Nelson-Terapia-Antimicrobiana-em-Pediatria_-20a-edição

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assegurar	 que	 as	 informações	 e	 os	 procedimentos	 apresentados	 no	 texto	 estejam	 em	 acordo	 com	 os
padrões	aceitos	à	época	da	publicação,	e	todos	os	dados	foram	atualizados	pelos	autores	até	a	data	da
entrega	 dos	 originais	 à	 editora.	 Entretanto,	 tendo	 em	 conta	 a	 evolução	 das	 ciências	 da	 saúde,	 as
mudanças	 regulamentares	 governamentais	 e	 o	 constante	 fluxo	 de	 novas	 informações	 sobre	 terapêutica
medicamentosa	e	 reações	adversas	a	 fármacos,	 recomendamos	enfaticamente	que	os	 leitores	consultem
sempre	outras	 fontes	 fidedignas,	de	modo	a	se	certificarem	de	que	as	 informações	contidas	neste	 livro
estão	 corretas	 e	 de	 que	 não	 houve	 alterações	 nas	 dosagens	 recomendadas	 ou	 na	 legislação
regulamentadora.	Adicionalmente,	 os	 leitores	 podem	 buscar	 por	 possíveis	 atualizações	 da	 obra	 em
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Os	 autores	 e	 a	 editora	 se	 empenharam	 para	 citar	 adequadamente	 e	 dar	 o	 devido	 crédito	 a	 todos	 os
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Traduzido	de
NELSON’S	PEDIATRIC	ANTIMICROBIAL	THERAPY,	TWENTIETH	EDITION
Copyright	©	2014	John	S.	Bradley	and	John	D.	Nelson
All	Rights	Reserved.
This	publication	is	a	translation	of	2014	Nelson’s	Pediatric	Antimicrobial	Therapy,	20th	Edition,	©	2014,
by	the	American	Academy	of	Pediatrics.	This	translation	reflects	current	practice	in	the	United	States	of
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Esta	publicação	é	uma	tradução	de	2014	Nelson’s	Pediatric	Antimicrobial	Therapy,	20ª	edição,	©	2014,
da	American	Academy	of	Pediatrics.	Esta	tradução	corresponde	à	prática	corrente	nos	Estados	Unidos	a
partir	 da	 data	 de	 publicação	original	 pela	American	Academy	of	Pediatrics.	A	American	Academy	of
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Ficha	catalográfica
N349
20.	ed.
Nelson:	terapia	antimicrobiana	em	pediatria	/	John	S.	Bradley	e	John	D.	Nelson;	tradução	Beatriz	Araújo
e	Patricia	Lydie	Voeux;	 revisão	 técnica	Maria	 de	Fátima	Azevedo.	 –	 20.	 ed.	 –	Vila	Mariana,	 SP:	AC
Farmacêutica,	2014.
il.
