04_Ligacoes e interacoes quimicas

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FASES DA AÇÃO DE UM FÁRMACO
Barreiro, E. J.; Fraga, C. A. M. Química medicinal: bases moleculares da ação dos fármacos. Porto Alegre: Artmed, 2015; Lemke et al. Foye’s principle of medicinal 
chemistry. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, 2008.
absorção através 
da membrana
formulação solução corrente sanguínea
FÁRMACO:
desagregação e 
dissolução
local de ação
Barreiro, E. J.; Fraga, C. A. M. Química medicinal: bases moleculares da ação dos fármacos. Porto Alegre: Artmed, 2015; Lemke et al. Foye’s principle of medicinal 
chemistry. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, 2008.
fase 
farmacodinâmica
forma ionizada X não-ionizada
INTRODUÇÃO
Lemke et al. Foye’s principle of medicinal chemistry. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, 2013.
REA
“Relação estrutura 
– atividade”
INTRODUÇÃO
FÁRMACO GRUPOS FUNCIONAIS
PROPRIEDADES 
FÍSICO-QUÍMICAS
• Lipofilicidade
• Solubilidade
• Ionização
• Estrutura cristalina
• Estereoquímica, etc
influência sobre
MODO DE INTERAÇÃO
✓ Propriedades físico-químicas
✓ Efeito dependente de doses elevadas
INESPECÍFICOS
halotano
isoflurano
sevoflurano
• Ex.: anestésicos gerais
Interação inespecífica com 
sítios hidrofóbicos
(van der Waals)
 limiar de 
excitação
perda da 
consciência
ESPECÍFICOS
✓ Efeito biológico pela interação seletiva com 
biomacromolécula
✓ Depende do arranjo tridimensional da micromolécula
Tacrina 
(rosa)
MODO DE INTERAÇÃO
ESPECÍFICOS
Modelo chave – fechadura e o reconhecimento ligante receptor
MODO DE INTERAÇÃO
ESPECÍFICOS
TEORIA DO ENCAIXE INDUZIDO
• Flexibilidade conformacional de proteínas e ligantes;
• Acomodamento conformacional recíproco no sítio de interação, até que se atinja os menores 
valores de energia do complexo
https://www.cgl.ucsf.edu/chimera/features.html
MODO DE INTERAÇÃO
ESPECÍFICOS TEORIA DO ENCAIXE INDUZIDO
Macromolécula alvo
Fármaco
Fármaco “ligado”
Ajuste
induzido
Macromolécula alvo
Fármaco
Fármaco não “ligado”
Sítio ativo
Fármaco
Sítio ativo
Regiões de 
interação
Grupos que 
interagem
Interações
intermoleculares
MODO DE INTERAÇÃO
INTERAÇÕES ENVOLVIDAS NO RECONHECIMENTO 
MOLECULAR LIGANTE-SÍTIO RECEPTOR
Forças eletrostáticas
Forças de dispersão
Interações hidrofóbicas
Ligações de hidrogênio
Ligação covalente
Determine os
tipos de 
interações entre 
a molécula
representada
ao lado e o seu
receptor:
- Resultantes da interação entre dipolos e/ou íons de cargas opostas;
- A magnitude depende diretamente da constante dielétrica do meio e da distância entre as 
cargas (1 a 7 kcal/mol).
água
✓Forças eletrostáticas
Ex.:
cte dielétrica
Reconhecimento molecular do flurbiprofeno pelo resíduo Arg 120 do sítio ativo 
da COX-1 via interação iônica
flurbiprofeno
✓Forças eletrostáticas
• Interações íon – dipolo = íon + espécie neutra com carga oposta;
- Quando não envolve anéis aromáticos, 02 tipos podem ocorrer:
• Interações dipolo – dipolo = heteroátomo (N, O, halogênio) + carbono.
