Fármacos no Acidente Vascular Encefálico

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Fármacos no Acidente Vascular Encefálico
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Brenna G Bonfante
Definição
- O AVE é definido como um déficit neurológico agudo, caracterizado por sinais clínicos de perturbação focal ou global da função neurológica, cuja causa consiste em uma etiologia vascular encefálica (anormalidade cerebrovascular)
- O AVE pode ser classificado em:
1. AVE isquêmico 
2. AVE hemorrágico
Obs: O ataque isquêmico transitório (AIT) é definido como um episódio transitório de disfunção neurológica (reverte geralmente em menos de 1 hora) causado por isquemia focal no cérebro, na medula espinhal ou na retina, sem infarto agudo. Pacientes com AITs estão em alto risco de AVC isquêmico precoce.
AVE Isquêmico
- O AVEi é causado por uma redução crítica transitória ou permanente no fluxo sanguíneo cerebral decorrente da estenose (estreitamento do vaso) ou oclusão (bloqueio do vaso) arterial. 
Epidemiologia
- Responsável por aproximadamente 85% dos casos
- É mais comum em idosos, homens e afro-americanos e latinos/hispânicos. 
Etiologia
- Aterosclerose
- Êmbolos cardiogênicos (cardioembolismo): resulta de uma formação de trombo no coração, que então emboliza para a circulação intracraniana e é associado a doenças cardíacas, como a fibrilação atrial.
*A PA alta é benéfica no AVCi? A PA mais alta (ex.: 180x110 mmHg) é benéfica para um paciente com AVCi porque ameniza a isquemia, ou seja, “força” a entrada de sangue no local da isquemia através dos vasos colaterais. Porém, se for fazer a trombólise, a pressão não pode estar maior que 185x110 mmHg
Tratamento Farmacológico
1. Trombólise intravenosa
- A trombólise é um tratamento recomendado no AVEi agudo (ver critérios de elegibilidade), que envolve o uso de fármacos trombolíticos (também chamados de fibrinolíticos) para a destruição do coágulo, como: alteplase, estreptoquinase e tenecteplase
Alteplase
- Fármaco mais utilizado e o único recomendado no protocolo da CONITEC (2021) para pacientes com AVE isquêmico agudo 
*Tenecteplase é a 2ª linha de tratamento segundo o BMJ (2022)
Mecanismo de ação 
Ativador do plasminogênio tecidual (tPA). É uma forma recombinante do ativador do plasminogênio tecidual humano (t-PA)
- As células endoteliais secretam tPA nos locais de lesão. O tPA se liga à fibrina e converte o plasminogênio (precursor inativo) em plasmina, que digere/dissolve a fibrina. 
- O tPA exerce pouco efeito sobre o plasminogênio circulante na ausência de fibrina 
Critérios de inclusão para a trombólise
Para a realização de trombólise serão incluídos pacientes com todos os critérios a seguir:
- Avaliação do médico neurologista que confirme AVCi agudo;
- Quadro clínico de AVC com início há menos de 4,5 horas desde o início dos sintomas até a infusão do medicamento;
- Tomografia computadorizada ou ressonância magnética sem sinais de hemorragia intracraniana;
- Pacientes adultos (idade igual ou maior a 18 anos);
- Pacientes cuja pressão arterial possa ser reduzida com segurança para < 185/110 mmHg com agentes anti-hipertensivos antes do início da terapia com Alteplase;
- Pacientes com nível de glicose inicial > 2.8 mmol/L (> 50mg/dL)
Alteplase e a pressão arterial
- A PA sistólica deve estar < 185 mmHg e a diastólica < 110 mmHg antes de iniciar o tratamento com Alteplase IV e < 180/105 mmHg nas primeiras 24 horas após o tratamento.
- Se for necessário, administrar anti-hipertensivos.
- Motivo: alguns estudos observacionais sugerem que o risco de hemorragia após a administração de Alteplase é maior em pacientes com PA mais altas e em pacientes com maior variabilidade da PA.
Alteplase e glicemia
- A avaliação da glicemia deve preceder o início da Alteplase IV em todos os pacientes.
- Motivo: a hipoglicemia foi associada a sintomas autonômicos e neurológicos, incluindo mimetização de AVE; a hipoglicemia pode ainda causar lesão cerebral;
- A hiperglicemia foi associada ao sangramento intracerebral e piores desfechos clínicos em pacientes tratados com Alteplase; portanto, a glicemia deve ser normalizada antes de iniciar a trombólise.
