Aula 12 - Antibacterianos

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Antibacterianos
Antibacterianos
Professor Davi Campos La Gatta
Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Alimentos e Nutrição
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande
2020
Alvos farmacológicos
* Possível obter seletividade de ação, devido a diferenças entre células procariontes e eucariontes
Bactericida X Bacteriostático
Bactericida
 Alvos farmacológicos: afetam a síntese da parede celular em organismos sensíveis.
 Exemplos: penicilinas, cefalosporinas, glicopeptídeos.
Bacteriostático
 Alvos farmacológicos: rotas biossintéticas (proteínas ou DNA); mantêm a bactéria retida em determinada fase do ciclo celular. 
 Dependendo da concentração, bacteriostáticos podem apresentar características bactericidas.
Exemplo: tetraciclinas, macrolídeos
Alvos farmacológicos
Parede celular
Estrutura rígida que recobre a membrana citoplasmática: protege a célula (mantém a pressão osmótica, impede o seu rompimento)
Principal componente: peptídeoglicano (mureína)
-Camada espessa de mureína
(50-100 camadas)
-Fina camada de mureína
(1-2 camadas)
-Estrutura mais complexa: membrana externa
-lactâmicos
Penicilinas
Penicilina G
Penicilina V
Oxacilina
Ampicilina
Amoxicilina
Piperacilina
Ticarcilina
Cefalosporinas
Carbapenêmicos
Meropenem
Imipenem
Monobactâmicos
Aztreonam
1a Geração
Cefalexina
Cefalotina
Cefazolina
2a Geração
Cefaclor
Cefoxitina
Cefuroxima
3a Geração
Cefotaxima
Ceftriaxona
Ceftazidima
4a Geração
Cefepima
Inibidores síntese parede celular
Anel β-lactâmico
Síntese da parede celular
N-acetil-glicosamina
+
Ác. N-acetil-murâmico
Ligações peptídicas: coesão do peptídeoglicano
Beta-lactâmicos
Mecanismo de ação
Transpeptidase
Envolvida na formação das ligações peptídicas
da parede celular
Beta lactâmicos
Inibem a transpeptidase, interrompendo a 
formação de peptideoglicano
Efeitos farmacológicos
Ruptura da parede e morte celular: bactericidas
1928-Alexander Fleming
Fungo do gênero Penicillium
Penicilinas
Penicilinas
1)Penicilinas Naturais
Penicilina G cristalina
Penicilina G procaína
Penicilina G benzatina
 Penicilina V
3)Penicilinas de espectro ampliado
Aminopenicilinas
Ampicilina
Amoxicilina 
Carboxipenicilinas
Carbenicilina
Ticarcilina
Indanilcarbenicilina
Ureidopenicilinas
Azlocilina
Mezlocilina
Piperacilina
2)Penicilinas antiestafilocócias
Meticilina
 Nafcilina
 Oxacilina
Cloxacilina
Flucloxacilina
Dicloxacilina
Gram +, cocos Gram -; anaeróbios
Ativas contra Estafilococos e Estreptococos
Inativas contra enterococos, cocos e
 bastonetes Gram- e anaeróbios
Espectro das penicilinas naturais
e também contra bastonetes Gram-
Penicilina G (parenteral)
Aquosa  IV, a cada 4 h
Procaína  IM, a cada 12 h
Benzatina  IM, níveis sanguineos persistem por 3-4 semanas
Penicilina V: via oral (presença de alimento atrapalha a absorção)
Amoxicilina
-Cápsulas, comprimidos, suspensão oral, frasco-ampola - 8/8h
Melhor absorção oral , sem interações com alimentos
Penicilinas
Farmacocinética
Se distribuem em tecidos periféricos: articulações, pulmões, pericárdio, leite materno
São eliminadas por secreção tubular
Não atravessa a Barreira Hematoencefálica (excessão: meningite)
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Penicilinas
Mecanismos de resistência
Penetração reduzida do fármaco
Bombas de efluxo 
Modificação no alvo: transpeptidase 
(Staphyloccocus aureus resistente a meticilina-MRSA)
Inativação enzimática: enzimas beta-lactamases
Inibidores da beta-lactamase: tazobactam, sulbactam, ácido clavulânico
Penicilinas naturais e de espectro ampliado: sensíveis às beta-lactamases
Penicilinas
Usos clínicos
Infecções de tecidos moles causadas por
estreptococos, estafilococos, gram negativos
-Infecções de pele e do trato respiratório
-Mastite (intramamária)
Penicilinas
Efeitos tóxicos e interações
Relativamente atóxicos
Anafilaxia
(broncoespasmo, edema de glote, hipotensão, choque)
Atenção: verificar histórico de alergia
Irritação gastrintestinal (via oral)
Alteração da microbiota intestinal e vaginal
Infecções oportunistas
Cefalosporinas
Atividade contra Gram positivos
Atividade contra Gram negativos
1ª geração
2ª geração
3ª geração
4ª geração
Administração:
1ª e 2ª gerações: via oral e parenteral
3ª e 4ª gerações: via parenteral (IM e IV)
Vantagens frente às penicilinas:
 -maior resistência às beta-lactamases,
-menos alergênicas
Alternativa às penicilinas em caso de alergia ou resistência
Desvantagens:
Nefrotoxicidade
Enterobacter com o gene AmpC: resistente à 1ª, 2ª, 3ª gerações
4ª geração: ativa contra Enterobacter
3ª e 4ª gerações: ativas contra P. aeruginosa
Cefalosporinas
Carbapenêmicos
Imipenem
Meropenem
Ertapenem
Doripenem
Possuem um grande espectro de atividade (Gram positivos, Gram negativos e anaeróbios).
