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CAP 79 - INSULINA, GLUCAGON E DIABETES MELITO ANATOMIA E FISIOLOGIA O pâncreas é formado por dois tipos principais de tecido: (1) os ácinos, que secretam o suco digestivo no duodeno; (2) as ilhotas de Langerhans, que secretam insulina e glucagon diretamente no sangue. Ilhotas de Langerhans compostas por três tipos de células: - Alfa: 25% das células e secretam glucagon; - Beta: 60% das células e secretam insulina e amilina; - Delta: 10% das células e secretam somatostatina; - Célula PP : polipeptideo pancreático. Inter-relação: A insulina inibe a secreção de glucagon, a amilina inibe a secreção de insulina, e a somatostatina inibe a secreção tanto de insulina como de glucagon. A INSULINA E SEUS EFEITOS METABÓLICOS A INSULINA É UM HORMÔNIO ASSOCIADO À ABUNDÂNCIA DE ENERGIA A insulina afeta o metabolismo de lipídios e proteínas quase tanto como o metabolismo dos carboidratos ; A insulina desempenha um papel importante no armazenamento do excesso de energia; Carboidratos estimulam sua secreção; No caso de excesso de carboidratos, a insulina faz com que sejam armazenados sob a forma de glicogênio, principalmente no fígado e nos músculos; No caso das proteínas, a insulina exerce efeito direto na promoção da captação de aminoácidos pelas Aula 5 - Pâncreas Endócrino sexta-feira, 16 de dezembro de 2022 10:10 Página 1 de Fisiologia - ENDÓCRINO No caso das proteínas, a insulina exerce efeito direto na promoção da captação de aminoácidos pelas células e na sua conversão em proteína. Além disso, ela inibe o catabolismo das proteínas que já se encontram nas células. QUÍMICA E SÍNTESE DA INSULINA A insulina é sintetizada nas células beta pelo modo usual como as proteínas são sintetizadas, começando com a tradução do mRNA da insulina por meio dos ribossomos ligados ao retículo endoplasmático para formar uma pré-proinsulina. - Essa pré-proinsulina inicial é então clivada no retículo endoplasmático, para formar a proinsulina e consiste em três cadeias de peptídeos, A, B e C. - A maior parte da proinsulina é novamente clivada no aparelho de Golgi, para formar insulina composta pelas cadeias A e B, conectadas por ligações dissulfeto e peptídeo cadeia C, denominado peptídeo conector (peptídeo C) -> Proteína C como marcador da produção de insulina; - A insulina que não se liga aos receptores nas células-alvo é degradada pela insulinase no fígado, rins e músculos. - Página 2 de Fisiologia - ENDÓCRINO Página 3 de Fisiologia - ENDÓCRINO A meia vida da insulina é curta.- Proteína C e pró-insulina não tem atividade insulínica - ATIVAÇÃO DOS RECEPTORES DAS CÉLULAS-ALVO PELA INSULINA E OS EFEITOS CELULARES RESULTANTES Para começar a exercer seus efeitos nas células-alvo, a insulina liga-se e ativa um receptor proteico de membrana; É o receptor ativado que causa os efeitos subsequentes. - O receptor de insulina é a combinação de 4 subunidades que se mantêm unidas por meio de ligações dissulfeto: 2 subunidades alfa, que se situam inteiramente do lado externo da membrana celular e 2 subunidades beta, que penetram através da membrana, projetando-se no citoplasma celular. - A insulina se acopla às subunidades alfa do lado externo da célula, mas, devido às ligações com as subunidades beta, as porções das subunidades beta que se projetam para o interior da célula são autofosforiladas. - A autofosforilação das subunidades beta do receptor ativa uma tirosina cinase local, que, por sua vez, causa fosforilação de diversas outras enzimas intracelulares, inclusive do grupo chamado substratos do receptor de insulina (IRS). - Página 4 de Fisiologia - ENDÓCRINO Imagem: A insulina se liga à subunidade a de seu receptor, o que provoca a autofosforilação do receptor da subunidade b, que, por sua vez, induz a atividade da tirosina cinase. A atividade da tirosina cinase do receptor inicia uma cascata de fosforilação celular, que aumenta ou diminui a atividade das enzimas, incluindo os substratos dos receptores de insulina que medeiam os efeitos da insulina em