Critérios de exclusão
Para a realização de trombólise serão excluídos pacientes que apresentem uma das contraindicações ao procedimento, que sejam:
- Realização de cirurgia de grande porte nos últimos 14 dias, devido ao risco de hemorragia;
- Histórico de hemorragia intracraniana;
- Suspeita de hemorragia subaracnóide;
- Malformações arteriovenosas ou tumores intracranianos;
- Hemorragia gastrointestinal ou genitourinária nos últimos 21 dias;
- Pressão arterial sistólica maior que 185 mmHg após tratamento anti-hipertensivo;
- Pressão arterial diastólica maior que 110 mmHg após tratamento anti-hipertensivo;
- Em uso de dose terapêutica de heparina de baixo peso molecular (ex.: enoxaparina) nas últimas 24 horas.
Efeitos Colaterais
- O principal efeito adverso da Alteplase é a hemorragia
- A hemorragia intracraniana é o problema mais grave e pode ocorrer em até 1% dos pacientes
- Hemorragia gastrointestinal
- Se heparina for usada concomitantemente com a Alteplase: hemorragia grave em 2 a 4 % dos pacientes
Hemorragia cerebral associada ao uso de Alteplase
- Na suspeita de hemorragia cerebral associada ao uso IV da alteplase se deve interromper a infusão da alteplase (se ainda estiver em uso), colher exames laboratoriais (Hb/Ht, TP/RNI, TTPA, fibrinogênio e tipagem sanguínea), realizar TC de crânio sem contraste de urgência. 
- Caso o paciente ainda esteja recebendo o trombolítico, não retirar o sistema pelo qual o medicamento está sendo administrado, a fim de que, descartada a hemorragia, e havendo tempo hábil, se possa retomar imediatamente a infusão do medicamento.
Após a confirmação da hemorragia cerebral sintomática relacionada ao uso da Alteplase, considerar as medidas abaixo:
◊ Crioprecipitado 10 UI IV (em 10-30 minutos); dar dose adicional se fibrinogênio < 200 mg/dL
◊ Plaquetas 6-8 UI IV
◊ Avaliação hematológica e tratamento hemostático:
	- Ácido tranexâmico 1000 mg IV (em 10 minutos): inibidor da fibrinólise
	- Ácido épsilon-aminocapróico 4-5 gramas IV (em 1 hora): dar dose adicional de 1 grama IV ou oral SN: inibidor da fibrinólise
◊Avaliação neurocirúrgica
- Nos casos com hemorragia sistêmica e queda da hemoglobina administrar concentrado de hemácias.
Inibidores da Fibrinólise
- Ácido tranexâmico
- Ácido e-aminocaproico
Mecanismo de ação
- Tanto o plasminogênio quanto a plasmina possuem domínios proteícos especializados (kringles) que se ligam às lisinas expostas no coágulo de fibrina e conferem especificidade do coágulo ao processo fibrinolítico.
- O ácido tranexâmico e o ácido e-aminocaproico são análogos da lisina que competem pelos sítios de ligação da lisina no plasminogênio e na plasmina, bloqueando, assim, a sua interação com a fibrina. 
- Portanto, ambos os agentes inibem a fibrinólise e têm a capacidade de reverter estados associados à fibrinólise excessiva. 
Ácido e-aminocaproico
- Uso terapêutico: redução do sangramento intraoperatório
- Farmacologia clínica: inibe a degradação da fibrina mediada por plasmina.
- Infusão IV
Ácido tranexâmico
Usos terapêuticos:
- Traumatismo cranioencefálico significativo
- Reanimação de traumatismo significativo
- Redução do sangramento intraoperatório
- Aplicação tópica para sangramento dentário e epistaxe
- Menorragia
- Sangramentos potencialmente fatais após administração de trombolíticos
Farmacologia clínica:
- Inibe a degradação da fibrina mediada por plasmina
- Disponível por via oral ou IV
- Administrado por via oral em pacientes submetidos a procedimentos dentários ou em mulheres com menorragia 
- Administrado por via IV em pacientes com traumatismo significativo ou submetidos a cirurgia ortopédica de grande porte 
2. Aspirina
- Aspirina 300 mg, 1 vez ao dia, 24 horas após o ativador de plasminogênio tecidual (r-tPA): tratamento recomendado para alguns pacientes e prescrita somente após demonstração de ausência de hemorragia intracraniana na TC de crânio
3. Heparina
- Heparina intravenosa não fracionada: pacientes com trombose venosa cerebral 
4. Estatinas
- Após 48 horas:aterosclerose (prevenção de novos eventos)
5. Paracetamol
- A ocorrência de febre foi associada a desfechos piores em pacientes com AVE
AVE Hemorrágico
- Se deve à ruptura de uma artéria cerebrospinal, resultando em hemorragia intracerebral (hemorragias intraparenquimatosas ou intraventricular não causada por trauma) e/ou subaracnóidea.
- A PA tem que ser muito bem controlada aqui, pois, o paciente já tem ruptura de algum vaso. Portanto, se a PA do paciente for alta, vai haver ainda mais extravasamento de sangue.
