AULA 6 CÂNCER GENETICA

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AULA 6 CÂNCER
· Principal causa de morte no mundo
· Tabagismo principal fator de risco
· Canceres causados por Infecções - Hepatite e Pailomavirus HPV ( 22% mortes baixa/media renda)>
BASES GENÉTICAS DO CÂNCER - COMPORTAMENTO DA CÉLULA TUMORAL
DEFINIÇÕES
· Câncer grupo de doenças multifatorial complexas, comportamentos diferentes, depende do tipo celular que se originam. Fatores genéticos e ambientais influenciam predisposição ao câncer.
· Doenças que compõe o câncer variam em relação a:
· VELOCIDADE DE DESENVOLVIMENTO - crescimento (câncer próstata – lento, pulmão rápido agressivo).
· IDADE DE INICIO: Leucemia linfoide aguda (crianças/jovens), câncer próstata ( homens mais velhos).
· CAPACIDADE INVASIVA: carcinoma in situ ( não invadem tecidos vizinhos), câncer de pulmão (invadem – metástase). 
· 95% cânceres doença GENÉTICA ADQUIRIDA CELULAS SOMATICAS, não herdavel;
· FORMAÇÃO: câncer se forma quando DNA da célula normal é danificado/mutado em determinada região.
· CÂNCER ESPORÁDICO: mutações em células somáticas restritas apenas ao individuo.
· CÂNCER HEREDITÁRIO: mutações em células germinativas herdavel.
· CÂNCER DOENÇA GENÉTICA (desenvolve devido alterações genéticas, uma pequena parte somente é hereditária.
BASES GENÉTICAS DO CÂNCER
· Erros no DNA eventos aleatórios naturais ou induzidos (mutagênico), o corpo normalmente controla esses erros.
· Porem, tecidos mais expostos a agentes mutagênicos e o tempo de vida suficiente para acumular mutações naturais elevam casos de câncer.
· O câncer é resultado do acaso e processo que forma o corpo destino quanto mais se vive.
· Exemplo: 
· Propagação de uma mensagem entre pessoas ao final verificar a mensagem que de fato foi passada
· Processo de divisão células o DNA é propagado de célula para célula. acumulo de erros mudou o sentido original da mensagem.
· O mesmo pode ocorrer me nosso DNA (divisão/proliferação celular).
· Erros mutações alteram o DNA alterando o sentido da mensagem ( proteinas). Esse erro pode fazer que uma célula não saiva a hora de parar de se dividir. Porem nem toda muação leva ao câncer.
· O que muda no comportamento de uma célula quando ela se tornar cancerosa?
· Características de célula cancerígena
· AUTOSSUFICIÊNCIA EM SINAIS DE CRESCIMENTO: células cancerosas sofrem mutações ficam independentes dos sinas positivos de crescimento. Elas podem iniciar a divisão celular e se multiplicar sem sinais externos (fatores de crescimento).
· RESISTÊNCIA Á INIBIÇÃO DO CRESCIMENTO: células cancerosas não respondem a sinais negativos dos tecidos que visam ( morte celular programada).
· EVASÃO DA SUPRESÃO IMUNOLÓGICA: células cancerosas podem invadir o sistema imunológico (identifica e destrói células normais), permite que as células cancerosas evitem a detecção e continuem a crescer.
· INSTABILIDADE GENÉTICA: células cancerosas sujeitas a mutações com maior frequência. Contribuindo para diversidade genetica dentro de um tumor e capacidade de adaptação das células cancerosas a diferentes ambientes.
· Processo de crescimento desregulado numero de células NEOPLASIA. Conjunto de células resulta desse processo de crescimento NEOPLASMA/TUMOR.
· Células que se dividem e sofrem ação ambiental (ao longo da vida) acumulam erros.
· PELE (raios UV)
· INTESTINO (alimentação)
· MAMA (hormônios)
· PULMÃO (cigarro/poluentes)
· Acumulo de erros mais chances erros acontecerem em partes importantes do genoma (ares que controlam a proliferação celular/reparação do DNA, aumenta a chance de formar neoplasisa (tumor). Nem toda mutação leva uma célula virar tumor.
· PRINCIPAIS TIPOS DE TUMOR
· SARCOMAS: tecido mesenquimal ossos, musculo, tec. Conjuntivo ou sistema nervoso.
· CARCINOMAS: tecido epitelial cels. Revestem o intestino, brônquios, boca, pulmão, mama, estomago, colo de útero, próstata.
· CANCER CARCINOMA estende-se aos tecidos adjacentes.
· LINFOMAS: tecido linfático sistema linfático
· LEUCEMIAS: órgão hematopoetico células medula, tecido mole dentro dos ossos.
· Ectoderme: pele/sistema nervoso. Endoderme órgãos intestinais.
· celulas que dao origem a epiderme podem ter mutações que ocasionam o surgimento de um tumor diferentes das celulas do intestino. Diferentes linhagens de celulas de diferentes tecidos não precisam de mutações nos mesmos genes para se tornarem tumorais.
