ANESTÉSICOS

Prévia do material em texto

Mecanismo de Ação dos Anestésicos gerais 
Os anestésicos afetam os neurônios em vários locais celulares, porém o principal foco tem sido a sinapse. Uma ação pré- -sináptica pode alterar a liberação de neurotransmissores, ao passo que um efeito pós-sináptico pode modificar a frequência ou a amplitude dos impulsos que saem da sinapse. Em nível orgânico, os efeitos dos anestésicos podem resultar de uma inibição reforçada ou da diminuição da excitação dentro do SNC. Estudos realizados com tecido isolado da medula espinal demonstraram que a transmissão excitatória é mais fortemente afetada pelos anestésicos, em comparação com a potencialização dos efeitos inibitórios. Os canais de cloreto (receptores de ácido γ-aminobutírico A [GABAA] e glicina) e os canais de potássio (canais de K2P, possivelmente KV e KATP) continuam sendo os principais canais iônicos inibitórios considerados candidatos legítimos da ação anestésica. Os canais iônicos excitatórios como alvos incluem aqueles ativados pela acetilcolina (receptores nicotínicos e muscarínicos), pelo glutamato (receptores de ácido amino-3-hidroxi-5-metil-4- -isoxazol-propiônico [AMPA], de cainato e N-metil-d-aspartato [NMDA]) ou pela serotonina (receptores de 5-HT2 e 5-HT3). 
ANESTÉSICOS INALATÓRIOS:
> É preciso distinguir claramente entre anestésicos voláteis e gasosos, ambos os quais são administrados por inalação. Os anestésicos voláteis (halotano, enflurano, isoflurano, desflurano, sevoflurano) têm baixas pressões de vapor e, portanto, pontos de ebulição elevados, de modo que são líquidos em temperatura ambiente (20ºC) e na pressão ao nível do mar, já os anestésicos gasosos (óxido nitroso, xenônio) possuem altas pressões de vapor e pontos de ebulição baixos, de modo que ocorrem na forma de gases em temperatura ambiente. Em virtude de suas características especiais, é necessário que os anestésicos voláteis sejam administrados por meio de vaporizadores. 
FARMACOCINÉTICA:
> Os anestésicos locais, tanto voláteis como gasosos, são captados por meio da troca gasosa nos alvéolos. Sua passagem dos alvéolos para o sangue e distribuição e partição nos compartimentos efetivos constituem importantes determinantes da cinética desses agentes. Um anestésico, para ser ideal, deve ter início rápido de ação (indução), e seu efeito deve ser rapidamente interrompido. Para isso, é necessário que a concentração efetiva no SNC (cérebro e medula espinal) seja rapidamente modificada. Vários fatores determinam a velocidade com que ocorrem alterações na concentração do anestésico no SNC. 
> Captação e distribuição 
A. Fatores que controlam a captação:
1. Concentração inspirada e ventilação – A concentração alveolar é a força propulsora para a captação de um anestésico inalatório no corpo. O anestesiologista pode controlar dois parâmetros para determinar a velocidade das mudanças na concentração alveolar: (1) concentração inspirada, ou pressão parcial, e (2) ventilação alveolar. A pressão parcial de um anestésico inalatório na mistura de gás inspirado afeta diretamente a pressão parcial máxima que pode ser alcançada nos alvéolos, bem como a velocidade de elevação da pressão parcial nos alvéolos. Elevações na pressão parcial inspirada aumentam o gradiente entre a pressão parcial inspirada e alveolar para acelerar a indução. O aumento da pressão parcial nos alvéolos costuma ser expresso como razão entre a concentração alveolar (FA) e a concentração inspirada (FI); quanto mais rápida a razão FA/FI se aproximar de 1 (em que 1 representa o equilíbrio entre inspirada e alveolar), mais rapidamente ocorrerá a anestesia durante uma indução inalatória.
> O principal parâmetro além da concentração inspirada que controla diretamente a velocidade com que a razão FA/FI se aproxima de 1 é a ventilação alveolar. Um aumento da ventilação irá aumentar a velocidade de elevação. A magnitude do efeito varia de acordo com o coeficiente de partição sangue:gás. Um aumento da ventilação pulmonar é acompanhado por uma elevação apenas discreta da tensão arterial de um anestésico com baixa solubilidade sanguínea, mas pode elevar de modo significativo a tensão dos agentes com solubilidade moderada a alta no sangue.
> Por conseguinte, a hiperventilação aumenta a velocidade de indução da anestesia com anestésicos inalatórios que, em geral, teriam um início lento de ação. A depressão da respiração por analgésicos opioides retarda o início da anestesia com anestésicos inalatórios, a não ser que a ventilação seja assistida manualmente ou por meios mecânicos. 2. Solubilidade – Conforme descrito anteriormente, a taxa de elevação da FA/FI constitui um importante determinante da velocidade de indução, porém é oposta pela captação do anestésico no sangue. A captação é determinada pelas características farmacocinéticas de cada agente anestésico, bem como por fatores do paciente. Um dos fatores mais importantes que influenciam a transferência de um anestésico dos pulmões para o sangue arterial reside em suas características de solubilidade. O coeficiente de partição sangue:gás constitui um índice útil de solubilidade e define a afinidade relativa de um anestésico pelo sangue, em comparação com a do gás inspirado. Os coeficientes de partição do desflurano e do óxido nitroso, que são relativamente insolúveis no sangue, são muito baixos. Quando um anestésico com baixa solubilidade no sangue difunde-se dos pulmões para o sangue arterial, são necessárias relativamente poucas moléculas para elevar sua pressão parcial; por conseguinte, ocorre rápida elevação da tensão arterial. Por outro lado, para anestésicos com solubilidade moderada a alta, ocorre dissolução de um maior número de moléculas no sangue antes que seja observada a ocorrência de uma alteração significativa da pressão parcial, de modo que a tensão arterial do gás aumenta com menos rapidez. Um coeficiente de partição sangue:gás de 0,47 para o óxido nitroso significa que, em equilíbrio, a concentração no sangue corresponde a menos da metade da concentração no espaço alveolar (gás). Um coeficiente de partição sangue:gás maior terá mais captação do anestésico e, portanto, diminuirá o tempo necessário para que a razão FA/FI se aproxime do equilíbrio. 3. Débito cardíaco – As alterações do fluxo sanguíneo pulmonar têm efeitos óbvios sobre a captação dos gases anestésicos a partir do espaço alveolar. Um aumento do fluxo sanguíneo pulmonar (p. ex., aumento do débito cardíaco) aumenta a captação do anestésico, diminuindo, assim, a taxa de elevação da FA/FI, que irá diminuir a velocidade de indução da anestesia. Para entender melhor esse mecanismo, deve-se pensar no efeito do débito cardíaco em associação à distribuição tecidual e captação do anestésico em outros compartimentos teciduais.
Um aumento do débito cardíaco e do fluxo sanguíneo pulmonar irá aumentar a captação do anestésico no sangue, porém o anestésico captado irá se distribuir em todos os tecidos, e não apenas no SNC. O fluxo sanguíneo cerebral é bem regulado, portanto, o aumento do débito cardíaco irá aumentar a distribuição do anestésico em outros tecidos, e não no cérebro. 4. Diferença alveolar-venosa da pressão parcial – A diferença de pressão parcial de um anestésico entre o sangue alveolar e o sangue venoso misto depende principalmente da captação do anestésico pelos tecidos, incluindo os tecidos não neurais. Dependendo da velocidade e da extensão da captação tecidual, o sangue venoso que retorna aos pulmões pode conter uma quantidade de anestésico significativamente menor que a do sangue arterial. Quanto maior essa diferença na tensão do gás anestésico, maior o tempo necessário para alcançar o equilíbrio com o tecido cerebral. A captação do anestésico nos tecidos é influenciada por fatores semelhantes aos que determinam a transferência do anestésico dos pulmões para o espaço intravascular, incluindo coeficientes de partição tecido:sangue, velocidade do fluxo sanguíneo para os tecidos e gradientes de concentração. Durante a fase de indução da anestesia (e a fase inicial do período de manutenção),os tecidos que exercem maior influência sobre o gradiente de concentração arteriovenoso do anestésico são aqueles altamente perfundidos (p. ex., cérebro, coração, fígado, rins e leito esplâncnico). Em seu conjunto, esses tecidos recebem mais de 75% do débito cardíaco em repouso. No caso dos anestésicos voláteis com solubilidade relativamente alta nos tecidos muito perfundidos, a concentração no sangue venoso no início é muito baixa, e o equilíbrio com o espaço alveolar é alcançado de forma lenta. Durante a manutenção da anestesia com anestésicos inalatórios, o fármaco continua sendo transferido entre vários tecidos, em velocidades que dependem da solubilidade do agente, do gradiente de concentração entre o sangue e o tecido e do fluxo sanguíneo tecidual. Apesar de o músculo e a pele constituírem 50% da massa corporal total, os anestésicos acumulam-se mais lentamente nesses tecidos do que naqueles altamente perfundidos (p. ex., cérebro), visto que eles recebem apenas 20% do débito cardíaco em repouso. Embora os agentes anestésicos sejam, em sua maioria, bastante solúveis no tecido adiposo, a perfusão sanguínea relativamente baixa desses tecidos retarda o acúmulo, sendo pouco provável que ocorra equilíbrio no caso da maioria dos anestésicos durante uma cirurgia típica de 1 a 3 horas. O efeito combinado da ventilação, da solubilidade nos diferentes tecidos, do débito cardíaco e da distribuição do fluxo sanguíneo determina a velocidade de elevação da FA/FI, que caracteriza cada fármaco. O estado anestésico é obtido quando a pressão parcial do anestésico no cérebro alcança uma concentração limiar determinada pela sua potência 
