? Como foram descobertas
as moléculas do MHC e qual é a sua função?
3. Quais são as diferenças entre os antígenos que são apresentados pelas moléculas de classe I e classe II do MHC?
4. Descreva a sequência de eventos pela qual as moléculas de classe I e classe II do MHC adquirem os antígenos
para exibição.
5. Quais subconjuntos de células T reconhecem os antígenos apresentados pelas moléculas de classe I e classe II do
MHC? Quais moléculas nas células T contribuem para sua especificidade para antígenos peptídicos associados
ao MHC de classe I ou classe II?
 
As respostas e as discussões das Perguntas de Revisão estão disponíveis em www.studentconsult.com.br.
CAP Í T U LO   4
Reconhecimento Antigênico no
Sistema Imunológico Adaptativo
Estrutura dos Receptores de Antígenos dos Linfócitos e
Desenvolvimento dos Repertórios Imunes
Receptores antigênicos dos linfócitos 
Anticorpos 
Receptores de Células T para Antígenos 
Desenvolvimento dos repertórios IMUNES 
Desenvolvimento do Linfócito 
Produção de Receptores de Antígenos Diversos 
Maturação e Seleção dos Linfócitos B 
Maturação e Seleção dos Linfócitos T 
Resumo 
Os receptores antigênicos apresentam papéis essenciais na maturação de linfócitos desde progenitores e em todas
as respostas  imunes adaptativas. Na  imunidade adaptativa, os  linfócitos  imaturos reconhecem os antígenos para
iniciar respostas, e as células T efetoras e anticorpos reconhecem os antígenos para desempenhar suas funções.
Linfócitos  B  e  T  expressam  diferentes  receptores  que  reconhecem  os  antígenos:  os  anticorpos  ligados  à
membrana nas células B e receptores das células T (TCR; do inglês, T cell receptors) nos linfócitos T. A principal
função dos receptores celulares no sistema imunológico, como em outros sistemas biológicos, é detectar estímulos
externos  (antígenos,  para  os  receptores  antigênicos  do  sistema  imunológico  adquirido)  e  iniciar  a  resposta  das
células  nas  quais  os  receptores  são  expressos.  Para  reconhecer uma grande variedade de  antígenos distintos,  os
receptores de antígenos dos linfócitos devem ser capazes de se ligar e distinguir entre muitas estruturas químicas,
frequentemente similares. Receptores de antígenos são clonalmente distribuídos, o que significa que cada clone de
linfócito é específico para um antígeno diferente e contém um único receptor, diferente dos receptores de todos os
outros  clones.  (Lembrando  que  um  clone  consiste  em  uma  célula‑mãe  e  sua  descendência.)  O  número  total  de
clones distintos de  linfócitos  é muito grande e  isso  faz  com que  toda a  coleção  forme o  repertório  imunológico.
Embora  cada  clone  de  linfócito  B  ou  linfócito  T  reconheça  um  antígeno  diferente,  os  receptores  de  antígenos
transmitem fundamentalmente os mesmos sinais bioquímicos em todos os linfócitos, e não estão relacionados com
a  especificidade.  Essas  características  de  reconhecimento  de  linfócitos  e  receptores  antigênicos  levantam  as
seguintes questões:
• Como os receptores antigênicos de linfócitos reconhecem os antígenos extremamente diversos e transmitem
sinais ativadores para as células?
• Quais são as diferenças nas propriedades de reconhecimento de receptores antigênicos de células B e T?
• Como é gerada a vasta diversidade das estruturas dos receptores de antígenos nos linfócitos? A diversidade do
reconhecimento antigênico implica a existência de muitas proteínas receptoras de antígenos estruturalmente
diferentes, mais do que pode ser racionalmente codificado por herança genômica (germline). Portanto, deve
haver mecanismos especiais para a geração dessa diversidade.
Neste capítulo descreveremos as estruturas dos receptores de antígenos dos linfócitos B e T e o modo como esses
receptores  reconhecem  os  antígenos.  Nós  também  discutimos  como  a  diversidade  dos  receptores  antigênicos  é
gerada durante o processo de desenvolvimento dos linfócitos, dando origem ao repertório de linfócitos maduros. O
processo de ativação dos linfócitos induzido por antígeno é descrito nos capítulos posteriores.
Receptores antigênicos dos linfócitos
Os receptores de antígenos dos linfócitos B e T apresentam várias características importantes para a função desses
receptores na imunidade adaptativa (Fig. 4‑1). Embora esses receptores apresentem muitas semelhanças em termos
de estrutura e mecanismos de sinalização, existem diferenças fundamentais relacionadas com os tipos de estruturas
antigênicas que as células B e as células T reconhecem.
• Anticorpos vinculados à membrana, que funcionam como receptores antigênicos do linfócito B, podem
reconhecer muitos tipos de estruturas químicas, enquanto a maioria dos receptores de célula T reconhece
apenas peptídeos ligados a moléculas no complexo principal de histocompatibilidade (MHC; do inglês,
major histocompatibility complex). Os receptores de antígenos dos linfócitos B e os anticorpos que as células
B secretam são capazes de reconhecer formas ou conformações de macromoléculas incluindo proteínas,
lipídeos carboidratos e ácidos nucleicos, bem com a subdivisão de molécula química (do inglês moieties)
menores e mais simples. Esta ampla especificidade das células B para tipos estruturalmente diferentes de
moléculas permite que os anticorpos reconheçam diversos patógenos e toxinas em sua forma nativa. Em
extremo contraste, a maioria das células T vê apenas peptídeos, e somente quando esses peptídeos são
mostrados nas células apresentadoras de antígeno (APC; do inglês, antigen‑presenting cells) ligados a moléculas
do complexo principal de histocompatibilidade (MHC). Esta especifidade das células T limita o reconhecimento
delas para apenas microrganismos associados a células (Cap. 3).
• Moléculas receptoras de antígenos consistem em regiões (domínios) que estão envolvidas no reconhecimento
antigênico – e, dessa forma, variam entre os clones dos linfócitos – e outras regiões requeridas para a
integridade estrutural e para as funções efetoras – e, portanto, são relativamente conservadas entre todos os
clones. As porções de reconhecimento antigênico entre os receptores são chamadas regiões variáveis (V), e as
porções preservadas são as regiões constantes (C). Mesmo em cada região V, a maior parte da variabilidade das
sequências é concentrada em curtos trechos, que são chamados de regiões hipervariáveis, ou regiões
determinantes da complementaridade (CDR; do inglês, complementary‑determining regions), porque elas formam
a parte do receptor que se liga ao antígeno (i.e, são complementares à forma dos antígenos). Por concentrar
sequências variáveis em pequenas regiões dos receptores, é possível maximizar a variabilidade da parte de
ligação ao antígeno, enquanto a estrutura básica dos receptores é mantida. Conforme será discutidoposteriormente, existem mecanismos especiais no desenvolvimento de linfócitos para criar genes que codificam
diferentes regiões variáveis de proteínas receptoras antigênicas em clones individuais.
• Cadeias receptoras antigênicas estão associadas às proteínas da membrana invariante, cuja função é fornecer
sinais intracelulares que são acionados pelo reconhecimento do antígeno (Fig. 4‑1). Tais sinais, que são
transmitidos para o citosol e o núcleo, podem fazer com que um linfócito divida‑se, diferencie‑se ou, em certas
circunstâncias, morra. Assim, essas duas funções dos receptores de antígenos dos linfócitos – reconhecimento
antigênico específico e sinal de transdução – são mediadas por diferentes polipeptídeos. Isso novamente
permite a variabilidade a ser segregada em um grupo de moléculas, os próprios receptores, enquanto deixa a
função preservada da transdução de sinal em outras proteínas invariantes. O conjunto associado dos receptores
de antígenos da membrana plasmática e as moléculas sinalizadoras nos linfócitos B é chamado de complexo
receptor da célula B (BCR; do inglês, B cell receptor), e nos linfócitos T é chamada de complexo receptor da
célula T (TCR; do inglês, T cell receptor). Quando as moléculas de antígeno se ligam aos receptores antigênicos
dos linfócitos, as proteínas de sinalização associadas aos complexos receptores são trazidas e aproximam‑se.
Como resultado, as enzimas ligadas à porção citoplasmática das proteínas sinalizadoras catalisam a fosforilação
de outras proteínas. A fosforilação desencadeia cascatas de sinalização complexas que culminam na ativação
transcricional de muitos genes e na produção de numerosas proteínas que medeiam a resposta dos linfócitos.
Retornaremos ao processo de ativação dos linfócitos T e B nos Capítulos 5 e 7, respectivamente.
• Os anticorpos existem em duas formas, como receptores de antígenos ligados à membrana das células B ou
como proteínas secretadas, mas TCR existem somente como receptores de membrana nas células T.
Anticorpos secretados estão presentes no sangue e nas secreções das mucosas, onde eles agem para defender
contra microrganismos (i.e., são moléculas efetoras da imunidade humoral). Anticorpos são também chamados
de imunoglobulinas (Igs), referindo‑se a proteínas que conferem imunidade com características da mobilidade
eletroforética lenta das globulinas. Anticorpos secretados reconhecem antígenos microbianos e toxinas por meio
de seus domínios variáveis, do mesmo modo que os receptores de antígenos ligados à membrana dos linfócitos
B. As regiões constantes de alguns anticorpos secretados têm a capacidade de se ligar a outras moléculas que
participam da eliminação de antígenos: essas moléculas incluem receptores em fagócitos e proteínas do sistema
complemento. Assim, anticorpos têm diferentes funções em diversos estágios na resposta da imunidade
humoral: anticorpos ligados à membrana nas células B reconhecem antígenos e iniciam a resposta, e anticorpos
secretados neutralizam e eliminam microrganismos e suas toxinas na fase efetora da imunidade humoral. Na
imunidade mediada por células, a função efetora de eliminação dos microrganismos é realizada pelos próprios
linfócitos T e por outros leucócitos que respondem às células T. Os receptores de antígenos das células T estão
envolvidos somente no reconhecimento antigênico e na ativação da célula T, e essas proteínas não são
secretadas e não medeiam as funções efetoras.
FIGURA 4­1  Propriedades dos anticorpos e receptores de antígenos das células T (TCR). 
Anticorpos (também chamados de imunoglobulinas) podem ser expressos como receptores de
membrana ou proteínas secretadas; TCR funcionam apenas como receptores de membrana. Quando a
imunoglobulina (Ig) ou as moléculas de TCR reconhecem antígenos, sinais são liberados para os
linfócitos pelas proteínas associadas aos receptores de antígenos. Os receptores de antígenos e as
proteínas sinalizadoras ligadas formam os complexos receptores da célula B (BCR) e TCR. Note que
receptores de antígenos únicos são exibidos reconhecendo antígenos, mas a sinalização geralmente
requer a ligação de dois ou mais receptores ligados às moléculas antigênicas adjacentes. As
características importantes dessas moléculas de reconhecimento antigênico estão resumidas. APC,
células apresentadoras de antígenos; MHC, complexo principal de histocompatibilidade.
Com  essa  introdução,  descrevemos  em  seguida  os  receptores  de  antígenos  dos  linfócitos,  primeiramente  os
anticorpos e então os receptores de células T.
Anticorpos
Uma molécula de  anticorpo  é  composta de quatro  cadeias polipeptídicas,  sendo duas  cadeias pesadas  (H; do
inglês, heavy) idênticas e duas cadeias leves (L; do inglês, light) idênticas, onde cada cadeia contém uma região
variável e uma região constante (Fig. 4‑2). As quatro cadeias estão agregadas de modo a formar uma molécula em
formato de Y. Cada cadeia  leve está  ligada a uma cadeia pesada, e as duas cadeias pesadas estão  ligadas uma à
outra,  todas  ligadas  por  pontes  dissulfeto. Uma  cadeia  leve  é  composta  por  um domínio V  e  um C,  e  a  cadeia
pesada, por um domínio V e  três ou quatro domínios C. Cada domínio  se dobra  em uma  forma  tridimensional
característica,  denominada  domínio  de  imunoglobulina  (Ig),  (Fig.  4‑2, D).  Um  domínio  de  Ig  consiste  em  duas
camadas de folhas β pregueadas e unidas por uma ponte dissulfeto. Os filamentos adjacentes de cada folha β são
conectados  por  circuitos  protuberantes  curtos;  em  moléculas  de  Ig,  esses  circuitos  compõem  os  três  CDR
responsáveis  pelo  reconhecimento  do  antígeno. Domínios  de  imunoglobulina  estão  presentes  em muitas  outras
proteínas do sistema imune, bem como fora do sistema imunológico, e a maioria das proteínas está envolvida na
resposta  aos  estímulos  do  meio  e  de  outras  células.  Todas  essas  proteínas  são  consideradas  membros  da
superfamília das imunoglobulinas e podem ter se desenvolvido de um gene ancestral comum.
FIGURA 4­2  Estrutura dos anticorpos. 
São exibidos os diagramas esquemáticos de A, uma molécula de imunoglobulina G (IgG), e B, uma
molécula da forma de membrana da IgM, ilustrando os domínios das cadeias pesadas e leves e as
regiões da proteína que participam do reconhecimento antigênico e das funções efetoras. N e C
referem­se às extremidades aminoterminal e carboxiterminal das cadeias polipeptídicas,
respectivamente. C, A estrutura cristalina de uma molécula de IgG secretada ilustra os domínios e sua
orientação espacial; as cadeias pesadas são de cores azul e vermelha, as cadeias leves são verdes, e
carboidratos são cinza. D, Um diagrama de fita do domínio V da Ig mostra a estrutura básica da folha β­
pregueada e os laços salientes que formam as três CDR. CDR, regiões de determinação da
complementaridade. (C, Cortesia de Dr. Alex McPherson, University of California, Irvine.)
O local de ligação ao antígeno de um anticorpo é composto das regiões V de ambas as cadeias, pesadas e leves,
e o núcleo na estrutura do anticorpo contém dois locais idênticos de ligação ao antígeno (Fig. 4‑2). Cada região
variável da cadeia pesada (chamada de VH) ou da cadeia leve (chamada de VL) possui três regiões hipervariáveis,
ou CDR. Dentre as três, a maior variabilidade é encontrada na CDR3, localizada na junção das regiões V e C. Como
pode ser previsto a partir dessa variabilidade, CDR3 é também a porção da molécula de Ig com maior contribuição
na  ligação  antigênica.  Partes  funcionalmente  distintas  de  moléculas  de  anticorpos  foram  primeiramente
identificadas  com  base  em  fragmentos  gerados  por  proteólise.  O  fragmento  de  um  anticorpo  que  contém  uma
cadeia leve inteira (com seus domínios V e C individualizados) ligada aos domínios V e primeiros domínios C de
uma cadeia pesada contém a porção do anticorpo requerida para o reconhecimento antigênico, sendo denominada
Fab  (fragmento  de  ligação  do  antígeno;  do  inglês,  fragment  antigen‑binding).  Os  demais  domínios  C  dacadeia
pesada formam a região Fc (fragmento, cristalino); este fragmento tende a cristalizar em solução. Em cada molécula
de Ig há duas regiões de Fab idênticas em que o antígeno se liga, e uma região Fc que é responsável pela maioria
das atividades biológicas e  funções efetoras dos anticorpos.  (Como será descrito posteriormente, alguns  tipos de
anticorpos existem como multímeros de duas ou cinco moléculas de Ig  ligadas umas às outras.) Entre as regiões
Fab e Fc da maioria das moléculas de anticorpo há uma região flexível chamada de região de dobradiça (dobrável).
A  região  de  dobradiça  permite  que  duas  regiões  Fab  de  ligação  de  antígenos  de  cada  molécula  de  anticorpo
movam‑se independentemente, possibilitando a elas ligarem‑se simultaneamente a epítopos antigênicos que estão
separados um do outro por distâncias variadas.
A  ponta  C  terminal  da  cadeia  pesada  pode  estar  ancorada  na  membrana  plasmática,  como  observado  nos
receptores das células B, ou pode terminar em uma extremidade que não tem uma âncora de membrana, de modo
que o anticorpo é produzido como uma proteína secretada. As cadeias leves no receptor de célula B não são ligadas
às membranas celulares.
Há cinco tipos de cadeias pesadas, denominadas μ, δ, γ, ɛ and α, que diferem em suas regiões C. Em humanos,
há  quatro  subtipos  de  cadeia  γ  e  dois  subtipos  de  cadeia  α. Anticorpos  que  contêm diferentes  cadeias  pesadas
pertencem a diferentes classes ou isótipos, e são denominados de acordo com a cadeia pesada (IgM, IgD, IgG, IgE
e  IgA).  Cada  isótipo  tem  propriedades  física,  biológica  e  funções  efetoras  distintas  (Fig.  4‑3).  Os  receptores  de
antígenos dos  linfócitos B virgens, que são células maduras, mas que ainda não encontraram os antígenos, são a
IgM e a IgD ligadas à membrana. Após a estimulação por antígenos e linfócitos T auxiliares, o clone de linfócito B
antígeno‑específico pode expandir‑se e diferenciar‑se em uma progênie que secreta anticorpos. Algumas progênies
de IgM e IgD expressando células B podem secretar IgM, e outras progênies das mesmas células B podem produzir
anticorpos de outras classes de cadeias pesadas. Essa mudança na produção do isótipo da Ig é chamada de troca da
classe  (ou  isótipo)  da  cadeia  pesada;  seu  mecanismo  e  sua  importância  serão  discutidos  posteriormente,  no
Capítulo 7. Embora as regiões C da cadeia pesada possam ser trocadas durante a resposta imunológica humoral,
cada clone de célula B mantém a especificidade, porque as regiões V não são alteradas.
FIGURA 4­3  Características dos principais isótipos (classes) de anticorpos. 
A tabela resume algumas características importantes dos principais isótipos de anticorpos humanos.
Isótipos são classificados com base na sua cadeia pesada (H); cada um pode conter tanto a cadeia leve
κ quanto a cadeia λ. O diagrama esquemático ilustra as estruturas distintas das formas secretadas
desses anticorpos. Note que a IgA consiste em duas subclasses, chamadas de IgA1 e IgA2, e a IgG
consiste em quatro subclasses, chamadas de IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. (Por motivos históricos, são
dados diferentes nomes às subclasses de IgG em outras espécies; em camundongos, elas são
denominadas IgG1, IgG2a, IgG2b e IgG3.) O domínio das cadeias pesadas em cada isótipo está
identificado. As concentrações plasmáticas são valores médios, em indivíduos normais.
Os dois tipos de cadeias leve, denominadas κ e λ, diferem em suas regiões C. Cada célula B expressa κ ou λ, mas
não  ambos. Cada  tipo de  cadeia  leve pode  combinar  com qualquer  tipo de  cadeia pesada  em uma molécula de
anticorpo, mas diferentemente das cadeias pesadas, os dois tipos de cadeias leves não têm diferença funcional. As
classes  de  cadeia  leve  (κ  ou  λ)  também  permanecem  inalteradas  durante  a  vida  de  cada  clone  de  célula  B,
independentemente de ter ocorrido ou não troca da classe da cadeia pesada.
Ligação dos antígenos pelos anticorpos
Anticorpos são capazes de se ligar a uma ampla variedade de antígenos, incluindo macromoléculas e pequenas
moléculas químicas. A razão para  isso é que o circuito CDR de  ligação ao antígeno das moléculas do anticorpo
pode se juntar para formar fendas capazes de acomodar pequenas moléculas ou para formar uma superfície plana,
que é capaz de acomodar muitas moléculas maiores, incluindo partes de proteínas (Fig. 4‑4). Anticorpos ligam‑se
aos antígenos por  ligações não  covalentes,  reversíveis,  incluindo pontes de hidrogênio,  interações hidrofóbicas  e
interações com base nas cargas. As partes dos antígenos que são reconhecidas pelos anticorpos são chamadas de
epítopos,  ou  determinantes.  Diferentes  epítopos  de  antígenos  proteicos  podem  ser  reconhecidos  com  base  na
sequência de aminoácidos alongados  (epítopos  lineares) ou na  forma  (epítopos  conformacionais). Alguns desses
epítopos  estão  escondidos  na  molécula  antigênica  e  são  expostos  como  um  resultado  de  uma  alteração  físico‑
química.
FIGURA 4­4  Ligação de um antígeno por um anticorpo. 
Este modelo de uma proteína antigênica ligada a uma molécula de anticorpo mostra como o sítio de
ligação do antígeno pode acomodar macromoléculas solúveis em sua conformação nativa (dobrada).
As cadeias pesadas do anticorpo estão em vermelho, as cadeias leves são amarelas e o antígeno está
colorido em azul. (Cortesia de Dr. Dan Vaughn, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY.)
A força com a qual uma superfície de ligação de antígeno se  liga a um epítopo de um antígeno é chamada de
afinidade  de  interação.  A  afinidade  é  frequentemente  expressa  pela  constante  de  dissociação  (Kd),  que  é  a
concentração molar  requerida  de  um  antígeno  para  ocupar metade  das moléculas  de  anticorpo  disponíveis  em
solução;  quanto  menor  a  Kd,  mais  alta  é  a  afinidade.  A  maioria  dos  anticorpos  produzidos  em  uma  resposta
imunológica primária  tem Kd entre 10−6  e 10−9 M; no entanto,  com estimulação repetida  (p. ex.,  em uma resposta
imunológica secundária), a afinidade aumenta para Kd  entre 10−8  e 10−11 M. Esse aumento na  força de  ligação do
antígeno é chamado de maturação da afinidade (Cap. 7). Cada molécula de anticorpo IgG, IgD e IgE tem dois sítios
de ligação de antígeno. A IgA secretada é um dímero e, dessa forma, possui quatro sítios de ligação ao antígeno, e a
IgM secretada é um pentâmero, com 10 sítios de ligação ao antígeno. Portanto, cada molécula de anticorpo pode
ligar dois a 10 epítopos de um antígeno, ou epítopos em dois ou mais antígenos próximos. A força total de ligação é
muito  maior  que  a  afinidade  de  um  único  antígeno  ligado  a  um  anticorpo,  e  é  chamada  de  avidez  de  uma
interação. Anticorpos produzidos contra um antígeno podem ligar outros antígenos estruturalmente similares. A
ligação a epítopos similares denomina‑se reação cruzada.