DNA DA CÉLULA TUMORAL 
REGULADORES DO CLICO CELULAR E CÂNCER
· Não sera uma única mutação que levara o desenvolvimento do câncer acumulo de mutações em certos genes-chave para desenvolver o câncer.
· 3 GRUPOS DE GENES-CHAVE (classes) – celulas cancerígenas apresentam mutações em três classes de genes (+1gene) que atuam na REGULAÇÃO DO CICLO CELULAR:
· ONCOGENES: reguladores positivos da divisão celular.
· SUPRESSORES DE TUMOR: reguladores negativos da divisão celular.
· REPARO DE DNA
· ONCOGENES: proto-oncogenes genes em circustancias normais, dao o comando para as celulas se multiplicarem e se dividirem (regulam o ciclo celular). Proto-oncogene sofre mutação ONCOGENE (acelera a taxa de crescimento de uma célula).
· Mutação positiva, célula e todas as celulas que crescem a partir dela se multiplicam. Celulas de um tumor oriundas de uma mesma célula (monoclonalidade) acumulando mutações.
· REGULADOR DO CICLO CELULAR: proteína RAS (receptor do fator de crescimento), em condições normais a RAS é proto-oncogene (forma inativa ligada GDP), forma ativa (ligada GTP), modulada pelos fatores de crescimento do tecido. Forma ATIVA atua sobre RAF (enzima sinalização) atua como um REGULADOR POSITIVO da divisão celular.
· CANCER PANCREATICO: observa RAS com MUTAÇÕES HIPERATIVA. RAS MUTADA ONCOGENE. Ela não muda mais para forma inativa ( ou muda lentamente deixa a enzima RAF presa em estado ligado mesmo sem fatores de crescimento).
SUPRESSORES DE TUMOR
· Supressores de tumor, genes em circunstancias normais, mandam comando para as celulas PARAREM A DIVISÃO. Em conjunto com o proto-oncogenes REGULAM O CICLO CELULAR.
· Quando um supressor de tumor SOFRE UMA MUTAÇÃO ELE NÃO MUDA DE NOME, celulas não entendem a instrução para parar de crescer. (sinais positivos/negativos).
· Essa mutação é negativa, celulas que crescem a partir dela não interrompem a divisão ou sofrem apoptose.
· PROTEINA p53 SUPRESSOR DE TUMOR, papel no ciclo celular, em CELULAS TUMORAIS ela é AUSENTE, não funcional ou menos ativa.
· Mutação do gene TP53 (17p13) ocasiona MUDANÇAS NA PROTEINA P53. Defeitos nessa proteína estão presentes em 2/3 de todos os tipos de câncer em humanos.
· FUNÇÕES DA p53:
· INIBIDOR DO CICLO CELULAR
· ATIVAÇÃO DE ENZIMAS DE REPARAÇAO DO DNA
· ATIVAÇÃO DA APOPTOSE 
· P53, interrompe o ciclo celular (pausa da tempo para o reparo do DNA e ativa enzimas de reparação do DNA), se o dano for consertado p53 libera a célula se não ela ativa apoptose.
· PRINCIPAIS FUNÇÕES DA P53:	
· DETECÇÃO DE DANOS NO DNA: atua como sensor de danos no DNA, quando o DNA é danificado devido fatores como radiação, produtos químicos carcinogênicos ou erros na replicação do DNA, a P53 é ativada.
· ATIVAÇÃO DE RESPOSTAS CELULARES: p53 ativada, desencadeia respostas celulares para lidar com o dano no DNA, parada temporária do ciclo celular, permitindo a célula reparar o dano antes de continuir a divisão.
· INDUÇÃO DA APOPTOSE: se dano no DNA for irreparável/severo, p53 inicia processo de apoptose, impede que celulas danificadas se transformem em celulas cancerosas e se espalhem.
· REPARO DE DNA
· Genes de reparo do DNA são responsáveis por corrigir imediatamente o dano gerado ao DNA (com ou sem efeitos nocivos), MUTAÇÕES EM UM GENE DE REPARO DIMINUI A CAPACIDADE DA CELULA DE CORRIGIR SEU DNA.
· Assim, erros se acumulam em outros genes (proto-oncogene/supressor de tumor) desenvolvendo um câncer.
· Genes BRCA1/BRCA2 são genes de REPARO DE DNA associados a UM RISCO AUMENTADO (NÃO CAUSA) de desenvolvimento de câncer de mama e de ovário em mulheres.
· REPARO DE DNA ( evita mutações DNA) SUPRESSORES DE TUMOR (freia a divisão celular) ONCOGENES (acelera a divisão celular).
· RELAÇAO ENTRE CLASSES GENICAS
· ONCOGENES:comando positivo do ciclo celular (celulas se multiplicam sem fatores de crescimento). Mutação em um alelo do locus gênico para alterar o funcionamento do oncogene.
· SUPRESSORES DE TUMOR: comando negativo do ciclo celualr (para o ciclo, ativa o reparo e controla apoptose). Mutação nos dois alelos do locus gênico para alterar o funcionamento do supressor.
· REPARO DE DNA: corrige danos no DNA. Mutações nos dois alelos do locus gênico para alterar o funcionamento na capacidade da célula de corrigir seu DNA.