>Para um agente insolúvel como o desflurano, a pressão parcial alveolar pode rapidamente equilibrar-se por meio dos compartimentos do sangue e do cérebro para alcançar concentrações anestésicas. Entretanto, para um agente como o halotano, a sua maior solubilidade no sangue e em outros compartimentos teciduais (coeficientes de partição mais altos) produz um declínio mais acentuado no gradiente de concentração do 
pulmão para o cérebro, causando início tardio da anestesia. Por conseguinte, a administração de uma maior concentração de halotano e o aumento da ventilação alveolar constituem as duas estratégias que podem ser usadas pelos anestesiologistas para aumentar a velocidade de indução com halotano. B. Eliminação A recuperação da anestesia por inalação segue alguns dos mesmos princípios em sentido inverso que são importantes durante a indução. O tempo para a recuperação dessa anestesia depende da velocidade de eliminação do anestésico do cérebro. Um dos fatores mais importantes que determinam a velocidade de recuperação é o coeficiente de partição sangue:gás do agente anestésico. Outros fatores que controlam a velocidade de recuperação incluem o fluxo sanguíneo pulmonar, a magnitude da ventilação e a solubilidade do anestésico nos tecidos. Duas características diferenciam a fase de recuperação da fase de indução. Em primeiro lugar, a transferência de um anestésico dos pulmões para o sangue pode ser intensificada por um aumento de sua concentração no ar inspirado, porém o processo de transferência inversa não pode ser aumentado, visto que a concentração nos pulmões não pode ser reduzida abaixo de zero. Em segundo lugar, no início da fase de recuperação, a tensão do gás anestésico em diferentes tecidos pode ser muito variável, dependendo do agente específico e da duração da anestesia. Por outro lado, no início da indução da anestesia, a tensão inicial do anestésico corresponde a zero em todos os tecidos. Os anestésicos inalatórios que são relativamente insolúveis no sangue (p. ex., que apresentam baixos coeficientes de partição sangue:gás) e no cérebro são eliminados em uma taxa mais rápida do que os anestésicos mais solúveis. O washout* do óxido nitroso, do desflurano e do sevoflurano ocorre em uma taxa rápida, levando a uma recuperação com mais rapidez dos *N. de R.T. Uma limpeza completa com líquido, principalmente água. Ainda não existe um equivalente perfeito para o termo na língua portuguesa, embora já tenha sido traduzido como “lavagem”. efeitos anestésicos, em comparação com o halotano e o isoflurano. O halotano é aproximadamente duas vezes mais solúvel no tecido cerebral e cinco vezes mais solúvel no sangue do que o óxido nitroso e o desflurano; por conseguinte, sua eliminação ocorre de modo mais lento, e a recuperação da anestesia com halotano e isoflurano é previsivelmente menos rápida. A duração da exposição ao anestésico também pode exercer um efeito significativo no tempo de recuperação, em especial no caso de anestésicos mais solúveis (p. ex., halotano e isoflurano). O acúmulo de anestésicos no músculo, na pele e na gordura aumenta com a exposição prolongada (particularmente em pacientes obesos), e a tensão no sangue pode diminuir de modo lento durante a recuperação, à medida que o anestésico é lentamente eliminado desses tecidos. Embora possa ser rápida até mesmo com os agentes mais solúveis após um curto período de exposição, a recuperação é lenta após a administração prolongada de halotano ou isoflurano. 1. Ventilação – Dois parâmetros que podem ser manipulados pelo anestesiologista são úteis para controlar a velocidade de indução e recuperação da anestesia inalatória: (1) a concentração do anestésico no gás inspirado e (2) a ventilação alveolar. Como a concentração do anestésico no gás inspirado não pode ser reduzida abaixo de zero, a ventilação constitui a única maneira de acelerar a recuperação. 2. Metabolismo – Os modernos anestésicos inalatórios são eliminados principalmente por ventilação e são apenas metabolizados em grau muito pequeno; por conseguinte, o metabolismo desses fármacos não desempenha uma função significativa na interrupção de seus efeitos. Entretanto, o metabolismo pode ter implicações importantes em sua toxicidade (ver “Toxicidade dos agentes anestésicos”). O metabolismo hepático também pode contribuir para a eliminação e a recuperação de alguns anestésicos voláteis mais antigos. Por exemplo, a eliminação do halotano é mais rápida durante a recuperação que a do enflurano, o que não seria possível prever com base em suas respectivas solubilidades nos tecidos. Essa eliminação aumentada ocorre porque mais de 40% do halotano inspirado é metabolizado durante um procedimento anestésico médio, ao passo que menos de 10% do enflurano é metabolizado no mesmo período. Em termos de extensão do metabolismo hepático, a sequência dos anestésicos inalatórios é a seguinte: halotano > enflurano > sevoflurano > isoflurano > desflurano > óxido nitroso (Tabela 25-1). O óxido nitroso não é metabolizado pelos tecidos humanos. Todavia, as bactérias presentes no trato gastrintestinal podem ser capazes de degradar a molécula de óxido nitroso. FARMACODINÂMICA Efeitos dos anestésicos inalatórios nos sistemas orgânicos A. Efeitos no cérebro A potência do anestésico é atualmente descrita pela concentração alveolar mínima (CAM) necessária para impedir uma resposta do paciente à incisão cirúrgica (ver Quadro “O que a anestesia representa e onde ela atua?”). Os anestésicos inalatórios (bem como os anestésicos intravenosos, que são discutidos adiante) diminuem a atividade metabólica do cérebro. A diminuição da taxa metabólica cerebral (TMC) em geral reduz o fluxo sanguíneo no cérebro. Entretanto, os anestésicos voláteis também causam vasodilatação cerebral, o que pode aumentar o fluxo sanguíneo no cérebro. O efeito final no fluxo sanguíneo cerebral (aumento, diminuição ou nenhuma alteração) depende da concentração do anestésico administrado. Em uma CAM de 0,5, a redução da TMC é maior do que a vasodilatação causada pelo anestésico, de modo que ocorre diminuição do fluxo sanguíneo cerebral. Por outro lado, com uma CAM de 1,5, a vasodilatação induzida pelo anestésico é maior do que a redução da TMC, de modo que o fluxo sanguíneo cerebral aumenta. Entre esses valores, com CAM de 1, os efeitos são equilibrados, não havendo mudança no fluxo sanguíneo cerebral. O aumento dessefluxo é clinicamente indesejável em pacientes que apresentam elevação da pressão intracraniana em decorrência de tumor cerebral, hemorragia intracraniana ou traumatismo cranioencefálico. Por conseguinte, a administração de altas concentrações de anestésicos voláteis não é desejável em pacientes com elevação da pressão intracraniana. A hiperventilação pode ser usada para atenuar essa resposta; a diminuição da Paco2 (pressão parcial de dióxido de carbono no sangue arterial) por hiperventilação provoca vasoconstrição cerebral. Se o paciente for hiperventilado antes do início da administração do agente volátil, a elevação da pressão intracraniana pode ser minimizada. O óxido nitroso pode aumentar o fluxo sanguíneo cerebral e causar aumento da pressão intracraniana. Esse efeito é mais provavelmente causado pela ativação do sistema nervoso simpático (conforme descrito anteriormente). Por conseguinte, o óxido nitroso pode ser combinado com outros agentes (anestésicos intravenosos) ou técnicas (hiperventilação) capazes de reduzir o fluxo sanguíneo cerebral em pacientes com aumento da pressão intracraniana. Os anestésicos inalatórios potentes produzem um modelo básico de alteração da atividade elétrica do cérebro, registrado pelo eletrencefalograma padrão. O isoflurano, o desflurano, o sevoflurano, o halotano e o enflurano produzem ativação inicial
do EEG em doses baixas e, em seguida, redução da atividade elétrica em doses de até CAM de 1 a 1,5. Em concentrações mais altas, a supressão do EEG aumenta até o ponto de silêncio elétrico com o isoflurano em uma CAM de 2 a 2,5. Além disso, podem ser observados padrões isolados de tipo epiléptico com uma CAM entre 1 e 2, particularmente com o uso do sevoflurano e do enflurano, porém uma atividade convulsiva clínica franca só tem sido observada com o enflurano. O óxido nitroso administrado isoladamente provoca oscilações elétricas que surgem do córtex frontal em doses associadas à analgesia e à depressão da consciência. Tradicionalmente, os efeitos anestésicos sobre o cérebro produzem quatro estágios ou níveis de profundidade crescente de depressão do SNC (sinais de Guedel, que se originaram das observações dos efeitos do éter dietílico inalado). Estágio I – analgesia: a princípio, o paciente apresenta analgesia sem amnésia. Posteriormente nesse estágio, ocorrem tanto analgesia como amnésia. Estágio II – excitação: durante esse estágio, o paciente parece delirante, podendo emitir sons, porém está totalmente amnésico. A respiração é rápida, com aumento tanto da frequência cardíaca como da pressão arterial. A duração desse estágio superficial de anestesia, bem como sua intensidade, é reduzida aumentando-se rapidamente a concentração do agente. Estágio III – anestesia cirúrgica: esse estágio começa com a lentificação da respiração e da frequência cardíaca e estende-se até a cessação completa da respiração espontânea (apneia). Foram descritos quatro planos do estágio III com base nas alterações dos movimentos oculares, dos reflexos oculares e do tamanho da pupila, indicando uma profundidade crescente de anestesia. Estágio IV – depressão medular: esse estágio profundo de anestesia representa uma grave depressão do SNC, incluindo o centro vasomotor no bulbo e o centro respiratório no tronco encefálico. A morte sobrevém rapidamente se não houver suporte circulatório e respiratório. B. Efeitos cardiovasculares O halotano, o enflurano, o isoflurano, o desflurano e o sevoflurano deprimem a contratilidade cardíaca normal (o halotano e o enflurano com mais intensidade do que o isoflurano, o desflurano e o sevoflurano). Como