Em  linfócitos  B,  as moléculas  de  Ig  ligadas  à membrana  estão  associadas  não  covalentemente  a  outras  duas
proteínas chamadas Igα e Igβ, e as três proteínas formam o complexo receptor da célula B. Quando o receptor de
célula B reconhece o antígeno, Igα e Igβ transmitem os sinais para o interior da célula B, que inicia o processo de
ativação  da  célula  B.  Este  e  outros  sinais  de  ativação  da  resposta  imunológica  humoral  serão  discutidos
posteriormente, no Capítulo 7.
Anticorpos Monoclonais
A constatação de que um clone de célula B faz um anticorpo de apenas uma especificidade tem sido explorada para
produzir anticorpos monoclonais, um dos mais importantes avanços tecnológicos em imunologia, com implicações
que estavam fora do alcance para a clínica médica e a pesquisa. Para produzir anticorpos monoclonais, células B,
que têm o menor tempo de vida in vitro, são obtidas de um animal imunizado com um antígeno e são fundidas com
células de mielomas  (tumores de células do plasma), que podem ser propagadas  indefinidamente em cultura de
tecido (Fig. 4‑5). A linha celular de mieloma utilizada necessitade uma enzima específica, como resultado de que
estas  células  não  podem  crescer  na  presença  de  um determinado  fármaco  tóxico;  células  fundidas,  que  contêm
tanto  o mieloma  quanto  núcleos  de  células  B  normais,  no  entanto,  crescem na  presença  do  fármaco,  porque  as
células B normais fornecem a enzima que falta. Assim, pela fusão de duas populações celulares e selecionando‑as
por meio da cultura com fármacos, torna‑se possível o crescimento de apenas células fundidas derivadas de células
B e de mielomas, chamadas de hibridomas. Estas crescem continuamente, tendo adquirido propriedade imortal do
tumor  de  mieloma.  De  uma  população  de  hibridomas  é  possível  selecionar  e  expandir  células  que  crescem
continuamente e que secretam o anticorpo com a especificidade desejada; tais anticorpos, derivados de uma única
célula B clone, são anticorpos monoclonais homogêneos. Isso significa que é possível fazer anticorpos monoclonais
contra praticamente qualquer antígeno.
FIGURA 4­5  Geração de hibridomas e anticorpos monoclonais. 
Neste procedimento, as células do baço de um camundongo imunizado com um antígeno conhecido
são fundidas com uma linha celular de um mieloma com deficiência de enzima que não secreta
imunoglobulinas por conta própria. As células fundidas são, então, colocadas em um meio selecionado,
que permite a sobrevivência apenas de híbridos imortalizados – as células B normais fornecem a
enzima que falta para o mieloma, e as células B não fundidas não podem sobreviver indefinidamente.
Essas células híbridas são cultivadas como clones de uma única célula e testadas para a secreção de
anticorpo da especificidade desejada. O clone produzindo este anticorpo é expandido e torna­se uma
fonte do anticorpo monoclonal.
FIGURA 4­6  Anticorpos monoclonais selecionados em uso clínico. 
A tabela descreve alguns dos anticorpos monoclonais aprovados para o tratamento de vários tipos de
doenças ou em estudo clínico para essas doenças.
A maioria dos anticorpos monoclonais é feita pela fusão de células de camundongos imunizados com mielomas
murinos.  Tais  anticorpos  monoclonais  de  camundongos  não  podem  ser  injetados  repetidamente  em  humanos,
porque  o  sistema  imunológico  humano  vê  as  imunoglobulinas  murinas  como  antígenos  estranhos  e  produz
resposta  imune contra os anticorpos  injetados. Esse problema foi resolvido pela engenharia genética mantendo a
região V  ligada  ao  antígeno do  anticorpo monoclonal murino  e pela  substituição do  restante da  Ig  com uma  Ig
humana;  tais  anticorpos  “humanizados”  são  aceitáveis  para  a  administração  em  humanos  (embora,  com  o  uso
prolongado, até mesmo alguns anticorpos monoclonais humanizados possam induzir respostas de anticorpos anti‑
Ig em indivíduos tratados). Mais recentemente, anticorpos monoclonais foram gerados utilizando‑se a tecnologia
do DNA recombinante para clonar o DNA que codifica os anticorpos humanos de especificidade desejada. Outra
abordagem  é  a  substituição  de  genes  de  Ig  de  camundongos  por  anticorpos  humanos  e  a  imunização  desses
camundongos  com  um  antígeno  para  produzir  anticorpos  humanos  específicos.  Atualmente,  os  anticorpos
monoclonais  são  amplamente  utilizados  como  terapêuticos  e  reagentes  diagnósticos  em  muitas  doenças  em
humanos.
Receptores de Células T para Antígenos
O TCR, que reconhece antígenos peptídicos apresentados pelas moléculas de MHC, é um heterodímero ligado à
membrana, composto de uma cadeia α e uma cadeia β, cada uma contendo uma região variável (V) e uma região
constante (C) (Fig. 4‑7). As regiões V e C são homólogas às regiões V e C das imunoglobulinas. Na região V da cada
cadeia do TCR há três regiões hipervariáveis, ou determinantes da complementaridade, cada uma correspondendo
a uma alça do domínio. Como nos anticorpos, a região CDR3 é a mais variável entre os diferentes TCR.
FIGURA 4­7  A estrutura do receptor de antígenos da célula T (TCR). 
O diagrama esquemático do αβ TCR (à esquerda) mostra os domínios de um TCR específico para um
complexo peptídeo­MHC. A porção que se liga ao antígeno do TCR é formada pelos domínios Vα e Vβ.
N e C referem­se às extremidades aminoterminal e carboxiterminal dos polipeptídeos. O diagrama em
fita (à direita) mostra a estrutura da porção extracelular do TCR como revelado pela cristalografia em
raios X. (De Bjorkman PJ. MHC restriction in three dimensions: a view of T cell receptor/ligand interactions. Cell 89:167–170, 1997. © Cell Press; com
permissão.)
Reconhecimento do Antígeno pelo TCR
Tanto a cadeia α como a cadeia β do TCR participam do reconhecimento específico das moléculas de MHC e
peptídeos ligados (Fig. 4‑8). Uma das mais marcantes características do reconhecimento antigênico pelas células T
resultou  da  análise  cristalográfica  de  raios  X  de  TCR  ligados  a  complexos  peptídeo‑MHC,  em  que  cada  TCR
reconhece apenas um de três resíduos do peptídeo associado ao MHC.
FIGURA 4­8  Reconhecimento do complexo peptídeo­MHC por um receptor de antígeno da
célula T. 
O diagrama em fita é desenhado a partir de uma estrutura cristalográfica da porção extracelular de um
complexo peptídeo­MHC ligado a um TCR que é específico para o peptídeo apresentado pela molécula
de MHC. O peptídeo pode ser observado ligado no topo da fenda da molécula de MHC, e um resíduo de
peptídeo está em contato com a região V do TCR. A estrutura das moléculas de MHC e suas funções
como peptídeos mostrando proteínas são descritas no Capítulo 3. β2m, β2­microglobulina; MHC,
complexo principal de histocompatibilidade; TCR, receptor de célula T. (De Bjorkman PJ: MHC restriction in three
dimensions: a view of T cell receptor/ligand interactions. Cell 89:167–170, 1997. © Cell Press; com permissão.)
O TCR reconhece o antígeno, mas como parte da membrana de Ig na célula B, o TCR é  incapaz de transmitir,
sozinho, sinais para a célula T. Existe um complexo de proteínas associado com o complexo TCR, denominado CD3
e proteínas ξ, que, junto com o TCR, formam o complexo TCR (Fig. 4‑1). CD3 e cadeias ξ  transmitem alguns dos
sinais  que  são  iniciados  quando  o  TCR  reconhece  antígeno.  Adicionalmente,  ativação  de  célula  T  requer
participação de molécula correceptor CD4 ou CD8, que reconhece porções não polimórficas das moléculas de MHC
e  também  transmite  sinais  ativadores.  As  funções  dessas  proteínas  associadas  ao  TCR  e  correceptores  são
discutidas no Capítulo 5.
Reconhecimento  de  antígenos  pelos  receptores  de  linfócitos  B  e  T  difere  em  aspectos  importantes  (Fig.  4‑9)
Anticorpos podem se ligar a muitos tipos de estrutura química, frequentemente com alta afinidade; por essa razão,
anticorpos  podem  ligar  e  neutralizar  diversos  micróbios  e  toxinas  que  podem  estar  presentes  em  baixas
concentrações na circulação. TCR apenas reconhece complexos peptídicos de MHC e liga‑se a esses complexos com
baixa afinidade, o que pode explicar a ligação das células T a APC que precisam ser reforçadas adicionalmente por
moléculas de adesão da superfície celular (Cap. 5). A estrutura tridimensional do TCR é semelhante com a região
Fab de uma molécula Ig. Diferentemente dos anticorpos, ambas as cadeias TCR estão ancoradas na membrana do
plasma;  TCR  não  são  produzidas  em  uma  forma  secretora  e  não  passam  por  troca  de  classe  ou  afinidade  de
maturação durante a vida da célula.
FIGURA 4­9  Características do reconhecimento antigênico por imunoglobulinas e receptores
de antígenos das células T. 
Diferenças e similaridades importantes de moléculas Ig e TCR, os receptores de antígenos dos
linfócitos B e T, respectivamente.
Entre as células T do corpo, 5% a 10% expressam receptores compostos de cadeias gama (γ) e cadeias delta (δ),
que  são  estruturas  similares  ao  TCR  αβ,  mas  apresentam  especificidade  muito  diferente.  O  TCR  γδ  pode
reconhecer  uma  variedade  de  antígenos  proteicos  e  não  proteicos,  que  geralmente  não  são  apresentadospor
moléculas clássicas do MHC. Células T que expressam TCR γδ são abundantes no epitélio. Essa observação sugere
que  as  células  T  γδ  reconhecem  patógenos  comumente  encontrados  na  superfície  epitelial;  no  entanto,  nem  a
especificidade  nem  a  função  dessas  células  T  estão  bem  estabelecidas.  Outra  subpopulação  de  células  T,
representando menos  que  5% das  células do  total  de  todas  as  células T,  expressa marcadores de  células natural
killer,  as quais  são denominadas  células T natural killer  (células NK‑T). As  células NK‑T expressam TCR αβ com
diversidade  limitada,  mas  reconhecem  antígenos  de  lipídeos  apresentados  por  moléculas  não  polimórficas
semelhantes ao MHC. As funções das células NK‑T ainda não são bem compreendidas.
Desenvolvimento dos repertórios imunes
Agora  que  foi  discutida  a  estrutura  dos  receptores  de  linfócitos  B  e  T  e  como  esses  receptores  reconhecem
antígenos,  a  próxima  questão  é  como  a  enorme  diversidade  desses  receptores  é  produzida.  Como  previsto  na
hipótese de seleção clonal, há muitos clones de linfócitos com especificidades distintas, talvez tanto quanto 109, e
estes clones aumentam antes de encontrar com o antígeno. Não há genes suficientes no genoma humano para cada
possível  receptor ser codificado por um gene diferente. Na realidade, o sistema  imune desenvolveu mecanismos
para  gerar  receptor  de  antígenos  extremamente  diversos,  e  a  geração  de  diversos  receptores  está  intimamente
relacionada com o processo de maturação do linfócito B e T.
O objetivo da maturação do linfócito é gerar o maior número possível de células com receptores de antígenos
diversos (com um receptor em cada célula) e então preservar as células com receptores úteis. A geração de grande
número de receptores (tanto quanto vários bilhões) é um processo molecular que não pode ser influenciado pelo o
que é reconhecido pelo receptor, porque o reconhecimento deve seguir a geração e expressão do receptor. Uma vez
que  receptores  de  antígenos  são  expressos  em  linfócitos  em  desenvolvimento,  processo  de  seleção  promove  a
sobrevivência das  células  com  receptores úteis  e  eliminação de  células  que não podem  reconhecer  antígenos no
indivíduo ou com potencial de causar dano. Cada um desses eventos será discutido posteriormente.
Desenvolvimento do Linfócito
O  desenvolvimento  dos  linfócitos  da  medula  óssea  envolve  os  progenitores  hematopoéticos  para  linhagens
celulares B ou T, a proliferação desses progenitores, o rearranjo e a expressão dos genes de receptor de antígeno,
e  eventos  seletivos  para  preservar  e  expandir  células  que  potencialmente  expressam  receptores  de  antígenos
úteis (Fig. 4‑10). Esses passos são comuns para linfócitos B e T, mesmo que linfócitos B amadureçam no timo. Cada
processo  que  ocorre  durante  a  maturação  do  linfócito  tem  uma  função  especial  na  geração  do  repertório  de
linfócitos.
• Comprometimento da linhagem de célula B ou célula T está associado a mudanças em progenitores de
linfócito comum na medula óssea. Essas mudanças incluem a ativação de várias linhagens específicas de
fatores de transição e aumentaram a acessibilidade de Ig e genes TCR para a maquinaria de recombinação
genética, descrito posteriormente.
• Linfócitos imaturos passam por proliferação por vários estágios durante sua maturacão. Proliferação no
desenvolvimento de linfócitos é necessária para assegurar que um número adequado de células estará
disponível para expressar receptores de antígenos úteis e maduros em linfócitos funcionalmente competentes. A
proliferação e a sobrevivência dos precursores iniciais dos linfócitos são estimuladas principalmente por um
fator de crescimento, a interleucina‑7 (IL‑7), que é produzida pelas células estromais da medula óssea e do timo.
A IL‑7 mantém e expande o número de progenitores dos linfócitos (principalmente progenitores de células
T em humanos, e precursores de células B e T em camundongos) antes de eles expressarem receptores
de antígenos, gerando assim grande quantidade de células, nas quais diversos receptores de antígenos podem
ser produzidos. Proliferação expansiva ainda maior das linhagens celulares B e T ocorre após os linfócitos em
desenvolvimento concluírem o rearranjo dos primeiros genes do receptor antígeno e montarem um receptor de
pré‑antígeno (descrito posteriormente). Este passo é um ponto de verificação da qualidade no desenvolvimento
dos linfócitos que garante a preservação de células com receptores funcionais.
• Os linfócitos são selecionados em vários estágios durante o processo de maturação, de modo a preservar sua
capacidade de especificidade. A seleção baseia‑se na expressão dos componentes intactos dos receptores de
antígenos e como eles são reconhecidos. Conforme será discutido posteriormente, muitas tentativas para gerar
receptores antigênicos falharam por causa de erros durante o processo de recombinação de genes. Portanto,
pontos de verificação são necessários para que somente as células com receptores antigênicos intactos
e funcionais sejam selecionadas para sobreviver e proliferar. Pré‑ ‑linfócitos e linfócitos imaturos que falham na
expressão de receptores de antígenos morrem por apoptose (Fig. 4‑10). Rearranjo do gene no desenvolvimento
de linfócitos aleatoriamente gera receptores de antígeno com especificidade mais diversa. Alguns desses
receptores podem ser incapazes de reconhecer antígenos no indivíduo; por exemplo, se acontecer que o TCR
seja específico para uma molécula MHC que não está presente no indivíduo. Com o objetivo de preservar
células T que serão funcionais, células T imaturas são selecionadas para sobreviver apenas se elas reconhecem
moléculas MHC no timo. Este processo, chamado de seleção positiva, assegura que células que completem a
maturação sejam capazes de reconhecer antígenos apresentados pelas mesmas moléculas MHC nas APC (que
são as únicas moléculas de MHC que estas células podem encontrar normalmente). Outros receptores de
antígeno podem reconhecer antígenos próprios. Portanto, outro processo de seleção é necessário para eliminar
esses linfócitos potencialmente perigosos e evitar o desenvolvimento de respostas autoimune. O mecanismo que
elimina fortemente linfócitos B e T autorreativos é denominado seleção negativa.
FIGURA 4­10  Estágios da maturação de linfócitos. 
Durante a maturação, linfócitos B e T passam por ciclos de proliferação e expressão de proteínas dos
receptores de antígenos por recombinação gênica. Células que falham na expressão dos receptores
intactos funcionais morrem por apoptose, pois não recebem os sinais necessários para a
sobrevivência. No fim do processo, as células passam pela seleção positiva e negativa. Os linfócitos
apresentados podem ser células B ou T.
Os processos de maturação e seleção de linfócitos B e T compartilham algumas características importantes, mas
diferem em muitos aspectos. Começamos com o evento central que é comum a ambas as linhagens: a recombinação
e a expressão de genes de receptores antigênicos.
Produção de Receptores de Antígenos Diversos
A  formação  de  genes  funcionais  que  codificam  os  receptores  antigênicos  de  linfócitos  B  e  T  é  iniciada  pela
recombinação  somática  dos  segmentos  de  genes  que  codificam  para  as  regiões  variáveis  dos  receptores,  e  a
diversidade é gerada durante esse processo.
Genes de Receptor de Antígenos Herdados
As células‑tronco hematopoéticas da medula óssea e os progenitores linfoides iniciais contêm genes de Ig e TCR na
sua configuração herdada ou na  linhagem germinativa. Nessa configuração, os  loci da cadeia pesada e da cadeia
leve da Ig e os loci das cadeias α e β do TCR contêm segmentos de gene com múltiplas regiões variáveis (V), cerca
de 100; e um ou poucos genes da cadeia constante (C). (Fig. 4‑11). Entre os genes V e C existem grupos de várias
sequências de codificação curtas, chamadas de segmentos gênicos de diversidade (D) e de junção (J). (Todosos loci
de receptores de antígenos contêm genes V, J e C, mas somente as cadeias pesadas de Ig e os loci da cadeia TCRβ
também contêm segmentos gênicos D.)
FIGURA 4­11  A organização dos loci do receptor de antígenos na linhagem germinativa. 
Na linhagem germinativa, os loci dos genes do receptor de antígenos que foram herdados contêm
segmentos codificadores (éxons, mostrados aqui como blocos coloridos de diversos tamanhos) que
estão separados por segmentos que não se expressam (íntrons, mostrados aqui na forma de secções
cinza). Cada região constante (C) da cadeia pesada das Ig e da região C do receptor de célula T (TCR)
consiste em múltiplos éxons que codificam os domínios das regiões C; a organização do éxons Cμ no
locus da cadeia pesada das Ig é usada como exemplo. Os diagramas mostram os loci do receptor de
antígenos dos seres humanos; a organização básica é a mesma em todas as espécies, mas a ordem
exata e o número de genes podem variar. O tamanho dos segmentos e a distância entre eles não estão
na escala real. D, diversidade; J, junção; L, sequência­líder (uma pequena extensão de nucleotídeos
que guia as proteínas através do retículo endoplasmático, sendo clivada das proteínas maduras); V,
variável.
Recombinação Somática e Expressão dos Genes de Receptor de Antígeno
O comprometimento do progenitor do linfócito para tornar‑se um linfócito B está associado à recombinação de um
segmento gênico aleatoriamente selecionado no locus das cadeias pesadas de Ig – primeiro um segmento genético D
com um segmento J, seguido pelo rearranjo de um segmento V fundido com o elemento D‑J (Fig. 4‑12). Assim, a
célula B comprometida, mas ainda em desenvolvimento, agora tem um éxon recombinado V‑D‑J no locus da cadeia
pesada. Este gene é transcrito e, na transcrição primária, o éxon VDJ é unido aos éxons da região C da cadeia μ, a
maioria  da  região  5’  C,  para  formar  um RNA mensageiro  de  μ  (mRNA)  completo. O mRNA de  μ  é  traduzido
de modo a originar a cadeia pesada μ, que é a primeira proteína de Ig sintetizada durante a maturação da célula B.
Essencialmente, a mesma sequência de recombinação de DNA e o splicing do RNA (splicing é a junção das partes de
forma  entrelaçada)  leva  à  produção  de  uma  cadeia  leve  em  células  B,  exceto  que,  na  cadeia  loci  leve,  faltam
segmentos D; portanto, um éxon da região V se recombina diretamente com um segmento J. O rearranjo dos genes
das cadeias TCR α e β em linfócitos T é semelhante àqueles das cadeias Ig L e H, respectivamente.
FIGURA 4­12  Recombinação e expressão dos genes de imunoglobulina (Ig). 
A expressão de uma cadeia pesada de imunoglobulina envolve dois eventos de recombinação gênica
(junção de D­J, seguida pela junção de uma região V ao complexo DJ, com a deleção e a perda dos
segmentos gênicos intermediários). O gene recombinado é transcrito, e o segmento VDJ passa pela
edição (splicing) para a primeira cadeia pesada de RNA (que é μ), resultando em mRNA μ. O mRNA é
traduzido de modo a produzir a proteína da cadeia pesada μ. A recombinação de outros genes de
receptores de antígenos, isto é, a cadeia leve da Ig e as cadeias α e β do receptor de célula T (TCR),
segue essencialmente a mesma sequência; exceto nos loci em que o segmento D não faz parte (cadeia
leve de Ig e TCR α), um gene V recombina­se diretamente com o segmento gênico J.
