Tolerância

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UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA 
ESCOLA DE MEDICINA VETERINÁRIA E ZOOTECNIA 
DISCIPLINA: Imunologia Veterinária. Imunologia Aplicada à Saúde e à Produção 
Animal 
PROFESSORA: DRA. FLAVIANE ALVES DE PINHO 
 
 
GUIA DE ESTUDO 
 
AULA: Tolerância e autoimunidade 
 
 
Tolerância Imunológica 
 
Conceito: é definida como a não responsividade dos linfócitos a antígenos, após prévia 
exposição ao mesmo. 
 
*A tolerância imunológica pode ser induzida tanto por antígenos próprios quanto não- 
próprios. 
 
Autotolerância: é a tolerância imunológica ao próprio, sendo assim, essencial para o 
sistema imunológico normal de um animal. 
 
Imunógeno: é o antígeno capaz de induz uma resposta imune produtiva (celular ou 
humoral). 
 
Tolerógeno: é o antígeno que induz a inativação ou eliminação de linfócitos (tolerância 
imunológica). 
 
Quais os mecanismos responsáveis pela autotolerância??? 
 
O principal objetivo da autotolerância é evitar uma resposta imunológica contra antígenos 
próprios, consequentemente, doenças auto-imunes. Qualquer desregulação nos 
mecanismos envolvidos na tolerância imunológica pode acarretar no desenvolvimento 
dessas doenças. 
 
A tolerância imunológica a antígenos próprios caracteriza-se por mecanismos presentes 
nos órgãos linfoides primários, sendo denominada tolerância central, e nos órgãos 
linfoides secundários denominada como tolerância periférica. 
 
Função: eliminar ou inativar linfócitos autorreativos 
 
 
Mecanismos da tolerância central dos linfócitos T 
 
Durante o processo de maturação dos linfócitos T no timo, essas células passam por 
processo seletivo denominado seleção negativa, ou seja, células T em maturação no timo 
se reconhecerem antígenos próprios, com alta afinidade via TCR-peptídeo-MHC, 
recebem sinais que estimulam a apoptose. 
 
Os antígenos próprios que induzem a seleção negativa são referentes aqueles do timo e 
outros antígenos comuns aos outros tecidos, como proteínas plasmáticas e proteínas 
celulares comuns. 
 
Algumas células epiteliais tímicas são capazes de apresentar antígenos próprios expressos 
principalmente ou exclusivamente em tecidos periféricos. A proteína AIRE (regulador 
auto-imune) é responsável pela regulação da expressão de genes codificantes de antígenos 
proteicos restritos aos tecidos periféricos. 
 
Mecanismos da tolerância periférica dos linfócitos T 
 
Objetivo: manter a tolerância a antígenos próprios que não estão presentes no timo ou 
inibir os linfócitos autorreativos que escaparam da tolerância central. Nesse caso, o alvo 
são linfócitos T maduros. 
 
São três os mecanismos da tolerância periférica: 
 
Anergia: corresponde a inativação funcional dos linfócitos T quando reconhecem o 
antígeno próprio, mas que não recebeu sinais co-estimulatórios adequados para a sua 
ativação. 
 
A inativação funcional dos linfócitos T pode ocorrer basicamente por bloqueios de 
sinalização ou ação de moléculas inibitórias. 
 
Bloqueio de sinalização: quando o linfócito T reconhece o antígeno próprio sem sinais 
co-estimulatórios adequados, os TCRs são menos expressos ou entram na via de 
degradação. Ubiquitinas são ativadas e se ligam a proteínas associadas ao TCR, induzindo 
assim, sua degradação proteolítica. 
 
Moléculas inibitórias: CTLA-4 (presente no linfócito T) são moléculas inibitórias que se 
ligam a molécula co-estimulatória B7 (presente na APC). A partir dessa interação, 
linfócitos T autorreativos perdem sua capacidade de transmitir sinais ativadores. O PD-1 
também é uma molécula inibitória expressa na superfície dos linfócitos T que ao encontrar 
seus ligantes (PDL1 ou PDL2) inativam essas células. 
 
Deleção: é o processo que induz apoptose de linfócitos T autorreativos. 
 
O reconhecimento do antígeno próprio pelo linfócito T sem os sinais co-estimulatórios 
adequados, produzem moléculas pró-apoptóticas que ativam caspases levando a apoptose 
 
 
ou passam a expressar a molécula FAS e seus ligantes que também sinalizam para morte 
celular por apoptose. 
 
Supressão imune por células T reguladoras: uma população de linfócitos T, denominada 
reguladora, é capaz de bloquear a ativação de linfócitos T autorreativos ou de linfócitos 
T efetores. Os linfócitos T reguladores são células importantes na prevenção das doenças 
auto-imunes como também na regulação da resposta imune. 
 
Os linfócitos T reguladores são identificados como linfócitos T CD4+Foxp3+CD25+. São 
identificadas duas subpopulações de linfócitos T reguladores: 
 
Linfócitos T reg naturais: essas células têm origem no timo. Quando um linfócito T CD4+ 
imaturo reconhece um antígeno próprio com alta afinidade ao invés de morrerem, se 
diferenciam em células T reguladoras naturais que, posteriormente, atingem os tecidos 
periféricos. 
 