consequência, todos os agentes voláteis tendem a diminuir a pressão arterial média em proporção direta à sua concentração alveolar. No caso do halotano e do enflurano, a redução da pressão arterial é causada principalmente por depressão do miocárdio (redução do débito cardíaco), ocorrendo pouca alteração da resistência vascular sistêmica. Em contrapartida, o isoflurano, o desflurano e o sevoflurano produzem maior vasodilatação, com efeito mínimo no débito cardíaco. Essas diferenças podem ter importantes implicações em pacientes com insuficiência cardíaca. Como o isoflurano, o desflurano e o sevoflurano preservam melhor o débito cardíaco e reduzem a pré-carga (enchimento ventricular) e a pós-carga (resistência vascular sistêmica), esses agentes podem constituir uma escolha mais apropriada para pacientes com comprometimento da função miocárdica. O óxido nitroso também deprime a função do miocárdio de modo dependente da concentração. Essa depressão pode ser significativamente compensada por uma ativação concomitante do sistema nervoso simpático, resultando em preservação do débito cardíaco. Por conseguinte, a administração de óxido nitroso em associação com os anestésicos voláteis mais potentes pode minimizar os efeitos depressores circulatórios por ações poupadoras anestésicas e ativadoras simpáticas. Como todos os anestésicos inalatórios produzem uma redução da pressão arterial dependente da dose, a ativação dos reflexos do sistema nervoso autônomo pode desencadear um aumento da frequência cardíaca. Entretanto, o halotano, o enflurano e o sevoflurano exercem pouco efeito na frequência cardíaca, provavelmente porque atenuam o influxo barorreceptor no sistema nervoso autônomo. O desflurano e o isoflurano aumentam de modo significativo a frequência cardíaca, uma vez que causam menos depressão do reflexo barorreceptor. Além disso, o desflurano pode desencadear uma ativação simpática transitória – com níveis elevados de catecolaminas –, causando um acentuado aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial durante a administração de altas concentrações de desflurano, ou quando suas concentrações são alteradas com rapidez. Os anestésicos inalatórios tendem a reduzir o consumo de oxigênio do miocárdio, que reflete a depressão da contratilidade cardíaca normal e a diminuição da pressão arterial. Além disso, esses anestésicos provocam vasodilatação coronariana. O efeito final da diminuição da demanda de oxigênio e do aumento do fluxo coronário (suprimento de oxigênio) consiste em melhora da oxigenação do miocárdio. Entretanto, outros fatores, como estimulação cirúrgica, estado do volume intravascular, níveis de oxigênio no sangue e suspensão de β-bloqueadores perioperatórios, podem desviar o equilíbrio de suprimento-demanda de oxigênio para a isquemia miocárdica. O halotano e, em menor grau, outros anestésicos voláteis sensibilizam o miocárdio à epinefrina e às catecolaminas circulantes. Podem ocorrer arritmias ventriculares quando pacientes sob anestesia com halotano recebem fármacos simpatomiméticos ou apresentam níveis circulantes elevados de catecolaminas endógenas (p. ex., pacientes ansiosos, administração de anestésicos locais contendo epinefrina, anestesia ou analgesia intraoperatórias inadequadas, pacientes com feocromocitoma). Esse efeito é menos pronunciado com o isoflurano, o sevoflurano e o desflurano. C. Efeitos respiratórios Todos os anestésicos voláteis exibem graus variáveis de propriedades broncodilatadoras, um efeito valioso em pacientes com sibilos ativos e estado asmático. Entretanto, a irritação das vias respiratórias, que pode provocar tosse ou interrupção da respiração, é induzida pela pungência de alguns anestésicos voláteis. Em virtude dessa pungência, o isoflurano e o desflurano são agentes menos apropriados para a indução da anestesia em pacientes com broncospasmo ativo. Essas reações raramente ocorrem com o halotano e o sevoflurano, que são considerados não pungentes. Por conseguinte, em virtude de sua ação broncodilatadora, o halotano e o sevoflurano constituem os agentes de escolha em pacientes com problemas subjacentes das vias respiratórias. O óxido nitroso também não é pungente e pode facilitar a indução da anestesia por inalação no paciente com broncospasmo. O controle da respiração é afetado de modo significativo pelos anestésicos inalatórios. Entretanto, o aumento da frequência respiratória varia entre os agentes e não compensatotalmente a redução do volume corrente, resultando em diminuição da ventilação alveolar. Além disso, todos os anestésicos voláteis são depressores respiratórios, conforme definido por uma resposta ventilatória diminuída a níveis aumentados de dióxido de carbono no sangue. O grau de depressão ventilatória varia entre os agentes voláteis, sendo o isoflurano e o enflurano os mais depressores. Por esse mecanismo de hipoventilação, todos os anestésicos voláteis aumentam o nível de Paco2 em repouso. Os anestésicos voláteis também elevam o limiar apneico (nível de Paco2 abaixo do qual ocorre apneia, devido à falta de estimulação respiratória induzida pelo CO2) e diminuem a resposta ventilatória à hipoxia. Na prática, os efeitos depressores respiratórios dos anestésicos são superados por ventilação assistida (controlada) mecanicamente. A depressão ventilatória produzida pelos anestésicos inalatórios pode ser contrabalanceada pela estimulação cirúrgica; entretanto, baixas concentrações subanestésicas de anestésico volátil presentes após a cirurgia, no período inicial de recuperação, podem continuar deprimindo o aumento compensatório da ventilação normalmente causado pela hipoxia. Os anestésicos inalatórios também deprimem a função mucociliar nas vias respiratórias. Durante a exposição prolongada a esses anestésicos, o acúmulo de muco pode resultar em atelectasia e desenvolvimento de complicações respiratórias pós- -operatórias, incluindo hipoxemia e infecções respiratórias. D. Efeitos renais Os anestésicos inalatórios tendem a diminuir a taxa de filtração glomerular (TFG) e o fluxo urinário. O fluxo sanguíneo renal também pode ser diminuído por alguns agentes, porém ocorre aumento da fração de filtração, indicando que o controle autorregulador do tônus da arteríola eferente ajuda a compensar e limita a redução da TFG. Em geral, esses efeitos anestésicos são menores em comparação com o estresse da própria cirurgia e costumam ser reversíveis após a suspensão do anestésico. E. Efeitos hepáticos Os anestésicos voláteis causam diminuição dependente da concentração do fluxo sanguíneo da veia porta, que acompanha o declínio do débito cardíaco produzido por esses agentes. Entretanto, o fluxo sanguíneo hepático total pode ser relativamente preservado, visto que o fluxo sanguíneo na artéria hepática para o fígado pode aumentar ou permanecer inalterado. Embora possam ocorrer alterações transitórias nas provas de função hepática após exposição a anestésicos voláteis, a elevação persistente das enzimas hepáticas é rara, exceto após exposições repetidas ao halotano (ver “Toxicidade dos agentes anestésicos”). F. Efeitos no músculo liso uterino O óxido nitroso parece exercer pouco efeito na musculatura uterina. Entretanto, os anestésicos halogenados são potentes relaxantes do músculo uterino e produzem esse efeito de maneira dependente da concentração. Esse efeito farmacológico pode ser útil quando há necessidade de relaxamento uterino profundo para manipulação intrauterina do feto ou para extração manual de placenta retida durante o parto. Todavia, também pode resultar em aumento do sangramento uterino. Toxicidade dos agentes anestésicos A. Toxicidade aguda 1. Nefrotoxicidade – O metabolismo do enflurano e do sevoflurano pode levar à formação de compostos que são potencialmente nefrotóxicos. Embora seu metabolismo possa liberar íons fluoreto nefrotóxicos, a ocorrência de lesão renal significativa só foi relatada no caso do enflurano com exposição prolongada. A falta de solubilidade e a rápida eliminação do sevoflurano podem evitar a toxicidade. Esse fármaco pode ser degradado por absorventes de dióxido de carbono nos aparelhos de anestesia, formando um éter vinil nefrotóxico, denominado “composto A”, que, em altas concentrações, tem causado necrose tubular proximal em ratos. Entretanto, não houve relatos de lesão renal em seres humanos submetidos à anestesia com sevoflurano. Além disso, a exposição ao sevoflurano não provoca qualquer alteração nos marcadores-padrão de função renal. 2. Hematotoxicidade – A exposição prolongada ao óxido nitroso diminui a atividade da metionina sintase, que, teoricamente, poderia causar anemia megaloblástica. Foram observadas alterações megaloblásticas da medula óssea em pacientes após 12 horas de exposição ao óxido nitroso a 50%. A exposição crônica dos dentistas em salas de cirurgia dentária inadequadamente ventiladas constitui um risco ocupacional potencial. Todos os anestésicos inalatórios podem produzir algum monóxido de carbono (CO) devido à sua interação com bases fortes em absorventes secos de dióxido de carbono. O CO liga- -se à hemoglobina com alta afinidade, reduzindo a liberação de oxigênio aos tecidos. O desflurano é o que produz a maior quantidade de CO, tendo sido relatada a formação intraoperatória de CO. É possível evitar a produção de CO com o simples uso de absorventes novos de dióxido de carbono e a prevenção de sua dessecação completa. 