Mecanismos da Recombinação V(D)J
A recombinação somática de segmentos genéticos V e  J, ou de V, D e  J, é mediada por uma enzima  linfoide‑
específica,  recombinase  VDJ,  e  enzimas  adicionais,  a  maioria  não  consiste  em  linfócito‑específica  e  está
envolvida  em  reparar  quebras  no  DNA  de  dupla‑hélice  iniciado  pela  recombinase.  A  recombinase  VDJ  é
constituída pelas proteínas do gene de ativação da recombinase 1 e 2 (RAG‑2 e RAG‑1). Ela reconhece sequências
de  DNA  que  flanqueiam  todo  o  receptor  de  antígeno  e  os  segmentos  genéticos  V,  D,  J.  Como  resultado  desse
reconhecimento, a recombinase traz dois segmentos gênicos Ig ou TCR bem próximos e cliva o DNA em lugares
específicos. As rupturas do DNA são reparadas pelas ligases, produzindo um éxon recombinado completo VJ ou
VDJ sem intervir nos segmentos do DNA (Fig. 4‑12). A recombinase VDJ é expressa somente em linfócitos B e T
imaturos. Embora a mesma enzima possa mediar a recombinação de todos os genes de Ig e TCR, genes intactos de
Ig das cadeias pesada e leve são rearranjados e expressos somente em células T. A especificidade da linhagem de
rearranjo do gene  receptor parece  estar  associada à  expressão de  fatores de  transcrição  específicos da  linhagem.
Nas células B,  fatores de  transcrição de  linhagem específica de B “abrem” o  local  (locus) do gene  Ig no nível da
cromatina,  mas  não  o  locus  do  TCR,  enquanto  em  células  T  em  desenvolvimento,  reguladores  de  transcrição
ajudam abrir o locus do TCR, mas não o locus Ig. A “abertura” loci é aquela acessível para a recombinase.
Geração de Ig e Diversidade de TCR
A  diversidade  dos  receptores  de  antígenos  é  produzida  pelo  uso  de  diferentes  combinações  de  segmentos
gênicos V, D e J em diferentes clones de linfócitos (denominadas diversidade combinatória) e também por meio
de alterações na sequência de nucleotídeos inseridas nas junções dos segmentos gênicos recombinados V, D e J
(chamadas de diversidade juncional) (Fig. 4‑13). A diversidade combinatória é limitada pelo número disponível de
segmentos gênicos V, D e J, mas a diversidade juncional é quase ilimitada. Essa diversidade juncional é produzida
por  três  tipos  de  alterações  na  sequência,  cada  um  dos  quais  gera  mais  sequências  que  aquelas  presentes  na
linhagem germinativa.
• Exonucleases podem remover nucleotídeos a partir de segmentos genéticos V, D, J nos locais de recombinação.
• Uma enzima linfócito‑específica denominada desoxirribonucleotidil transferase terminal (TdT) catalisa a adição
aleatória desses nucleotídeos que não são parte da linhagem germinativa para as junções entre os segmentos V e
D e os segmentos D e J, formando as chamadas regiões N.
• Durante um estágio intermediário do processo de recombinação V(D)J, antes de as falhas do DNA serem
reparadas, pode ser gerada maior acessibilidade das sequências de DNA que são então preenchidas, formando
“nucleotídeos‑P”, introduzindo ainda mais variabilidade nesses sítios de recombinação.
FIGURA 4­13  Mecanismos de diversidade dos receptores de antígeno. 
A diversidade de imunoglobulinas (Ig) e receptores de células T é produzida pela combinação aleatória
dos segmentos gênicos V, D e J, que são limitados pelo número desses segmentos e pela remoção e
adição de nucleotídeos às junções V­J ou V­D­J, que são quase sempre ilimitadas. A diversidade
juncional aumenta as variações nas regiões CDR3 de proteínas do receptor de antígeno, uma vez que
CDR3 é o local de recombinação de V­J e V­D­J. São apresentadas as contribuições estimadas desses
mecanismos para o tamanho potencial do repertório dos receptores de células B e T maduras. Além
disso, a diversidade é aumentada pela capacidade de diferentes cadeias pesadas e leves de Ig, ou
diferentes cadeias α e β do TCR, estando associada a diferentes células, formando diferentes
receptores (não mostrado). Embora seja muito grande o limite superior do número de proteínas de
imunoglobulina (Ig) e receptor da célula T (TCR) que podem ser expressas, isso pode ser estimado
para cada conteúdo individual na ordem de somente 107 clones de células B e T, com especificidades e
receptores distintos; em outras palavras, somente uma fração do potencial de repertório pode ser
expressa realmente. (Modificada de Davis MM, Bjorkman PJ: T­cell antigen receptor genes and T­cell recognition. Nature 334:395–402, 1988.)
Como  resultado  desses  mecanismos,  a  sequência  de  nucleotídeos  no  sítio  da  recombinação  V  (D)  J  ou  as
moléculas de TCR criadas por um clone de linfócito diferem da sequência no sítio de V(D)J do anticorpo ou das
moléculas de TCR gerados por qualqueroutro clone. Essas junções e os segmentos D e J codificam os aminoácidos
da  região  CDR3,  que  foi  mencionada  como  sendo  a  mais  variável  das  CDR  e  a  mais  importante  para  o
reconhecimento de antígenos. Assim, a diversidade  juncional maximiza a variabilidade de anticorpos e TCR nas
regiões que ligam os antígenos. No processo de criação da diversidade juncional podem ser produzidas sequências
genéticas que não podem codificar proteínas e, dessa forma, não são inúteis. Este é o preço que o sistema imune
paga por gerar uma diversidade enorme. O risco de produzir genes não funcionais é também a razão pela qual o
processo de maturação dos linfócitos contém pontos de checagem nos quais apenas as células com receptores úteis
são selecionadas para sobreviver.
Maturação e Seleção dos Linfócitos B
A maturação dos linfócitos B ocorre principalmente na medula óssea (Fig. 4‑14). Os progenitores comprometidos
com  a  linhagem  de  células  B  proliferam,  resultando  em  um  grande  número  de  precursores  de  linfócitos  B,
chamados  de  células  pró‑B.  Maturação  subsequente  envolve  expressão  e  seleção  do  gene  para  receptor  de
antígeno.
FIGURA 4­14  Estágios de maturação e seleção dos linfócitos B. 
A maturação dos linfócitos B segue estágios sequenciais, cada um caracterizado por alterações
particulares na expressão gênica de imunoglobulina (Ig) e no padrão na expressão de proteínas de Ig. A
falha da expressão funcional nos estágios de células pró­B e pré­B (cadeia pesada e cadeia leve de Ig,
respectivamente) resulta na morte das células pela ativação da via de apoptose. O pré­BCR consiste
em uma proteína associada a uma membrana Igμ ligada a duas outras proteínas chamadas substitutos
de cadeias leves, porque podem tomar o lugar da cadeia leve de uma molécula completa de Ig. BCR,
receptor de célula B.
Passos iniciais na maturação de células B
Primeiramente, o locus da cadeia pesada da  Ig  rearranja,  e  apenas  células que  são  capazes de  fazer uma  Ig μ
proteína de cadeia pesada são selecionadas para sobreviver e  se  tornar células pré‑B. Estas células começam a
rearranjar genes de Ig, inicialmente no locus de cadeia pesada. As células que fazem rearranjos VDJ produtivos no
locus de cadeia pesada de Ig desenvolvem células pré‑B, definidas pela presença da proteína de cadeia pesada de Ig
μ,  principalmente  no  citoplasma. Algumas  das  proteínas  μ  são  expressas  na  superfície  das  células  associadas  a
duas  outras  proteínas  invariáveis,  denominadas  cadeia  leve  substituta,  pois  são  semelhantes  às  cadeias  leves  e
estão associadas à  cadeia pesada μ. O complexo da  cadeia μ e  cadeia  leve  substituta associam com a  Igα e  Igβ,
sinalizando moléculas para formar o complexo de receptor de células pré‑B.
Papel do Complexo pré­BCR em Maturação de Célula B.
O pré‑BCR montado tem função essencial na maturação das células B:
• Sinais do complexo pré‑BCR promovem a sobrevivência e a proliferação de linhagens de células B que têm feito
um rearranjo produtivo no locus da cadeia H. Este é o primeiro ponto de checagem do desenvolvimento das
células B, e tal checagem seleciona e expande as células pré‑BCR que expressam uma cadeia pesada de μ
funcional (um componente essencial do pré‑BCR e BCR). As pré‑células B que realizam rearranjos fora da
estrutura (não produtivos) no locus de cadeia pesada não conseguem criar a proteína μ, não podem expressar
um pré‑BCR ou receber sinais de pré‑BCR e morrem por morte celular programada (apoptose).
• O complexo pré‑BCR também sinaliza o processo de fechamento da recombinação dos genes da cadeia pesada
da Ig no segundo cromossomo, pois cada célula B pode expressar uma cadeia pesada Ig de somente um dos
dois alelos parentais herdados. Esse processo é chamado de exclusão alélica, e ajuda a assegurar que cada
célula possa apenas expressar receptores de uma única especificidade.
• O pré‑BCR também desencadeia a recombinação do locus da cadeia leve de Ig κ e a cadeia leve λ é produzida
somente se o locus da cadeia κ recombinado falhar em expressar uma proteína funcional ou se a cadeia κ gerar
um receptor autorreativo potencialmente prejudicial e que deve ser eliminado, pelo processo chamado de
edição do receptor (Cap. 9).
Qualquer uma das cadeias leves que for produzida e for funcional é associada à cadeia μ para formar o receptor
de  antígeno  completo  IgM  associado  à  membrana.  Esse  receptor  novamente  transmite  sinais  que  promovem
sobrevivência,  preservando  as  células  que  expressam  receptores  de  antígenos  completos,  o  segundo  ponto  de
controle  durante  a  maturação.  Sinais  dos  receptores  de  antígeno  também  interrompem  a  produção  da  enzima
recombinase e a posterior recombinação dos loci da cadeia leve. Como resultado, cada célula B produz uma cadeia
leve κ ou λ de um dos genes alelos parentais herdado. A presença de dois grupos de genes de cadeia leve herdado
simplesmente aumenta a chance de completar o sucesso da recombinação gênica e da expressão do receptor.
Término de maturação da célula B
O linfócito B expressando IgM é uma célula imatura B. Posteriormente, a maturação pode ocorrer na medula óssea
ou após a célula deixar a medula óssea e entrar no baço. O estágio de maturação final envolve a coexpressão da IgD
juntamente  com  a  IgM,  que  ocorre  porque,  em  qualquer  célula  B,  a  cadeia  pesada  VDJ  recombinada  pode  ser
transformada  (spliced)  para  C  μ  ou  C  δ  na  transcrição  primaria  do  RNA,  resultando  em  mRNA  μ  ou  δ,
respectivamente. Sabemos que a capacidade de o linfócito B responder a antígenos desenvolve‑se juntamente com a
coexpressão de IgM e IgD, mas a razão pela qual ambas as classes de receptor são necessárias não é conhecida. A
célula IgM+IgD+ é a célula B madura, capaz de responder aos antígenos nos tecidos linfoides periféricos.
Seleção de Células B Maduras
Células  B  em  desenvolvimento  são  positivamente  selecionadas  principalmente  com  base  na  expressão  de
receptores  de  antígenos  completos,  e  não  com  relação  à  especificidade  de  reconhecimento  dessas  células  (isto  é
fundamentalmente  diferente  em  células  T  em maturação,  como  será  discutido  posteriormente). O  repertório  de
células  B  é  adicionalmente moldado  por  seleção  negativa.  Neste  processo,  se  uma  célula  imatura  B  liga‑se  um
antígeno na medula óssea com elevada afinidade, pode reativar a enzima recombinase VDJ, submetendo‑se a uma
recombinação V‑J da cadeia leve adicional, gerando uma cadeia leve diferente, e, assim, alterando a especificidade
do  receptor  de  antígenos,  um  processo  chamado  de  edição  do  receptor.  Algumas  células  B  que  encontram
antígenos  na medula  óssea  podem morrer  por  apoptose,  processo  conhecido  como  deleção.  Os  antígenos mais
comumente encontrados na medula óssea são antígenos próprios abundantemente expressos por todo o corpo (i.e.,
são  ubíquos),  como  as  proteínas  do  sangue  e  as moléculas  de membrana  comuns  a  todas  as  células. A  seleção
negativa  também  pode  envolver  a  eliminação  de  células  B  autorreativas.  A  seleção  negativa  elimina  as  células
potencialmente perigosas que podem reconhecer e reagir contra antígenos próprios ubíquos.
O  processo  de  recombinação  de  genes  de  Ig  é  aleatório  e  não  pode  ser  inerentemente  inclinado  para
reconhecimento de microrganismos. No entanto, os receptores produzidos são capazes de reconhecer os antígenos
de vários micróbios que o sistema imune deve combater. O repertório de linfócitos B é selecionado positivamente
pela  expressão  de  receptores  intactos  e  selecionado  negativamente  contra  o  forte  reconhecimento  de  antígenos
próprios. O que resta após esses processos de seleção é uma grande coleção de células B maduras, que por acaso
incluem células capazes de reconhecer quase qualquer antígeno microbiano que possa ser encontrado.
Subgrupos de Células B Maduras
A maioria das células B maduras é chamada de célulasB foliculares, porque são encontradas dentro de linfonodos
e folículos do baço. As células da zona marginal B, encontradas nas margens dos folículos do baço, desenvolvem‑se
a partir dos mesmos progenitores (pró‑células B) como as células B foliculares. Os linfócitos B‑1, uma população
distinta encontrada em órgãos  linfoides e na cavidade peritoneal, podem se desenvolver mais cedo e a partir de
diferentes  precursores.  A  participação  desses  subgrupos  de  célula  B  na  imunidade  humoral  é  descrita  no
Capítulo 7.
Maturação e Seleção dos Linfócitos T
Progenitores de  células T migram da medula óssea para o  timo, onde ocorre o processo  inteiro de maturação
(Fig.  4‑15).  O  processo  de  maturação  de  linfócitos  T  apresenta  características  únicas,  que  estão  primariamente
relacionadas com a especificidade de diferentes subgrupos de células T para peptídeos apresentados por diferentes
classes de moléculas de MHC.
FIGURA 4­15  Etapas no amadurecimento e na seleção dos linfócitos T restritos pelo complexo
principal de histocompatibilidade (MHC). 
A maturação dos linfócitos T no timo tem etapas sequenciais geralmente definidas pela expressão de
correceptores CD4 e CD8. A cadeia β do TCR é a primeira a se expressar no estágio de pré­célula T
duplamente negativa, enquanto o TCR completo se expressa nas células duplamente positivas. O pré­
TCR consiste na cadeia β do TCR associada a uma proteína chamada pré­Tα. O amadurecimento
culmina no desenvolvimento de células T CD4+ e CD8+ único­positivas. De modo semelhante ao que
ocorre com as células B, a incapacidade de expressar receptores antigênicos em qualquer estágio leva
à morte das células por apoptose.
Passos Iniciais na Maturação de Célula T
A  maioria  dos  progenitores  imaturos  no  timo  é  chamada  de  pró‑células  T  ou  células  T  duplo‑negativas  (ou
timócitos  duplo‑negativos),  porque  não  expressam  CD4  ou  CD8.  Essas  células  se  expandem  em  número
principalmente  sob  a  influência  da  IL‑7  produzida  no  timo.  A  recombinação  do  gene  TCR  β,  mediada  pela
recombinase  VDJ,  ocorre  em  algumas  destas  células  duplo‑negativas  (as  células  T  γδ  passam  por  uma
recombinação similar envolvendo os loci do TCR γ e δ, mas elas são uma linhagem distinta, e não serão discutidas
posteriormente). Se a recombinação VDJ for bem‑sucedida em um dos dois loci herdados e uma proteína da cadeia
TCR β  for  sintetizada,  esta  é  expressa  na  superfície  associada  a  uma proteína  invariante  chamada  pré‑Tα,  para
formar  o  complexo  pré‑TCR  de  células  pré‑T.  Se  a  recombinação  em  um  dos  dois  loci  herdados  não  for  bem‑
sucedida, a recombinação irá ocorrer em outro local. Caso isso também falhe e uma cadeia TCR β completa não for
produzida em uma célula pró‑T, esta célula morre.
O complexo pré‑TCR fornece sinais intracelulares, pois é montado semelhantemente aos sinais do complexo pré‑
BCR no desenvolvimento de células B. Esses sinais promovem a sobrevivência, a proliferação e a recombinação do
gene  TCR  α  e  inibe  a  recombinação  VDJ  no  segundo  locus  da  cadeia  β  do  TCR  (exclusão  alélica).  A  falha  na
expressão  da  cadeia  α  e  do  TCR  completo  novamente  resulta  na  morte  da  célula.  As  células  sobreviventes
expressam  o  completo  TCR αβ  e  ambos  os  correceptores  CD4  e  CD8;  essas  células  são  chamadas  de  células  T
duplo‑positivas (ou timócitos duplo‑positivos).
Seleção de Células T Maduras
Diferentes clones de células T duplo‑positivas expressam diferentes TCR αβ. Se o TCR de uma célula T reconhecer
uma molécula de MHC no timo, que deve ser uma molécula do MHC próprio apresentando um peptídeo próprio,
e se a interação for de afinidade baixa ou moderada, essa célula é selecionada para sobreviver. As células T que não
reconhecem uma molécula de MHC no timo morrem por apoptose; essas células T não são funcionais, porque são
incapazes  de  reconhecer  um  antígeno  apresentado  pelo  MHC  associado  à  célula  naquele  indivíduo.  Essa
preservação das células T restritas ao MHC próprio (i.e., funcional) é o processo de seleção positiva. Durante esse
processo, as células T cujos TCR reconhecem o complexo peptídeo‑MHC classe I preservam a expressão do CD8, o
correceptor que se liga ao MHC classe I, e perdem a expressão de CD4, o correceptor específico para as moléculas
de  MHC  classe  II.  Inversamente,  se  uma  célula  T  reconhece  o  complexo  peptídeo‑MHC  classe  II,  essa  célula
mantém a expressão de CD4 e perde a expressão de CD8. Assim, as células T que emergem são células T único‑
positivas (ou timócitos único‑positivos), que podem ser CD8+ restritas ao MHC classe I ou CD4+ restritas ao MHC
classe  II. Durante  a  seleção positiva,  as  células T  também passam a  ser  funcionalmente  segregadas:  as  células T
CD8+ positivas são capazes de se tornar CTL após a ativação, e as células CD4+ positivas são células auxiliares.
As  células T  imaturas duplo‑positivas  cujos  receptores  reconhecem  fortemente  o  complexo peptídeo‑MHC no
timo  passam  por  apoptose.  Esse  é  o  processo  de  seleção  negativa,  e  serve  para  eliminar  os  linfócitos  T  que
poderiam  reagir  de  maneira  perigosa  contra  proteínas  próprias  que  estão  presentes  no  timo.  Algumas  dessas
proteínas próprias estão presentes no corpo, e outras são proteínas teciduais expressas em células epiteliais tímicas
por  mecanismos  especiais,  como  discutido  no  Capítulo  9,  no  contexto  da  tolerância  própria.  Pode  parecer
surpreendente  que  tanto  a  seleção  positiva  quanto  a  seleção  negativa  sejam  mediadas  pelo  mesmo  grupo  de
complexos peptídeo‑MHC próprio no timo. (Note que o timo pode conter moléculas de MHC e peptídeos próprios;
peptídeos  microbianos  são  concentrados  nos  tecidos  linfoides  periféricos  e  tendem  a  não  entrar  no  timo.)  A
explanação provável para esses resultados distintos é que se o receptor de antígeno de uma célula T reconhecer um
complexo peptídeo‑MHC próprio com uma baixa avidez, o resultado é a seleção positiva, mas o reconhecimento de
alta avidez leva à seleção negativa. O reconhecimento de alta avidez ocorre se a célula T que expressa um TCR tiver
afinidade elevada com o autopeptídeo e se o próprio peptídeo estiver presente no timo em uma concentração maior
que os peptídeos selecionados positivamente. Se uma célula T puder amadurecer, o reconhecimento de antígenos
pode  levar  a  respostas  imunes  perigosas  contra  um  antígeno  próprio  na  periferia,  então  a  célula  T  deve  ser
eliminada.
Como  acontece  com  as  células  B,  a  capacidade  das  células  T  de  reconhecer  antígenos  estranhos  depende  da
geração de um repertório muito diverso de receptores antigênicos clonais. As células T que reconhecem fracamente
antígenos  próprios  no  timo  podem  reconhecer  fortemente  e  responder  a  antígenos  microbianos  estranhos  na
periferia.
Resumo
▪ No sistema imunológico adaptativo, as moléculas responsáveis pelo reconhecimento específico de antígenos são
os anticorpos e os receptores de antígenos das células T.
▪ Anticorpos (também chamados de imunoglobulinas) podem ser produzidos como receptores de membrana dos
linfócitos B e como proteínas secretadas pelas células B estimuladas por antígenos que tenham se diferenciado
em células plasmáticas secretoras de anticorpos. Os anticorpos secretados são moléculas efetoras da imunidade
humoral, capazes de neutralizar microrganismos e toxinas microbianas e eliminá‑los pela ativação de vários
mecanismos efetores.
▪ Os receptores das células T (TCR) são receptores de membrana e não são secretados.