Tradução	de:	Nelson’s	pediatric	antimicrobial	therapy
ISBN	978-85-811-4286-9
1.	Pediatria.	2.	Medicina.	I.	Bradley,	John	S.	II.	Nelson,	John	D.
14-15204 CDD:	618.92CDU:	616-053.2
http://www.grupogen.com.br
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mailto:acfarmaceutica@grupogen.com.br
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Editor-Chefe
John	S.	Bradley,	MD
Professor	of	Pediatrics
Chief,	Division	of	Infectious	Diseases,	Department	of	Pediatrics
University	of	California	San	Diego,	School	of	Medicine
Director,	Division	of	Infectious	Diseases,	Rady	Children’s	Hospital	San	Diego
San	Diego,	CA
Emérito
John	D.	Nelson,	MD
Professor	Emeritus	of	Pediatrics
The	University	of	Texas
Southwestern	Medical	Center	at	Dallas
Southwestern	Medical	School
Dallas,	TX
Editores	Colaboradores
David	W.	Kimberlin,	MD
Professor	of	Pediatrics
Codirector,	Division	of	Pediatric	Infectious	Diseases
Sergio	Stagno	Endowed	Chair	in	Pediatric	Infectious	Diseases
University	of	Alabama	at	Birmingham
Birmingham,	AL
John	A.D.	Leake,	MD,	MPH
Professor	of	Pediatrics
Division	of	Infectious	Diseases,	Department	of	Pediatrics
University	of	California	San	Diego,	School	of	Medicine
Division	of	Infectious	Diseases,	Rady	Children’s	Hospital	San	Diego
San	Diego,	CA
Paul	E.	Palumbo,	MD
Professor	of	Pediatrics	and	Medicine
Geisel	School	of	Medicine	at	Dartmouth
Director,	International	Pediatric	HIV	Program
Dartmouth-Hitchcock	Medical	Center
Lebanon,	NH
Pablo	J.	Sanchez,	MD
Professor,	Department	of	Pediatrics
Division	of	Neonatal-Perinatal	Medicine	and	Infectious	Diseases
Ohio	State	University,	Nationwide	Children’s	Hospital
Columbus,	OH
Jason	Sauberan,	PharmD
Assistant	Clinical	Professor
University	of	California	San	Diego,	Skaggs	School	of	Pharmacy	and	Pharmaceutical
Sciences
Rady	Children’s	Hospital	San	Diego
San	Diego,	CA
William	J.	Steinbach,	MD
Associate	Professor	of	Pediatrics
Assistant	Professor	of	Molecular	Genetics	and	Microbiology
Duke	University	School	of	Medicine
Durham,	NC
Apresentação
Bem-vindo	à	20a	 edição	de	Nelson	 |	 Terapia	Antimicrobiana	 em	Pediatria!	Os	 últimos
dois	anos	mostraram	como	nossa	relação	com	a	American	Academy	of	Pediatrics	(AAP)
tornou-se	 excepcionalmente	 produtiva.	 Embora	 o	 livro	 agora	 quase	 caiba	 no	 bolso,
acreditamos	que	as	informações	adicionais	incluídas	nos	capítulos	mais	recentes	reforcem
a	importância	da	obra,	enquanto	mantêm	a	ideia	original	de	ser	um	guia	rápido.
A	 obra	 era	 atualizada	 a	 cada	 dois	 anos,	 porém	 os	 rápidos	 avanços	 na	 farmacologia	 e
investigação	clínicas	acerca	das	 infecções	adquiridas	na	comunidade	e	das	 infecções	em
hospedeiros	imunocomprometidos	levaram	nossos	editores	e	a	AAP	à	conclusão	de	que
era	 necessária	 uma	 revisão	 anual.	 Agora	 temos	 o	 compromisso	 de	 oferecer	 aos
profissionais	 da	 área	 de	 pediatria	 uma	 edição	 atualizada	 anualmente,	 iniciando	 por	 esta
edição	de	2014.
Nossa	 orientação	mais	 uma	 vez	 é	 fundamentada	 na	 avaliação	 honesta	 sobre	 a	 força	 da
recomendação	 e	 o	 nível	 de	 evidência	 (ver	 a	 seguir),	 e	 isso	 inclui	 novas	 informações
relevantes	em	cada	área	da	terapêutica	desde	a	última	publicação	há	dois	anos.
Força	da	recomendação Descrição
A Fortemente	recomendada
B Recomendada	como	uma	boa	opção
C Uma	opção	adequada	para	terapia,	talvez	dentre	muitas	outras	terapias	adequadas
Nível	de	evidência Descrição
I Baseado	em	estudos	bem	projetados,	prospectivos,	randomizados	e	controlados	em	uma	população
adequada	de	crianças
II
Baseado	em	dados	derivados	de	pequenos	testes	prospectivamente	coletados,	comparativos	ou	testes
prospectivos	não	comparativos,	ou	dados	retrospectivos	razoáveis	a	partir	de	testes	clínicos	em	crianças
ou	dados	oriundos	de	outras	populações	(p.	ex.,	adultos)
III Baseado	em	relatos	de	casos,	séries	de	casos,	afirmações	de	consenso	ou	opinião	de	especialistas	para
situações	nas	quais	não	existem	dados	consistentes
O	campo	da	farmacologia	e	doenças	infecciosas	na	neonatologia	está	em	plena	expansão.