Estáveis na presença de beta-lactamases AmpC.
KpC (K. pneumoniae carbapenemase positivo), C. difficile, Enterococcus faecium, MRSA, Burkholderia cepacia são resistentes.
Imipenem
Carbapenêmicos
Farmacocinética
Administração: via parenteral (I.V. e I.M.)
Penetram no sistema nervoso central
Imipenem: metabolizado por desidropeptidases encontradas nos túbulos renais
Associado a cilastatina: inibidor da desidropeptidase renal aumenta o t1/2
Depuração renal
Toxicidade
Náuseas, vômitos, diarreia, irritação no local da injeção,
convulsões (pacientes com insuficiência renal)
Monobactâmicos
Aztreonam
Ativo somente contra bactérias Gram negativas aeróbias: Pseudomonas
Pacientes alérgicos a outros fármacos
Glicopeptídeos
Vancomicina
Teicoplanina
Vancomicina
-Estrutura volumosa formada por aminoácidos
intercalados com moléculas de glicose
-Hidrossolúveis
-Administração: intravenosa
Exceção: teicoplanina (I.V. e I.M.)
-Não penetram na barreira hematoencefálica
(exceto na inflamação).
Glicopeptídeos
Mecanismo de ação
Transpeptidase
Glicopeptídeos
Mecanismo de ação
Transpeptidase
GP
GP
Resistência: substituição da alanina por lactato
 (Staphylococcus aureus resistente à vancomicina - VRSA)
Glicopeptídeos
Usos clínicos
Infecções generalizadas e de tecidos moles causadas por bactérias
 Gram positivas
Stapyloccocus aureus resistente à meticilina
Infecção intestinal por C. difficile (via oral)
Glicopeptídeos
Reações adversas
Dor no local da injeção
Febre
Ototoxicidade
Nefrotoxicidade
Alergia
Bacitracina
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS
Uso tópico
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
 Lesões superficiais da pele ou mucosas
Profilaxia cirúrgica
	ESPECTRO DE AÇÃO
 Microorganismos Gram positivos
Bacitracina
Inibidores da síntese proteica e da síntese do DNA
Inibidores da transcrição
RNA polimerase: síntese de RNAm à partir da leitura de segmentos do DNA
Rifampicina:
Inibe a RNA polimerase bacteriana
M. tuberculosis, Rhodococcus equi, Streptococcus sp, Stapylococcus sp.
Infecções em cães, gatos, equinos e bovinos
Resistência: modificação no alvo
Toxicidade: hepatite medicamentosa
Potente indutora do citocromo P450.
