Aula 4 - Outros fatores associados ao câncer

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Câncer
Epigenétic�
Além da mutação, alterações epigenéticas podem ser
associadas ao câncer.
Epigenética está fortemente associada a Regulação da
expressão gênica – regulação fina da expressão.
Todas as nossas células tem o mesmo DNA, mas a
diferença na expressão genica faz as células se
especializarem em tecidos específicos.
Epigenética tem um fator herdável, mas sem alterar o
DNA, por isso essa herança dura poucas gerações.
Hipermetilação (Supressor de Tumor): A metilação do
DNA em ilhas CpG (região promotora) causa o
silenciamento gênico.
Hipometilação (Oncogenes): A ausência de metilação
ativa genes, como genes do fator de crescimento.
A mutação no gene HAT1 (codifica a histona acetil
transferase 1) altera o grau de compactação das histonas e
permite que genes sejam ativados e inativados.
1) Mutação
2) Modificações nas histonas
3) Metilação
A maior parte dos gatilhos que iniciam alterações
epigenéticas ainda
são desconhecidos.
No carcinoma urotelial (UC), câncer mais comum da
bexiga urinária,
apresenta extenso padrão de metilação (Erichsen, L.
2020)*.
Os pesquisadores identificaram que a hipermetilação do
gene ODC1 é um ponto de partida para o início de
alterações epigenéticas em todo o genoma na formação
(carcinogênese) do UC. Esses achados abrem novas
perspectivas para a detecção precoce de tumores.
Como você explica a razão de mortes por câncer serem
muito mais frequentes na população acima de 70 anos?
Se nossas células são capazes de se dividir (mitose), o
corpo é constantemente renovado com novas células.
Então por que morremos de causas naturais? Por que
envelhecemos?
O DNA da extremidade do cromossomo (telômeros) não
pode ser totalmente copiado em cada ciclo de replicação,
resultando em um encurtamento lento e gradual do
cromossomo.
O encurtamento de telômeros foi relacionado ao
envelhecimento de células e a perda progressiva dos
telômeros pode explicar a razão pela qual as células
somente podem se dividir um determinado número de
vezes.
Telômero
As extremidades dos cromossomos possuem estruturas
especializadas de DNA que consistem em milhares de
curta sequência (5'-TTAGGG-3’).
Telômeros atuam como capas que protegem as regiões
internas dos cromossomos e que se desgastam em
pequena medida a cada ciclo de replicação de DNA.
Você pode entender os telômeros como a ponta de plástico
dos cadarços de tênis, que têm a função de não deixar que
o cadarço se desfaça.
Em média, as células humanas se dividem de 40 a 60
vezes, até perderem a capacidade de se dividir, envelhecer
e morrer.
Essa limitação no número de divisões celulares pode
parecer ruim, mas é uma barreira para evitar que uma
célula se divida descontroladamente.
Células tumorais podem apresentar uma "imortalidade
replicativa” , ou seja, podem se dividir muitas vezes mais
do que uma célula normal do corpo.
O envelhecimento celular esta associado a maior
ocorrência de câncer em pessoas mais velhas.
O problema da replicação das extremidades
A replicação do DNA é semiconservativa, o que significa
que cada fita na dupla hélice atua como modelo para a
síntese de uma nova fita complementar.
Câncer
As repetições que formam os telômeros são consumidas
lentamente ao longo dos vários ciclos de divisão.
O encurtamento de telômeros foi relacionado ao
envelhecimento de células e a perda progressiva dos
telômeros pode explicar a razão pela qual as células
somente podem se dividir um determinado número de
vezes.
Células com sistema de reparo (supressor de tumor)
mutado, não param a divisão celular, permite que novas
células com telômeros muito curtos continuem se
dividindo.
Enzima Telomerase
Células cancerígenas tem a capacidade de reverter o
encurtamento dos telômeros através da expressão da
Câncer
telomerase, uma enzima que estende os telômeros dos
cromossomos.
A telomerase é um tipo de transcriptase reversa, ou seja,
uma enzima que pode produzir DNA usando o RNA como
molde.
Ação da telomerase
A enzima Telomerase reconhece a sequência repetidas do
telômero e usando um RNA molde no seu interior alonga
a fita molde (5’-3’)
A telomerase não é geralmente ativa na maioria das
células somáticas, mas é ativa nas células germinativas e
em algumas células-tronco adultas. Esses são tipos
celulares que precisam passar por diversas divisões ou, no
caso das células germinativas, dar origem a um novo
organismo com o seu relógio telomérico “zerado"
Células cancerígenas têm telômeros regenerados pela
telomerase, permitindo a replicação continua dessas
células.