Epidemiologia
- Responsável por aproximadamente 15% dos casos
- A incidência de hemorragia intracerebral aumenta com a idade
- Em geral, os homens têm uma incidência maior que as mulheres, embora a diferença diminua com a idade
- Pessoas negras e asiáticos ou latino/hispânica tem uma taxa mais alta de hemorragia intracerebral que pessoas brancas.
Etiologia primária
- Angiopatia amiloide cerebral: deposição beta-amiloide nas paredes das artérias, causando danos à arquitetura vascular, necrose fibrinoide e ruptura da parede vascular
- Hipertensão: ruptura de vasos
- Hemorragia associada a anticoagulação: considerada pela maioria dos especialistas como uma forma de hemorragia intracerebral primária
Etiologia Secundária
- Malformação vascular identificável 
- Quadros clínicos ou neurológicos que causam comprometimento da coagulação ou ruptura vascular: infarto cerebral ou tumor, abuso de drogas simpaticomiméticas (cocaína e anfetaminas) ou neoplasias hematológicas
Tratamento Farmacológico
1.Anti-hipertensivo intravenoso
- Labetalol que é um antagonista beta adrenérgico não seletivo, com efeitos cardiovasculares adicionais)
- A pressão arterial elevada pode provocar sangramento no futuro. As diretrizes sugerem o controle em caso de PAS > 180 mmHg ou de PAM > 130 mmHg
2.Anticonvulsivantes intravenosos
- Fenitoína que é um bloqueador de canais para o sódio 
- Para tratar as convulsões clínicas e os pacientes com estado mental alterado nos quais se encontrem evidências de convulsões eletrográficas no EEG
- As convulsões complicam o manejo da hemorragia intracraniana aguda em 4 a 8% dos casos 
3.Paracetamol
- A febre foi associada a mais desfechos favoráveis após a hemorragia não cerebelar
Reversão da anticoagulação (correção da coagulopatia)
	Situação
	Manejo
	Varfarina
antagonista da vitamina K
	Fitomenadiona (vitamina K) associada a plasma fresco congelado (contém todos os fatores de coagulação em níveis normais)
	Heparina não fracionada
liga-se à antitrombina III para acelerar a inativação do fator Xa e da trombina (fator IIa)
	Protamina
	Dabigatrana
 inibidor oral direto da trombina (Fator IIa), inibindo assim a clivagem do fibrinogênio em fibrina
	Idarucizumabe (Praxbind)
	Plaquetas
 < 100.000 mm3
	Transfusão de plaquetas
	Alteplase
 ativador do plasminogênio tecidual recombinante
	Crioprecipitado ou ácido tranexâmico
Questões
1.A trombólise intravenosa é um tratamento recomendado no Acidente Vascular Cerebral isquêmico (AVCi) agudo. Atualmente, a trombólise intravenosa padrão é feita com Alteplase
Sobre a Alteplase avalie as seguintes afirmações:
I) É um ativador de plasminogênio tecidual recombinante (r-tPA)
II) A janela de oportunidade recomendada para o uso de Alteplase é de até 4,5 horas após o início dos sintomas do AVCi
III) Também pode ser utilizada no tratamento do AVC hemorrágico
IV) O uso de Ácido Tranexâmico pode ser considerado após a confirmação de hemorragia cerebral relacionada ao uso da Alteplase 
Está correto o que se afirma em:
a) II e III apenas
b) I, II e IV apenas
c) I, III e IV apenas
d) II e IV apenas 
2.Os sintomas de isquemia cerebral podem ser transitórios, durando segundos a minutos, ou podem persistir por períodos mais longos. Os sinais e sintomas permanecem indefinidamente, se o encéfalo se tornar irreversivelmente lesionado e ocorrer infarto.
Sobre AVE isquêmico, analise as afirmativas e assinale a alternativa que contém a sequência correta.
I) O tratamento inicial do AVE isquêmico consiste na administração de trombolítico endovenoso em até 24 horas e trombectomia mecânica em até 4,5 horas do início dos sintomas
II) As três principais causas de isquemia neurológica são trombose, embolismo e hipoperfusão sistêmica
III) O acidente isquêmico transitório (AIT) é definido como episódio transitório de disfunção neurológica causada por isquemia encefálica sem infarto, com resolução em até 24 horas.
IV) O uso de anticoagulantes deve ser mantido indefinidamente após o primeiro AVE isquêmico, objetivando reduzir a probabilidade de novo episódio.
a) Apenas os itens I e IV são verdadeiros
b) Apenas os itens II e III são verdadeiros
c) Apenas os itens I e III são verdadeiros
d) Apenas os itens I, II e III são verdadeiros
Gabarito
1 – B
2 - B