Aula 7 - Farmacologia SNC

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Farmacologia do Sistema Nervoso Central
Professor Davi Campos La Gatta
Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Alimentos e Nutrição
UFMS
Campo Grande
2020
Estrutura Organizacional
- ~ 100 bilhões de neurônios
- ~ 1014 conexões sinápticas
- Complexidade elétrica
- Alto nível de regulação
SNC humano:
Encéfalo
Medula espinhal
Sistema Nervoso Central
Estrutura Organizacional
Neurônios 
↓
Organizados
em camadas
↓
Estruturas cerebrais
Essa organização se dá pela formação camadas de neurônios agrupados que dão origem à estruturas cerebrais que nós conhecemos, tais como o lobo parietal, corpo caloso, córtex frontal, hipocampo, mesencéfalo, dentre outras. Apesar de esses neurônios se encontrarem agrupados separadamente, todas essas estruturas cerebrais se conectam entre si através das vias neurais. Vias neurais são conjuntos de neurônios que se originam em uma área dessas e se direcionam para outras áreas, liberando neurotransmissores. Darei um exemplo dessas vias neurais no próximo slide. 
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Vias neurais
Serotonina  Diferentes funções fisiológicas e envolvimento em diferentes sintomas patológicos
Fonte: Stahl, 2002
Atuação de fármacos no SNC induz adaptações celulares
Infrarregulação de receptores  dessensibilização
Uso prolongado de agonistas
“Tolerância farmacológica”
Hipnosedativos (ansiolíticos)
Antidepressivos
Analgésicos Opioides
Anestésicos locais
Farmacologia do SNC
Hipnosedativos
Hipnosedativos
Hipnose
Sedação
Redução do
estado de alerta 
Indução/manutenção
 do sono
Aumento da dose
Sedativos e Hipnóticos
Introdução
Relação dose-efeito
Perfil A: etanol, barbitúricos, propofol
Perfil B: benzodiazepínicos
Benzodiazepínicos
Clordiazepóxido (Psicosedin®, Limibitrol®)
Diazepam (Valium®)
Bromazepam (Lexotan®)
Midazolam (Dormonid®)
Clonazepam (Rivotril®)
Alprazolam (Frontal®)
Flurazepam
Nitrazepam
Lorazepam
Oxazepam
Atuam na facilitação da neurotransmissão INIBITÓRIA do SNC 
Benzodiazepínicos – Mecanismo de ação
↑ Frequência de abertura
 do canal de Cl-
Influxo de Cl-
Hiperpolarização
Inibição da transmissão nervosa
↑ Influxo de Cl-
↑ Hiperpolarização
↑ Inibição da transmissão nervosa
Potencialização da ação do GABA
Benzodiazepínicos 
 Efeitos farmacológicos
Sedação
Hipnose
Anestesia
Alívio da ansiedade*
Benzodiazepínicos 
 Aplicações clínicas
1)Transtornos ligados a ansiedade
-Ansiedade de separação (vocalização excessiva, comportamento destrutivo,
micção e defecação em locais inaproprieados) - Alprazolam
-Medos ou fobias (ruídos estrondosos) –Alprazolam, clorazepato
2) Procedimentos diagnósticos
Medicação pré-anestésica (midazolam)
3) Tratamento de crises epilépticas
Prevenção de crises convulsivas (clonazepam, diazepam) 
Estado de mal epilético (diazepam)
Benzodiazepínicos- Farmacocinética
Benzodiazepínicos
 Toxicidade aguda 
Sonolência diurna
Diminuição de habilidades motoras
Amnésia anterógrada
Depressão cardiorrespiratória (?)