▪ A estrutura central dos anticorpos consiste em duas cadeias pesadas idênticas e duas cadeias leves idênticas,
formando um complexo ligado por pontes dissulfeto. Cada cadeia consiste em uma região variável (V), que é a
porção que reconhece o antígeno, e uma região constante (C), que promove estabilidade estrutural, e, em
cadeias pesadas, realiza as funções efetoras dosanticorpos. A região V de uma cadeia pesada e de uma cadeia
leve em conjunto forma o local de ligação ao antígeno e, assim, a estrutura do núcleo tem dois locais idênticos
de ligação ao antígeno.
▪ Os receptores da célula T consistem em uma cadeia α e uma cadeia β. Cada cadeia contém uma região V e uma
região C, e ambas as cadeias participam do reconhecimento de antígenos, que, para a maioria das células T, são
peptídeos apresentados por moléculas de MHC.
▪ As regiões V das moléculas de imunoglobulina (Ig) e TCR contêm segmentos hipervariáveis, também chamados
de regiões determinantes da complementaridade (CDR), que são as regiões de contato com os antígenos.
▪ Os genes que codificam os receptores de antígenos consistem em múltiplos segmentos gênicos, os quais são
separados na linhagem germinativa e agrupados durante a maturação dos linfócitos. Nas células B, os
segmentos gênicos das Ig passam pela recombinação e tornam‑se células maduras na medula óssea; nas células
T, os segmentos gênicos do TCR se recombinam durante a sua maturação no timo.
▪ Receptores de especificidades diferentes são gerados em parte pelas diferentes combinações dos segmentos
gênicos V, D e J. O processo de recombinação introduz variabilidade nas sequências de nucleotídeos nos sítios
de recombinação pela adição e remoção de nucleotídeos das junções. O resultado dessa variabilidade
introduzida é o desenvolvimento de um repertório diverso de linfócitos, no qual clones de diferentes
especificidades de antígeno expressam receptores que diferem na sequência e no reconhecimento, e a maioria
das diferenças está concentrada nas regiões da recombinação gênica.
▪ Durante a maturação, os linfócitos são selecionados para sobreviver em vários pontos de controle; apenas células
com receptores antigênicos funcionais completos são preservadas e ampliadas. Além disso, os linfócitos T são
selecionados positivamente para reconhecer antígenos peptídicos apresentados por moléculas do MHC
próprias e para assegurar que o reconhecimento do tipo de molécula do MHC adequada coincida com o
correceptor preservado.
▪ Linfócitos imaturos que reconhecem fortemente antígenos próprios são selecionados negativamente, o que evita
a sua completa maturação e elimina, assim, as células que podem reagir de maneira perigosa contra tecidos
próprios.
Perguntas de revisão
1. Quais são os domínios (regiões) funcionalmente distintos do anticorpo e das moléculas de TCR? Quais
características na sequência de aminoácidos dessas regiões são importantes para suas funções?
2. Quais são as diferenças entre os tipos de antígenos reconhecidos pelos anticorpos e TCR?
3. Quais mecanismos contribuem para a diversidade das moléculas de anticorpos e TCR? Quais desses mecanismos
contribuem para a maior diversidade?
4. Quais são alguns dos pontos de checagem durante a maturação dos linfócitos que asseguram a sobrevivência das
células funcionais?
5. O que é o fenômeno da seleção negativa e qual a sua importância?
 
As respostas e as discussões das Perguntas de Revisão estão disponíveis em www.studentconsult.com.br.
CAP Í T U LO   5
Imunidade Mediada pelas Células T
Ativação de Linfócitos T por Antígenos Associados a Células
Etapas das respostas das células T 
Reconhecimento do antígeno e coestimulação 
Reconhecimento de Peptídeos Associados ao MHC 
Papel das Moléculas de Adesão na Ativação das Células T 
Papel da Coestimulação na Ativação das Células T 
Estímulos para Ativação das Células T CD8+ 
Vias bioquímicas da ativação das células T 
Respostas funcionais dos linfócitos T aos antígenos e à coestimulação 
Secreção de Citocinas e Expressão dos Receptores para Citocina 
Expansão Clonal 
Diferenciação de Células T Imaturas em Células Efetoras 
Desenvolvimento da Memória dos Linfócitos T 
Migração dos linfócitos T em reações imunes mediadas por células 
Declínio da Resposta Imune 
Resumo 
Os linfócitos T executam várias funções na defesa contra infecções causadas por vários tipos de microrganismos. O
principal papel dos linfócitos T é na imunidade mediada por células  (CMI; do inglês, cell‑mediated immunity),
que fornece defesa contra várias infecções causadas por microrganismos intracelulares. Em vários tipos de infecção,
microrganismos podem encontrar um refúgio no interior das células, de onde têm de ser eliminados por meio das
respostas imunes mediadas por células (Fig. 5‑1).
• Os microrganismos são englobados por fagócitos como parte dos mecanismos de defesa iniciais da imunidade
inata, mas alguns desses microrganismos desenvolveram resistência às atividades microbicidas dos fagócitos.
Muitas bactérias e protozoários intracelulares patogênicos são capazes de sobreviver, e até de duplicar‑se no
interior das vesículas dos fagócitos. Em tais infecções, células T estimulam a habilidade dos macrófagos para
matar os microrganismos ingeridos.
• Alguns desses microrganismos, notavelmente vírus, são capazes de infectar e replicar dentro de uma ampla
variedade de células, e partes do ciclo de vida dessas viroses ocorrem no citosol. Essas células infectadas
frequentemente não apresentam mecanismo intrínseco para destruição de microrganismos, especialmente no
citosol. Mesmo alguns micróbios fagocitados dentro dos macrófagos podem escapar dentro do citosol e fugir do
mecanismo microbicida do compartimento vesicular. As células T matam as células infectadas, eliminando,
portanto, as reservas de infecção.
FIGURA 5­1  Tipos de microrganismos intracelulares combatidos por imunidade mediada pelas
células T. 
A, Os microrganismos podem ser englobados por fagócitos e sobreviver dentro de vesículas
(fagolisossomas) ou escapar para o citoplasma, onde não são suscetíveis aos mecanismos
microbicidas dos fagócitos. B, Os vírus podem infectar muitos tipos de células, inclusive de células
não fagocitárias, e duplicar­se no citoplasma e núcleo das células infectadas. Riquétsias e alguns
protozoários são parasitas intracelulares obrigatórios que residem em células não fagocitárias.
Além  da  imunidade  mediada  por  célula,  linfócitos  T  também  têm  papéis  importantes  na  defesa  de
microrganismos que replicam fora das células, incluindo vários tipos de bactérias, fungos e parasitas helmínticos.
Algumas células T induzem resposta inflamatória rica em leucócitos ativados que são particularmente eficientes em
matar microrganismos  extracelulares.  Discutiremos  estes  subgrupos  de  células  T  e  suas  funções  no  Capítulo  6.
Outras  populações  de  células  T  auxiliam  as  células  B  em  produzir  anticorpos  como  parte  da  resposta  imune
humoral (Cap. 7).
A maioria das funções dos linfócitos T (ativação de fagócitos, matando células infectadas, e ajuda para células B)
requer que os linfócitos interajam com outras células, que podem ser fagócitos, células hospedeiras infectadas ou
linfócitos  B.  Além  disso,  a  iniciação  da  resposta  da  célula  T  requer  que  as  células  reconheçam  antígenos
apresentados por células dendríticas, que capturam antígenos e os concentram nos órgãos linfáticos. Portanto, os
linfócitos trabalham por meio de comunicação com outras células. Lembrando que a especificidade das células T
por peptídeos apresentados pelas moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC; do  inglês, major
histocompatibility  complex)  assegura  que  as  células  T  podem  ver  e  responder  apenas  a  antígenos  associados  com
outras células (Caps. 3 e 4). Este capítulo discute a forma em que os linfócitos são ativados pelo reconhecimento de
antígenos associados à célula e outros estímulos. Serão abordadas as seguintes questões.
• Quais sinais são precisos para ativar linfócitos T, e quais receptores celulares são usados para identificar e
responder a esses sinais?
• Como um pequeno número de células T imaturas específicas para quaisquer microrganismos é convertido em
um grande número de células T efetoras dotadas da capacidade de eliminar diversos microrganismos?
• Que moléculas são produzidas pelos linfócitos T que medeiam suas comunicaçõescom outras células, como
macrófagos e linfócitos B e outros leucócitos?
Após  descrever  aqui  o  modo  como  células  T  reconhecem  e  respondem  aos  antígenos  de  microrganismos
associados  a  células,  no  Capítulo  6,  é  apresentada  uma  discussão  sobre  como  essas  células  T  eliminam  esses
microrganismos.
Etapas das respostas das células T
Os  linfócitos  T  imaturos  reconhecem  antígenos  nos  órgãos  linfoides  periféricos  (secundário),  o  que  inicia  a
proliferação  das  células  T  e  a  diferenciação  delas  em  células  efetoras  e  de  memória,  e  as  células  efetoras
realizam suas funções quando são ativadas pelos mesmos antígenos em tecidos periféricos e órgãos  linfoides
(Fig. 5‑2). As células T imaturas expressam receptores e correceptores de antígenos que funcionam em reconhecer
células  com  microrganismos,  mas  estas  células  são  incapazes  de  realizar  as  funções  efetoras  necessárias  para
eliminar os microrganismos. Células efetoras diferenciadas são capazes de executar essas funções e as executam em
órgãos linfoides e tecidos periféricos não linfoides. Neste capítulo, vamos nos concentrar nas respostas das células
T imaturas para antígenos. O desenvolvimento dos linfócitos efetores e suas funções em imunidade mediada por
células (CMI; do inglês, cell‑mediated immunity) são descritos no Capítulo 6, e as funções das células T auxiliares nas
respostas de anticorpo são descritas no Capítulo 7.
FIGURA 5­2  Indução e fases efetoras da imunidade mediada por células. 
Indução da resposta: as células T CD4+ e as células T CD8+ imaturas reconhecem peptídeos que são
derivados de antígenos proteicos e apresentados pelas células dendríticas (DC) nos órgãos linfoides
periféricos. Os linfócitos T são estimulados a proliferar e a se diferenciar em células efetoras, muitas
das quais entram na circulação. Alguma das células T CD4+ ativadas permanecem no linfonodo,
migram para dentro de folículos e ajudam as células B a produzirem anticorpo (Fig. 5­13). Migração
das células T efetoras e outros leucócitos para o local do antígeno: as células T efetoras e outros
leucócitos migram através dos vasos sanguíneos nos tecidos periféricos pela ligação com as células
endoteliais que haviam sido ativadas pelas citocinas produzidas em resposta à infecção nesses
tecidos. Funções das células T efetoras: as células T CD4+ recrutam e ativam os fagócitos para destruir
os microrganismos, e os linfócitos T CD8+ citotóxicos (CTL) destroem as células infectadas.
As respostas dos linfócitos T imaturos aos antígenos microbianos associados à célula consistem em uma série
de etapas sequenciais que resultam no aumento do número de células T antígeno‑específicas e na conversão de
células T imaturas em células efetoras e células de memória (Fig. 5‑3).
• Uma das primeiras respostas consiste na secreção de citocinas e no aumento de expressão dos receptores por
várias citocinas.
• Algumas citocinas estimulam a proliferação de células T com antígenos ativados, resultando em um rápido
aumento no número de linfócitos com antígenos específicos, um processo chamado expansão clonal.
• A ativação de linfócitos passa por um processo de diferenciação, o que resulta na conversão de células T
imaturas em uma população de células T efetoras, cuja função é eliminar microrganismos.
• Muitas células T efetoras deixam os órgãos linfoides, entram na circulação e migram para algum local da
infecção, onde elas podem erradicar a infecção. Algumas das células T podem permanecer no linfonodo, onde
têm função de erradicar células no local ou providenciar sinais para células B que promovem respostas do
anticorpo contra microrganismos.
• Algumas das progênies das células T que proliferaram em resposta ao antígeno se desenvolvem em células T de
memória, as quais têm vida longa, são funcionalmente inativas e circulam durante meses ou anos prontas para
responder com rapidez a repetidas exposições ao mesmo microrganismo.
• Na medida em que as células T efetoras eliminam o agente infeccioso, o estímulo que desencadeia expansão e
diferenciação das células T também é eliminado. Como resultado, a maioria das células do clone expandido de
linfócitos antígeno‑específicos morre, voltando o sistema para um estado de repouso, ficando apenas células de
memória restantes dessa resposta imune.
FIGURA 5­3  Etapas da ativação dos linfócitos T. 
As células T imaturas reconhecem os antígenos peptídicos associados ao complexo principal de
histocompatibilidade (MHC) exibidos na superfície das células apresentadoras de antígenos e também
outros sinais (não exibidos). As células T respondem com a produção de citocinas, como a
interleucina­2 (IL­2), e a expressão de receptores para essas citocinas, criando, assim, uma via
autócrina de proliferação celular. Como consequência, ocorre uma expansão clonal de células T que é
específica para o antígeno. Parte da progênie diferencia­se em células efetoras, que servem a várias
funções da célula mediando imunidade (CMI) e em células de memória, que sobrevivem por longos
períodos de tempo. São mostradas outras mudanças associadas com ativação, como a expressão de
várias moléculas de superfície. APC, Célula apresentadora de antígeno. CTL, linfócitos T citotóxicos;
IL­2R, receptor de interleucina­2.
Essa  sequência  de  eventos  é  comum  para  ambos  os  linfócitos  T  tipo  CD4+  e  CD8+,  embora  haja  diferenças
importante nas propriedades e funções efetoras das células CD4+ e CD8+, como discutido no Capítulo 6.
Células efetoras e imaturas apresentam características diferentes de circulação e migração através dos tecidos,
as quais são cruciais para as diferentes funções nas respostas imunes. Como discutido nos capítulos anteriores,
linfócitos  imaturos  recirculam  constantemente  através  dos  órgãos  linfoides  periféricos  em  busca  de  antígenos
proteicos  estranhos.  Os  antígenos  dos  microrganismos  são  transportados  dos  portais  de  entrada  dos
microrganismos para  as mesmas  regiões dos  órgãos  linfoides periféricos  onde  recirculam as  células T  imaturas.
Nesses  órgãos,  os  antígenos  são  processados  e  apresentados  pelas  moléculas  do  MHC  situadas  nas  células
dendríticas,  as  células  apresentadoras  de  antígenos  (APC;  do  inglês,  antigen‑presenting  cells),  que  são  os
estimuladores mais eficientes das células T imaturas (Cap. 3). Quando a célula T reconhece o antígeno, este é ligado
transitoriamente  na  célula  dendrítica  e  inicia‑se  um  programa  de  ativação.  Após  a  ativação  e  diferenciação,  as
células  podem  deixar  o  órgão  linfoide  e migrar  preferencialmente  para  o  tecido  inflamado,  a  fonte  original  do
antígeno. O controle dessa migração dirigida é discutido posteriormente neste capítulo.
Com esta visão geral, passamos a uma descrição dos estímulos necessários para a ativação e regulação de células
T. Serão descritos os sinais bioquímicos que são gerados pelo reconhecimento do antígeno e a resposta biológica
dos linfócitos.
Reconhecimento do antígeno e coestimulação
A iniciação de respostas da célula T requer receptores múltiplos nas células T reconhecendo ligantes nas APCs
(Fig. 5‑4).
• O receptor da célula T (TCR; do inglês, T cell receptor) reconhece antígenos peptídicos associados ao MHC.
• Correceptores CD4 ou CD8 nas células T reconhecem moléculas MHC na APC e ajudam o complexo TCR a
distribuir sinais de ativações.
• Moléculas de adesão fortalecem a ligação das células T às APC.
• Moléculas denominadas coestimuladoras, que são expressas nas APC após encontrarem com microrganismos,
ligam‑se a receptores coestimuladores nas células T imaturas, promovendo, assim, respostas para patógenos
infecciosos.
• As citocinas amplificam a resposta da célula T e as direcionam ao longo de várias vias de diferenciação. Os
papéis dessas moléculas nas respostas das células T aos antígenos estão descritos posteriormente. Citocinas são
discutidas principalmente no Capítulo 6.
FIGURA 5­4  Receptores e ligantes envolvidos na ativaçãode células T. 
A, Principais moléculas de superfície das células T CD4+ envolvidas na ativação dessas células e
ligantes correspondentes nas células apresentadoras de antígenos. As células T CD8+ utilizam a
maioria das mesmas moléculas, exceto que o TCR reconhece complexos peptídeo­MHC classe I, e o
correceptor é CD8, que reconhece o MHC classe I. CD3 e composto por três cadeias polipeptídicas δ, ɛ,
e γ, dispostas em dois pares (δɛ e γɛ); Mostramos CD3 como três cadeias. Os motivos de ativação de
imunorreceptores via tirosina (ITAM) são as regiões das proteínas de sinalização cujos resíduos de
tirosina são fosforilados, tornando­as locais de ancoragem para outras moléculas sinalizadoras (Fig. 5­
10). Os motivos da inibição de imunorreceptores via tirosina (ITIM) são as regiões de proteínas
sinalizando que são locais para fosfatases de tirosina que neutralizam ações dos ITAM. B, As
propriedades mais importantes de grandes moléculas da superfície de células T envolvidas em
respostas funcionais. Citocinas e receptores de citocinas não são listados aqui. As funções da maioria
destas moléculas são descritas neste capítulo; o papel do CTLA­4 e PD­1 no desligamento das
respostas de células T é descrito no Capítulo 9. LFA­1 e uma integrina envolvida na ligação do leucócito
ao endotélio e outras células. APC, Célula apresentadora de antígeno; ICAM­1, molécula de adesão
intercelular 1; LFA­1 leucócito função­associado antígeno 1; MHC, complexo principal de
histocompatibilidade; PD­1, morte programada 1; TCR, receptor de célula T.
Reconhecimento de Peptídeos Associados ao MHC
O  receptor  das  células  T  para  antígenos  (TCR;  do  inglês,  T  cell  receptor)  e  o  correceptor  CD4  ou  o  CD8
reconhecem,  juntos,  o  complexo  formado  por  antígenos  peptídicos  e  moléculas  do  MHC  nas  APC,  e  esse
reconhecimento produz a iniciação ou sinal inicial, para a ativação das células T (Fig. 5‑5). O TCR expressado em
todas as células T CD4+ e CD8+ consiste em uma cadeia α e uma cadeia β, ambas participando do reconhecimento
de antígenos (Cap. 4, Fig. 4‑7). (Um pequeno subconjunto de células T expressa TCR compostos de cadeias γ e δ). O
TCR de  célula  T  específica  para  um peptídeo  estranho  (p.  ex., microbiano)  reconhece  o  peptídeo  apresentado  e
simultaneamente  reconhece  os  resíduos  da  molécula  do  MHC  localizados  ao  redor  da  fenda  de  ligação  do
peptídeo. Cada célula T restrita ao MHC que atingiu a fase madura expressa a molécula CD4 ou a CD8, ambas as
quais são denominadas correceptores porque se ligam à mesma molécula do MHC que o TCR liga e são requeridas
para a iniciação da sinalização proveniente do complexo TCR. Ao mesmo tempo em que o TCR está reconhecendo
o complexo peptídeo‑MHC, o CD4 ou CD8 reconhece a molécula do MHC classe II ou I, respectivamente, em um
local afastado da fenda de  ligação do peptídeo. Conforme discutimos no Capítulo 3, quando antígenos proteicos
presentes no meio  extracelular  são  englobados por APC,  esses  antígenos  são processados  em peptídeos que  são
apresentados  por  moléculas  de  MHC  classe  II.  Em  contraste,  os  antígenos  proteicos  presentes  no  citosol  são
transformados em peptídeos pelos proteossomos, e são apresentados pelas moléculas classe I de MHC. No entanto,
as  células  T  CD4+  e  T  CD8+  reconheçam  antígenos  provenientes  de  diferentes  compartimentos.  O  TCR  e  seu
correceptor  precisam  estar  simultaneamente  engajados  para  iniciar  a  resposta  da  célula  T,  e  múltiplos  TCR
provavelmente  precisam  ser  ligados  para  que  a  ativação  da  célula  T  ocorra.  Uma  vez  que  essas  condições  são
adquiridas, a célula T inicia seu programa de ativação.
FIGURA 5­5  Reconhecimento do antígeno e transdução de sinal durante a ativação das células
T. 
Diferentes moléculas da célula T reconhecem um antígeno e, como consequência desse
reconhecimento, liberam sinais bioquímicos para o interior da célula. As proteínas CD3 e ξ ligam­se de
modo não covalente às cadeias α e β do receptor de célula T (TCR) e essa ligação ocorre por meio de
interações entre aminoácidos carregados presentes nos domínios transmembrana dessas proteínas
(não mostrados). A figura ilustra uma célula T CD4+; essas mesmas interações estão presentes na
ativação das células T CD8+, exceto que o correceptor é a CD8 e o TCR reconhece um complexo
peptídeo­MHC classe I. APC, Célula apresentadora de antígenos; ITAM; motivos de ativação de
imunorreceptores via tirosina MHC, complexo principal de histocompatibilidade.
Os  sinais  bioquímicos  que  levam  à  ativação  da  célula  T  são  desencadeados  por  um  grupo  de  proteínas
associadas ao TCR que são parte do complexo TCR e pelo correceptor CD4 ou CD8 (Fig. 5‑5). Nos  linfócitos, o
reconhecimento  de  antígeno  e  os  sinais  subsequentes  são  realizados  por  diferentes  grupos  de  moléculas.  O
heterodímero αβ do TCR reconhece antígenos, mas esse heterodímero não é capaz de transmitir sinais bioquímicos
para o  interior da célula. O TCR é associado não covalentemente com o complexo de moléculas  transmembrana
sinalizadora  incluindo  três proteínas CD3 e uma proteína chamada de cadeia ξ. TCR, CD3 e  cadeia ξ  formam o
complexo  TCR.  Embora  os  TCR  α  e  β  devam  variar  entre  clones  de  célula  T  objetivando  o  reconhecimento  de
antígenos diversos, as funções sinalizadoras dos TCR são as mesmas em todos os clones e, portanto, as proteínas
CD3 e ξ são  invariáveis entre diferentes células T. Os mecanismos de transdução de sinal por essas proteínas do
complexo TCR são discutido posteriormente neste capítulo.