CÂNCER HEREDITÁRIO
· Forma de RETINOBLASTOMA (tumor maligno na retina), herda um gene RB1 mutante (supressor de tumor) 85% desenvolver retinoblastomas e/ou outros canceres.
· TODAS CELULAS SOMATICAS DOS PACIENTES COM RETINOBLASTOMA HEREDITARIO CONTEM UM ALELO MUTADO DO GENE RB1. Porem, o retinoblastoma so se desenvolve quando o segundo alelo (normal) do gene RB1 é perdido ou mutado em algumas celulas retinianas. REQUER PELO MENOS DUAS MUTAÇÕES SOMATICAS INDEPENDENTES NUMA CELULA RETINIANA INATIVAÇÃO DE AMBAS AS COPIAS DO GENE RB1.
· Desenvolvimento de câncer requer duas mutações distintas em um gene supressor de tumor especifico, a mutação hereditária é o primeiro passo aumentando a suscetibilidade ao câncer, a segunda mutação somática é necessária para o inicio efetivo do câncer.
· CARACTERISTICAS DE CÂNCER HEREDITÁRIO:
· MESMO TIPO DE CANCER EM PARENTES DE PRIMEIRO GRAU
· INICIO PRECOCE (acumular mutações)
· ORIGEM MULTICENTRICA (múltiplos tumores diferentes não clonais)
· CANCERES DE DIFERENTES TIPOS EM UMA MESMA FAMILIA ( possível herança em genes supressor de tumor, como P53 – presente em vários tipos de câncer).
METÁSTASE DAS CELULAS TUMORAIS
· METÁSTASE
· Exceto celulas sanguíneas, celulas de uma linhagem TENDEM A NÃO SE MOVIMENTAR para outros tecidos (neurônio se ramifica mais não caminha)
· Celulas cancerosas podem se desprender do neoplasmas (tumor) e usando vasos sanguíneos e/ou linfáticos se desenvolvem em outro órgão.
· Desenvolvimento de celulas cancerosas em outros tecidos que não o seu de origem é a METÁSTASE (capacidade de migrar para outras partes do corpo) levando a propagação de tumores.
· Celulas cancerosas promovem ANGIOGÊNESE, crescimento de novos vasos sanguíneos facilita a METÁSTASE propagação de tumores.
· Cada tipo de câncer tem mais ou menos propensão a formar metástase. Celulas cancerosas dependem do caminho que o sangue faz, em relação ao órgão primeiramente afetado e afinidade para formação da metástase.
· Exemplo: câncer de mama com metástase no pulmão se comporta como um câncer de mama (importante para o tratamento) – identificação pelo patologista.
· Tumor primário e as metástases não são idênticos, cada tumor pode apresentar linhagens de celulas com mutações diferentes que apareceram conforme o tumor cresceu.
· CADA LINHAGEM É O ACUMULADO DE NOVAS MUTAÇÕES DO TUMOR PRIMARIO, PODENDO TER CHANCER DIFERENTES DE FORMAR METÁSTASES.
· Celulas metástase altera órgão sinais atração tumor primário para novo órgão afetado.
· Celulas de metástase acumulam mutações podem necessitar de diferentes tratamentos para cada linhagem de célula nova.
· Um tratamento que mata um linhagem pode favorecer o aumento de outra linhagem resistente.
TRATAMENTO
· REMOÇÃO CIRURGICA: órgãos que podem ser removidos (mama, próstata), remoção maior de tecido do que do tumor. Tumor visível, e sem metástase. Linfomas não são operáveis e câncer de pulmão geram metástases com facilidade.
· RADIOTERAPIA: radiação pode destruir uma célula. Raios que acetam apenas o DNA das celulas tumorais.
· QUIMIOTERAPIA: tumores mais resistentes/inacessíveis fisicamente (linfomas), ataca o sistema de proliferação celular, visando diminuir a taxa de divisão, impedir formação de novos vasos (angiogenese). Toda célula em divisão é atacada (saudáveis também).
COMO SE DESENVOLVE O CÂNCER
· TUMOR BENIGNO: massa de celulas que se divide em excesso, mais não tem potencial para invadir outros tecidos (não tem metástase), porem, celulas descendentes podem acumular mutações e se tornar um tumor maligno.
MARCADORES TUMORAIS
· MARCADORES TUMORAIS: características moleculares especificas como genes, proteinas ou outras moléculas, utilizadas para diferenciar uma célula normal de uma célula cancerígena. (indicação de drogas para câncer processo patológicos, sinais ou sintomas, achados histopatológicos e biomarcadores).
· CALCITONINA: – hormônio produzido celulas parafoliculares C da glândula tireoide, regula níveis de cálcio no sangue, taxas alteradas detecta câncer na tireoide precocemente.
· NMP22: proteína núcleo das celulas, elevadas na urina câncer de bexiga.
· ANTIGENO PROSTATICO ESPECIFICO (PSA): marcador tumora para câncer de próstata, PSA é uma proteína produzida celulas glândula prostática (homens).