Para	 auxiliar	 na	 seção	 de	 neonatologia,	 outro	 neonatologista	 formado	 em	 Dallas,	 com
treinamento	duplo	em	doenças	infecciosas,	JB	Cantey,	se	uniu	ao	time	de	colaboradores
deste	 livro.	Além	disso,	o	neonatologista/farmacologista	John	van	den	Anker,	diretor	da
farmacologia	clínica	pediátrica	no	Children’sNational	Medical	Center,	 revisou	o	quadro
Posologia	de	Antimicrobianos	para	Neonatos	 com	nossos	 editores.	Somos	muito	gratos
pela	ajuda	deste	especialista	na	nova	edição	do	livro.
Admiramos	o	trabalho	da	Food	and	Drug	Administration	(FDA)	americana	na	revisão	de
novos	dados	 sobre	 segurança	e	 eficácia	de	 compostos	 anti-infecciosos	 e	 agradecemos	a
colaboração	 do	 National	 Institute	 of	 Child	 Health	 and	 Human	 Development	 e	 da	 FDA
para	 estudar	 o	 comportamento	 do	 fármaco	 antimicrobiano	 para	 vários	 produtos
antimicrobianos	 genéricos	 em	 todas	 as	 faixas	 etárias	 na	 pediatria,	 incluindo	 neonatos.
Entretanto,	uma	vez	que	todos	os	potenciais	cenários	de	doenças	infecciosas	não	podem
ser	 investigados,	 presenciados	 e	 revisados,	 mantivemos	 a	 tradição	 iniciada	 na	 primeira
edição	 em	 1975	 de	 fazer	 recomendações	 off-label.	 Isso	 não	 representa	 nossas
recomendações	 em	 conflito	 com	 a	 FDA,	 mas	 sim	 recomendações	 para	 situações
consideradas	 não	 rotineiras	 (inclusive	 a	 FDA	 afirma	 que	 não	 tem	 opinião	 sobre	 a
segurança	e	eficácia	dos	dados	que	não	foram	oficialmente	revisados).	As	recomendações
off-label	 são	 frequentemente	 apoiadas	 por	 dados	 de	 testes	 clínicos,	mencionados	 nesta
obra.
Somos	muito	gratos	pelo	trabalho	intenso	e	inovador	de	nossos	parceiros	na	AAP.	Alain
Park	 é	 nossa	 conexão	 com	 a	AAP	 como	 editor	 sênior	 de	 desenvolvimento	 de	 produto
(sentiremos	 saudades	da	Martha	Cook)	 e	 continuamos	a	 trabalhar	 com	entusiasmo	com
Jeff	Mahoney,	Mark	Grimes,	Linda	Smessaert	e	Maureen	DeRosa.
John	S.	Bradley,	MD,	FAAP
John	D.	Nelson,	MD
1.
2.
3.
4.
5.
A.
B.
C.
D.
E.
6.
A.
B.
C.
D.
E.
F.
G.
H.
I.
J.
K.
L.
7.
8.
A.