3. Hipertermia maligna – A hipertermia maligna é um distúrbio genético hereditário do músculo esquelético, que ocorre em indivíduos suscetíveis expostos a anestésicos voláteis no momento em que estão sendo submetidos a anestesia geral (ver Capítulo 16 e Tabela 16-4). O relaxante muscular despolarizante, suxametônio, também pode desencadear hipertermia maligna. A síndrome de hipertermia maligna consiste em rigidez muscular, hipertermia, rápido início de taquicardia e hipercapnia, hiperpotassemia e acidose metabólica após exposição a um ou mais agentes deflagradores. A hipertermia maligna constitui uma causa rara, porém importante, de morbidade e mortalidade por anestésicos. A anormalidade bioquímica específica consiste em elevação da concentração de cálcio citosólico livre nas células musculares esqueléticas. O tratamento inclui a administração de dantroleno (para diminuir a liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático) e o uso de medidas apropriadas para reduzir a temperatura corporal e restaurar o equilíbrio eletrolítico e acidobásico (ver Capítulo 27). A suscetibilidade à hipertermia maligna caracteriza-se por sua heterogeneidade genética, e foram identificadas diversas miopatias clínicas predisponentes. O distúrbio tem sido associado a mutações no gene que codifica o receptor de rianodina do músculo esquelético (RyR1, o canal de liberação de cálcio no retículo sarcoplasmático), bem como alelos mutantes do gene que codifica a subunidade α1 do canal de cálcio dependente de voltagem do tipo L do músculo esquelético humano. Todavia, os lócus genéticos identificados até o momento respondem por menos de 50% dos indivíduos suscetíveis à hipertermia maligna, e a realização de testes genéticos não é capaz de determinar definitivamente a presença dessa suscetibilidade. Na atualidade, o teste mais confiável para estabelecer a presença de suscetibilidade à hipertermia maligna consiste no teste de contração por cafeína- -halotano in vitro, utilizando amostras de biópsia do músculo esquelético. 4. Hepatotoxicidade (hepatite por halotano) – A disfunção hepática após cirurgia e anestesia geral tem mais tendência a ser causada por choque hipovolêmico, infecção por transfusão sanguínea ou outros estresses cirúrgicos, e não por toxicidade dos anestésicos voláteis. Entretanto, em um pequeno subgrupo de indivíduos previamente expostos ao halotano, foi constatado o desenvolvimento de insuficiência hepática fulminante. A incidência de hepatotoxicidade grave após exposição ao halotano está estimada na faixa de 1 em 20.000 a 35.000. Os mecanismos subjacentes a essa hepatotoxicidade ainda não estão esclarecidos; todavia, estudos realizados em animais implicaram a formação de metabólitos reativos, que causam lesão hepatocelular direta (p. ex., radicais livres) ou que desencadeiam respostas imunologicamente mediadas. Casos de hepatite após exposição a outros anestésicos voláteis, incluindo enflurano, isoflurano e desflurano, raramente têm sido relatados. B. Toxicidade crônica 1. Mutagenicidade, teratogenicidade e efeitos sobre os órgãos reprodutores – Em condiçõesnormais, os anestésicos inalatórios, incluindo o óxido nitroso, não são mutagênicos nem carcinogênicos nos pacientes. O óxido nitroso pode ser diretamente teratogênico em animais em condições de exposição muito alta. O halotano, o enflurano, o isoflurano, o desflurano e o sevoflurano podem ser teratogênicos em roedores, devido a alterações fisiológicas associadas à anestesia, e não por um efeito teratogênico direto. O achado mais consistente relatado em levantamentos efetuados para determinar o sucesso reprodutor de mulheres que trabalhavam em centros cirúrgicos foi uma incidência de abortos espontâneos questionavelmente maior do que o esperado. Entretanto, existem vários problemas na interpretação desses estudos. Também é importante considerar a associação de problemas obstétricos com a cirurgia e a anestesia em mulheres grávidas. Nos Estados Unidos, pelo menos 50.000 mulheres grávidas são submetidas a anestesia e cirurgia anualmente para indicações não relacionadas com a gravidez. O risco de aborto é claramente maior após esses procedimentos. Todavia, não é óbvio se a doença subjacente, a cirurgia, a anestesia ou uma associação desses fatores constitui a causa do risco aumentado. 2. Carcinogenicidade – Os estudos epidemiológicos realizados sugeriram um aumento da frequência de câncer em equipes de centros cirúrgicos que foram expostas a concentrações mínimas de agentes anestésicos. Todavia, nenhum estudo demonstrou a existência de uma relação causal entre os anestésicos e o câncer. Muitos outros fatores poderiam ser responsáveis pelos resultados questionavelmente positivos observados após uma cuidadosa revisão dos dados epidemiológicos. Na atualidade, a maioria dos centros cirúrgicos utiliza sistemas para a remoção das concentrações mínimas de anestésicos liberadas dos aparelhos de anestesia. ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS Os anestésicos não opioides intravenosos desempenham uma função essencial na prática da moderna anestesia. Esses anestésicos são amplamente usados para facilitar a rápida indução da anestesia e substituíram a inalação como método preferido de indução na maioria das circunstâncias, exceto na anestesia pediátrica. Os agentes intravenosos também são comumente usados para produzir sedação durante cuidados anestésicos monitorados, bem como para pacientes na UTI. Com a introdução do propofol, a anestesia intravenosa também tornou-se uma boa opção para a manutenção da anestesia. Entretanto, à semelhança dos agentes inalatórios, os anestésicos intravenosos atualmente disponíveis não são anestésicos ideais no sentido de produzir todos e apenas os cinco efeitos desejados (perda da consciência, amnésia, analgesia, inibição dos reflexos autônomos e relaxamento da musculatura esquelética). Por conseguinte, a anestesia balanceada com múltiplos fármacos (anestésicos inalatórios, sedativos-hipnóticos, opioides, fármacos bloqueadores neuromusculares) é geralmente usada para minimizar efeitos colaterais indesejáveis. Os anestésicos intravenosos empregados para indução da anestesia geral são lipofílicos e têm partição preferencial nos tecidos lipofílicos altamente perfundidos (cérebro, medula espinal), o que explica seu rápido início de ação. Independentemente da extensão e da velocidade de seu metabolismo, o término do efeito de uma única injeção é determinado pela redistribuição do fármaco nos tecidos menos perfundidos e inativos, como o músculo esquelético e o tecido adiposo. Por conseguinte, todos os fármacos usados para indução da anestesia apresentam uma duração de ação semelhante quando administrados em injeção única, apesar de diferenças significativas em seu metabolismo. A Figura 25-6 mostra as estruturas químicas dos anestésicos intravenosos de uso clínico comum. A Tabela 25-2 fornece uma lista das propriedades farmacocinéticas desses anestésicos e de outros agentes intravenosos. PROPOFOL Na maioria dos países, o propofol é o fármaco administrado com mais frequência para indução da anestesia, substituindo, em grande parte, os barbitúricos para essa indicação. Como seu perfil farmacocinético possibilita uma infusão contínua, o propofol também é administrado durante a manutenção da anestesia e constitui uma escolha comum para sedação nos cuidados anestésicos monitorados. Além disso, o propofol também está cada vez mais sendo usado para sedação na UTI, bem como na sedação consciente e na anestesia geral de curta duração em locais fora do centro cirúrgico (p. ex., salas de radiologia intervencionista, serviços de emergência; ver Quadro “Sedação e cuidados anestésicos monitorados”, anteriormente). O propofol (2,6-di-isopropilfenol) é um alquilfenol com propriedades hipnóticas, que é quimicamente distinto de outros grupos de anestésicos intravenosos (Figura 25-6). Em virtude de sua pouca solubilidade em água, o propofol é formulado como emulsão contendo 10% de óleo de soja, 2,25% de glicerol e 1,2% de lecitina, o principal componente da fração fosfatídea da gema de ovo. Por conseguinte, os pacientes suscetíveis podem apresentar reações alérgicas. A solução tem aspecto branco leitoso e é ligeiramente viscosa, com pH de cerca de 7 e concentração de propofol de 1% (10 mg/mL). Em alguns países, dispõe-se de uma formulação a 2%. Embora sejam acrescentados retardadores do crescimento bacteriano às formulações, as soluções devem ser usadas o quanto antes (sem ultrapassar 8 horas após a abertura do frasco), sendo essencial o uso de uma técnica estéril apropriada. A adição de metabissulfito em uma das formulações causou preocupação quanto a seu uso em pacientes com doença reativa das vias respiratórias (p. ex., asma) ou alergia a sulfitos. O suposto mecanismo de ação do propofol consiste na potencialização da corrente de cloreto mediada pelo complexo receptor de GABAA. Farmacocinética O propofol é rapidamente metabolizado no fígado; acredita- -se que compostos hidrossolúveis resultantes sejam inativos e excretados pelos rins. A depuração plasmática é elevada e ultrapassa o fluxo sanguíneo hepático, indicando a importância do metabolismo extra-hepático, que se acredita ocorra em grau significativo nos pulmões, podendo ser responsável pela eliminação de até 30% de uma dose do fármaco (Tabela 25-2). A recuperação da anestesia com propofol é mais completa, com menor “efeito de ressaca” do que aquele observado com o tiopental, provavelmente devido à sua elevada depuração plasmática. Todavia, à semelhança de outros fármacos intravenosos, a transferência do propofol, a partir do compartimento plasmático (central), e o término associado do efeito farmacológico após uma única dose por injeção intravenosa resultam principalmente de sua redistribuição a partir de compartimentos de alta perfusão (cérebro) para compartimentos de menor perfusão (musculoesquelético) (Figura 25-7). À semelhança de outros anestésicos intravenosos, o despertar após uma dose de indução de propofol costuma ocorrer em 8 a 10 minutos. A cinética do propofol (e de outros anestésicos intravenosos) após uma única dose intravenosa ou infusão contínua é mais descrita por um modelo em três compartimentos. Esses modelos foram usados como base para o desenvolvimento de sistemas de infusões controladas por alvo. 