50S
30S
Sítio P
Sítio A
RNAm
aa
RNAt
aa
RNAt
aa
RNAt
Alvos farmacológicos
Ligação do RNAt no sítio A (ancoragem do RNAt)
Translocação (deslocamento do RNAt do sítio A para o sítio P)
Transpeptidação
Códons de iniciação do RNAm
Tradução de proteínas
Ribossomos
Macrolídeos e lincosamidas
Tetraciclinas
Aminoglicosídeos
Cloranfenicol
Inibidores da tradução de proteínas
Bactericidas X Bacteriostáticos
Macrolídeos e lincosamidas
Macrolídeos
Eritromicina, azitromicina, claritromicina, tilosina,
 espiramicina, tulatromicina
Lincosamidas
Clindamicina e pirlimicina
34
50S
30S
Sítio P
Sítio A
RNAm
aa
RNAt
aa
RNAt
aa
RNAt
Macrolídeos e lincosamidas
Mecanismo de ação
Inibem a translocação do RNAt entre o sítio A e o sítio P
Cinética: 
Administração oral, intravenosa e intramuscular
Oral: comprimidos revestidos, preparações a serem misturadas 
 a ração (aves e suínos);
Intravenosa e intramuscular: herbívoros (ruminantes, equinos e coelhos);
Intramamária: bovinos
Não atravessa a barreira hematoencefálica;
Atravessa a placenta  atinge o feto
Reações adversas:
Distúrbios doTGI: anorexia, náuseas, vômitos (cães e gatos) 
Eritromicina e clindamicinadiarreia (equinos, coelhos e ruminantes);
Reações alérgicas.
Macrolídeos e lincosamidas
Características gerais
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Macrolídeos
Atividade antibacteriana
Gram positivos
 estafilococos, estreptococos, corinebactéricas,
Rhodococcus equi
Mycoplasma bovis
Infecções pulmonares e mastite
Resistência
Bombas de efluxo
Esterases (enterobactérias)
Modificação no sítio de ligação no ribossomo
Ocorre resistência cruzada
Tradução de proteínas
Tetraciclinas
Administração: oral e parenteral (tetraciclina, doxiciclina, tigeciclina)
Eliminação: renal e hepática
50S
30S
Sítio P
Sítio A
RNAm
aa
RNAt
aa
RNAt
aa
RNAt
Tetraciclinas
Mecanismo de ação
Se ligam à subunidade 30S, impedindo a ligação do RNAt
ao sítio A
Tetraciclinas
Atividade antibacteriana e resistência
Ricketsiae ricketsii
Mycoplasma sp
Cães, gatos, equinos, bovinos e suínos
Resistência
-Bombas de efluxo
-Síntese de proteínas que comprometem a ligação 
do fármaco ao ribossomo
-Inativação enzimática
Tetraciclinas
Toxicidade e interações
Distúrbios gastrintestinais: náuseas, vômitos, diarreia, hepatite medicamentosa
-Formam complexos com cátions bi e tri-valentes:
 Ca2+, Mg2+, Fe2+, Al3+ (antiácidos e alimentos) 
-Contra indicação:
Amamentação, gestação, animais jovens ou em
fase de crescimento (deposição em ossos e dentes)
Equinos e bovinos: via oral diarreia grave por superinfecção
Aminoglicosídeos
Estreptomicina, amicacina, gentamicina, neomicina, canamicina, tobramicina
Química: fármacos altamente hidrossolúveis
Vias de administração: IV, IM, tópica
Baixa permeação no peptídeoglicano em
bactéricas Gram+
Atravessa a membrana externa
bactéricas Gram- através dos POROS
Aminoglicosídeos
Mecanismo de ação
AUG
1)Se ligam ao códon de iniciação (AUG)
↓
Induzem uma leitura incorreta do RNA formação de proteínas afuncionais ou tóxicas
2) Atividade bactericida 
-Infecções por bactéricas Gram negativas (Pseudomonas aeruginosa)
-Infecções por bactéricas Gram positivas
(associados à vancomicina ou β-lactâmicos)
 Toxicidade
 Nefrotoxicidade
-Queda da função renal  Insuficiência renal aguda
Ototoxicidade
-Desequilíbrio, perda de audição
Pacientes com maior risco de eventos adversos 
 Doses repetidas durante mais de 7 a 10 dias
Idosos
 Nefropatas
 
Aminoglicosídeos
Farmacocinética
 Resistência
 Inativação enzimática: aminoglicosidases
Anfenicois
Amplo espectro de ação: Gram positivos e Gram negativos
 Ricketsiae, Mycoplasma
Farmacocinética
Administração: oral, parenteral e tópica (colírios)
Se distribui em todos os tecidos
Metabolismo: reações de fase 2 (conjugação)
Eliminação: fezes e urina
Cloranfenicol, tianfenicol, florfenicol
50S
30S
Sítio P
Sítio A
RNAm
aa
RNAt
