Frmacos_para_o_controle_da_diabetes

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Fármacos para o 
controle da diabetes
EUZÉBIO GUIMARÃES
UFRN
FAR-0052
Diabetes melito
A secreção de insulina reduzida (ou falta dela), associado ou não 
a redução da ação do hormônio → diabetes melito.
Grupo de doenças metabólicas.
Geralmente relacionada com uma reduzida sensibilidade à sua ação, 
“resistência à insulina”, o que se associa à obesidade. 
Dados 
Diabetes melito
Diabetes mellitus
Consequências
Infarto cerebral e do miocárdio
Gangrena
Amputação de membros
Insuficiência renal
Neuropatias
Cegueira 
Síndrome metabólica
O diabetes
Obesidade
Hipertensão
Dislipidemia
Controle fino da insulina
Ciclos de ingestão, jejum e demanda energética.
Cérebro e a glicose.
O aumento da glicemia estimula a secreção de insulina enquanto a 
redução da mesma reduz a secreção desse hormônio.
Ilhotas de Langerhans
Células B (ou β) secretam insulina
Células A (ou α) secretam glucagon
Células D (ou δ) secretam somatostatina
Células PP secretam polipeptídeo pancreático (PP) 
Enzimas duodeno
História do descobrimento da insulina
Oskar Minkowski Joseph von Mering
Isolamento da insulina
https://www.youtube.com/watch?v=cZEPQ3kkwHo&index=2&l
ist=PLLPr4Y-Xfvn5ducmZia8PM6NO9cEudlph
Experimentos com pâncreas de animais
Problemas com extratos de pâncreas
Eli Lilly
Estrutura da Insulina
Inspirou Francis Crick
Estrutura
Efeitos da insulina
Normal
Liberação de reservas (Fase rápida)
Liberação de reservas, mais síntese (Fase tardia)
Liberação
Glut-2
Célula B
Sinalização
IRS: substrato receptor de insulina
IRS1: Não desenvolve diabetes
IRS2: Diabetes severo
Glucagon
Diabetes melito
Hiperglicemia (glicose plasmática de jejum > 7,0
mmol/L;
Glicose plasmática > 11,1 mmol/L, 2 horas após uma 
refeição;
Deficiência de insulina, frequentemente combinada com resistência à insulina. 
Motivo
A hiperglicemia ocorre devido à liberação descontrolada de glicose 
pelo fígado associada a uma redução na captação de glicose pelo 
músculo esquelético, com redução da síntese de glicogênio. 
Distúrbios
Quando é ultrapassado o limiar para absorção renal de glicose:
1. Perda de glicose pela urina (glicosúria), causando diurese osmótica (poliúria) →
aumento da ingestão hídrica (polidipsia).
2. Insuficiência de insulina provoca atrofia muscular causada pelo aumento da 
degradação
proteica e da síntese reduzida de proteínas. 
3. A cetoacidose diabética é uma emergência aguda. Essa condição ocorre na ausência 
de insulina, devido a uma degradação acelerada das gorduras em acetil-CoA, que, na 
ausência de metabolismo aeróbio dos carboidratos, é convertida em acetoacetato e β-
hidroxibutirato (que provocam acidose) e acetona. 
Efeitos
1. Doença macrovascular ou de pequeno calibre (microangiopatia) 
Os radicais livres derivados do oxigênio, a proteína 
quinase C e produtos não enzimáticos da glicose
e da albumina, denominados produtos terminais de 
glicação avançada (AGE, do inglês
advanced glycation end products) 
Tipos
Existem dois tipos principais de diabetes melito:
1. Diabetes tipo 1 (previamente conhecido como diabetes melito insulino-
dependente – DMID – ou diabetes de início juvenil).
2. Diabetes tipo 2 (previamente conhecido como diabetes melito não 
insulinodependente – DMNID – ou diabetes de início na maturidade) 
DM - 1
O diabetes tipo 1 caracteriza-se por uma deficiência absoluta de 
insulina que resulta de uma destruição autoimune das células B 
pancreáticas.
Caso não seja iniciado o tratamento com insulina, esses pacientes 
acabam morrendo devido ao desenvolvimento de cetoacidose 
diabética. 
Diabetes melitos 1
O paciente só se torna 
francamente diabético 
quando mais de 90% das 
células B pancreáticas 
foram destruídas.
Diabetes tipo 2
O diabetes tipo 2 é acompanhado tanto de resistência à insulina (a 
qual precede a manifestação franca da doença) quanto de 
comprometimento da secreção de insulina.
Esses pacientes são frequentemente obesos, e, em geral, a doença se manifesta na vida adulta, 
sendo que a incidência aumenta progressivamente com a idade, à medida que declina a função 
das células B
Outras formas
Síndromes associadas a autoanticorpos dirigidas contra receptores de insulina
tumores funcionais das células-A, “glucagonomas” e muitas outras raridades;
Hiperglicema também pode constituir um efeito adverso clinicamente 
importante de vários fármacos, incluindo glicocorticoides;
Doses altas de diuréticos tiazídicos e muitos dos inibidores da protease 
utilizados no tratamento da infecção por HIV.
A insulina é essencial para o tratamento do diabetes tipo 1 e é um 
importante componente do tratamento de muitos pacientes 
portadores do tipo 2 da doença. 