A meia-vida sensível ao contexto de um fármaco descreve a meia-vida de eliminação após infusão contínua como função da duração da infusão. Trata-se de um importante fator na adequação de um fármaco para uso como anestésico de manutenção. A meia-vida sensível ao contexto do propofol é de curta duração, mesmo após infusão prolongada, e, portanto, a recuperação ocorre de modo relativamente rápido (Figura 25-8). Efeitos nos sistemas orgânicos A. Efeitos no sistema nervoso central O propofol atua como hipnótico, porém carece de propriedades analgésicas. Embora produza uma supressão geral da atividade do SNC, efeitos excitatórios, como contração ou movimento espontâneo, algumas vezes são observados durante a indução da anestesia. Esses efeitos podem assemelhar-se à atividade convulsiva, entretanto, a maioria dos estudos sustenta um efeito anticonvulsivantedo propofol, e o fármaco pode ser administrado com segurança a pacientes com distúrbios convulsivos. O propofol diminui o fluxo sanguíneo cerebral e a taxa metabólica cerebral para o oxigênio (TMCO2), com diminuição da pressão intracraniana (PIC) e da pressão intraocular; a magnitude dessas alterações é comparável com a do tiopental. Embora o propofol possa produzir uma diminuição desejada da PIC, a combinação de redução do fluxo sanguíneo cerebral e redução da pressão arterial média devido à vasodilatação periférica pode diminuir criticamente a pressão de perfusão cerebral. Quando administrado em grandes doses, o propofol provoca supressão dos surtos no EEG, um parâmetro final de avaliação que tem sido usado quando se administram anestésicos intravenosos para neuroproteção durante procedimentos neurocirúrgicos. Evidências de estudos realizados em animais sugerem que os efeitos neuroprotetores do propofol durante a isquemia focal assemelham-se aos do tiopental e do isoflurano. B. Efeitos cardiovasculares Em comparação com outros fármacos de indução, o propofol produz uma redução mais pronunciada da pressão arterial sistêmica; isso resulta da vasodilatação profunda na circulação tanto arterial como venosa, levando a uma redução da pré- -carga e da pós-carga. Esse efeito na pressão arterial sistêmica é mais pronunciado com o aumento da idade, em pacientes com redução do volume de líquido intravascular e com injeção rápida. Como os efeitos hipotensores são ainda mais intensificados pela inibição da resposta barorreflexa normal, a vasodilatação resulta apenas em pequeno aumento da frequência cardíaca. De fato, foi descrita a ocorrência de bradicardia profunda e assistolia após a administração de propofol a adultos saudáveis, apesar do uso de fármacos anticolinérgicos profiláticos. C. Efeitos respiratórios O propofol é um potente depressor respiratório e, em geral, provoca apneia após uma dose de indução. Uma infusão de manutenção reduz a ventilação-minuto em decorrência de uma redução do volume corrente e da frequência respiratória, sendo o efeito no volume corrente mais pronunciado. Além disso, a resposta ventilatória à hipoxia e hipercapnia encontra-se diminuída. O propofol provoca uma maior redução dos reflexos das vias respiratórias altas do que o tiopental, o que o torna apropriado para instrumentação das vias respiratórias, como colocação de máscara laríngea. D. Outros efeitos Embora o propofol, diferentemente dos anestésicos voláteis, não produza aumento do bloqueio neuromuscular, estudos realizados constataram boas condições de intubação após indução com esse fármaco, sem o uso de agentes bloqueadores neuromusculares. A taquicardia inesperada que ocorre durante a anestesia com propofol exige avaliação laboratorial quanto à possibilidade de acidose metabólica (síndrome de infusão do propofol). A atividade antiemética do fármaco constitui um efeito colateral interessante e desejável. A dor da injeção é uma queixa comum, que pode ser reduzida mediante pré-medicação com opioide ou coadministração com lidocaína. A diluição do propofol e o uso de veias de maior calibre para a sua injeção também podem reduzir a incidência e a intensidade da dor no local de injeção.
Usos clínicos e dosagem O uso mais comum do propofol consiste em facilitar a indução da anestesia geral com injeção em bolo de 1 a 2,5 mg/kg IV. O aumento da idade, a redução da reserva cardiovascular ou a pré-medicação com benzodiazepínicos ou opioides reduzem a dose de indução necessária; crianças necessitam de doses mais altas (2,5 a 3,5 mg/kg IV). Em geral, a titulação da dose de indução ajuda a evitar alterações hemodinâmicas graves. Com frequência, o propofol é usado para manutenção da anestesia, como parte de um esquema de anestesia balanceada em associação com anestésicos voláteis, óxido nitroso, sedativos-hipnóticos e opioides, ou como parte de uma técnica anestésica intravenosa total, em geral em associação com opioides. As concentrações plasmáticas terapêuticas para manutenção da anestesia normalmente variam entre 3 e 8 mcg/mL (exigindo, em geral, uma velocidade de infusão contínua entre 100 e 200 mcg/kg/min) quando associado a óxido nitroso ou opioides. Quando o propofol é usado para sedação de pacientes com ventilação mecânica na UTI ou para sedação durante procedimentos, a concentração plasmática necessária é de 1 a 2 mcg/mL, que pode ser alcançada com uma infusão contínua de 25 a 75 mcg/ kg/min. Em virtude de seu efeito depressor respiratório pronunciado e estreita faixa terapêutica, o propofol deve ser administrado apenas por profissionais treinados no manejo das vias respiratórias. Podem ser usadas doses subanestésicas de propofol para tratamento de náuseas e vômitos pós-operatórios (10 a 20 mg IV em bolo ou 10 mcg/kg/min como infusão). FOSPROPOFOL Conforme assinalado anteriormente, a dor no local de injeção durante a administração do propofol costuma ser percebida como intensa, e a emulsão lipídica tem várias desvantagens. Pesquisas intensas concentraram-se no achado de formulações alternativas ou fármacos relacionados que pudessem solucionar alguns desses problemas. O fosfoprofol é um profármaco hidrossolúvel do propofol, que é rapidamente metabolizado pela fosfatase alcalina, produzindo propofol, fosfato e formaldeído. O formaldeído é metabolizado pela aldeído desidrogenase no fígado e nos eritrócitos. A formulação de fospropofol disponível é uma solução clara, incolor, aquosa e estéril fornecida em frasco de dose única, em uma concentração de 35 mg/mL. Farmacocinética e efeitos nos sistemas orgânicos Como o composto ativo é o propofol, e o fospropofol é um profármaco que deve ser metabolizado a propofol, a farmacocinética é mais complexa que a do próprio propofol. Para descrever a cinética, foram usados modelos de vários compartimentos, com dois compartimentos para o fospropofol e três para o propofol. O perfil de efeitos assemelha-se ao do propofol, porém o início e a recuperação são prolongados, em comparação com o propofol, visto que o profármaco precisa ser inicialmente convertido em uma forma ativa. Embora os pacientes aos quais se administra fospropofol não pareçam ter a dor típica do propofol no local de injeção, um efeito colateral comum consiste na ocorrência de parestesias, com frequência na região perianal, observadas em até 74% dos pacientes. O mecanismo desse efeito não é conhecido. Usos clínicos e dosagem O fospropofol está aprovado para sedação durante cuidados anestésicos monitorados. Deve-se administrar oxigênio suplementar a todos os pacientes que recebem o fármaco. À semelhança do propofol, o comprometimento das vias respiratórias é uma grande preocupação. Por conseguinte, recomenda-se que o fospropofol seja administrado apenas por profissionais treinados no manejo das vias aéreas. A dose-padrão recomendada consiste em uma injeção inicial de 6,5 mg/kg IV, seguida de doses suplementares de 1,6 mg/kg IV, quando necessário. Para pacientes com peso acima de 90 kg ou abaixo de 60 kg, deve-se utilizar o peso de 90 ou 60 kg para calcular a dose, respectivamente. A dose deve ser reduzida em 25% em pacientes com mais de 65 anos e naqueles com estado 3 ou 4 da American Society of Anesthesiologists. Barbitúricos Esta seção trata do uso do tiopental e do metoexital na indução da anestesia geral; entretanto, esses barbitúricos hipnóticos foram substituídos como agentes de indução em grande parte pelo propofol. Outros barbitúricos, bem como a farmacologia geral dos barbitúricos, são discutidos no Capítulo 22. O efeito anestésico dos barbitúricos presumivelmente envolve uma combinação de aumento da neurotransmissão inibitória e inibição da neurotransmissão excitatória (Figura 25-1). Embora os efeitos na transmissão inibitória provavelmente resultem da ativação do complexo receptor de GABAA, os efeitos na transmissão excitatória não estão tão bem esclarecidos. Farmacocinética O tiopental e o metoexital sofrem metabolismo hepático, em grande parte por oxidação, mas também por N-desalquilação, dessulfuração e destruiçãoda estrutura em anel do ácido barbitúrico. Os barbitúricos não devem ser administrados a pacientes com porfiria intermitente aguda, visto que eles aumentam a produção de porfirinas em virtude da estimulação da ácido aminolevulínico sintetase. O metoexital tem uma meia-vida de eliminação mais curta que a do tiopental, devido à sua maior depuração plasmática (Tabela 25-2), resultando em uma recuperação mais rápida e mais completa após injeção em bolo. Embora o tiopental seja metabolizado mais lentamente e tenha uma meia-vida de eliminação longa, a recuperação após injeção intravenosa direta única é comparável com a do metoexital e propofol, visto que depende mais de sua redistribuição para tecidos inativos do que de seu metabolismo (Figura 25-7). Entretanto, se for administrado em injeções em bolo repetidas ou infusão contínua, a recuperação torna-se acentuadamente prolongada, visto que a eliminação dependerá do metabolismo nessas circunstâncias (ver também meia-vida sensível ao contexto, Figura 25-8). Efeitos nos sistemas orgânicos A. Efeitos no sistema nervoso central Os barbitúricos produzem depressão do SNC dependente da dose, que varia desde sedação a anestesia geral quando administrados em injeções intravenosas diretas. Não produzem analgesia; na verdade, algumas evidências sugerem que esses fármacos podem reduzir o limiar da dor, causando