aa
RNAt
aa
RNAt
Cloranfenicol
Mecanismo de ação
Se liga à subunidade 50S, inibindo a transpeptidação
(formação da ligação peptídica entre os dois a.a. adjacentes)
Cloranfenicol
Usos clínicos
Cloranfenicol
Efeitos tóxicos
Náuseas, vômitos e diarreia
Supressão reversível da produção de eritrócitos
Anemia aplásica (raro)
Recém-nascidos: carecem do sistema de conjugação
“Síndrome do bebê cinzento”
Coloração acinzentada, choque, hipotermia, flacidez
Bezerros: >10-12 semanas de idade
Potros: >1 semana de idade de idade
Inibidores da síntese e integridade do DNA
Inibição a síntese de nucleotídeos do DNA
Inibição da replicação do DNA
Metronidazol
Antissépticos urinários
Antagonistas do ácido fólico
Antagonistas do ácido fólico
Ácido
p- aminobenzóico
Folato
Tetraidrofolato
Nucleotídeos
DNA
-Ácido fólico: importante na síntese de nucleotídeos do DNA
-Humanos: dieta, bactérias intestinais
-Bactérias: sintetizado
Diidropteroato
sintase
Diidrofolato
redutase
Sulfonamidas
Trimetoprima
Pirimetamina
Sulfametoxazol + Trimetoprima (Bactrin*)
Sulfas + Tetraciclinas
↓ 
Sinergismo
Reações adversas: hipersensibilidade, cristalúria
Contra-indicação: gestação e recém-nascidos
Antagonistas do ácido fólico
Usos clínicos
Taxa de absorção varia de acordo com a espécie
Aves>cães e gatos> suínos e equinos> bovinos
Aves: redução da postura de ovos ou ovos defeituosos
Cães: ceratoconjuntivite, redução de espermatozóides
Bovinos: neurite periférica
Inibidores da síntese e integridade do DNA
Fluoroquinolonas
Ciprofloxacina, ofloxacina, norfloxacina, gatifloxacina, gemifloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina.
Uso veterinário: enrofloxacino, orbifloxacino, difloxacino, marbofloxacino, pradofloxacino
Interferem na replicação do DNA.
Fluoroquinolonas
Amplo espectro de ação: Gram +, Gram –, anaeróbios 
Excelente biodisponibilidade
Boa penetração tissular
Usos clínicos
Pneumonia atípica (Legionella, Mycoplasma e M. tuberculosis)
Infecções do trato urinário (P. aeruginosa, E.coli )
Diarreia bacteriana (Shigella, Salmonela)
Meningoencefalite bacteriana
Infecções nas articulações, ossos e peritôneo (P. aeruginosa e Enterobacter)
Inibidores da síntese e integridade do DNA
Fluoroquinolonas
Reações adversas
-Artropatia (cães jovens e potros);
-Cristalúria em animais com urina alcalina (bovinos, equinos e ovinos);
-Degeneração da retina em felinos e animais idosos (enrofloxacino);
-Atrofia testicular em cães;
-Teratogenicidade
Resistência: alterações nas enzimas alvo 
Inibidores da síntese e integridade do DNA
Fluoroquinolonas
Antissépticos urinários
Mecanismo de ação
1-Sofre redução enzimática por nitrorredutases
2-Formação de radicais livres
3-Lesão nos ribossomos, RNA, DNA e membrana plasmática
Uso clínico: infecção do trato urinário em cães
Nitrofurantoína
Administração: via oral
Eliminação: secreção e filtração glomerular
↓
Alta concentração na urina, baixo efeito sistêmico
Reações adversas: anorexia, náuseas, vômitos 
Polimixinas
Polimixina B
É um detergente catiônico
Causa rompimento da membrana celular
Liga-se a endotoxina bacteriana
Gram positivos, Neisseria e Proteus são resistentes
Uso tópico
Pomadas e cremes (associada à neomicina e/ou bacitracina)  profilaxia cirúrgica
Usos sistêmico (parenteral)
Endotoxemia em várias espécies animais
Efeitos tóxicos: hepatotoxicidade e nefrotoxicidade
Antimicrobianos na mastite
Agentes etiológicos
Gram positivos: estafilococos, estreptococos e corinebactérias
Gram negativos: Enterobacteriaceae
 (E. coli, Klebsiela, Citrobacter, Shigella, Proteus, Serratia e outros)
Aplicação intramamária
 penicilinas (amoxicilina, ampicilina), eritromicina, estreptomicina, neomicina,
cefalosporinas
Aplicação sistêmica
I.M. ou S.C.
eritromicina, tetraciclinas, trimetoprima, fuoloroquinolonas
Aplicação intramamária + aplicação sistêmica  aumento de 50% taxa de cura