glicose, lipídios e metabolismo proteico. Por exemplo, os transportadores de glicose são translocados para a membrana celular, para facilitar a entrada da glicose na célula. Os principais efeitos finais da estimulação da insulina são os seguintes: Após acoplamento insulina-receptor, 80% das membranas celulares aumentam captação de glicose; - Isso ocorre, de modo especial, nas células musculares e adiposas, mas não na maioria dos neurônios do encéfalo. Acredita-se que o transporte aumentado da glicose resulte da translocação de múltiplas- vesículas intracelulares para as membranas celulares: essas vesículas contêm múltiplas moléculas de proteínas transportadoras de glicose, que se acoplam à membrana celular e facilitam a captação da glicose nas células. Membrana mais permeável a outras substâncias como aa, fosfato, potássio;- Efeitos mais lentos ocorrem durante os 10 a 15 minutos seguintes, para modificar os níveis- de atividade de muitas das enzimas metabólicas intracelulares. Esses efeitos resultam, principalmente, da alteração do estado de fosforilação das enzimas. EFEITO DA INSULINA NO METABOLISMO DE CARBOIDRATOS A insulina promove a captação e o metabolismo da glicose nos músculos Página 5 de Fisiologia - ENDÓCRINO A insulina promove a captação e o metabolismo da glicose nos músculos Músculo em repouso é pouco permeável à glicose, exceto quando a fibra muscular é estimulada pela insulina; Os músculos utilizam grande quantidade de glicose durante: os exercícios moderados ou intensos. A contração muscular aumenta a translocação da molécula transportadora de glicose 4 (GLUT 4) para membrana da fibra muscular. - Ocorre nas poucas horas seguintes à refeição. Nesse período a concentração de glicose no sangue fica bastante elevada, e o pâncreas está secretando grande quantidade de insulina. - Se após a refeição não houver exercício muscular, o musculo armazena glicose como glicogênio Efeito quantitativo da insulina para auxiliar o transporte de glicose através da membrana da célula muscular Pelo gráfico fica claro que a insulina pode elevar o transporte de glicose no músculo em repouso pelo menos em 15 vezes. A insulina promove a captação, o armazenamento e a utilização da glicose pelo fígado Insulina inativa a fosforilase hepática, enzima que quebra glicogênio em glicose 1. Insulina causa aumento da atividade da enzima glicocinase, que aumenta a captação de glicose do sangue pelas células hepáticas. Essa enzima provoca fosforilação inicial da glicose, e dessa forma impede a difusão da glicose que fica retida nas células hepáticas; 2. A insulina aumenta a atividade da glicogênio sintase, enzima que promove a síntese de glicogênio. 3. O efeito global de todas essas ações é aumentar a quantidade de glicogênio no fígado. Red de glicose faz com que o pancreas reduza sua secreção de insulina 1. Ausencia de insulina interrompe a sintese de glicogênio no fígado 2. Ausencia de insulina, aumenta glucagon e ativa a enzima fosforilase, que cliva glicogenio em glicose fosfato. 3. A enzima glicose fosfatase é ativada pela ausencia de insulina e faz com que o radical fosfato seja retirado da glicose.. Assim permite a difusão de glicose livre de volta para o sangue. 4. A glicose é liberada do fígado entre as refeições. Entre as refeições ocorrem eventos que fazem com que o fígado libere glicose de volta para o sangue: Página 6 de Fisiologia - ENDÓCRINO Em geral, cerca de 60% da glicose da refeição é armazenada no fígado. A insulina promove conversão do excesso de glicose em ácidos graxos e inibe a gliconeogênese no fígado. Quando a quantidade de glicose que penetra as células hepáticas é maior do que a que pode ser armazenada como glicogenio ou do que pode ser utilizada para metabolismo local dos hepatócitos, a insulina promove a conversão de todo esse excesso de glicose em ácidos graxos. EFEITO DA INSULINA NO METABOLISMO DAS GORDURASEFEITO DA INSULINA NO METABOLISMO DAS PROTEÍNAS E NO CRESCIMENTO Página 7 de Fisiologia - ENDÓCRINO
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