hiperalgesia. Os barbitúricos são vasoconstritores cerebrais potentes e produzem reduções previsíveis do fluxo sanguíneo cerebral, do volume sanguíneo cerebral e da PIC. Em consequência, diminuem o consumo de TMCO2 de maneira dependente da dose, até uma dose em que suprimem toda a atividade do EEG. Em virtude de sua capacidade de diminuir a PIC e a TMCO2, os barbitúricos são úteis no manejo de pacientes com lesões intracranianas expansivas. Esses fármacos podem proporcionar uma neuroproteção contra a isquemia cerebral focal (acidente vascular encefálico, retração cirúrgica, clipes temporários durante cirurgia de aneurisma), mas provavelmente não contra a isquemia cerebral global (p. ex., da parada cardíaca). Com a exceção do metoexital, os barbitúricos diminuem a atividade elétrica no EEG e podem ser usados como anticonvulsivantes. Por outro lado, o metoexital ativa focos epilépticos e, por conseguinte, pode ser útil para facilitar a eletroconvulsoterapia ou na identificação de focos epilépticos durante a cirurgia. B. Efeitos cardiovasculares A redução da pressão arterial sistêmica associada à administração de barbitúricos para indução da anestesia deve-se principalmente à vasodilatação periférica e, em geral, é menor do que a redução da pressão arterial associada ao propofol. São também observados efeitos inotrópicos negativos diretos no coração. Entretanto, a inibição do reflexo barorreceptor é menos pronunciada do que a produzida pelo propofol; por conseguinte, aumentos compensatórios da frequência cardíaca limitam a redução da pressão arterial, tornando-a transitória. Os efeitos depressores na pressão arterial sistêmica estão aumentados em pacientes com hipovolemia, tamponamento cardíaco, miocardiopatia, doença arterial coronariana ou valvopatia cardíaca, visto que esses pacientes têm menos capacidade de compensar os efeitos da vasodilatação periférica. Os efeitos hemodinâmicos também são mais pronunciados com doses mais altas e injeção rápida. C. Efeitos respiratórios Os barbitúricos são depressores respiratórios, e uma dose habitual de tiopental ou de metoexital para indução produz geralmente apneia transitória, que será mais pronunciada se também forem administrados outros depressores respiratórios. Os barbitúricos levam a uma diminuição da ventilação-minuto por redução do volume corrente e da frequência respiratória; além disso, diminuem as respostas ventilatórias à hipercapnia e hipoxia. A recuperação da respiração espontânea após uma dose de barbitúrico para indução caracteriza-se por frequência respiratória lenta e volume corrente diminuído. A supressão dos reflexos laríngeos e da tosse provavelmente não é tão profunda quanto aquela observada após a administração de uma dose equianestésica de propofol, de modo que os barbitúricos constituem uma escolha menos apropriada para instrumentação das vias respiratórias na ausência de fármacos bloqueadores neuromusculares. Além disso, a estimulação das vias respiratórias altas ou da traqueia (p. ex., por secreções, máscara laríngea, laringoscopia direta, intubação traqueal) durante a depressão inadequada dos reflexos das vias respiratórias pode resultar em laringospasmo ou broncospasmo. Esse fenômeno não é exclusivo dos barbitúricos, porém é observado sempre que a dose do fármaco for inadequada para suprimir os reflexos das vias respiratórias. D. Outros efeitos A injeção intra-arterial acidental de barbitúricos resulta em dor excruciante e vasoconstrição intensa, com frequência levando a uma lesão tecidual grave, envolvendo gangrena. As abordagens para o tratamento consistem em bloqueio do sistema nervoso simpático (p. ex., bloqueio do gânglio estrelado) no membro envolvido. Se houver extravasamento, algumas autoridades recomendam a injeção local com lidocaína a 0,5% (5 a 10 mL), na tentativa de diluir a concentração do barbitúrico. As reações alérgicas potencialmente fatais aos barbitúricos são raras, com ocorrência estimada em 1 a cada 30.000 pacientes. Todavia, em certas ocasiões, observa-se a liberação de histamina induzida pelos barbitúricos. Usos clínicos e dosagem O principal uso clínico do tiopental (3 a 5 mg/kg IV) ou do metoexital (1 a 1,5 mg/kg IV) consiste na indução da anestesia (perda da consciência), que costuma ocorrer em menos de 30 segundos. Os pacientes podem sentir um gosto de alho ou cebola após a administração. As soluções de tiopental sódico para injeção intravenosa têm um pH na faixa de 10 a 11 para manter a estabilidade. A sua rápida injeção concomitante com relaxantes musculares despolarizantes e não despolarizantes, cujo pH é muito mais baixo, pode causar precipitação da tiopentona insolúvel. Os barbitúricos como o metoexital (20 a 30 mg/kg) podem ser administrados por via retal para facilitar a indução da anestesia em pacientes pediátricos deficientes e que não cooperam. Quando se administra um barbitúrico com o objetivo de neuroproteção, um EEG isoelétrico indicando uma redução máxima da TMCO2 tem sido tradicionalmente usado como parâmetro de avaliação final. Essa prática tem sido questionada por dados mais recentes, que demonstraram a obtenção de uma proteção igual após o uso de doses menores. A administração de doses menores está associada com menos frequência a hipotensão, facilitando, assim, a manutenção de uma pressão de perfusão cerebral adequada, particularmente na presença de elevação da PIC. BENZODIAZEPÍNICOS Os benzodiazepínicos comumente usados no período perioperatório incluem o midazolam, o lorazepam e, com frequência, o diazepam. Os benzodiazepínicos são singulares entre o grupo de anestésicos intravenosos, uma vez que sua ação pode ser rapidamente interrompida pela administração do antagonista seletivo, o flumazenil. Os efeitos mais desejados consistem em ação ansiolítica e amnésia anterógrada, que são extremamente úteis para pré-medicação. A estrutura química e a farmacodinâmica dos benzodiazepínicos são discutidas detalhadamente no Capítulo 22. Farmacocinética no contexto da anestesia Os benzodiazepínicos altamente lipossolúveis penetram rapidamente no SNC, o que explica seu rápido início de ação, seguido de redistribuição para tecidos inativos e interrupção subsequente do efeito do fármaco. Outras informações acerca da farmacocinética dos benzodiazepínicos podem ser encontradas no Capítulo 22. Apesar de sua rápida passagem para o cérebro, o midazolam apresenta um tempo de equilíbrio do efeito no local mais lento do que o propofol e o tiopental. Nesse aspecto, as doses intravenosas de midazolam devem ser espaçadas o suficiente para possibilitar o reconhecimento do efeito clínico máximo antes de se considerar o uso de outra dose. O midazolam é o que apresentameia-vida sensível ao contexto mais curta, sendo o único dos três benzodiazepínicos apropriado para infusão contínua (Figura 25-8). Efeitos nos sistemas orgânicos A. Efeitos no sistema nervoso central À semelhança do propofol e dos barbitúricos, os benzodiazepínicos diminuem a TMCO2 e o fluxo sanguíneo cerebral, porém em menor grau. Parece haver um efeito máximo para a redução da TMCO2 induzida pelos benzodiazepínicos, conforme observado pela incapacidade do midazolam de produzir um EEG isoelétrico. Pacientes com diminuição da complacência intracraniana demonstram pouca ou nenhuma alteração da PIC após a administração de midazolam. Embora não se tenha demonstrado qualquer propriedade neuroprotetora com os benzodiazepínicos, esses fármacos são anticonvulsivantes potentes, usados no tratamento do estado de mal epiléptico, abstinência do álcool e convulsões induzidas por anestésicos locais. Os efeitos dos benzodiazepínicos no SNC podem ser rapidamente interrompidos pela administração de flumazenil, um antagonista seletivo dos benzodiazepínicos, o que melhora seu perfil de segurança. B. Efeitos cardiovasculares Quando usado para indução da anestesia, o midazolam produz uma maior redução da pressão arterial sistêmica do que doses comparáveis de diazepam. Essas alterações decorrem, mais provavelmente, de vasodilatação periférica, visto que o débito cardíaco não é modificado. À semelhança de outros agentes de indução intravenosos, o efeito do midazolam na pressão arterial sistêmica torna-se exagerado em pacientes hipovolêmicos. C. Efeitos respiratórios Os benzodiazepínicos produzem depressão mínima da ventilação, embora a administração intravenosa rápida de midazolam para indução da anestesia possa ser seguida de apneia transitória, particularmente na presença de pré-medicação com opioides. Os benzodiazepínicos diminuem a resposta ventilatória ao dióxido de carbono, porém esse efeito em geral não é significativo se o fármaco for administrado isoladamente. Pode-se observar uma depressão respiratória mais grave quando os benzodiazepínicos são administrados em associação aos opioides. Outro problema que afeta a ventilação é a obstrução das vias respiratórias induzida pelos efeitos hipnóticos dos benzodiazepínicos. D. Outros efeitos A dor durante injeção intravenosa e intramuscular e a ocorrência subsequente de tromboflebite são mais pronunciadas com o diazepam e refletem a pouca hidrossolubilidade desse benzodiazepínico, que exige um solvente orgânico em sua formulação. Apesar de sua melhor solubilidade (que elimina a necessidade de solvente orgânico), o midazolam também pode produzir dor no local da injeção. As reações alérgicas aos benzodiazepínicos são raras ou inexistentes. Usos clínicos e dosagem Os benzodiazepínicos são mais comumente usados para medicação pré-operatória, sedação intravenosa e supressão de atividade convulsiva. Com menos frequência, o midazolam e o diazepam também podem ser utilizados para induzir a anestesia geral. O início lento e a duração de ação prolongada do lorazepam limitam sua utilidade para medicação pré-operatória ou indução da anestesia, particularmente quando é desejado um despertar rápido e sustentado no final da cirurgia. Embora o flumazenil (8 a 15 mcg/kg IV) possa ser útil no tratamento de pacientes que apresentam despertar tardio, sua duração de ação é curta (cerca de 20 minutos), podendo ocorrer ressedação. Em virtude de seus efeitos amnésicos, ansiolíticos e sedativos, os benzodiazepínicos constituem a classe de fármacos de escolha mais popular para a medicação pré-operatória. O midazolam (1 a 2 