Sumário
Seleção	 de	 Antibióticos	 de	 uma	 Classe	 |	 Betalactâmicos,	 Macrolídeos,
Aminoglicosídios	e	Fluoroquinolonas
Seleção	de	Agentes	Antifúngicos	|	Poliênicos,	Azóis	e	Equinocandinas
Como	 as	 Doses	 dos	 Antibióticos	 São	 Determinadas	 a	 Partir	 dos	 Dados	 de
Suscetibilidade,	Farmacodinâmica	e	Desfechos	do	Tratamento
Staphylococcus	aureus	Resistente	a	Meticilina	Contraído	na	Comunidade
Terapia	Antimicrobiana	para	Recém-nascidos
Terapia	recomendada	para	doenças	selecionadas	em	recém-nascidos
Posologia	de	antimicrobianos	para	neonatos
Aminoglicosídios
Vancomicina
Uso	de	antimicrobianos	durante	a	gravidez	ou	amamentação
Tratamento	Antimicrobiano	com	Base	nas	Síndromes	Clínicas
Infecções	da	pele	e	dos	tecidos	moles
Infecções	ósseas
Infecções	oculares
Infecções	das	orelhas	e	dos	seios	paranasais
Infecções	orofaríngeas
Infecções	das	vias	respiratórias	inferiores
Infecções	cardiovasculares
Infecções	gastrintestinais
Infecções	genitais	e	sexualmente	transmissíveis
Infecções	do	sistema	nervoso	central
Infecções	do	sistema	urinário
Outras	infecções	sistêmicas
Tratamento	Preferido	para	Bactérias	e	Micobactérias	Patogênicas	Específicas
Tratamento	Preferido	para	Fungos	Patogênicos	Específicos
Visão	 geral	 dos	 fungos	 patogênicos	 e	 padrão	 habitual	 de	 sensibilidade	 a
fármacos	antifúngicos
B.
C.
9.
10.
11.
A.
B.
12.
13.
14.
A.
B.
C.
D.
15.
16.
17.
Infecções	sistêmicas
Infecções	mucocutâneas	localizadas
Tratamento	Preferido	para	Vírus	Patogênicos	Específicos
Tratamento	Preferido	para	Parasitos	Patogênicos
Lista	Alfabética	de	Fármacos	Antimicrobianos
Agentes	antimicrobianos	sistêmicos	com	formas	farmacêuticas	e	doses	habituais
Agentes	antimicrobianos	tópicos	(pele,	olhos,	orelhas)
Antibioticoterapia	para	Crianças	Obesas
Antibioticoterapia	para	Pacientes	com	Insuficiência	Renal
Profilaxia	Antimicrobiana/Prevenção	de	Infecção	Sintomática
Profilaxia	pós-exposição
Profilaxia	prolongada	para	doença	sintomática
Tratamento	 preemptivo/Tratamento	 de	 infecção	 latente	 (“Profilaxia	 de	 infecção
sintomática”)
Profilaxia	para	cirurgia/procedimento
Terapia	Sequencial	Parenteral-Oral	de	Antibióticos	para	Infecções	Graves
Reações	Adversas	aos	Agentes	Antimicrobianos
Interações	Medicamentosas
Apêndice:	Nomograma	para	Determinar	a	Área	da	Superfície	Corporal
Referências	Bibliográficas
1. Seleção	de	Antibióticos	de	uma	Classe	|	Betalactâmicos,
Macrolídeos,	Aminoglicosídios	e	Fluoroquinolonas
Os	 novos	 fármacos	 devem	 ser	 comparados	 com	 outros	 da	 mesma	 classe	 levando	 em
consideração	(1)	o	espectro	antimicrobiano;	(2)	o	grau	de	exposição	ao	antibiótico	(uma
função	da	farmacocinética	do	fármaco	não	ligado	a	proteína	[fármaco	livre]	no	 local	da
infecção	e	as	propriedades	 farmacodinâmicas	dos	 fármacos);	 (3)	a	eficácia	demonstrada
em	 ensaios	 clínicos	 adequados	 e	 bem	 controlados;	 (4)	 a	 tolerância,	 a	 toxicidade	 e	 os
efeitos	colaterais	e	(5)	o	custo.	Se	não	houver	benefícios	substanciais	do	ponto	de	vista	de
eficácia	 ou	 segurança,	 deve-se	 optar	 pela	 prescrição	 de	 um	 fármaco	mais	 antigo,	 mais
conhecido	e	menos	caro	com	o	espectro	mais	estreito	de	atividade	necessária	para	tratar	a
infecção.
Betalactâmicos
Cefalosporinas	orais	 (cefalexina,	 cefadroxila,	 cefaclor,	 cefprozila,	 cefuroxima,	 cefixima,
cefdinir,	 cefpodoxima,	 cefditoreno	 [apenas	 na	 forma	 de	 comprimido]	 e	 ceftibuteno.