Linfócitos T reg adaptativos: essas células se originam nos tecidos linfoides periféricos. 
Quando um linfócito T CD4+ reconhece nos tecidos periféricos um autoantígeno ou 
antígeno externo com alta afinidade, mas sem sinais adequados de co-estimulação ele se 
diferencia em células T reguladoras adaptativas. 
 
Os linfócitos T reguladores agem de diferentes maneiras na inativação dos linfócitos 
autorreativos ou efetores: 
 
1. Reduzir a habilidade das APCs em estimular as células T: Linfócitos T reg 
expressam CTLA-4 em sua superfície. Essa molécula inibitória se liga a B7 (nas 
APCS) evitando assim a ativação dos linfócitos autorreativos. 
2. Produção das citocinas imunossupressoras IL-10 e TGF-β: essas citocinas inibem 
a atividade microbicida de macrófagos, reduzem a habilidade das APCs 
expressarem moléculas co-estimulatórias, inibem a proliferação de diferenciação 
de células T efetoras, etc. 
3. Consumo de IL-2: linfócitos T reg expressam receptores de alta afinidade (CD25) 
da citocina IL-2. Assim, a IL-2 produzida no processo de ativação do linfócito T 
autorreativo é capturada pelas células T reg, inibindo assim a finalização desse 
processo. 
 
Mecanismos da tolerância central dos linfócitos B 
 
Durante o processo de maturação dos linfócitos B na medula óssea, essas células passam 
por processo seletivo denominado edição do receptor e seleção negativa ou deleção, para 
evitar a liberação de linfócitos B autorreativos para os tecidos periféricos. 
 
Edição do receptor: quando um linfócito B no processo de maturação reconhece com alta 
especificidade um antígeno próprio, ele pode receber sinais que reativam a recombinação 
dos genes da cadeia leve. Essa ativação gera um novo receptor antigênico que não é mais 
capaz de reconhecer com alta afinidade o antígeno próprio. 
 
 
Seleção negativa ou deleção: caso o processo de edição do receptor falhar, o linfócito B 
imaturo que reconhece antígeno próprio com alta afinidade entra em apoptose. 
 
Mecanismos da tolerância periférica dos linfócitos B 
 
Objetivo: manter a tolerância a antígenos próprios que não estão presentes na medula 
óssea ou inibir os linfócitos autorreativos que escaparam da tolerância central. 
 
São três os mecanismos da tolerância periférica: 
 
Anergia e deleção: os linfócitos B que reconhecem antígenos próprios nos tecidos 
periféricos que não recebem sinais co-estimulatórios adequados entram em anergia ou 
deleção (a célula morre por apoptose). 
 
Moléculas inibitórias: CD22 é uma molécula inibitória expressa em linfócitos B. Células 
autorreativas, na falta dos sinais de sobrevivência adequados, podem ser inativadas pela 
ação inibitória do CD22 ao interagir com seus ligantes. 
 
Autoimunidade 
 
Conceito: é uma resposta imune direcionada aos antígenos próprios. 
 
Vários fatores podem contribuir para o desenvolvimento das doenças auto-imunes dentre 
eles: genéticos, infecções, traumas e fatores ambientais. 
 
As doenças auto-imunes são classificadas em duas principais categorias: 
 
 Aquelas resultantes de uma resposta imune normal a um antígeno anormal ou 
incomum 
Exemplo 1: Antígenos ocultos quesão expostos ao sistema imune devido a um 
trauma. Esse caso é observado em órgãos imunologicamente privilegiados. Na doença 
oftalmia simpática, o trauma a um dos olhos libera os antígenos oculares para os 
tecidos periféricos, fazendo com que esses se tornem acessíveis às células T. As 
células T efetoras que são estimuladas atacam o olho lesionado e também infiltram e 
atacam o olho saudável, causando lesão tecidual. 
Exemplo 2: Mimetismo molecular. Nesse caso, o ataque ao próprio acontece quando 
há semelhança de sequências proteicas entre moléculas próprias e estranhas. Isso 
acontece em infecções, sendo a febre Reumática um exemplo clássico, pois há uma 
analogia entre a miosina cardíaca e alguns componentes celulares do Estreptococos 
grupo A. Infecções por T. cruzi também pode induzir a produção de autoanticorpos. 
 
 
 Aquelas resultantes uma resposta imune anormal a um antígeno normal 
 
Exemplo 1: mutações pontuais em genes relacionados às moléculas essenciais nos 
mecanismos da autotolerância. 
 
Exemplo 2: Associação de Alelos de MHC com Autoimunidade 
 
Em cães: Diabetes melito é associada a DLA-A3, -A7, -A10 e -B14; produção de 
anticorpos antinuclear é associada a DLA-12; SLE é associada a DLA-A7 e poliartrite 
autoimune é associada a certos alelos C4. 
 
 
Bibliografia: 
 
✓ ABBAS, A.; LICHTMAN, A.H.; PILAI, S. Imunologia Celular e Molecular. Rio 
de Janeiro: Elsevier, 2008; 564p. 6º ed. 
✓ TIZARD, I.R. Imunologia Veterinária. Rio de Janeiro: Elsevier, 2014; 9º ed.