mg IV) mostra-se efetivo para pré-medicação, sedação durante anestesia regional e procedimentos terapêuticos de curta duração. Esse fármaco tem um início de ação mais rápido, com maior amnésia e menos sedação pós-operatória do que o diazepam. O midazolam também é a pré-medicação oral mais comumente usada para crianças; a administração de 0,5 mg/kg por via oral 30 minutos antes da indução da anestesia proporciona sedação confiável e efeito ansiolítico em crianças, sem produzir despertar tardio. Os efeitos sinérgicos entre os benzodiazepínicos e outros fármacos, em especial os opioides e o propofol, podem ser usados para obter melhor sedação e analgesia, mas também podem intensificar acentuadamente a depressão respiratória combinada, podendo levar à obstrução das vias respiratórias ou apneia. Como os efeitos dos benzodiazepínicos tornam-se mais pronunciados com o aumento da idade, a redução de sua dose e uma titulação cuidadosa podem ser necessárias em pacientes idosos. A anestesia geral pode ser induzida pela administração de midazolam (0,1 a 0,3 mg/kg IV), porém o início da perda da consciência é mais lento do que após a administração de tiopental, propofol ou etomidato. O despertar tardio representa uma desvantagem potencial, limitando a utilidade dos benzodiazepínicos para indução de anestesia geral, apesar de sua vantagem no que concerne aos efeitos circulatórios menos pronunciados. ETOMIDATO O etomidato (Figura 25-6) é um anestésico intravenoso, com efeitos hipnóticos, mas não analgésicos, com frequência escolhido por seus efeitos hemodinâmicos mínimos. Apesar de sua farmacocinética favorável, os efeitos colaterais endócrinos do etomidato limitam seu uso para infusão contínua. Esse fármaco é um imidazol carboxilado, que é pouco hidrossolúvel, sendo assim apresentado em solução de 2 mg/mL em 35% de propilenoglicol. A solução apresenta um pH de 6,9 e, portanto, não causa problemas com a precipitação, como no caso do tiopental. O etomidato parece ter efeitos semelhantes ao GABA e parece atuar principalmente pela potencialização das correntes de cloreto mediadas pelo GABAA, à semelhança da maioria dos outros anestésicos intravenosos. Farmacocinética Uma dose de etomidato para indução produz um rápido início de anestesia, e a recuperação depende de sua redistribuição para tecidos inativos, de modo comparável ao tiopental e ao propofol. O metabolismo ocorre principalmente por hidrólise éster a metabólitos inativos, que são então excretados na urina (78%) e na bile (22%). Menos de 3% de uma dose de etomidato é excretada de modo inalterado na urina. A depuração desse fármaco é cerca de cinco vezes a do tiopental, o que se reflete por uma meia- -vida de eliminação mais curta (Tabela 25-2). A duração de ação exibe uma relação linear com a dose, e cada administração de 0,1 mg/kg proporciona cerca de 100 segundos de perda da consciência. Devido aos efeitos mínimos do etomidato na hemodinâmica e à sua meia-vida sensível ao contexto curta, podem-se administrar com segurança doses mais altas, injeções intravenosas repetidas ou infusões contínuas. À semelhança da maioria dos outros anestésicos intravenosos, o etomidato é altamente ligado às proteínas (77%), principalmente à albumina. Efeitos nos sistemas orgânicos A. Efeitos no sistema nervoso central O etomidato é um potente vasoconstritor cerebral, produzindo redução do fluxo sanguíneo cerebral e da PIC. Esses efeitos assemelham-se àqueles produzidos por doses comparáveis de tiopental. Apesar da redução da TMCO2, o etomidato não demonstrou ter qualquer propriedade neuroprotetora em estudos realizados em animais, porém ainda não foram conduzidos estudos em seres humanos. A frequência dos picos excitatórios no EEG após a administração de etomidato é maior do que aquela observada com o tiopental. À semelhança do metoexital, o etomidato pode ativar focos convulsivos, manifestados como atividade rápida no EEG. Além disso, ocorrem movimentos espontâneos caracterizados como mioclonia em mais de 50% dos pacientes aos quais se administra etomidato, e essa atividade mioclônica pode estar associada a uma atividade de tipo convulsivo no EEG. B. Efeitos cardiovasculares Uma característica desejada da indução da anestesia com etomidato é a estabilidade cardiovascular observada após injeção em bolo. Nesse aspecto, a redução da pressão arterial sistêmica é modesta ou ausente e reflete, principalmente, uma diminuição da resistência vascular sistêmica.O etomidato produz alterações mínimas na frequência e no débito cardíacos. Seus efeitos depressores na contratilidade do miocárdio são mínimos nas concentrações usadas para indução de anestesia. C. Efeitos respiratórios Os efeitos depressores do etomidato na ventilação são menos pronunciados que os dos barbitúricos, embora possa ocorrer, em certas ocasiões, apneia após a injeção intravenosa rápida do fármaco. A depressão da ventilação pode ser exagerada quando o etomidato é associado a anestésicos inalados ou opioides. D. Efeitos endócrinos O etomidato causa supressão adrenocortical ao produzir inibição dependente de dose da 11b-hidroxilase, uma enzima necessária para conversão do colesterol em cortisol (ver Figura 39-1). Essa supressão persiste por 4 a 8 horas após uma dose de indução do fármaco. Apesar da preocupação com esse achado, nenhum estudo demonstrou qualquer efeito adverso quando o etomidato é administrado em uma dose por bolo. Todavia, em virtude de seus efeitos endócrinos, o etomidato não é usado na forma de infusão contínua. Usos clínicos e dosagem O etomidato constitui uma alternativa ao propofol e aos barbitúricos na indução intravenosa rápida da anestesia, particularmente em pacientes com comprometimento da contratilidade miocárdica. Após dose-padrão de indução (0,2 a 0,3 mg/kg IV), o início da perda da consciência é comparável àquele obtido com o tiopental e o propofol. À semelhança do propofol, durante a injeção intravenosa do etomidato, observa-se uma alta incidência de dor, que pode ser seguida de irritação venosa. Os movimentos mioclônicos involuntários também são comuns, mas podem ser mascarados pela administração concomitante de fármacos bloqueadores neuromusculares. O despertar após uma única dose intravenosa de etomidato é rápido, com poucas evidências de qualquer efeito depressor residual. Esse fármaco não produz analgesia, e as náuseas e os vômitos pós-operatórios podem ser mais comuns do que após a administração de tiopental ou propofol. CETAMINA A cetamina (Figura 25-6) é um derivado da fenciclidina parcialmente hidrossolúvel e altamente lipossolúvel, que difere da maioria dos outros anestésicos intravenosos pela produção de analgesia significativa. O estado característico observado após uma dose de cetamina para indução é conhecido como “anestesia dissociativa”, em que os olhos do paciente permanecem abertos com nistagmo lento (estado cataléptico). Dos dois estereoisômeros da cetamina, a forma S(+) é mais potente do que o isômero R(−), porém somente a mistura racêmica da cetamina está disponível nos Estados Unidos. O mecanismo de ação da cetamina é complexo, porém o principal efeito observado é produzido provavelmente pela inibição do complexo do receptor de NMDA. Farmacocinética A alta lipossolubilidade da cetamina garante o rápido início de seus efeitos. À semelhança de outros fármacos intravenosos para indução, o efeito de uma única injeção intravenosa direta termina com a redistribuição do fármaco para os tecidos inativos. O metabolismo ocorre principalmente no fígado e envolve a N-desmetilação pelo sistema do citocromo P450. A norcetamina, o principal metabólito ativo, é menos potente (um terço a um quinto da potência da cetamina) e sofre hidroxilação e conjugação subsequentes a metabólitos inativos hidrossolúveis, que são excretados na urina. A cetamina é o único anestésico intravenoso com baixa ligação às proteínas (Tabela 25-2). Efeitos nos sistemas orgânicos Se a cetamina for administrada como único anestésico, a amnésia não é tão completa quanto aquela obtida com os benzodiazepínicos. Os reflexos frequentemente são preservados, porém não é possível afirmar que os pacientes serão capazes de proteger as vias respiratórias altas. Os olhos permanecem abertos, e as pupilas estão moderadamente dilatadas com reflexo de nistagmo mantido. Com frequência, há um aumento do lacrimejamento e da salivação, e pode-se indicar uma pré-medicação com fármaco anticolinérgico para limitar esse efeito. A. Efeitos no sistema nervoso central Diferentemente de outros anestésicos intravenosos, a cetamina é considerada um vasodilatador cerebral que aumenta o fluxo sanguíneo cerebral, bem como a TMCO2. Por esses motivos, a cetamina tem sido recomendada tradicionalmente para uso em pacientes com patologia intracraniana, em especial elevação da PIC. Entretanto, esses efeitos indesejáveis percebidos no fluxo sanguíneo cerebral podem ser atenuados pela manutenção de normocapnia. Apesar do potencial de produzir atividade mioclônica, a cetamina é considerada um anticonvulsivante e pode ser recomendada para o tratamento do estado de mal epiléptico, quando fármacos mais convencionais não são efetivos. A ocorrência de reações de emergência desagradáveis após a administração constitui o principal fator que limita o uso da cetamina. Essas reações podem incluir sonhos coloridos