Benzodiazepínicos
Benzodiazepínicos
Contra-indicações
 Idosos
 Insuficiência cardíaca
 Doença pulmonar
 Doença hepática, renal
Benzodiazepínicos – Toxicidade crônica
-Tolerância farmacológica
-Dependência física (síndrome de abstinência)
Infra-regulação
Neuroadaptação
Benzodiazepínicos – Toxicidade crônica
-Sintomas de abstinência em animais
Agitação
Tremores musculares
Crises convulsivas
Interrupção do tratamento deve ser lenta e gradual
Hipnosedativos
Tratamento de intoxicação
Núcleo barbitúrico
Barbitúricos
-Aumenta o tempo de abertura
 dos canais de cloreto
-Hiperpolarização
-Lentificação da transmissão nervosa
Barbitúricos
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Fenobarbital (Gardenal)
 Eficaz na prevenção de crises epilépticas
Barbitúricos
“Efeito ressaca”
-Potente indutor do Cit. P450
-Tolerância e dependência física
Tiopental
 Indução de anestesia (administração intravenosa)
Barbitúricos
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Barbitúricos
Tratamento de intoxicação
Flumazenil não desloca os
 barbitúricos do sítio de ação
Barbitúricos são fármacos 
ácidos
Alcalinização da urina:
favorece a ionização dos barbitúricos
no meio urinário
Favorece a excreção urinária
A alcalinização da urina aumenta a depuração renal dos barbitúricos
Substâncias que alcalinizam a urina:
 bicarbonato, acetazolamida
Propofol
Menos “efeito ressaca”
-Não é indutor das enzimas cit. P450
Potencializa a ação inibitória do receptor de GABA 
Indução de anestesia (administração intravenosa)
Propofol
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Outros fármacos com propriedades sedativas e tranquilizantes
1) Trazodona (Donaren®)
-Receptores 5-HT2: aumentam o estado de alerta
-Antagonistas de receptores 5-HT2  sedação
2) Tranquilizantes maiores (clorpromazina, haloperidol, droperidol)
-Receptores dopaminérgicos D2: agressividade
-Antagonistas de receptores D2 (redução da agressividade)
3) Agonistas de receptores α2 (xilazina)
Fármaco sedativo  contenção química
Antidepressivos
Transtorno depressivo maior
(transtorno unipolar)
Humor deprimido por pelo menos duas semanas
-Tristeza
-Anedonia
Humor
-Lentificação do pensamento
 -Dificuldade de concentração
Cognitivos
Lentificação psicomotora
Motores
Sono, apetite, libido
Sintomas somáticos
Transtorno depressivo maior: Etiologia
Transtorno 
depressivo 
maior
Fatores 
genéticos
Fatores 
relacionados 
ao desenvolvimento
Eventos
desagradáveis (estresse)
Principal fator de risco em animais
Isolamento social
Comportamento do tipo depressivo
Principais sintomas em animais:
Tristeza
Apatia
Baixa interatividade
Perda de apetite
Oligúria ou anúria
Hipersonia
Cães: acorrentados, ausência de convivência 
com outros animais, falta de liberdade
Transtorno depressivo maior: Neurobiologia
Alteração funcional em áreas corticais
 e límbicas  controle emocional e do humor
Modificação dos níveis de monoaminas
Transmissão funcionalmente deficiente
em noradrenalina, serotonina, dopamina
Teoria monoaminérgica da depressão
Neurotrofinas
-Neurogênese
-Formação de brotos
dendríticos
A neurobiologia da depressão envolve uma alteração funcional nas áreas cerebrais que regulam o humor e as nossas emoções. A alteração funcional identificada foi uma modificação dos níveis de monoaminas que são neurotransmissores. As três monoaminas conhecidas são noradrenalina, serotonina e dopamina. Assim, nas áreas envolvidas com o humor haveria uma redução na quantidade desses transmissores, principalmente noradrenalina e serotonina. Essa é a base da chamada teoria monoaminérgica da depressão. É chamada de teoria pois ela é muito simplista, pois não explica tudo. A partir disso novas teorias foram surgindo. Novos estudos mostraram que as monoaminas citadas podem modular a liberação de neurotrofinas. Neurotrofinas são peptídeos que modulam a sobrevivência dos neurônios, pois estimulam a neurogênese (formação de novos neurônios) e também formação de brotos dendríticos (conexões entre os neurônios). Assim a deficiência de monoaminas levaria a uma deficiência de neurotrofinas. A deficiência de neurotrofinas prejudicaria a formação de novos neurônios e a formação de conexões entre eles, levando a um déficit estrutural nas áreas relacionadas ao humor. Esta teoria é a mais atual para explicar o desenvolvimento da depressão, pois nos faz entender que existe um prejuízo estrutural nas áreas que regulam o humor, justificando alterações mais profundas nestas áreas. Essa é a base da teoria neurotrófica da depressão  próximo slide.
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Transtorno depressivo maior: Neurobiologia
Teoria neurotrófica
Estado
depressivo
Estado
normal
Transtorno depressivo maior: Neurobiologia
Resumindo
Transmissão funcionalmente deficiente
em noradrenalina e serotonina
Redução da liberação de neurotrofinas
Prejuízo funcional e estrutural de áreas corticais e límbicas
Transtorno depressivo maior
Antidepressivos
Fármacos antidepressivos
Inibidores da monoaminaoxidase (IMAO)
Antidepressivos tricíclicos (ATC)
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)
Inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina (IRSN)
Inibidores de monoamina oxidase (IMAO)J. Selikoff and Edward Robitzek
1952: “ IPRONIAZIDA Novo tuberculostático” 
Pacientes do Sea View Hospital on Staten Island, NY 
Selegilina
Receptores serotoninérgicos
Adrenoceptores
Inibidores da Monoamina Oxidase (IMAO)
5-HT: 5-hidróxi-triptamina
MAO: monoaamina oxidase
Neste slide vemos dois tipos de sinapses: à esquerda o neurônio liberador de serotonina e à direita o neurônio liberador de noradrenalina. As duas transmissões funcionam de forma muito similar. Tanto a serotonina quanto a noradrenalina são armazenadas em vesículas sinápticas e liberadas com a despolarização da terminação e entrada de cálcio nos neurônios. O cálcio promove a exocitose das vesículas e liberação dos transmissores nas sinapses. Estes transmissores atuam pela ativação de seus respectivos receptores no neurônio seguinte. Após a sua atuação junto aos receptores, tanto a serotonina quanto a noradrenalina sofrem um processo de reciclagem. Esse processo de reciclagem é mediado por uma proteína transportadora presente na membrana pré-sináptica que realiza a recaptação desse dois neurotransmissores em cada um dos neurônios. Então eles são reempacotados dentro das vesículas. Daí eles são liberados novamente, atuam nos receptores e mais uma vez são recaptados. Os antidepressivos tricíclicos inibem a recaptação de serotonina e noradrenalina bloqueando os transportadores em cada neurônio. Assim ocorre o prolongamento do tempo de permanência dos neurotransmissores nas sinapses. Esse prolongamento aumenta o nível de ativação dos receptores adrenérgicos e serotoninérgicos. 