Tratamento do diabetes melito
Insulinas
Antigamente, a insulina para uso clínico era de origem porcina ou 
bovina, porém atualmente ela é quase inteiramente humana
(produzida pela tecnologia do DNA recombinante). 
Insulinoterapia tipo 1
Desafia é imitar a célula β.
Manter os níveis basais e conseguir os picos nas refeições.
célula β → Atinge o fígado
Insulinoterapia→ Periférica
Sem feedback se a glicemia reduz
Diabetes Control and Complications Trial 
(DCCT)
Insulina regular antes de cada refeição
Insulina basal antes de dormir.
→ Risco de Hipoglicemia, aumento de peso corporal
Ausência do feedback.
Insulina regular (padrão)
Hexâmero de insulina (zinco central)
Dissocia e age imediatamente após a 
administração 
Insulina zinco e Protamina (NPH)
Arginina
Protamina
Neutral Protamine Hagedorn
Insulinas de longa duração
glucose infusion rate
Insulinas de curta duração (lispro)
Desestabiliza o hexadímero
2x mais rápida
Insulinas aspart
15 min antes das refeições
Insulinas glulisina
Polisorbato e não zinco
Obstrui menos cateteres 
Insulinas de longa duração
Glargina e detemir foram as primeiras.
Melhorar a qualidade de vida devido a hipoglicemia 
Insulina glargina
Precipitação no tecido subcutâneo →Mudança do ponto isoelétrico
pH 6.7 
Insulina detemir
Miristoil 14C
Estabiliza o haxadímero
Comparação
Insulina degludeca (ultra longa)
Insulina degludeca (ultra longa)
Forte ligação a albumina sérica
Lispro peguilada (futuro)
Efeitos hepato-preferenciais
Tratamento
Alimentação
Atividade física
Hipoglicemiantes orais
1940
Febre tifoide
Efeito adverso → Hipoglicemia
IPDT
Carbutamida
Menos tóxico
Afetava a medula óssea
REA das sulfonilureias
Sítio hidrofóbico
amplo
Ligações de H
Grande 
variabilidade 
estruturas
Primeira geração
-Cl
-CH3
-CH2CH2CH2CH3
-CH2CH2CH3
Segunda geração
Mecanismo de ação
SUR1
Receptores de sulfonilureias
Bloquear
Metiglinidas
Repaglinida
Meglitinidas
Repaglinida Nateglinida
Biguanidinas
Arruda De Cabra Galega Officinalis
Galegina
Biguanidinas
Galegina
Fenformina
1950-1977
Biguanidinas
Galegina Metformina
1950-1977
Mecanismo de ação
Complexo 1
mGPDH
Reduzir a resistência à insulina
Tiazolidinedionas - Glitazonas
Clofibratos Triagem
Ciglitazona
Por acaso era hipoglicemiante
Hepatotóxico
1982 – Tadeka Lta
Relação estrutura Atividade
Tadeka Lta
Troglitazona
Inibi a peroxidação lipídica → angiopatia
Tiazolidinedionas
Troglitazona
Hepatotoxicidade idiossincrática
Retirada do mercado em 2000
GSK
Rosiglitazone (1999) retirada do Mercado na Europa in 2010 
→ Infarto do miocárdio.
Pioglitazona
Rosiglitazona
Mecanismo de ação
Receptor ativado por proliferadores
de peroxissoma gama
receptor de retinoide X 
Expressão genética
Maior sensibilidade dos tecidos
Acarbose
Miglitol
Mimetização 
de incretinas
A exanatina
As gliptinas
Agonista de receptores de peptídeo
semelhante a glucagon 1
Degradação DPP-4
Monstro-de-gila
Exenatida-4
Receptor de GLP-1
Liraglutida
Uma vez ao dia
Duas vezes ao dia
Hemoglobina A1c (melhor para diminuir)
Mais barata
Lixisenatida – uma vez ao dia
4x mais potente que a GLP-1
Resistente a DPP-4
Alta afinidade pelo receptor – Seis lisinasDulaglutida
Fragmento Fc
IgG4 (16 aa) linker.
Mais resistente DDP-4
Uma vez por semana (adesão melhorada)
Semaglutida – Uma vez por semana
Alta capacidade de ligação com a albumina
Estabilidade contra a DPP-4
Albiglutida – uma vez por semana
Albumina ligada diretamente
Perfil parecido com a Dulaglutida
Efpeglenatida
Panorama geral
Gliptinas
Gliptinas
Sitagliptina
J. Med. Chem., 2005, 48 (1), pp 141–151
Modelo farmacofórico
Modelo farmacofórico
Milhares de modelos de moléculas
Gliptinas
Potência e meia vida
Qd = once daily
Bid = twice a day
Seletividade
Supressão da ativação e proliferação de células T
Inibidores do 
cotransportador sódio-
glicose 2 (SGLT2)
GLIFOZINAS
Cotransportador sódio-glicose 2
SGLT2
SGLT2 – 90% reabsorção
Grande capacidade
Rins
SGLT1 – Menor capacidade
Outros tecidos
Descoberta
Florizina - glucosúrico
raiz de macieiras, pereiras, cerejeiras ou ameixeiras
SGLT2
SGLT1 
Instável a β-glucosidase→ Não é um bom candidato a fármaco
Tanabe Seiyaku Co.
Tanabe Seiyaku Co.
Dapaglifozina
Dapaglifozina
Análogos
Empagliflozina
Dapaglifozina
Canagliflozina
Ertugliflozina
Resumo
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