vívidos, alucinações, experiências fora do corpo e sensibilidade visual, tátil e auditiva aumentada e distorcida. Essas reações podem estar associadas a medo e confusão, porém também é possível ocorrer um estado eufórico, explicando o potencial de abuso desse fármaco. Em geral, as crianças apresentam incidência mais baixa e menos grave de reações de emergência. A combinação com um benzodiazepínico pode estar indicada para limitar as reações de emergência desagradáveis e também para aumentar a amnésia. B. Efeitos cardiovasculares A cetamina pode produzir aumentos transitórios, porém significativos, da pressão arterial sistêmica, da frequência cardíaca e do débito cardíaco, presumivelmente por estimulação simpática mediada centralmente. Esses efeitos, que estão associados a aumento da carga de trabalho cardíaca e do consumo de oxigênio do miocárdio, nem sempre são desejáveis e podem ser atenuados pela coadministração de benzodiazepínicos, opioides ou anestésicos inalatórios. Embora o efeito seja mais controverso, a cetamina é considerada um depressor miocárdico direto. Essa propriedade costuma ser mascarada pela estimulação do sistema nervoso simpático, porém pode manifestar-se em pacientes em estado crítico com capacidade limitada de aumentar a atividade do sistema nervoso simpático. C. Efeitos respiratórios Não se acredita que a cetamina produza depressão respiratória significativa. Quando usada como único fármaco, a resposta respiratória à hipercapnia é preservada, e os gases sanguíneos permanecem estáveis. Após a administração rápida de uma grande dose intravenosa para indução da anestesia, podem ocorrer hipoventilação transitória e, em raros casos, um curto período de apneia. Não é possível pressupor que o paciente tenha a capacidade de proteger as vias respiratórias altas com a administração de cetamina, apesar da presença de reflexos ativos das vias respiratórias. Nas crianças, em particular, é preciso considerar o risco de laringospasmo, devido a um aumento da salivação; esse risco pode ser reduzido mediante pré-medicação com fármaco anticolinérgico. A cetamina relaxa o músculo liso brônquico e pode ser útil em pacientes com vias respiratórias reativas, bem como no manejo de pacientes que apresentam broncoconstrição. Usos clínicos e dosagem Em virtude de suas propriedades singulares, incluindo analgesia profunda, estimulação do sistema nervoso simpático, broncodilatação e depressão respiratória mínima, a cetamina constitui uma importante alternativa a outros anestésicos intravenosos e um adjuvante desejável em muitos casos, apesar dos efeitos psicotomiméticos desagradáveis. Além disso, a cetamina pode ser administrada por diversas vias (intravenosa, intramuscular, oral, retal, epidural), tornando-a uma opção útil para pré-medicação em pacientes pediátricos com deficiência intelectual e que não cooperam. A indução da anestesia pode ser obtida com cetamina, 1 a 2 mg/kg por via intravenosa ou 4 a 6 mg/kg por via intramuscular. Apesar de não ser comumente usada para manutenção da anestesia, a cetamina apresenta uma meia-vida sensível ao contexto curta, tornando-a um fármaco candidato para essa finalidade. Por exemplo,pode-se obter anestesia geral com a infusão de cetamina, 15 a 45 mcg/kg/min, mais óxido nitroso a 50 a 70%, ou com cetamina isoladamente, 30 a 90 mcg/kg/min. A cetamina em pequenas doses na forma de bolo (0,2 a 0,8 mg/kg IV) pode ser útil durante a anestesia regional, quando há necessidade de analgesia adicional (p. ex., parto por cesariana sob anestesia neuroaxial com bloqueio regional insuficiente). Esse fármaco produz analgesia efetiva, sem comprometimento das vias respiratórias. Uma infusão de cetamina em dose subanalgésica (3 a 5 mcg/kg/min) durante a anestesia geral e no período pós-operatório inicial pode ser útil para produzir analgesia ou para reduzir a tolerância aos opioides e a hiperalgesia induzida por opioides. O uso da cetamina sempre foi limitado em virtude de seus efeitos colaterais psicotomiméticos desagradáveis; todavia, tendo em vista suas características singulares, esse fármaco constitui uma alternativa muito valiosa em determinadas circunstâncias, principalmente devido à analgesia potente, com depressão respiratória mínima. Mais recentemente, tornou-se popular como adjuvante em doses subanalgésicas para limitar ou reverter a tolerância aos opioides. DEXMEDETOMIDINA A dexmedetomidina é um agonista a2-adrenérgico altamente seletivo. O reconhecimento da utilidade dos a2-agonistas baseia-se em observações de diminuição da necessidade de anestésicos em pacientes submetidos à terapia crônica com clonidina. Os efeitos da dexmedetomidina podem ser antagonizados por a2-antagonistas. A dexmedetomidina é o enantiômero S ativo da medetomidina, um derivado imidazólico agonista a2- -adrenérgico altamente seletivo, usado em medicina veterinária. A dexmedetomidina é hidrossolúvel e está disponível em uma formulação parenteral. Farmacocinética A dexmedetomidina sofre rápido metabolismo hepático, envolvendo N-metilação e hidroxilação, seguidas de conjugação. Os metabólitos são excretados na urina e na bile. A depuração é alta, e a meia-vida de eliminação é curta (Tabela 25-2). Entretanto, observa-se um aumento significativo da meia-vida sensível ao contexto, de 4 minutos após uma infusão de 10 minutos para 250 minutos após uma infusão de 8 horas. Efeitos nos sistemas orgânicos A. Efeitos no sistema nervoso central A dexmedetomidina produz seus efeitos a2-agonistas seletivos pela ativação dos receptores a2 do SNC. A hipnose presumivelmente resulta da estimulação dos receptores a2 no locus ceruleus, ao passo que o efeito analgésico origina-se no nível da medula espinal. O efeito sedativo produzido pela dexmedetomidina tem uma qualidade diferente daquele produzido por outros anestésicos intravenosos, uma vez que se assemelha mais estreitamente a um estado de sono fisiológico pela ativação das vias endógenas do sono. É provável que a dexmedetomidina esteja associada a uma diminuição do fluxo sanguíneo cerebral, sem alterações significativas da PIC e da TMCO2. Esse fármaco tem o potencial de levar ao desenvolvimento de tolerância e dependência. B. Efeitos cardiovasculares A infusão de dexmedetomidina resulta em diminuição moderada da frequência cardíaca e da resistência vascular sistêmica e, consequentemente, em redução da pressão arterial sistêmica. Uma injeção em bolo pode produzir elevação transitória da pressão arterial sistêmica e diminuição pronunciada da frequência cardíaca, um efeito que, provavelmente, é mediado pela ativação dos receptores a2-adrenérgicos periféricos. A bradicardia associada à infusão de dexmedetomidina pode exigir tratamento. Foi observada a ocorrência de bloqueio cardíaco, bradicardia grave e assistolia, que podem resultar da estimulação vagal sem oposição. A resposta aos fármacos anticolinérgicos não é modificada. C. Efeitos respiratórios Os efeitos da dexmedetomidina no sistema respiratório consistem em diminuição discreta a moderada do volume corrente e alteração muito pequena da frequência respiratória. A resposta ventilatória ao dióxido de carbono não é alterada. Embora os efeitos respiratórios sejam leves, é possível ocorrer obstrução das vias respiratórias altas em consequência da sedação. Além disso, a dexmedetomidina exerce um efeito sedativo sinérgico quando associada a outros sedativos-hipnóticos. Usos clínicos e dosagem A dexmedetomidina é usada principalmente para sedação em curto prazo de pacientes intubados e ventilados na UTI. No centro cirúrgico, esse fármaco pode ser utilizado como adjuvante da anestesia geral ou para produzir sedação, como, por exemplo, durante intubação traqueal com instrumento de fibra óptica no estado de vigília ou anestesia regional. Quando administrada durante a anestesia geral, a dexmedetomidina (dose de ataque de 0,5 a 1 mcg/kg durante 10 a 15 minutos, seguida de infusão de 0,2 a 0,7 mcg/kg/h) diminui as necessidades de doses de anestésicos inalatórios e injetados. O despertar e a transição para o período pós-operatório podem beneficiar-se dos efeitos sedativos e analgésicos da dexmedetomidina, sem qualquer depressão respiratória. ANALGÉSICOS OPIOIDES Os opioides são fármacos analgésicos e distintos dos anestésicos gerais e hipnóticos. Mesmo quando são administradas altas doses de analgésicos opioides, não é possível evitar com segurança a lembrança, a não ser que agentes hipnóticos, como os benzodiazepínicos, também sejam utilizados. Os analgésicos opioides são rotineiramente administrados para obter analgesia pós-operatória, bem como no intraoperatório como parte de um esquema de anestesia balanceada, conforme descrito anteriormente (ver “Anestésicos intravenosos”). Sua farmacologia e usos clínicos são descritos de modo mais detalhado no Capítulo 31. Além de seu uso como parte de um esquema de anestesia balanceada, os opioides têm sido usados em grandes doses em associação a grandes doses de benzodiazepínicos para alcançar um estado de anestesia geral, particularmente em pacientes com reserva circulatória limitada que são submetidos a cirurgia cardíaca. Quando administrados em grandes doses, os opioides potentes, como a fentanila, podem induzir rigidez da parede torácica (e da laringe), com consequente comprometimento agudo da ventilação mecânica. Além disso, a administração de grandes doses de opioides potentes pode acelerar o desenvolvimento de tolerância e complicar o controle da dor no pós-operatório. PRÁTICA CLÍNICA ATUAL A prática da anestesia clínica exige uma integração da farmacologia e dos efeitos colaterais conhecidos desses potentes fármacos com o estado fisiopatológico de cada paciente. Cada caso põe à prova a capacidade do anestesiologista em obter a profundidade apropriada de anestesia necessária para possibilitar a realização de uma cirurgia invasiva, apesar dos problemas clínicos significativos existentes.
ANESTÉSICOS LOCAIS
fArmAcologiA básicA dos Anestésicos locAis Química Os anestésicos locais são constituídos, em sua maioria, por um grupo lipofílico (p. ex., um anel aromático) ligado por uma cadeia intermediária, por meio de um éster ou de uma amida, a um grupo ionizável (p. ex., uma amina terciária) (Tabela 26-1). Além das propriedades físicas gerais das moléculas, as configurações estereoquímicas específicas estão associadas a diferenças na potência dos estereoisômeros (p. ex., levobupivacaína, ropivacaína). Como as ligações éster têm mais tendência a sofrer hidrólise do que as ligações amida, os ésteres apresentam habitualmente uma duração de ação mais curta. Os anestésicos locais são bases fracas que, em geral, estão clinicamente disponíveis na forma de sais para aumentar a solubilidade e a estabilidade. No organismo, ocorrem como base sem carga ou como cátion (ver Capítulo 1, “Ionização de ácidos fracos e bases fracas”). As proporções relativas dessas duas formas são determinadas por sua pKa e pelo pH dos líquidos corporais, de acordo com a equação de Henderson-Hasselbalch, que pode ser expressa da seguinte maneira: pKa = pH – log [base]/[ácido conjugado] Se as concentrações de base e de ácido conjugado forem iguais, a segunda parte do lado direito da equação é eliminada, visto que log 1 = 0, aparecendo