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Inibidores da Monoamina Oxidase (IMAO)
Toxicidade
Ganho de peso
Inquietação
Insônia
Disfunção sexual
1957- Dr. Roland Kuhn: imipramina (sem o mesmo efeito antipsicótico da clorpromazina)
Roland Kuhn
Antidepressivos Tricíclicos (ATC)
Clorpromazina
Fármacos antidepressivos
Tricíclicos (ATC) – Mecanismo de ação
Receptores serotoninérgicos
Adrenoceptores
Neste slide vemos dois tipos de sinapses: à esquerda o neurônio liberador de serotonina e à direita o neurônio liberador de noradrenalina. As duas transmissões funcionam de forma muito similar. Tanto a serotonina quanto a noradrenalina são armazenadas em vesículas sinápticas e liberadas com a despolarização da terminação e entrada de cálcio nos neurônios. O cálcio promove a exocitose das vesículas e liberação dos transmissores nas sinapses. Estes transmissores atuam pela ativação de seus respectivos receptores no neurônio seguinte. Após a sua atuação junto aos receptores, tanto a serotonina quanto a noradrenalina sofrem um processo de reciclagem. Esse processo de reciclagem é mediado por uma proteína transportadora presente na membrana pré-sináptica que realiza a recaptação desse dois neurotransmissores em cada um dos neurônios. Então eles são reempacotados dentro das vesículas. Daí eles são liberados novamente, atuam nos receptores e mais uma vez são recaptados. Os antidepressivos tricíclicos inibem a recaptação de serotonina e noradrenalina bloqueando os transportadores em cada neurônio. Assim ocorre o prolongamento do tempo de permanência dos neurotransmissores nas sinapses. Esse prolongamento aumenta o nível de ativação dos receptores adrenérgicos e serotoninérgicos. 
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Fármacos antidepressivos
Tricíclicos (ATC) – Outras ações farmacológicas
Antagonistas de receptores Muscarínicos
Boca seca, ressecamento dos olhos, constipação, taquicardia
Antagonistas de receptores α1
Hipotensão Postural
Antagonistas de receptores H1
Sedação
Os tricíclicos são pouco seletivos em suas ações, de modo que podem atuar como antagonistas competitivos de alguns receptores. No caso eles são antagonistas de receptores muscarinicos de acetilcolina. O bloqueio destes receptores leva ao ressecamento da boca e dos olhos, constipação e taquicardia. Os tricíclicos também podem bloquear receptores alpha 1 adrenérgicos presentes nos vasos sanguíneos. Assim, causam vasodilatação e hipotensão. Os receptores H1 no SNC quando ativados aumentam a vigília. O bloqueio desses receptores pelos tricíclicos causa sedação, sonolência.
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Antidepressivos tricíclicos
Interações farmacológicas
-Fármacos antimuscarínicos
Atropina, escopolamina, quinidina
-Antagonistas de receptores α1
Tansulosina, prasozina 
-Fármacos sedativos
Benzodiazepínicos, antialérgicos 
Fármacos antidepressivos
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina
Mecanismo de ação
Receptores serotoninérgicos
Adrenoceptores
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina
Efeitos tóxicos
Fármacos antidepressivos
Inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina (IRSN)
Inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina Toxicidade
Náuseas
Constipação
Agitação
 Disfunção sexual
Má-formação congênita (venlafaxina)
Fármacos antidepressivos
Latência terapêutica
4 a 6 semanas
Estado
 depressivo
Estado
 normal
Antidepressivos
Neurotrofinas
Antidepressivos
Transtornos ligados à ansiedade
-Comportamento compulsivo (clomipramina, ISRS)
Psitacídeos (automutilação)
Cães e gatos (perseguir a cauda, agitação, perseguição
da sombra, vocalização, dermatite por lambedura, 
marcação urinária)
-Ansiedade de separação (ISRS, tricíclicos)
-Medos e fobias (ISRS)
Latência terapêutica
3-4 semanas
Início do uso de antidepressivos
Núcleos da rafe
Locus coeruleus
A
M
Í
G
D
A
L
A
5-HT
NA
Sintomas da ansiedade
R
R
Antidepressivos
A
M
Í
G
D
A
L
A
5-HT
NA
Sintomas da ansiedade
R
R
Adaptações neuroniais decorrentes do uso repetido de antidepressivos
Núcleos da rafe
Locus coeruleus
Antidepressivos