As células T também podem ser ativadas experimentalmente por moléculas que se ligam aos TCR de muitos ou
de todos os clones de células T, independentemente da especificidade do TCR ao complexo peptídeo‑MHC. Esses
ativadores policlonais de células T incluem anticorpos específicos para o TCR ou para as proteínas CD3 associadas,
proteínas poliméricas que se ligam a carboidratos, como a fitohemaglutinina (PHA; do inglês, phytohemaglutinin), e
certas proteínas microbianas, incluindo enterotoxicinas estafilocócicas, denominadas superantígenos. Os ativadores
policlonais são frequentemente utilizados como ferramentas experimentais no estudo das respostas decorrentes da
ativação das células T e, no contexto clínico, são empregados no exame da função das células T e no preparo de
esfregaços  de  células  em  metáfase  para  cariotipagem  (análise  cromossômica).  Os  superantígenos  microbianos
podem causar doença inflamatória sistêmica por meio da ativação e da liberação excessiva de citocinas de muitas
células T.
Papel das Moléculas de Adesão na Ativação das Células T
Moléculas de adesão nas células T reconhecem seus ligantes nas APC e estabilizam a ligação das células T às
APC. A maioria dos TCR liga‑se com baixa afinidade aos complexos peptídeo‑MHC para os quais são específicos.
Para  induzir uma  resposta,  a  ligação das  células T  com as APC precisa  ser  estabilizada durante um período de
tempo  suficientemente  longo  para  que  o  limiar  de  sinalização  necessário  seja  alcançado.  Essa  estabilização  é
realizada pelas moléculas de adesão  situadas na  superfície das  células T que  se unem aos  ligantes  expressos na
superfície das APC. A molécula de adesão mais importante pertence à família das proteínas heterodiméricas (duas
cadeias) denominadas integrinas. A principal  integrina das células T envolvida na  ligação dessas células com as
APC é o antígeno‑1 associado à função dos leucócitos (LFA‑1; do inglês, leukocyte function‑associated antigen 1), cujo
ligante  na  superfície  das APC  é  chamado  de molécula  de  adesão  intercelular‑1  (ICAM‑1;  do  inglês,  intercellular
adhesion molecule 1).
Nas células T imaturas e em repouso, que ainda não reconheceram um antígeno nem foram ativadas por ele, a
integrina LFA‑1 encontra‑se em um estado de baixa afinidade. O reconhecimento de um antígeno por uma célula T
aumenta a afinidade da LFA‑1 dessa célula. Portanto,assim que uma célula T detecta um antígeno, há um aumento
na força da sua ligação com a APC que está apresentando o antígeno, o que produz uma alça de retroalimentação
positiva. Assim, a adesão mediada pelas integrinas é crucial para a capacidade das células T de se ligar às APC que
estão  exibindo  antígenos  microbianos.  As  integrinas  também  desempenham  papel  importante  no  controle  da
migração das células T efetoras e outros leucócitos da circulação para os locais onde há infecção. Esse processo é
discutido no Capítulo 2 e adiante neste capítulo.
Papel da Coestimulação na Ativação das Células T
A ativação total das células T depende do reconhecimento de coestimuladores presentes na superfície das APC
em adição ao antígeno (Fig. 5‑6). Referimo‑nos previamente aos coestimuladores como sinais secundários para a
ativação  das  células  T  (Caps.  2  e  3).  O  nome  coestimulador  deriva  do  fato  de  que  essas  moléculas  produzem
estímulos para as células T, as quais agem em conjunto com a estimulação proveniente do antígeno.
FIGURA 5­6  Papel da coestimulação na ativação das células T. 
As células apresentadoras de antígenos (APC) em repouso, que não foram expostas a microrganismos
ou adjuvantes, podem apresentar antígenos peptídicos, mas não expressam coestimuladores e são
incapazes de ativar as células T imaturas. As células T que reconhecem o antígeno sem
coestimulação podem deixar de responder (tornam­se tolerantes) à exposição subsequente ao
antígeno. Os microrganismos, assim como as citocinas produzidas durante as respostas imunes inatas
a microrganismos, induzem a expressão de coestimuladores, como as moléculas B7, na superfície das
APC. Os coestimuladores B7 são reconhecidos pelos receptores CD28 presentes na superfície das
células T imaturas, o que gera o “segundo sinal”; juntamente com o reconhecimento do antígeno
(“primeiro sinal”), esse reconhecimento dá início às respostas das células T. As APC ativadas também
produzem citocinas que estimulam a diferenciação de células T imaturas em células efetoras. IL,
Interleucina.
Os coestimuladores de células T mais bem definidos são duas proteínas relacionadas, denominadas B7‑1 (CD80)
e  B7‑2  (CD86),  que  são  expressas  na  superfície  das  APC  e  cuja  expressão  aumenta  quando  as  APC  encontram
microrganismos.  Essas  proteínas  B7  são  reconhecidas  por  um  receptor  chamado  CD28,  que  é  expresso  em
praticamente todas as células T. Membros diferentes da família B7 e CD 28 têm como função estimular ou inibir
respostas  imunes  (Fig.  5‑7).  A  ligação  da  CD28  nas  células  T  para  B7  nas  APC  gera  sinais  nas  células  T,  que
trabalham  em  conjunto  com  os  sinais  gerados  pelo  reconhecimento  do  TCR  do  antígeno  apresentado  pelas
proteínas do MHC nas mesmas APC. A sinalização mediada pelo CD28 é essencial para o início das respostas das
células T imaturas; na ausência das interações CD28‑B7, o reconhecimento de antígeno pelo TCR é insuficiente para
ativar a célula T. A necessidade de coestimulação assegura que os linfócitos T imaturos sejam totalmente ativados
pelos antígenos microbianos e não por substâncias estranhas danosas ou pelos próprios antígenos, pois, conforme
exposto, os microrganismos estimulam a expressão dos coestimuladores B7 na superfície das APC.
FIGURA 5­7  Proteínas das famílias B7 e CD28. 
Ligantes nas APC que são homólogos à ligação de B7 aos receptores em células T que são homólogos
a CD28. Pares diferentes de receptor­ligante efetuam papéis distintos na resposta imune. CD28 e ICOS
são receptores estimulatórios na célula T, e CTLA­4 e PD­1 são receptores inibitórios. Suas funções
são discutidas no texto.
A proteína chamada coestimulador  induzível  (ICOS; do  inglês,  inducible costimulator),  relacionada  com CD28  e
também  expressa  nas  células  T,  tem  papel  importante  no  desenvolvimento  e  função  das  células  T  foliculares
auxiliares durante resposta central germinal (Cap. 7).
Outro grupo de moléculas que participam nas repostas das células T consiste no ligante para a CD40 (CD40L ou
CD154), presente na superfície das células T ativas e na CD40, localizada na superfície das APC. Essas moléculas
não  intensificam de modo direto a ativação das células T. Em vez disso, a CD40L expressa na superfície de uma
célula  T  estimulada  por  um  antígeno  liga‑se  à  CD40  localizada  na  superfície  das  APC,  ativando‑as,  e  as  APC
ativadas expressam mais coestimuladores B7 e secretam citocinas (como a interleucina‑12 [IL‑12]) que intensificam
a diferenciação das células T. Assim, a interação CD40L‑CD40 promove a ativação das células T ao incrementar a
ação das APC por esse estímulo.
O papel da coestimulação na ativação das células T explica uma observação mencionada em capítulos anteriores.
Os antígenos proteicos, como aqueles utilizados na forma de vacinas, não conseguem provocar respostas imunes
dependentes  de  células  T,  a  menos  que  sejam  administrados  juntamente  com  substâncias  que  ativam  APC,
especialmente  as  células  dendríticas.  Essas  substâncias  são  chamadas  de  adjuvantes,  e  suas  principais  funções
consistem  em  induzir  a  expressão  de  coestimuladores  na  superfície  das  APC  e  estimular  as  APC  a  secretarem
citocinas  que  ativam  as  células  T.  A  maioria  dos  adjuvantes  é  composta  de  produtos  microbianos  (p.  ex.,
micobactérias que foram mortas, o que é usado frequentemente em estudos experimentais) ou de substâncias que
imitam  os microrganismos,  e  eles  se  ligam  a  receptores  de  reconhecimento  de  padrões  do  sistema  imunológico
inato, como os receptores tipo Toll (Cap. 2). Assim, os adjuvantes enganam o sistema imunológico na resposta aos
antígenos  proteicos  purificados  em  uma  vacina  como  se  essas  proteínas  fossem  parte  de  microrganismos
infecciosos.
O  crescente  entendimento  dos  coestimuladores  tem  levado  a  novas  estratégias  para  inibir  respostas  imunes
prejudiciais. Agentes que bloqueiam interações de B7:CD28 são usados no tratamento de artrite reumatoide, outras
doenças inflamatórias e rejeição de enxertos; anticorpos que bloqueiam interações estão sendo testados em doenças
inflamatórias e para tratar a rejeição de enxertos.
Receptores inibitórios das células T
Receptores  inibitórios  são  cruciais  por  limitar  e  terminar  respostas  imunes.  Dois  receptores  inibitórios
importantes,  CTLA‑4  e  PD‑1,  são  estruturalmente  relacionados  com CD28  (Fig.  5‑7).  CTLA‑4,  similar  ao  CD28,
reconhece B7‑1 e B7‑2 na superfície das APC, e PD‑1 reconhece ligantes diferentes, mas com estruturas relacionadas
na superfície de muitos  tipos de células. Tanto CTLA‑4 quanto PD‑1 são  induzidos em células T ativadas, e  têm
função de terminar as respostas dessas células. CTLA‑4 também tem papel importante na função de supressão das
células T regulatórias (Cap. 9). O fato de esses receptores inibitórios terem evoluído para prevenir resposta imune
contra  antígenos  próprios,  deleção  genética  ou  bloqueio  dessas  moléculas  em  camundongos  e  humanos  pode
resultar  em  doença  autoimune  sistêmica.  CTLA‑4  e  PD‑1  estão  também  envolvidos  em  inibição  de  resposta  a
alguns tumores e infecções virais crônicas. Essas descobertas são a base para o uso de anticorpos que bloqueiam o
CTLA‑4 ou o PD‑1 para aumentar a resposta imunológica a tumores em pacientes com câncer (Cap. 10). O papel
desses  receptores  inibitórios  na  manutenção  da  falta  de  responsividade  a  antígenos  próprios  é  discutido  no
Capítulo 9.
Estímulos para Ativação das Células T CD8+
A ativação das células T CD8+ é estimulada pelo reconhecimento dos peptídeos associados ao MHC classe I e
requer  coestimulação  e  células  T  auxiliares.  As  respostas  das  células  T  CD8+  podem  ser  diferentes  em  vários
aspectos das respostas dos linfócitos T CD4+:
• O início da ativação de células T CD8+ frequentemente requer antígenos citoplasmáticos de uma célula (p. ex.,
células infectadas comvírus ou células de tumor) que devem ser apresentados de maneira cruzada pelas células
dendríticas (Fig. 3‑16, Cap. 3).
• A diferenciação de células T CD8+ em linfócitos T citotóxicos completamente ativos (CTL; do inglês, cytotoxic T
lymphocytes) e em células de memória pode precisar da ativação concomitante das células T auxiliares CD4+
(Fig. 5‑8). Quando as células infectadas por vírus são englobadas pelas células dendríticas, a APC pode
apresentar antígenos virais do citosol em complexos formados por moléculas do MHC classe I e aqueles do
interior de vesículas em complexos com moléculas do MHC classe II. Assim, tanto as células T CD8+ quanto as
células T CD4+ específicas para os antígenos virais são ativadas próximas umas das outras. As células T CD4+
podem produzir citocinas ou moléculas de membrana que auxiliam na ativação das células T CD8+. Essa
necessidade de células T auxiliares nas respostas das células T CD8+ é uma possível explicação para as respostas
incompletas dos CTL a muitos vírus em pacientes infectados com o vírus da imunodeficiência humana (HIV; do
inglês, human immunodeficiency virus), o qual mata as células T CD4+, mas não as células T CD8+. Por motivos
desconhecidos, parece que os CTL não precisam do auxílio das células T CD4+. Respostas de CTL a alguns vírus
não parecem requerer ajuda das células T CD4+.
FIGURA 5­8  Ativação das células T CD8+. 
As células apresentadoras de antígenos (APC), principalmente as células dendríticas, podem ingerir
células infectadas e apresentar antígenos microbianos para as células T CD8+ (apresentação cruzada)
e para células T CD4+ auxiliares. Por vezes, a APC pode estar infectada e pode apresentar diretamente
os antígenos (não mostrado). Em seguida, as células T auxiliares produzem citocinas que estimulam a
expansão e a diferenciação das células T CD8+. É também postulado que as células auxiliares podem
ativar as APC para torná­las potentes estimuladores das células T CD8+ (não mostrado). CTL,
Linfócitos T citotóxicos.
Agora que os estímulos necessários para a ativação dos linfócitos T imaturos foram descritos, o próximo tema a
ser enfocado será a ativação das vias bioquímicas pelo reconhecimento do antígeno e outros estímulos.
Vias bioquímicas da ativação das células T
Ao  reconhecer  os  antígenos  e  os  coestimuladores,  as  células  T  expressam proteínas  que  estão  envolvidas  na
proliferação, na diferenciação e nas funções efetoras das células (Fig. 5‑9). As células T imaturas que não tiveram
contato  com  um  antígeno  têm  baixo  nível  de  síntese  proteica.  Alguns  minutos  após  o  reconhecimento  de  um
antígeno,  as  células  T  ativadas  apresentam  nova  transcrição  de  genes  e  síntese  proteica.  As  proteínas  recém‑
expressas medeiam muitas das respostas subsequentes das células T.
FIGURA 5­9  Proteínas produzidas pelas células T estimuladas por um antígeno. 
O reconhecimento de um antígeno pelas células T resulta em síntese e expressão de várias proteínas,
algumas das quais são exibidas nesta figura. Os valores relativos à cinética da produção dessas
proteínas (A) são aproximados e podem variar entre as diferentes células T e também com tipos
distintos de estímulo. Os possíveis efeitos da coestimulação nos padrões ou na cinética da expressão
dos genes não são exibidos. As funções de algumas das proteínas de superfície expressada em células
T ativadas são mostradas em B. O CD69 é um marcador de ativação da célula T envolvido na
migração celular; o ligante CD40 é uma molécula efetora de células T. Os receptores de interleucina­2
(IL­2R) recebem sinais de citocinas IL­2 que promovem sobrevivência e proliferação de células T; o
ligante CD40 é uma molécula efetora de células T; CTLA­4 é um inibidor das respostas imune. c­Fos
(mostrado em A) é um fator de transcrição. TCR, Receptor de célula T.
O  reconhecimento  de  antígenos  ativa  vários  mecanismos  que  conduzem  a  várias  respostas  da  célula  T,
incluindo a ativação de enzimas  como quinases, no  recrutamento de proteínas adaptadoras e na produção de
fatores de transcrição ativos (Fig. 5‑10). Essas vias bioquímicas são iniciadas pela reunião de vários complexos TCR
com um correceptor apropriado por meio da  ligação de complexos peptídeo‑MHC na superfície das APC. Além
disso, ocorre redistribuição ordenada de outras proteínas da membrana celular da APC e da célula T no ponto de
contato  entre  essas  células,  assim  como  o  complexo  TCR,  os  correceptores  CD4/CD8  e  CD28  coalescem  para  o
centro e as integrinas se movem para formar um anel periférico. Acredita‑se que essa redistribuição ordenada de
moléculas de sinalização e adesão seja responsável por uma ótima indução dos sinais de ativação da célula T. A
região de  contato  entre  a APC e  a  célula T,  incluindo  as proteínas de membranas  redistribuídas,  é denominada
sinapse imune. Embora a sinapse tenha sido primeiramente descrita como um sítio de envio de sinais ativadores
dos receptores de membrana para o interior da célula, ela pode ter outras funções. Algumas moléculas efetoras e
citocinas podem ser secretadas através dessa região. A sinapse assegura que essas secreções não se dissipem, mas
sejam direcionadas para a APC. Enzimas que servem para degradar ou inibir moléculas sinalizadoras são também
recrutadas para a sinapse, então esta pode estar envolvida em cessar com ativação de linfócito.
FIGURA 5­10  Vias da transdução de sinais nos linfócitos T. 
O reconhecimento de um antígeno pelas células T desencadeia fenômenos de sinalização iniciais, que
incluem a fosforilação da tirosina das moléculas do complexo receptor de células T (TCR) e o
recrutamento de proteínas adaptadoras para o local da célula T onde ocorreu o reconhecimento. Esses
fenômenos iniciais levam à ativação de várias substâncias intermediárias, que, por sua vez, ativam
fatores de transcrição que estimulam a transcrição de genes cujos produtos mensuram as respostas
das células T. Os possíveis efeitos da coestimulação nessas vias de sinalização não são mostrados.
Estas vias de sinalização estão ilustradas como independentes uma da outra, por simplicidade, mas
podem ser interligadas em redes mais complexas. P­1, Proteína ativadora­1; APC, célula
apresentadora de antígeno; GTP/GDP, trifosfato de guanosina/difosfato de guanosina; ITAM, motivo de
ativação do imunorreceptor via tirosina; mTOR, alvo da rapacimina em mamíferos; NFAT, fator nuclear
de células T ativadas; PKC, proteína quinase C; PLCγ1, isoforma γ1 da fosfolipase C específica para o
fosfatidilinositol; PI­3, fosfatidilinositol­3; ZAP­70, proteína de 70 kD associada à zeta.
Os correceptores CD4 ou CD8 facilitam a sinalização por meio da proteína tirosina quinase denominada Lck, que
não  se  encontra fixada por  ligação  covalente  às  caudas  citoplasmáticas desses  correceptores. Como discutido no
Capítulo 4, várias proteínas de sinalização da transmembrana estão associadas ao TCR, incluindo o CD3 e cadeias
ξ.  CD3  e  ξ  contêm  motivos,  cada  um  com  dois  resíduos  de  tirosina,  chamados  motivos  de  ativação
imunorreceptores via tirosina (ITAM; do inglês, immunoreceptor tyrosine‑based activation motifs), que são essenciais
para a sinalização. A Lck, que é  transportada perto do complexo TCR pelas moléculas CD4 ou CD8,  fosforila os
resíduos de tirosina contidos dentro dos ITAM das proteínas ξ e CD3. Os ITAM fosforilados na cadeia ξ tornam‑se
locais  de  ancoragem  para  uma  tirosina  quinase  denominada  ZAP‑70  (proteína  de  70  kD  associada  à  zeta),  que
também  é  fosforilada  pela  Lck,  passando  a  ser,  assim,  enzimaticamente  ativa.  Em  seguida,  a  ZAP‑70  ativada
fosforila  diversas  proteínas  adaptadoras  e  enzimas,  que  se  agrupam  próximo  ao  complexo  TCR  e  medeiam
fenômenos de sinalização adicionais.
As principais vias de sinalização associadas à fosforilação da cadeia ξ e à ZAP‑70 são a via cálcio‑NFAT, as vias
Ras– e Rac‑MAP quinase, a via PkCθ–NF‑κB e a via PI‑3 quinase.
• O fator nuclear das células T ativadas (NFAT;do inglês, nuclear factor of activated T cells) é um fator de
transcrição presente na forma fosforilada inativa no citoplasma de células T em repouso. A ativação do NFAT e
sua translocação nuclear dependem da concentração de íons cálcio (Ca2+) na célula. A via cálcio‑NFAT é iniciada
pela fosforilação mediada pela ZAP‑70 e pela ativação de uma enzima denominada fosfolipase Cγ (PLCγ), que
catalisa a hidrólise de um fosfolipídio da membrana plasmática que contém inositol, denominado
fosfatidilinositol 4,5‑bifosfato (PIP2). Um subproduto da quebra dos PIP2 mediada pela PLCγ, chamado de 1,4,5‑
trifosfato de inositol (IP3), liga os receptores IP3 na membrana do retículo endoplasmático (ER; do inglês,
endoplasmic reticulum) e estimula a liberação de Ca2+ pelo ER, aumentando, assim, a concentração citosólica de
Ca2+. Em resposta à perda de cálcio dos reservatórios intracelulares, os canais de cálcio da membrana plasmática
são abertos, causando influxo de Ca2+ extracelular para dentro da célula, o que sustenta a concentração elevada
de Ca2+ por horas. A alta concentração de Ca2+ citoplasmático induz a ativação de uma fosfatase denominada
calcineurina. Esta enzima remove os fosfatos do NFAT citoplasmático, permitindo a migração do fator de
transcrição para dentro do núcleo, onde esse fator se liga a promotores de vários genes e ativa‑os, incluindo os
genes que codificam o fator de crescimento da célula T IL‑2 e componentes do receptor IL‑2. Um fármaco
denominado ciclosporina inibe a atividade de fosfatase da calcineurina, e então suprime a produção de citocinas
pelas células T dependentes de NFAT. Este agente é amplamente usado como um fármaco imunossupressor
para prevenir rejeição de enxertos; a introdução desse agente foi um dos grandes fatores no sucesso de
transplante de órgãos (Cap. 10).