Metástas�
Exceto as células sanguíneas, as células de uma linhagem
tendem a não se movimentar para outros tecidos (Ex:
neurônio se ramifica, mas não “caminha”).
Célula cancerígena podem se desprender do neoplasma
(tumor) e usando vasos sanguíneos e/ou linfáticos se
desenvolver em outro órgão.
O desenvolvimento de células cancerígenas em outro
tecido, que não o seu de origem, é a Metástase
(capacidade de migrar para outras partes do corpo)
levando a propagação de tumores.
A célula cancerígena podem não dependem de fatores de
crescimento e tendem a ter regeneração dos telômeros.
Além disso, são capazes de promover a angiogênese,
crescimento de novos vasos sanguíneos o que facilita a
metástase levando a propagação de tumores.
Os Desmossomos agem como pontos de solda entre as
células epiteliais adjacentes.
Em células cancerosas, os desmossomos aparecem em
número bastante reduzido ou são ausentes, provocando o
desprendimento dessas células malignas do tumor
original, contribuindo para a disseminação do tumor para
locais distantes do original.
Prova!!!
A metástase ainda reflete sua origem, ou seja, um câncer
de mama com metástase no pulmão se comporta como um
câncer de mama (importante para o tratamento) –
identificação pelo patologista.
No entanto, o tumor primário e as metástases não são
idênticos. Cada tumor pode apresentar linhagens de
células com mutações diferentes que apareceram
conforme o tumor cresceu.
Câncer
Cada linhagem é o acumulado de novas mutações do
tumor primário. Podendo ter chances diferentes de formar
metástases.
Além disso, as células da metástase podem alterar o
órgão, criando sinais que atraem mais células do tumor
primário para o novo órgão afetado.
As células da metástase continuam a acumular mutações,
portanto, podem necessitar de diferentes tratamentos para
cada linhagem de célula nova.
Um tratamento que mata uma linhagem, pode favorecer o
aumento de uma outra linhagem resistente.
O primeiro tratamento para o câncer foi a
remoção cirúrgica do tumor.
Isso é possível em regiões que podem ser removidas com
menor consequência, como mama, próstata. Demandam a
remoção de uma porção maior de tecido do que o próprio
tumor.
O tumor deve ser visível, operável e sem metástase
(minoria dos casos)
Linfomas não são operáveis e câncer de pulmão geram
metástase com facilidade.
Tratamento
A radioterapia veio com o entendimento que a radiação
era capaz de destruir uma célula.
Isso é feito colocando uma fonte de radiação diretamente
em contato com o tumor.
Elementos como Cobalto, Iridio e Paládio tem ação local.
Se o tumor não for acessível, é possível usar Raios-X.
Emitindo raios em diferentes direções e acertando
“apenas” o DNA das células tumorais.
A quimioterapia é indicada para tumores mais resistente
ou inacessíveis fisicamente (linfomas).
Ela ataca o sistema de proliferação celular, visando
diminuir sua taxa de divisão. Além de impedir a formação
vasos sanguíneos (angiogênese), diminuindo o suprimento
de sangue no tumor e impedindo que ele tenha substrato
para se dividir.
Como se desenvolve o câncer
Tumor benigno: massa de células que se dividem em
excesso, mas não têm o potencial para invadir outros
tecidos (desenvolver metástases).
No entanto, suas células descendentes podem acumular
mutações e se tornar um Tumor maligno, capaz de
desenvolver metástase (baixa incidência de um tumor de
origem benigna se formar maligno).
Marcadores tumorais
Os marcadores tumorais são macromoléculas presentes no
tumor, no sangue ou em outros líquidosbiológicos, cujo
aparecimento e/ou alterações em suas concentrações estão
relacionados com a gênese e o crescimento de células
neoplásicas.
Calcitonina - hormônio produzido pelas células
parafoliculares C da glândula tireoide, que normalmente
ajuda a regular os níveis de cálcio no sangue. Taxas
alterada ajudam a detectar o câncer da tireoide
precocemente.
Enolase Neurônio Específa (NSE) - marcador de tumores
neuroendócrinos, como o câncer de pulmão.
Câncer
NMP22 - proteína encontrada no núcleo das células. Os
níveis de NMP22 estão frequentemente elevados na urina
de pacientes com câncer de bexiga.
Antígeno Prostático Específico (PSA) - marcador tumoral
para o câncer de próstata. O PSA é uma proteína
produzida pelas células da glândula prostática, é
encontrada apenas em homens.
Proteínas alteradas são oriundas de genes alterados
Câncer