interações íon-dipolo interações dipolo-dipolo
✓Forças eletrostáticas
- Quando envolve anéis aromáticos, 03 tipos podem ocorrer:
fenilalanina (R=H)
tirosina (R=OH)
histidina triptofano
✓Forças eletrostáticas
exemplo de empilhamento -  exemplo de interação cátion - 
tacrina
acetilcolina
✓Forças eletrostáticas
INTERAÇÕES ENVOLVIDAS NO RECONHECIMENTO 
MOLECULAR LIGANTE-SÍTIO RECEPTOR
Forças eletrostáticas
Forças de dispersão
Interações hidrofóbicas
Ligações de hidrogênio
Ligação covalente
• Aproximação de moléculas apolares;
- Forças de van der Waals ou dispersão de London
• Interações de fraca energia (0,5 a 1,0 kcal/mol).
• Dipolos induzidos de ligações “C-H” ou “C-C”;
✓Forças de dispersão
sítio ativo
FÁRMACO
d- d+
d+ d-
Regiões hidrofóbicas Dipolo transiente no fármacod+d-
Interação de van der Waals
interações de 
van der Waals
✓Forças de dispersão
INTERAÇÕES ENVOLVIDAS NO RECONHECIMENTO 
MOLECULAR LIGANTE-SÍTIO RECEPTOR
Forças eletrostáticas
Forças de dispersão
Interações hidrofóbicas
Ligações de hidrogênio
Ligação covalente
-Ocorrem em função do aumento da entropia (∆S) do sistema proveniente da 
dessolvatação, quando dois átomos APOLARES interagem, ou seja, a aproximação de superfícies 
hidrofóbicas promove uma desorganização da camada de solvatação favorecendo a 
interação
✓ Interações hidrofóbicas
Camada de água 
desordenada. Aumento 
da entropia.
Drug
DRUG
Camada de água 
(ordenada) ao redor de 
regiões hidrofóbicas
Hydrophobic
regions
Water
Binding site Binding site
Drug
DRUG
Ligação
Interação fraca, 
cerca de 1 kcal/mol
RECONHECIMENTO MOLECULAR DO FATOR DE ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA (PAF) 
✓ Interações hidrofóbicas
INTERAÇÕES ENVOLVIDAS NO RECONHECIMENTO 
MOLECULAR LIGANTE-SÍTIO RECEPTOR
Forças eletrostáticas
Forças de dispersão
Interações hidrofóbicas
Ligações de hidrogênio
Ligação covalente
- Formadas entre heteroátomos eletronegativos e o átomo de hidrogênio como resultado de 
suas polarizações;
✓Ligações de hidrogênio
YX H YX H
Orbital 
hibridizado
1s 
orbital
Orbital 
hibridizado
Ex.: dupla fita de DNA
Responsáveis pela manutenção das conformações bioativas de macromoléculas 
essenciais à vida.
✓Ligações de hidrogênio
Manutenção da estrutura 
secundária de proteínas
Reconhecimento molecular do 
antiviral saquinavir pela aspartil 
protease do HIV-1
✓Ligações de hidrogênio
INTERAÇÕES ENVOLVIDAS NO RECONHECIMENTO 
MOLECULAR LIGANTE-SÍTIO RECEPTOR
Forças eletrostáticas
Forças de dispersão
Interações hidrofóbicas
Ligações de hidrogênio
Ligação covalente
✓Ligação covalente
• Formação de uma ligação sigma (d) entre dois átomos que contribuem cada qual com um 
elétron;
• Ligações de energia elevada (77 a 88 kcal/mol);
• Fármaco-receptor por ligações covalentes são raramente desfeitos.
AAS
Ser530
AMINOÁCIDOS
•BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química medicinal: bases 
moleculares da ação dos fármacos. 3ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2015.
•PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 5ª ed. New 
York: Oxford. University Press, 2013.
Bons estudos!
01) O que define uma estrutura química que tem natureza hidrofílica? 
Que interações químicas ela pode fazer?
02) O que define uma estrutura química que tem natureza hidrofóbica? 
Que interações químicas ela pode fazer?
	Slide 1: TIPOS DE INTERAÇÕES QUÍMICAS FÁRMACO-RECEPTOR
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