• As vias Ras/Rac‑MAP quinase incluem o trifosfato de guanosina (GTP; do inglês, guanosine triphosphate), que se
liga às proteínas Ras e Rac, várias proteínas adaptadoras e uma cascata de enzimas que, no final, ativam uma
proteína quinase de uma família de proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAP; do inglês, mitogen‑
activated protein). Essas vias são iniciadas pela fosforilação dependente da ZAP‑70 e pelo acúmulo de proteínas
adaptadoras na membrana plasmática, que leva ao recrutamento da Ras ou da Rac e à ativação destas últimas
pela transformação do GTP em difosfato de guanosina (GDP; do inglês, guanosine diphosphate). Tanto a Ras•GTP
quanto a Rac•GTP iniciam diferentes cascatas de enzimas, que resultam na ativação de MAP quinases distintas.
As MAP quinases terminais dessas vias, denominadas quinase regulada por sinais extracelulares (ERK) e
quinase c‑Jun amino (N)‑terminal (JNK), respectivamente, promovem a expressão de uma proteína chamada de
c‑Fos e a fosforilação de outra proteína denominada c‑Jun. A c‑Fos e a c‑Jun fosforilada combinam‑se para
formar o fator de transcrição ativo proteína ativadora 1 (AP‑1), que aumenta a transcrição de vários genes das
células T.
• Outra via importante envolvida na sinalização do TCR consiste na ativação da isoforma Ø da quinase C serina‑
treonina denominada proteína quinase C (PKCØ), o que leva à ativação de fator de transcrição fator nuclear κB
(NF‑κB). A PKC é ativada pelo diacilglicerol, que, como o IP3, é formado pela hidrólise mediada pelo PLC dos
lipídeos da membrana que contêm inositol. A PKØ age por meio de proteínas adaptadoras que são recrutadas
para o complexo TCR para ativar o NF‑κB. Este está presente, em uma forma inativa, no citoplasma de células T
em repouso, ligado a um inibidor denominado IκB. Os sinais gerados pelo TCR, uma regulação negativa da
PKCØ, ativam uma quinase que fosforila o IκB e têm como alvo a sua destruição. Como consequência, o NF‑κB
é liberado e migra para o núcleo, onde ativa a transcrição de vários genes.
• O sinal de transdução do receptor da célula T também envolve a quinase lipídica, chamada de fosfatidil
inositol‑3 (PI‑3) quinase, a qual fosforila PIP2 de membrana e gera PIP3. O fosfolipídio PIP3 é necessário para a
ativação de um número de alvos importantes, incluindo uma serina‑treonina quinase chamada de Akt, ou
proteína quinase B, a qual tem muitas funções, incluindo expressão de proteínas antiapoptóticas, promovendo
assim a sobrevivência de células T estimuladas por antígeno. A via da quinase PI‑3/Akt é iniciada não somente
pelo TCR, mas também por receptores de CD28 e IL‑2. Junto à via AkT está o alvo da rapamicina em mamíferos,
o mTOR (do inglês, mammalian target of rapamycin), uma serina‑treonina‑quinase que está envolvida na
estimulação da tradução de proteínas e na sobrevivência e crescimento das células. A rapamicina é um fármaco
que se liga e inativa o mTOR e é usada para tratar a rejeição do enxerto.
Os vários  fatores de  transcrição que  são  induzidos ou ativados nas  células T,  incluindo NFAT, AP‑1  e NF‑κB,
estimulam a transcrição e a subsequente produção de citocinas, receptores para citocinas, indutores do ciclo celular
e  moléculas  efetoras,  como  o  CD40L  (Fig.  5‑9).  Todos  esses  sinais  são  iniciados  pelo  reconhecimento  de  um
antígeno, pois a ligação do TCR e dos correceptores ao antígeno (os complexos peptídeo‑MHC) é necessária para
iniciar a sinalização nas células T.
Como  afirmado  anteriormente,  o  reconhecimento  dos  coestimuladores,  como  as  moléculas  B7,  por  seus
receptores  (CD28)  é  essencial  para  que  as  respostas  das  células  T  sejam  completas.  Os  sinais  bioquímicos
transduzidos pelo CD28 ao se  ligarem a coestimuladores B7 são menos bem definidos que os  sinais provocados
pelo  TCR.  O  acoplamento  de  CD28  possivelmente  amplifica  algumas  vias  de  sinalização  de  TCR  que  são
desencadeadas  pelo  reconhecimento  do  antígeno  (sinal  1),  e  também  inicia  um  conjunto  distinto  de  sinais  que
complementam os sinais de TCR.
A ativação de linfócito está também associada a uma profunda mudança nas vias metabólicas. Em células T
imaturas (em repouso), baixos níveis de glicose são absorvidos e utilizados para gerar energia na forma de ATP,
por fosforilação oxidativa mitocondrial. Após ativação, a absorção da glicose aumenta substancialmente, e células
alternam  para  glicólise  aeróbica.  Esse  processo  gera  menos  ATP,  mas  facilita  a  síntese  de  mais  aminoácidos,
lipídeos,  e  outras moléculas  que  proporcionam  blocos  de  construção  para  organelas  e  para  produção  de  novas
células.  Como  resultado,  é  possível,  para  as  células  T  ativadas,  produzir  com  mais  eficiência  os  constituintes
celulares que são necessários para seu rápido aumento em tamanho e por produzir células filhas.
Depois de descrever os estímulos e os caminhos bioquímicos na ativação de células T, discutiremos agora como
as células T respondem aos antígenos e se diferenciam em células efetoras capazes de combater os microrganismos.
Respostas funcionais dos linfócitos t aos antígenos e à
coestimulação
O reconhecimento de um antígeno e dos coestimuladores pelas células T dá início a um conjunto orquestrado de
respostas que culmina na expansão de clones de linfócitos específicos para antígeno e na diferenciação das células T
imaturas em células efetoras e células de memória (Fig. 5‑3). Muitas das respostas das células T são mediadas por
citocinas que são secretadas pelas células T e atuam sobre elas mesmas e sobre várias outras células envolvidas nas
defesas  imunológicas. No  próximo  tópico  discutiremos  cada  um  dos  componentes  das  respostas  biológicas  das
células T.
Secreção de Citocinas e Expressão dos Receptores para Citocina
Em  resposta  a  um  antígeno  e  aos  coestimuladores,  os  linfócitos  T,  sobretudo  as  células  T  CD4+,  secretam
rapidamente a citocina IL‑2. As citocinas constituem um grande grupo de proteínas que atuam como mediadoras
da  imunidade e da  inflamação.  Já discutimos sobre as citocinas nas respostas  imunes  inatas, que são produzidas
principalmente  pelas  células  dendríticas  e  os  macrófagos  (Cap.  2).  Naimunidade  adquirida,  as  citocinas  são
secretadas pelas células T, principalmente as células CD4+. Como a maioria dessas citocinas é produzida por células
T efetoras e  tem diversas funções na defesa do hospedeiro, essas citocinas serão descritas no Capítulo 6,  quando
discutiremos os mecanismos efetores de imunidade mediada por célula.
IL‑2  é  produzida  dentro  de  1  a  2  horas  após  ativação  das  células  T  CD4+.  A  ativação  também  aumenta  a
expressão dos receptores de IL‑2 com alta afinidade, aumentando, portanto, rapidamente a habilidade das células T
de ligar e responder a IL2 (Fig. 5‑11).
FIGURA 5­11  Papel dos receptores de interleucina­2 e IL­2 na proliferação de célula T. 
Células T imaturas expressam baixa afinidade ao complexo do receptor IL­2 (Il­2R), composto por
cadeias β e γc (γc designa cadeia γ comum, assim denominada porque essa cadeia é um componente
dos receptores para várias citocinas). Na ativação por reconhecimento e coestimulação de antígeno, as
células produzem IL­2 e expressam a cadeia α da IL­2R (CD25), que se associa com as cadeias β e γc
para formar a alta afinidade ao receptor IL­2. Ligação do IL­2 a seu receptor inicia proliferação das
células T que reconhece o antígeno. APC, Célula apresentadora de antígeno.
O  receptor  para  IL‑2  consiste  em uma molécula  com  três  cadeias. As  células  T  imaturas  que  expressam duas
cadeias  sinalizadoras, mas  não  a  cadeia  α  (CD25)  que  capacita  o  receptor  a  se  ligar  a  IL‑2  com  alta  afinidade.
Poucas  horas  após  sua  ativação  pelos  antígenos  e  coestimuladores,  as  células  T  produzem  a  terceira  cadeia  do
receptor, e agora o receptor completo da IL‑2 é capaz de se  ligar  fortemente à  IL‑2. Assim, a  IL‑2 produzida por
uma célula T que foi estimulada por um antígeno se liga preferencialmente à mesma célula T que a produziu e atua
sobre ela, um exemplo da ação de citocinas autócrinas.
As principais funções da IL‑2 são estimular a sobrevivência e a proliferar as células T, resultando no aumento
do número das células T específicas do antígeno; devido a essas ações, a IL‑2 foi originalmente chamada de fator de
crescimento de células T. A IL‑2 também é essencial para a manutenção de células T reguladoras, e, portanto, para
controlar  as  respostas  imunes,  como discutido no Capítulo 9. Os  linfócitos  T CD8+  que  reconhecem  antígenos  e
coestimuladores não secretam grandes quantidades de IL‑2, mas esses linfócitos proliferam de maneira prodigiosa
durante as respostas imunes. O reconhecimento do antígeno e a coestimulação podem ser capazes de conduzir a
proliferação de células T CD8+, ou a IL‑2 pode ser fornecida pelas células T auxiliares CD4+.
Expansão Clonal
Os  linfócitos  T  ativados  pelos  antígenos  e  a  coestimulação  começam  a  proliferar  dentro  de  1  ou  2  dias,
resultando na  expansão dos  clones  específicos para o  antígeno (Fig.  5‑12).  Essa  expansão  fornece  rapidamente
uma  grande  população  de  linfócitos  antígeno‑específicos,  da  qual  podem  ser  geradas  células  efetoras  para
combater a infecção.
FIGURA 5­12  Expansão e declínio das respostas da célula T. 
Os números de células T CD4+ e CD8+ específicos para vários antígenos e a expansão clonal e
contração durante as respostas imunes são ilustrados. São aproximados com base nos estudos de
modelo microbiano e de outros antígenos em camundongos consanguíneos; em seres humanos, os
números de linfócitos são aproximadamente 1.000 vezes maiores.
A magnitude da expansão clonal é notável, principalmente em relação às células T CD8+. Antes de uma infecção,
o número de células T CD8+ específicas para qualquer um dos antígenos proteicos microbianos é de cerca de 1 para
105 ou 106 linfócitos no corpo. No auge de algumas infecções virais, o que pode ocorrer dentro de 1 semana após a
infecção,  até  10%  a  20%  de  todos  os  linfócitos  dos  órgãos  linfoides  podem  tornar‑se  específicos  para  os  vírus
causadores dessas infecções. Isso significa que os clones antígeno‑específicos aumentaram mais de 10.000 vezes e
que  o  tempo  estimado para uma população dobrar  é  de  cerca de  6  horas. Várias  características dessa  expansão
clonal  são  surpreendentes.  Em  primeiro  lugar,  essa  enorme  expansão  de  células  T  específicas  para  um
microrganismo não é acompanhada por um aumento detectável de células expectadoras que não reconhecem esse
microrganismo.  Em  segundo  lugar, mesmo  nas  infecções  causadas  por microrganismos  complexos  que  contêm
muitos  antígenos  proteicos,  a  maioria  dos  clones  expandidos  é  específica  para  apenas  alguns  peptídeos
imunodominantes desses microrganismos, com frequência para menos de cinco deles.
A  expansão das  células T CD4+  parece  100  a  1.000  vezes menor  que  a  das  células CD8+.  Essa  disparidade  na
magnitude da expansão clonal das células T CD8+ em relação à das células T CD4+ pode refletir as diferenças nas
funções dessas duas populações de células. Os CTL CD8+ são células efetoras que exterminam as células infectadas
por contato direto, e muitos CTL podem ser necessários para destruir grandes quantidades de células infectadas.
Por  sua  vez,  as  células  efetoras  CD4+  secretam  citocinas  que  ativam  outras  células  efetoras,  então  um  número
relativamente pequeno de produtores de citocinas pode ser suficiente.
Diferenciação de Células T Imaturas em Células Efetoras
Uma parte da progênie das células T que proliferaram após terem sido estimuladas por um antígeno diferencia‑
se em células efetoras, cuja função é erradicar as infecções. Esse processo de diferenciação resulta de alterações na
expressão  de  genes,  tal  como  a  ativação  de  genes  que  codificam  citocinas  (nas  células  T  CD4+)  ou  proteínas
citotóxicas  (nos  CTL  de  CD8+).  A  diferenciação  começa  junto  com  a  expansão  clonal,  e  as  células  efetoras
diferenciadas  surgem dentro de 3 ou 4 dias após a exposição aos microrganismos. Células efetoras da  linhagem
CD4+ adquirem a capacidade de produzir diferentes grupos de citocinas. Os subgrupos dessas células T que são
distinguidas  por  seus  perfis  de  citocinas  são  denominadas  Th1,  Th2,  e  Th17  (Fig.  5‑13).  Muitas  dessas  células
deixam os órgãos linfoides periféricos e migram para o local da infecção, onde as citocinas dessas células recrutam
outros  leucócitos  que  destroem  o  agente  infeccioso.  O  desenvolvimento  e  funções  dessas  células  efetoras  são
descritos  no  Capítulo  6,  quando  será  discutido  imunidade  mediada  por  célula.  Outras  células  T  diferenciadas
permanecem nos órgãos linfáticos e migram para dentro de folículos linfoides, onde essas células ajudam linfócitos
B a produzir anticorpos  (Cap. 7). As  células  efetoras da  linhagem CD8+  adquirem a habilidade de matar  células
infectadas; o desenvolvimento e as funções dessas células estão descritos no Capítulo 6.
FIGURA 5­13  Desenvolvimento de células T efetoras CD4+. 
Quando células T imaturas CD4+ são ativadas em órgãos linfoides secundários, elas proliferam e se
diferenciam em células efetoras. Alguns desses efetores (as populações Th1, Th2, Th2, e Th17) saem
principalmente do órgão linfoide e têm função de erradicar microrganismos em tecidos periféricos.
Outras células diferenciadas, denominadas células foliculares (Tfh), permanecem nos órgãos linfoides
e ajudam as células B a produzir anticorpos potentes.
Células  T  auxiliares  CD4+  ativam  fagócitos  e  linfócitos  B  através  da  ação  da  membrana  plasmática  e  por
citocinas secretadas (Fig. 5‑14). A proteína mais importante da superfície da célula envolvida na função efetora das
células T CD4+  é o  ligante CD40, um membro de uma grande  família de proteínas estruturalmente  relacionadas
com a citocina do fator de necrose tumoral (TNF). Nas células T CD4+, o gene do CD40L é transcrito em resposta ao
reconhecimento do antígeno e à coestimulação, e o resultado é a expressão do CD40L na superfície das células T
auxiliares ativadas (Fig.5‑9). O CD40L liga‑se ao seu receptor, o CD40, que é expresso principalmente na superfície
de macrófagos,  linfócitos B e células dendríticas. O acoplamento do CD40 ativa essas células e, por essa razão, o
CD40L é um componente importante da ativação de macrófagos e  linfócitos B pelas células T auxiliares (Caps. 6
e 7). A interação do CD40L da superfície das células T com o CD40 da superfície das células dendríticas estimula a
expressão  de  coestimuladores  na  superfície  dessas  APC  e  a  produção  de  citocinas  ativadoras  de  células  T,
fornecendo, dessa maneira, um mecanismo de retroalimentação positiva (amplificação) para a ativação de células T
induzidas pelas APC.
FIGURA 5­14  Papel da CD4OL e citocinas em funções efetoras de células T auxiliares CD4+. 
Células T CD4+ diferenciadas em células efetoras expressam CD40L e secretam citocinas. CD40L liga
ao CD40 em macrófagos ou linfócitos B, e citocinas se ligam aos seus receptores nas mesmas
células. A combinação dos sinais enviados pela CD40 e receptores de citocina (setas) ativam
macrófagos em célula mediando imunidade (A) e ativam células B para produzir anticorpos de isotipos
trocados de alta­afinidade em resposta imune humoral (B).
Desenvolvimento da Memória dos Linfócitos T
Uma fração dos linfócitos T ativados por antígenos diferencia em células de memória de longa duração. Estas
células  são um  conjunto de  linfócitos  que  são  induzidos por microrganismos  e  estão  esperando para  a  infecção
retornar. Não sabemos quais  fatores determinam se os descendentes dos  linfócitos estimulados por antígenos se
diferenciarão  em  células  efetoras  ou  células  de  memória.  Células  de  memória  têm  várias  características
importantes.
• Células de memória sobrevivem mesmo após a infecção ser erradicada e o antígeno não estar mais presente.
Certas citocinas, incluindo IL‑7 e IL‑15, que são produzidas por células estromais nos tecidos, podem servir para
manter as células de memória vivas e o ciclo lento.
• Células T de memória podem ser rapidamente induzidas para produzir citocinas ou matar células infectadas ao
encontrar o antígeno que elas reconhecem. Essas células não promovem qualquer função efetora até elas
encontrarem um antígeno; no entanto, uma vez ativadas, elas respondem mais vigorosamente e rapidamente
que os linfócitos imaturos.
• Células T de memória podem ser encontradas nos órgãos linfáticos, em vários tecidos periféricos, especialmente
mucosa e pele, e na circulação. Elas podem ser distinguidas das células imaturas e efetoras por vários critérios
(Cap. 1). Um subgrupo de células T de memória, denominada células de memória central, preenche os órgãos
linfoides e é responsável pela rápida expansão clonal depois da reexposição ao antígeno. Outro subgrupo,
denominado células de memória efetoras, localizado no tecido da mucosa e outros tecidos periféricos, medeia
funções efetoras rápidas em reintrodução de antígenos nesses locais.
Migração dos linfócitos t em reações imunes mediadas por
células
Como discutido no início deste capítulo, as respostas da célula T são iniciadas em órgãos linfoides secundários, e a
fase  efetora ocorre principalmente no  local da  infecção nos  tecidos periféricos  (Fig. 5‑2). Então, as  células  T  em
estágios diferentes da vida têm de migrar em caminhos diferentes:
• Células T imaturas devem migrar entre sangue e órgãos linfoides secundários por todo o corpo (periférico), até
elas encontrarem células dendríticas dentro dos órgãos linfoides que apresentam os antígenos que as células T
reconhecem (Cap. 3).
• Após as células T imaturas serem ativadas e diferenciadas em células efetoras, estas células devem migrar de
volta para o local da infecção, onde elas têm função de matar os microrganismos.
A migração das  células  imaturas  e  efetoras  é  controlada por  três  famílias de proteínas,  selectinas,  integrinas  e
quimiocinas, que regulam a migração de todos os leucócitos, como descrito no Capítulo 2 (Fig. 2‑16). As rotas de
migração de células T imaturas e efetoras diferem significantemente devido à expressão seletiva de moléculas de
adesão e  receptores de quimiocinas na  superfície de  células T  imaturas versus  células T  efetoras,  e  também pela
expressão seletiva das moléculas de adesão do endotélio e quimiocinas nos tecidos linfático e locais da inflamação
(Fig. 5‑15).
FIGURA 5­15  Migração de linfócitos T imaturos e efetores. 
A. Linfócitos T imaturos retornam para o linfonodo como resultado de L­selectina, integrina, e receptor
de quimiocinas CCR7 ligando aos seus ligantes sobre vênulas endoteliais altas (HEV). Quimiocinas
expressas nos linfonodos ligam ao CCR7 em células T imaturas, aumentando a adesão dependente de
integrina e migração através do HEV. O fosfolipídeo esfingosina­1­fostato (S1P) tem um papel na saída
de células T de linfonodo, ligando­se ao receptor, denominado S1PR1 (receptor de fosfato esfingosina
tipo 1). Linfócitos T ativados, incluindo a maioria das células efetoras, voltam aos locais da infecção no
tecido periférico, e esta migração é mediada por E­selectina e P­selectina, integrinas, e quimiocinas
secretadas nos locais da inflamação. Células T auxiliares foliculares (Tfh) (não mostrado) são células
efetoras que permanecem nos órgãos linfoides, porque eles expressam o receptor de quimiocina
(CXCR5) que os atraem para dentro de folículos linfoides, onde podem interagir com linfócitos B
residentes. B, Esta tabela resume as funções do principal receptor guia de célula T (receptor homing) e
receptores de quimiocina e seus ligantes. ICAM­1, molécula de adesão intercelular 1; LFA­1, função de
leucócito associado com antígeno 1; VCAM­1, célula vascular com molécula de adesão 1; VLA­4,
antígeno tardio 4.
Células T  imaturas expressam a molécula de adesão selectina‑L  (CD62L) e o  receptor de quimiocina CCR7,
que  medeia  a  migração  seletiva  de  células  imaturas  para  dentro  dos  gânglios  linfáticos  através  de  vasos
especializados denominados vênulas endoteliais altas (HEV, do inglês, high endothelial venules) (Fig. 5‑15). HEV
estão localizadas nas zonas da células T em tecidos linfoides e são revestidas por células endoteliais especializadas,
que expressam ligantes de carboidrato que ligam a selectina‑ L. Nas HEV também se encontram quimiocinas que
são produzidas apenas nos tecidos linfoides e são especificamente reconhecidas por CCR7. A migração de células T
imaturas prossegue em uma sequência de vários estágios similares à migração de todos os leucócitos pelos vasos
sanguíneos (Cap. 2):
• Células T imaturas no sangue se envolvem nas interações de rolamento mediadas por selectina‑L com o HEV,
permitindo que as quimiocinas liguem ao CCR7 na superfície das células T.
• CCR7 transduz sinais intracelulares que ativam a integrina de leucócito associado a funções de antígeno 1, LFA‑
1 (do inglês, leukocyte function‑associated antigen 1), na superfície das células T imaturas, aumentando a afinidade
de ligação das integrinas.
• O aumento na afinidade das integrinas por seus ligantes, molécula‑1 de adesão intracelular (ICAM‑1) nas HEV,
resulta em firme adesão e impedimento das células T rolando.
• As células T então saem através das junções endoteliais e são retidas na zona de células T dos linfonodos por
causa das quimiocinas produzidas nessa área.
Assim, muitas  células  T  imaturas  são  carregadas  pelo  sangue para  dentro  da HEV  e migram para  a  zona de
célula T do estroma dos linfonodos. Isso acontece constantemente em todos linfonodos e tecido linfoide da mucosa
do  corpo.  Células  T  efetoras  não  expressam CCR7  ou  selectina‑L  e,  por  isso,  não  são  atraídas  para  dentro  dos
linfonodos.
Os  fosfolipídeos  esfingosina‑1‑fosfato  (S1P;  do  inglês,  sphingosine  1‑phosphate)  desempenham  papel
importante na saída de células T dos linfonodos. Os níveis de S1P são mais elevados no sangue e  linfa do que
dentro dos linfonodos. S1P liga‑se e, portanto, reduz expressão de seu receptor, o que mantém baixa a expressão do
receptorem células T‑imaturas circulantes. Quando uma célula T imatura entra no nódulo, ela é exposta à baixa
concentração  de  SIP,  e  expressões  dos  receptores  começam  a  aumentar.  Se  a  célula  não  reconhecer  qualquer
antígeno, as células deixam o nódulo através de vasos linfáticos eferentes, seguindo o gradiente de S1P dentro da
linfa. Se a célula T não encontrar antígenos específicos e  for ativada, a expressão da superfície do receptor SIP é
suprimida por vários dias. Como resultado, células T recentemente ativadas ficam no linfonodo tempo suficiente
para  passar  por  expansão  clonal  e  diferenciação.  Quando  esse  processo  é  completado,  o  receptor  S1P  é
reexpressado na superficie da célula; ao mesmo tempo, as células perdem expressões de selectina‑L e CCR7, que
anteriormente atraíram células T imaturas para linfonodos. Portanto, células T ativadas são retiradas dos nódulos
para  dentro  da  linfa  de  drenagem,  o  que  então  transportará  as  células  para  a  circulação.  O  resultado  dessas
mundanças é que células T efetoras diferenciadas saem dos linfonodos e entram na circulação. A importância da
via SIP tem sido destacada pelo desenvolvimento do fármaco fingolimode, que se liga ao receptor S1P e bloqueia a
saída de  células T dos  linfonodos. Este  fármaco  é  aprovado para  o  tratamento da doença  inflamatória  esclerose
múltipla.
Células T efetoras migram para locais da infecção porque elas expressam moléculas de adesão e receptores de
quimiocinas relacionados com ligantes expressados ou apresentados no endotélio vascular em resposta imune
inata  para  microrganismos.  O  processo  de  difenciação  dos  linfócitos  T  imaturos  em  células  efetoras  é
acompanhado por mudanças no tipo de moléculas de adesão e receptores de quimiocinas expresso nessas células
(Fig. 5‑15). A migração de células T ativadas para tecidos periféricos é controlada pelos mesmos tipos de interações
envolvidas na migração de outros leucócitos para dentro dos tecidos (Cap. 2).
• Células T ativadas expressam alto nível de ligantes de glicoproteinas para E‑ e P‑selectinas e as integrinas LFA‑1
e um antígeno muito tardio denominado VLA‑4 (do inglês, very late antigen 4). Citocinas imunes inatas
produzidas no local da infeccão, tais como TNF e IL‑1, agem sobre as células endoteliais para aumentar a
expressão das selectinas E e P bem como ligantes para integrinas, especialmente ICAM‑1 e molécula 1 de adesão
da célula vascular (VCAM‑A; do inglês, vascular cell adhesion molecule 1), o ligante para a integrina VLA‑4.
• Células T efetoras que estão passando pelos vasos sanguíneos no local da infecção se ligam primeiro a selectinas
endoteliais, levando a interações no processo de rolamento.
• Células T efetoras também expressam receptores para quimiocinas que são produzidos por macrófagos e células
endoteliais nos locais de inflamação e são apresentados na superfície do endotélio. As células T em rolamento
reconhecem essas quimiocinas, levando ao aumento na afinidade de ligação das integrinas por seus ligantes e
firmar adesões das células T para o endotélio.
• Após os linfócitos T efetores serem presos sobre o endotélio, eles envolvem outras moléculas de adesão nas
junções entre as células endoteliais, percorrendo através destas junções dentro do tecido. Quimiocinas
produzidas por macrófagos e outras células nos tecidos estimulam a motilidade das células T transmissoras.
O resultado dessas interações moleculares entre as células T e células endoteliais é que a células T migram para
fora dos vasos sanguíneos para o local da infecção. Células T imaturas não expressam ligantes para selectina E ou P
e não expressam receptores para quimiocinas produzidas nos  locais da  inflamação. Portanto,  células T  imaturas
não migram para dentro dos locais de infecção ou tecido danificado.
A volta dessas células efetoras para o local de infecção é independente do reconhecimento do antígeno, mas
linfócitos  que  reconhecem  antígenos  são  preferencialmente  retidos  e  ativados  no  local.  A  volta  das  células
efetoras  para  o  local  da  infecção  depende  principalmente  das  moléculas  de  adesão  e  quimiocinas.  Portanto,
algumas células efetoras presentes no sangue, independentemente da especificidade do antígeno, podem entrar nos
locais  de  qualquer  infecção.  Essa  migração  não  seletiva  presumivelmente  maximiza  as  chances  dos  linfócitos
efetores que estão entrando nos  tecidos onde eles podem encontrar os microrganismos que eles  reconhecem. As
células T efetoras que deixam a circulação, e que especificamente reconhecem antígeno microbiano apresentado por
APC  de  tecido  local,  tornam‑se  reativadas  e  contribuem  para  a  morte  do  microrganismo  na  APC.  Uma
consequência dessas reatividades é aumento na expressão de integrinas VLA na superfície das células T. Algumas
dessas integrinas especificamente ligam a moléculas presentes na matriz extracelular, tais como ácido hialurônico e
fibronectina. Portanto, os linfócitos estimulados por antígenos aderem firmemente a proteínas de matriz de tecido
perto dos antígenos, que podem servir  às  células nos  locais de  inflamação. Essa  retenção  seletiva  contribui para
acúmulo de mais células T específicas para antígenos microbianos no local da infecção.
Como resultado dessa sequência de eventos de migração da célula T, a fase efetora de resposta imune mediada
por célula T pode ocorrer em qualquer local de infecção. Em contraste com a ativação de células T imaturas, o que
requer apresentação de antígeno e coestimulação pelas células dentríticas, células efetoras diferenciadas são menos
dependentes de coestimulação. Portanto, a proliferação e a diferenciação das células T  imaturas são restritas aos
órgãos linfáticos, onde células dendríticas (que expressam coestimuladores abundante) apresentam antígenos, mas
as  funções  das  células  T  efetoras  podem  ser  reativadas  por  qualquer  célula  hospedeira  apresentando  peptídeos
microbianos ligados às moléculas de MHC, não apenas nas células dendríticas.
A elucidação das interações moleculares envolvidas na migração de leucócitos tem encorajado muitas tentativas
de desenvolver agentes para bloquear o processo de migração de células para dentro de tecidos. Anticorpos contra
integrinas  são  efetivos  na  esclerose  múltipla  e  doença  intestinal  inflamatória,  mas  a  utilidade  clínica  desses
fármacos  é  limitada  porque  reduz  a  entrada  de  leucócito  dentro  dos  tecidos,  especialmente  o  sistema  nervoso
central,  permitindo  a  reativação  de  vírus  latente  em  paciente  tratado  ocasionalmente.  Uma  pequena  molécula
inibidora da via SIP é usada para tratar a esclerose múltipla, como mencionado anteriormente. Também têm sido
desenvolvidas pequenas moléculas que se ligam a receptores de quimiocinas e algumas têm mostrado eficácia para
doença inflamatória intestinal.
Declínio da Resposta Imune
Devido à notável expansão dos linfócitos antígeno‑específicos no pico da resposta imunológica, espera‑se que, uma
vez que  a  resposta  esteja  terminada,  o  sistema  retorne  ao  seu  estado de  equilíbrio,  chamado de homeostase,  de
forma que ele esteja preparado para responder à próxima infecção por patógenos (Fig. 5‑12). Durante a resposta, a
sobrevivência e a proliferação das células T são mantidas pelo antígeno, por sinais coestimuladores das CD28 e por
citocinas  como a  IL‑2. Uma vez que a  infecção e o estímulo para a ativação dos  linfócitos  tenham desaparecido,
muitas  das  células  que  tinham  proliferado  em  resposta  aos  antígenos  são  privadas  desses  sinais  sobreviventes.
Como resultado, essas células morrem por apoptose (morte celular programada). A resposta é reduzida em 1 ou 2
semanas após a infecção ser erradicada, e o único sinal de que a resposta imunológica mediada por célula T ocorreu
é um conjunto de linfócitos de memória sobreviventes.
Vários mecanismos  têm  evoluído para ultrapassar  os desafios  que  as  células T  enfrentam na  geração de uma
respostaimunológica útil mediada por células:
• Células T imaturas precisam encontrar o antígeno. Esse problema é resolvido pelas APC que capturam o
antígeno e concentram‑no nos órgãos linfoides especializados, por meio dos quais as células T virgens
recirculam.
• O tipo correto de linfócito T (i.e., células T auxiliares CD4+ ou CTL CD8+) precisa responder aos antígenos
presentes nos compartimentos endossomais e citosólicos. Essa seletividade é determinada pela especificidade
dos correceptores CD4 e CD8 pelas moléculas do MHC classes II e I, respectivamente, e pela separação dos
antígenos proteicos em extracelulares (vesiculares) e intracelulares (citosólicos) para a apresentação dos
primeiros por moléculas do MHC classe II e dos últimos por moléculas classe I.
• As células T devem responder aos antígenos microbianos, mas não às proteínas inofensivas. Essa preferência por
microrganismos é mantida, porque a ativação das células T requer a presença de coestimuladores, cuja
expressão na superfície das APC é induzida por microrganismos.
• O reconhecimento de um antígeno por um pequeno número de células T deve liderar uma resposta grande o
suficiente para ser efetivo. Isso ocorre por meio da expansão clonal robusta após a estimulação e por vários
mecanismos de amplificação induzidos pelos microrganismos e ativados pelas próprias células T que levam a
uma intensificação da resposta.
• A resposta tem de ser melhorada para combater diversos tipos de microrganismos. Isso é feito em grande parte
pelo desenvolvimento de subgrupos especializados de células T efetoras.
Resumo
▪ Os linfócitos T são as células da imunidade mediada por células, o braço do sistema imunológico adquirido que
combate os microrganismos intracelulares, os quais podem ser microrganismos que são englobados por
fagócitos e vive dentro dessas células ou microrganismos que infectam células não fagocitárias. Os linfócitos T
também medeiam a defesa contra alguns microrganismos extracelulares e ajudam os linfócitos B a produzir
anticorpos.
▪ As respostas dos linfócitos T são constituídas de etapas sequenciais: reconhecimento de microrganismos
associados a células pelas células T imaturas, expansão dos clones específicos para antígeno por meio da
proliferação e diferenciação de algumas das progênies em células efetoras e células de memória.
▪ As células T utilizam seus receptores para antígenos para reconhecer os antígenos peptídicos apresentados pelas
moléculas do MHC presentes na superfície das células apresentadoras de antígenos (APC), que são
responsáveis pela especificidade da resposta resultante, e os resíduos polimórficos das moléculas do MHC, que
são responsáveis pela restrição das respostas das células T ao MHC.
▪ O reconhecimento de um antígeno pelo TCR desencadeia sinais que são liberados para o interior das células por
moléculas associadas ao TCR (as cadeias CD3 e ξ) e pelos correceptores, CD4 e CD8, que reconhecem as
moléculas do MHC classes II e I, respectivamente.
▪ A ligação das células T às APC é intensificada pelas moléculas de adesão, notadamente pelas integrinas, cuja
afinidade por seus ligantes é aumentada pelo reconhecimento do antígeno pelo TCR.
▪ As APC expostas a microrganismos ou às citocinas produzidas como parte das reações imunológicas inatas aos
microrganismos expressam coestimuladores que se ligam aos receptores presentes na superfície das células T e
liberam sinais secundários necessários para a ativação dessas células T.
▪ Os sinais bioquímicos desencadeados nas células T pelo reconhecimento e pela coestimulação de um antígeno
resultam na ativação de vários fatores de transcrição que estimulam a expressão de genes que codificam
citocinas, de receptores para citocinas e de outras moléculas envolvidas nas respostas das células T.
▪ Em resposta ao reconhecimento de um antígeno e à coestimulação, as células T secretam citocinas, que induzem
a proliferação das células T estimuladas pelo antígeno e medeiam as funções causadoras das células T.
▪ Células T proliferam após ativação pelo antígeno e coestimuladores, resultando em expansão dos clones de
antígenos específicos. A sobrevivência e a proliferação das células T ativadas são dirigidas ao fator de
crescimento interleucina‑2.
▪ Algumas das células T diferenciam em células efetoras que são responsáveis por erradicar infecções. Células
efetoras CD4+ produzem moléculas de superfície, notavelmente CD40L, e secretam várias citocinas que ativam
outros leucócitos para destruir microrganismos. Células efetoras CD8+ são capazes de matar células infectadas.
▪ Outras células T se diferenciam em células de memória, que sobrevivem mesmo após o antígeno ser eliminado e
são capazes de resposta rápida para encontro subsequente com antígeno.
▪ Células T imaturas migram para órgãos linfoides periféricos, principalmente linfonodo drenando locais de
entrada de microrganismos, em que muitas das células T efetoras geradas nos órgãos linfoides são capazes de
migrar para qualquer local da infecção.
▪ As vias de migração de células T imatura e efetora são controladas por moléculas de adesão e quimiocinas. A
migração de células T é independente do antígeno, mas células que reconhecem antígenos microbiais em
tecidos são retidas nesses locais.
Perguntas de revisão
1. Quais são os componentes do complexo TCR? Quais desses componentes são responsáveis pelo reconhecimento
de um antígeno, e quais são responsáveis pela transdução de sinais?
2. Cite algumas das moléculas que, quando adicionadas ao TCR, são utilizadas pelas células T para iniciar suas
respostas aos antígenos, e quais são as funções dessas moléculas?
3. O que é coestimulação? Qual é o significado fisiológico da coestimulação? Cite alguns dos pares ligante‑receptor
envolvidos na coestimulação.
4. Resuma as ligações existentes entre o reconhecimento de um antígeno, as principais vias bioquímicas da
sinalização das células T e a produção de fatores de transcrição.
5. Qual é o principal fator de crescimento para as células T? Por que as células T antígeno‑ específicas se expandem
mais que outras células T (as espectadoras) quando expostas a um antígeno?
6. Quais são os mecanismos pelo qual células T efetoras CD4+ ativam outros leucócitos?
7. Quais são as principais propriedades dos linfócitos de memória T?
8. Por que as células T imaturas migram preferencialmente para órgãos linfoide, e células T efetoras diferenciadas
(que têm sido ativadas por antígeno) migram preferencialmente para tecidos que são locais de infecção?
 
As respostas e as discussões das Perguntas de Revisão estão disponíveis em www.studentconsult.com.br.
CAP Í T U LO   6
Mecanismos Efetores da Imunidade
Mediada por Células T
Funções das Células T na Defesa do Hospedeiro
Tipos de reações imunes mediadas por células T 
Desenvolvimento e funções dos linfócitos t EFETORES CD4+ 
Subgrupos de Células T CD4+ Auxiliares Diferenciadas por Perfis de Citocinas 
Células Th1 
Células Th2 
Células Th17 
Desenvolvimento e funções dos linfócitos t citotóxicos CD8+ 
Resistência de microrganismos patogênicos à imunidade mediada por célula 
Resumo 
A defesa do hospedeiro em que os linfócitos T servem como células efetoras é denominada imunidade mediada
por células. As  células  T  são  essenciais  para  a  eliminação de microrganismos  que  sobrevivem  e  se  replicam no
interior de células e para a erradicação de infecções por alguns microrganismos extracelulares, com frequência pelo
recrutamento de outras células para eliminar os patógenos infecciosos. As respostas imunes mediadas por células
começam pela ativação de células T imaturas que proliferam e se diferenciam em células efetoras. Essas células T
efetoras  então migram  para  locais  da  infecção  e  funcionam  para  eliminar  os  microrganismos.  Descrevemos  no
Capítulo  3  a  função  das  moléculas  do  complexo  principal  de  histocompatibilidade  (MHC;  do  inglês,  major
histocompability  complex)  na  apresentação  de  antígenos  de microrganismos  intracelulares  para  o  reconhecimento
peloslinfócitos  T,  e  discutimos  no Capítulo  5  os  primeiros  eventos  na  ativação  de  linfócitos  T  imaturos.  Neste
capítulo, abordaremos as seguintes questões:
• Qual tipo de células T efetoras está envolvido na eliminação de microrganismos?
• Como as células T desenvolvem de células T imaturas, e como células T efetoras erradicam infecções por
diversos microrganismos?
• Qual é o papel dos macrófagos e de outros leucócitos na destruição de patógenos infecciosos?
Tipos de reações imunes mediadas por células T
Dois tipos principais de reações imunes mediadas por células são designados para eliminar diferentes tipos de
microrganismos: as células T CD4+ auxiliares  secretam citocinas que  recrutam e ativam outros  leucócitos para
fagocitar  (ingerir)  e  destruir  microrganismos.  As  células  T  citotóxicas  CD8+  (CTL;  do  inglês,  cytotoxic  T
lymphocytes)  matam  qualquer  célula  infectada  contendo  proteínas  microbianas  no  citosol,  eliminando  os
reservatórios  celulares  de  infecção  (Fig.  6‑1).  As  infecções  microbianas  podem  ocorrer  em  qualquer  ponto  do
corpo, e alguns patógenos  infecciosos  são  capazes de  infectar  células do hospedeiro  e de viver dentro delas. Os
microrganismos patogênicos que infectam células do hospedeiro e sobrevivem no interior delas incluem (1) muitas
bactérias, fungos e protozoários que são ingeridos por fagócitos, mas resistem aos mecanismos de destruição desses
fagócitos e, por isso, sobrevivem em vesículas ou no citoplasma, e (2) vírus que infectam células fagocitárias e não
fagocitárias  e  se  replicam  no  citoplasma  dessas  células  (Cap.  5,  Fig.  5‑1).  As  diferentes  classes  de  células  T
reconhecem  microrganismos  em  compartimentos  celulares  distintos  e  diferem  na  natureza  da  reação  por  elas
evocadas. De modo geral, as células T CD4+ reconhecem antígenos de microrganismos em vesículas fagocitárias e
secretam  citocinas  que  recrutam  e  ativam  leucócitos  que  matam  os  microrganismos,  enquanto  as  células  CD8+
reconhecem antígenos de microrganismos que estão presentes no citosol e destroem as células infectadas.
FIGURA 6­1  Imunidade mediada por células contra microrganismos intracelulares. 
A, Células T auxiliares efetoras dos subgrupos CD4+ Th1 e Th17 reconhecem antígenos microbianos e
secretam citocinas que recrutam leucócitos (inflamação) e ativam fagócitos para matar os
microrganismos. Células efetoras do subgrupo Th2 (não mostrados) funcionam para erradicar
infecções de parasitas helmínticos. B, Linfócitos T CD8+ citotóxico (CTL) matam células infectadas
com microrganismos dentro do citoplasma. Células CD8+ também produzem citocinas que induzem
inflamação e ativam macrófagos (não mostrado).
A  imunidade mediada  por  célula  contra  patógenos  foi  descoberta  como  uma  forma  de  imunidade  para  uma
infecção intracelular por bactéria que poderia ser transferida de animais imunes para animais não imunizados por
células  (agora  conhecido  como  linfócitos  T),  mas  não  por  soro  com  anticorpo  (Fig.  6‑2).  É  conhecido  desde  os
primeiros  estudos  que  a  especificidade  de  imunidade  mediada  por  célula  contra  microrganismos  distintos  era
função de macrófagos ativados. Como mencionado antes, células T CD4+ são principalmente responsáveis por esse
tipo  de  classe  de  imunidade mediada  por  célula,  enquanto  células  T  CD8+  podem  erradicar  infecções  sem  um
requerimento por fagócitos.
FIGURA 6­2  Imunidade mediada por célula para uma bactéria intracelular, Listeria
monocytogenes. 
Nestes experimentos, uma amostra de soro ou linfócitos (uma fonte de anticorpos) foi coletada a partir
de um camundongo que tinha anteriormente sido exposto a uma dose subletal de organismos Listeria
(camundongo imune) e transferido para um camundongo normal (sem exposição a Listeria), e o
destinatário da transferência adotiva foi desafiado com as bactérias. O número de bactérias foi medido
no baço do rato destinatário para determinar se a transferência tinha imunidade conferida. Proteção
contra o desafio bacteriano (visto pela redução de recuperação de bactérias vivas) foi induzida pela
transferência de células linfoides imunes, agora conhecidas como células T (A), mas não pela
transferência do soro (B). As bactérias foram mortas in vitro por macrófagos ativados, mas não pelas
células T (C). Portanto, a proteção depende de linfócitos T específicos para o antigénio, mas a morte
bacteriana é a função dos macrófagos ativados.
As reações imunes mediadas por células T consistem em múltiplas etapas (Cap. 5, Fig. 5‑2). As células T imaturas
são estimuladas por antígenos microbianos nos órgãos linfoides periféricos (secundário), dando origem a células T
efetoras cuja  função é erradicar microrganismos  intracelulares. As células T efetoras diferenciadas migram então
para o local da infecção. Nesses locais, os fagócitos que ingeriram os microrganismos para vesículas intracelulares
apresentam  fragmentos  peptídicos  de  proteínas  microbianas  ligados  a  moléculas  MHC  classe  II  na  superfície
celular para reconhecimento pelas células T efetoras CD4+. Os antígenos peptídicos derivados de microrganismos
vivendo no citosol de células infectadas são apresentados por moléculas de MHC de classe I para o reconhecimento
por  células T  efetoras CD8+. O  reconhecimento de  antígenos  ativa  as  células  T  efetoras  a  executar  sua  tarefa  de
eliminar  os  patógenos  infecciosos.  Portanto,  na  imunidade  mediada  por  células  (CMI;  do  inglês,  cell‑mediated
immunity),  as  células T  reconhecem antígenos proteicos  em dois  estágios. Em primeiro  lugar,  células T  imaturas
reconhecem  antígenos  em  tecidos  linfoides  e  respondem  proliferando  e  se  diferenciando  em  células  efetoras
(Cap. 5). Segundo, as células T efetoras reconhecem os mesmos antígenos em qualquer lugar do corpo e respondem
eliminando esses microrganismos.
Este  capítulo  descreve  como  células  T  efetoras  CD4+  e  CD8+  desenvolvem  resposta  a  microrganismos  e  os
eliminam. Como linfócitos T CD4+ auxiliares e CTL CD8+ aplicam mecanismos distintos para combater infecções, o
desenvolvimento  e  as  funções  das  células  efetoras  dessas  classes  de  linfócito  são  discutidos  individualmente.
Concluímos  por  descrever  como  as  duas  classes  de  linfócitos  podem  cooperar  para  eliminar micrororganismos
intracelulares.
Desenvolvimento e funções dos linfócitos T efetores CD4+
No Capítulo  5,  foi  introduzido  o  conceito  de  que  células  efetoras  da  linhagem  CD4+  podem  ser  diferenciadas
baseando‑se nas citocinas que elas produzem. Estes subgrupos de células T CD4+ diferem em sua função e servem a
papéis distintos na imunidade mediada por célula.
Subgrupos de Células T CD4+ Auxiliares Diferenciadas por Perfis de Citocinas
Análises  de  produção  de  citocina  por  células  T  auxiliares  têm  mostrado  que  existem  subgrupos  de  CD4+
funcionalmente distintos que produzem citocinas diferentes. A existência desses subgrupos explica como o sistema
imune  responde  diferentemente  para  microrganismos  diferentes.  Por  exemplo,  microrganismos  intracelulares
como micobactérias  são  ingeridos  por  fagócitos, mas  resistem  à morte  no  interior  da  célula.  A  resposta  imune
adaptativa para tais microrganismos resulta na ativação dos fagócitos para matar os microrganismos ingeridos. Em
contraste, a resposta imune para helmintos é dominada pela produção de anticorpo de imunoglobina E (IgE) e a
ativação de eosinófilos, que destroem os helmintos. Ambos desses tipos de resposta imune dependem de células T
CD4+auxiliares, mas por muitos anos não estava claro como as células CD4+ auxiliares são capazes de estimular tal
mecanismo efetor de imunidade distinta. Agora sabemos que essas respostas são mediadas por subpopulações de
células T CD4+ efetoras que produzem citocinas diferentes.
Células  T  CD4+  auxiliares  podem  se  diferenciar  em  três  principais  subgrupos  de  células  efetoras  queproduzem  grupos  distintos  de  citocinas  na  defesa  do  hospedeiro  (Fig.  6‑3)  (um  quarto  subgrupo,  células  T
auxiliares  foliculares,  que  é  importante  em  resposta  imune  humoral,  é  discutido  no  Capítulo  7).  Os  subgrupos
definidos  primeiro  são  chamados  de  células  Th1  e  células  Th2  (para  células  T  auxiliares  do  tipo  1  e  células  T
auxiliares  do  tipo  2);  uma  terceira  população,  identificada  mais  tarde,  é  chamada  de  células  Th17  porque  sua
citocina  marcadora  (assinatura)  é  interleucina  (IL)‑17.  A  descoberta  dessas  subpopulações  tem  sido  um  marco
importante para o  entendimento das  respostas  imunes  e para  fornecer modelos para o  estudo dos processos da
diferenciação celular. Assim, é necessário observar que muitas células T CD4+  ativadas podem produzir diversas
citocinas  e,  portanto,  não  podem  ser  prontamente  classificadas  dentro  desses  subgrupos,  e  podem  apresentar
notável  plasticidade  nessas  populações,  tanto  que  um  subgrupo  pode  ser  convertido  em  outro  sob  algumas
condições.
FIGURA 6­3  Características dos subgrupos de linfócitos T CD4+ auxiliares. 
Uma célula T CD4+ imatura pode se diferenciar em subgrupos diferentes que produzem citocinas, que
recrutam e ativam diferentes tipos de células (referido como células­alvo) e combate diferentes tipos de
infecções em defesa do hospedeiro. Esses subgrupos também estão envolvidos em vários tipos de
doenças inflamatórias. A tabela resume as principais diferenças entre os subgrupo Th1, Th2 e Th17 de
células T auxiliares. IFN, interferon; IL, interleucina.
As citocinas produzidas na resposta imune adaptativa incluem aquelas produzidas pelos três grupos Th, assim
como  as  citocinas  produzidas  por  células  T  regulatórias  CD4+  e  células  T  CD8+.  Essas  citocinas  da  imunidade
adaptativa  compartilham  algumas  propriedades  gerais,  mas  elas  têm  atividades  biológicas  diferentes  e
desempenham papéis únicos na  fase  efetora ou  regulação dessas  respostas  (Fig. 6‑4). As  funções dos  grupos de
célula T CD4+ refletem as ações das citocinas que elas produzem.
FIGURA 6­4  Propriedades das principais citocinas produzidas pelos linfócitos T CD4+
auxiliares. 
A, Propriedades gerais de citocinas produzidas durante as respostas imunitárias adaptativas. B,
Funções de citocinas envolvidas na imunidde mediada pela célula. Note que a IL–2, que é produzida
pelas células T após a ativação e foi a primeira citocina identificada de células T, foi discutida no
Capítulo 5, no contexto da ativação das células T. O fator de crescimento de transformação β (TGF­β)
funciona principalmente como um inibidor de respostas imunes; o seu papel é discutido no Capítulo 9.
As citocinas de imunidade inata são mostradas na Figura 2­14. Mais informações sobre estas citocinas
e seus receptores são fornecidas em Apêndice II. IgE, imunoglobulina E; IL, interleucina.
Cada subgrupo de células T CD4+ se desenvolve em resposta para o tipo de microrganismos cujo subgrupo é
melhor em erradicar. Microrganismos  diferentes  induzem  a  produção de  citocinas  diferentes  e  provenientes  de
células dentríticas e outras células, e estas citocinas direcionam a diferenciação de células T ativadas para um ou
outro  subgrupo.  Assim,  esses  subgrupos  de  células  T  são  excelentes  exemplos  da  especialização  da  imunidade
adaptativa,  porque  eles  medeiam  respostas  especializadas  para  combater  uma  diversidade  de  patógenos  que
podem ser encontrados. Posteriormente, serão mostrados exemplos de tais especializações ao discutir cada um dos
principais subgrupos.
Células Th1
O subgrupo Th1 é  induzido por microrganismos que são  ingeridos por macrófagos e ativam essas  células de
defesa (Fig. 6‑5). A assinatura da citocina das células Th1 é interferon‑γ (IFN‑γ), a citocina mais potente de ativação
de macrófago conhecida.  (O nome “interferon” originou‑se do descobrimento dessa citocina como uma proteína
que inibiu ou interferiu na infecção viral, mas IFN‑γ é uma citocina muito menos potente como antiviral que IFN
[Cap. 2]).
FIGURA 6­5  Funções das células Th1. 
Células Th1 produzem a citocina Interferon­γ (IFN­γ), que ativa macrófagos para matar
microrganismos fagocitados (via clássica da ativação de macrófago). Em algumas espécies, o IFN­γ
estimula a produção de anticorpos IgG, mas células T auxiliares foliculares podem ser a fonte do IFN­γ
nesse caso, e o papel das citocinas Th1 na troca de isotipo para IgG não foi estabelecido em humanos.
APC, Célula apresentadora de antígeno.
Células  Th1  agem  através  de  ligante‑CD40  e  IFN‑γ  e  aumentam  a  habilidade  de  macrófagos  em  matar
microrganismos  fagocitados  (Fig.  6‑6).  Macrófagos  ingerem  e  tentam  destruir  microrganismos  como  parte  da
resposta imune inata (Cap. 2). A influência desse processo é substancialmente aumentada pela interação de células
Th1  com  os  macrófagos.  Quando  os  microrganismos  são  ingeridos  dentro  dos  fagossomos  dos  macrófagos,
peptídeos microbianas são apresentados na superfície de MHC classe II e são reconhecidos por células T CD4+. Se
essas células T pertencem ao subgrupo Th1, elas expressam o ligante CD40 (CD40L, ou CD154) e secretam IFN‑γ. A
ligação  do  CD40L  ao  CD40  nas  funções  do macrófago  juntamente  com  a  ligação  do  IFN‑γ  ao  seu  receptor  no
mesmo  macrófago  desencadeia  vias  de  sinalização  bioquímica  que  levam  à  ativação  de  vários  fatores  de
transcrição.  Esses  fatores  induzem  a  expressão  de  genes  que  codificam  proteases  lisossomais  e  enzimas  que
estimulam  a  síntese  de  espécie  reativa de  oxigênio  e  óxido  nítrico,  potentes  destruidores  de microrganismos. O
resultado da ativação mediada pelo CD40 e IFN‑γ é que macrófagos se tornam fortemente microbicidas e podem
destruir  a  maioria  dos  microrganismos  ingeridos.  Esta  via  de  ativação  dos  macrófagos  pelo  CD40L  e  IFN‑γ  é
chamada de ativação clássica de macrófagos, em contraste à ativação alternativa de macrófagos, mediada por Th2
e  discutida  posteriormente.  Classicamente,  macrófagos  ativados,  frequentemente  chamados  de macrófagos M1,
também  secretam  citocinas  que  estimulam  a  inflamação  e  aumentam  a  expressão  de  moléculas  de  MHC  e
coestimulação,  o  que  amplifica  a  resposta  da  célula  T.  As  células  T  CD8+  também  secretam  IFN‑γ  e  podem
contribuir para ativação de macrófagos e matar os microrganismos ingeridos.
FIGURA 6­6  Ativação de macrófagos por linfócitos Th1. 
Os linfócitos T efetores do subgrupo Th1 reconhecem os antígenos de microrganismos ingeridos em
macrófagos. Em resposta a esse reconhecimento, os linfócitos T expressam CD40L, que engaja CD40
nos macrófagos, e as células T secretam interferon­γ (IFN­γ), que se liga a receptores para IFN­γ nos
macrófagos. Essa combinação de sinais ativa os macrófagos a produzir substâncias microbicidas que
matam os microrganismos ingeridos. Os macrófagos ativados também secretam fator de necrose
tumoral (TNF), interleucina­1 (IL­1) e quimiocinas, as quais induzem inflamação, e IL­12, que promove
respostas do Th1. Esses macrófagos támbem expressam mais moléculas do complexo principal de
histocompatibilidade (MHC) e coestimuladores, que aumentam as respostas das células T. A, A
ilustração mostra uma célula T CD4+ reconhecendo peptídeos associados ao MHC classe II e ativando
os macrófagos. B, A tabela resume as respostas dos macrófagos e seu papel na imunidade mediada
por células.
Em roedores, o IFN‑γ produzido por células Th1 ou por células T auxiliares foliculares (T�) estimula a produção
de  anticorpos  IgG,  o  que  promove  a  fagocitose  de  microrganismos,  porque  esses  anticorpos  se  ligam  direto  a
receptor  Fc  do  fagócito  e  ativam o  complemento,  gerando produtos  que  ligam  ao  receptor  do  complemento  no
fagócito (Cap. 8). Assim, anticorpos dependentes de IFN‑γ e a ativação clássica de macrófagos trabalham juntos na
defesa do hospedeiro, mediada porfagócito.
O papel crítico das células Th1 em defesa contra microrganismos intracelulares é o motivo pelo qual indivíduos
com  defeitos  hereditários  no  desenvolvimento  ou  função  desses  subgrupos  são  suscetíveis  a  infecções  por  tais
microrganismos, especialmente micobactéria atípica normalmente inofensiva (não tuberculosa).
Essencialmente a mesma reação, consistindo em recrutamento de leucócito e ativação, pode ser provocada pela
injeção de uma proteína microbiana na pele de um indivíduo que tenha sido imunizado contra os microrganismos
por infecção prévia ou vacinação.
Esta reação é chamada de hipersensibilidade do tipo retardada (DTH; do inglês, delayed type hypersensitivity) e é
descrita no Capítulo 11 quando, ao discutirmos reações imunes prejudiciais.
Desenvolvimento das Células Th1
A diferença de células T CD4+ para células efetoras Th1 é regida por uma combinação das citocinas IL‑2 e IFN‑γ
(Fig.  6‑7, A).  Em  resposta  a  muitas  bactérias  (especialmente  bactéria  intracelular)  e  vírus,  células  dentríticas  e
macrófagos produzem IL‑12 e células NK (natural killers) produzindo IFN‑γ. Quando a célula T imatura reconhece
os antígenos desses microrganismos, as células T são expostas a IL‑12 e IFN‑γ. IFN tipo 1, produzidos em resposta
a infecções virais, também promovem diferenciação de Th1.
FIGURA 6­7  Desenvolvimento de células Th1, Th2, e Th17 efetoras. 
As células dendríticas e outras células do sistema imunológico que respondem aos diferentes tipos de
microrganismos secretam citocinas que induzem o desenvolvimento de células T CD4+ ativadas por
antígenos em subgrupos Th1 (A), Th2 (B), e Th17. Os fatores de transcrição envolvidos na
diferenciação de células T são indicados nos boxes dentro das células ativadas por antígeno
Essas citocinas ativam fatores de  transcrição (chamado T‑bet, Stat4 e Stat1) que promovem a diferenciação das
células T para os subgrupos Th1. O IFN‑γ não apenas ativa macrófagos para matar microrganismos, mas também
promove mais desenvolvimento de Th1 e inibe o desenvolvimento de Th2 e células Th17. Assim, o IFN‑γ cada vez
mais polariza a resposta para o subgrupo Th1.
Células Th2
As  células  Th2  são  induzidas  em  infecções  causadas  por  vermes  parasitas  e  promovem  a  destruição  desses
parasitas mediada por IgE, mastócitos e eosinófilos (Fig. 6‑8). As citocinas Th2 características (IL‑4, IL‑5, e IL‑13)
funcionam  cooperativamente  em  erradicar  vermes.  Os  helmintos  são  grandes  demais  para  serem  fagocitados;
assim,  outros  mecanismos,  além  de  ativação  de  macrófagos,  são  necessários  para  a  destruição  desses  vermes.
Quando células Th2 e T� relacionadas encontram o antígeno de helmintos, as células T secretam suas citocinas. A
IL‑4 produzida por células T� estimula a produção de anticorpos IgE, que revestem os helmintos. Os eosinófilos
usam seus receptores Fc para ligar a IgE e são ativados por IL‑5 produzida pelas células Th2, bem como pelos sinais
dos receptores Fc. Os eosinófilos ativados liberam o conteúdo de seus grânulos, que são tóxicos para parasitas. A
IL‑13 estimula a secreção de muco e a peristalse do intestino, aumentando a expulsão do parasita do intestino. A
IgE também reveste mastócitos e é responsável pela ativação dos mastócitos; o papel dessa reação no hospedeiro
não está clara.
FIGURA 6­8  Funções de células Th2. 
As células Th2 produzem as citocinas interleucina­4 (IL­4), IL­5 e IL­13. IL­4 (e IL­13) atuam sobre as
células B para estimular a produção de anticorpos IgE, que se ligam aos mastócitos. A ajuda para
produção de anticorpo pode ser fornecida por células Tfh que produzem citocinas Th2 e residem em
órgãos linfoides, e não por células Th2 clássicas. A IL­5 ativa os eosinófilos, uma resposta que é
importante na destruição de helmintos. APC, célula apresentadora de antígeno; Ig, imunoglobulina; IL,
interleucina.
As  citocinas  Th2  inibem  a  ativação  clássica  de  macrófagos  e  estimulam  a  via  alternativa  da  ativação  de
macrófagos  (Fig.  6‑9).  IL‑4  e  IL‑3  desligam  a  ativação  de  macrófagos  inflamatórios,  finalizando  essas  reações
potencialmente prejudiciais. Essas citocinas também podem ativar macrófagos para secretar fatores de crescimento
que  agem  sobre  fibroblastos  para  aumentar  a  síntese  de  colágeno  e  induzir  fibrose.  Esse  tipo  de  resposta  de
macrófago é chamado de ativação alternativa de macrófago, para distingui‑la da ativação clássica, que aumenta
funções microbicidas. A ativação alternativa do macrófago é mediada por citocinas Th2 que podem desempenhar
um  papel  no  reparo  de  tecidos  após  lesão  e  podem  contribuir  para  fibroses  em  uma  variedade  de  doenças.
Macrófagos alternativamente ativados são também chamados de macrófagos M2.
FIGURA 6­9  Ativação clássica e alternativa dos macrófagos. 
Macrófagos classicamente ativados (M1) são induzidos por produtos microbianos que se ligam a TLR
e citocinas, particularmente interferon­y (IFN­γ), e são microbicidas e pró­inflamatórios. Macrófagos
alternativamente ativados (M2) são induzidos por interleucina­4 (IL­4) e IL­13 (produzidos por
determinados subconjuntos de linfócitos T e outros leucócitos) e são importantes na reparação de
tecidos e fibrose. NO, óxido nítrico; ROS, espécies reativas de oxigênio; TGF­β, fator de crescimento
transformante β.
Células Th2 estão envolvidas em reações alérgicas para antígenos ambientais. Os antígenos que provocam tais
reações são chamados alérgenos. Eles induzem respostas Th2 em indivíduos geralmente suscetíveis, e a exposição
repetida aos alérgenos desencadeia ativação de mastócitos e eosinófilos. As alergias são os tipos mais comuns de
distúrbio imune; retornaremos a abordar essas doenças no Capítulo 11, ao discutir reações de hipersensibilidade.
Antagonistas e IL‑13 são efetivos em tratamento de pacientes com asma severa que tiveram forte resposta a Th2, e
agentes  que  bloqueiam  receptores  IL‑4  ou  a  citocina  IL‑5  estão  sendo  testados  em  asma  e  outros  transtornos
alérgicos.
A  ativação  relativa  de  células  Th1  e  Th2  em  resposta  à  infecção  de  microrganismos  pode  determinar  os
resultados da infecção (Fig. 6‑10). Por exemplo, o protozoário parasita Leishmania major vive dentro de macrófagos,
e  sua  eliminação  requer  a  ativação  de  macrófagos  por  células  Th1  específica  para  L.  major.  Camundongos
isogênicos  desenvolvem  resposta  Th1  efetiva  ao  parasita  e  são,  portanto,  capazes  de  erradicar  a  infecção.  Em
algumas linhagens isogênicas, no entanto, a resposta a L. major é dominada pelas células Th2, e esses camundongos
sucumbem. Mycobacterim  leprae,  a  bactéria  que  causa  hanseníase,  é  um  patógeno  de  humanos  que  também
sobrevive  dentro  de  macrófagos  e  pode  ser  eliminado  por  mecanismo  imune  mediado  por  células.  Algumas
pessoas infectadas com M. leprae são incapazes de erradicar a infecção, que, se deixada sem tratamento, progredirá
para  a  forma  destrutiva  da  infecção,  chamada  hanseníase  lepromatosa.  Em  contraste,  em  outros  pacientes,  a
bactéria induz forte resposta imune mediada por células com a ativação de células T e macrófagos em volta do local
da  infecção  e  poucos  microrganismos  sobreviventes;  esta  forma  menos  danosa  de  infecção  é  chamada  de
hanseníase  tuberculoide.  A  forma  tuberculoide  é  associada  à  ativação  de  células  Th1  específica  para M.  leprae;
enquanto a forma lepromatosa destrutiva está associada a um defeito na ativação da célula Th1 e às vezes a uma
forte resposta Th2. O mesmo princípio – de que a resposta de citocinas de células T a um patógeno infeccioso é um
determinante importante do resultado da infecção – pode ser verdade para outras doenças infecciosas.
FIGURA 6­10  Equilíbrio entre a ativação de células Th1 e Th2 determina o resultado de
infecções intracelulares. 
Linfócitos T CD4+ imaturos podem diferenciar­se em células Th1, que ativam os fagócitos para matar
microrganismos ingeridos, e células Th2, as