Como	classe,	as	cefalosporinas	orais	apresentam	vantagens	sobre	as	penicilinas	orais	em
relação	a	maior	segurança	e	palatabilidade	das	formulações	em	suspensão	(as	penicilinas
têm	 sabor	 amargo).	As	meias-vidas	 séricas	 de	 cefpodoxima,	 ceftibuteno	 e	 cefixima	 são
superiores	a	2	h.	Esta	característica	farmacocinética	permite	que	eles	sejam	administrados
em	1	ou	2	doses	 ao	dia	 para	 algumas	 indicações,	 em	particular	 a	 otite	média	 na	qual	 é
provável	que	a	meia-vida	no	 líquido	da	orelha	média	seja	muito	maior	que	a	meia-vida
sérica.	 Cefaclor,	 cefprozila,	 cefuroxima,	 cefdinir,	 cefixima,	 cefpodoxima	 e	 ceftibuteno
apresentam	vantagem	 sobre	 a	 cefalexina	 e	 a	 cefadroxila	 (as	 “cefalosporinas	 de	primeira
geração”)	 por	 causa	 da	 maior	 cobertura	 contra	Haemophilus	 influenzae	 (incluindo	 as
cepas	produtoras	de	betalactamase)	e	alguns	bacilos	gram-negativos	entéricos;	entretanto,
ceftibuteno	 e	 cefixima	 em	 particular	 têm	 a	 desvantagem	 de	 serem	menos	 ativos	 contra
Streptococcus	pneumoniae	 do	 que	 as	 outras	 cefalosporinas,	 especialmente	 contra	 cepas
não	 suscetíveis	 a	 penicilinas	 (betalactâmicos).	 A	 palatabilidade	 das	 versões	 genéricas
destes	produtos	pode	não	ser	tão	agradável	quanto	a	dos	produtos	originais.
Cefalosporinas	 parenterais.	 As	 cefalosporinas	 de	 primeira	 geração,	 como	 a	 cefazolina,
são	 prescritas	 principalmente	 para	 o	 tratamento	 de	 infecções	 por	 gram-positivos
(excluindo	Staphylococcus	aureus	 resistente	a	meticilina	[MRSA])	e	profilaxia	cirúrgica;
o	espectro	de	microrganismos	gram-negativos	é	limitado.	A	cefazolina	é	bem	tolerada	na
injeção	intramuscular	ou	intravenosa.
A	 cefalosporina	 de	 segunda	 geração	 (cefuroxima)	 e	 as	 cefamicinas	 (cefoxitina	 e
cefotetana)	 fornecem	maior	 atividade	 contra	muitos	microrganismos	 gram-negativos.	A
cefoxitina	 tem,	 além	 disso,	 atividade	 contra	 aproximadamente	 80%	 das	 cepas	 de
Bacteroides	 fragilis	 e	 pode	 ser	 considerada	 no	 lugar	 de	metronidazol,	 clindamicina	 ou
carbapenêmicos	 quando	 esse	microrganismo	provoca	 doença	 que	 não	 é	 potencialmente
fatal.
As	 cefalosporinas	 de	 terceira	 geração	 (cefotaxima,	 ceftriaxona	 e	 ceftazidima)	 têm	maior
potência	contra	muitos	bacilos	gram-negativos.	Elas	não	são	ativas	contra	enterococos	e
Listeria	e	apenas	ceftazidima	tem	atividade	relevante	contra	Pseudomonas.	A	cefotaxima
e	 a	 ceftriaxona	 têm	 sido	 usadas	 com	 sucesso	 para	 tratar	 meningite	 causada	 por
pneumococos	 (a	maioria	 de	 cepas	 suscetíveis	 a	 penicilina),	Haemophilus	 influenzae	 do
tipo	b	(Hib),	meningococos	e	um	pequeno	número	de	lactentes	pequenos	com	meningite
causada	 por	 cepas	 suscetíveis	 de	 Escherichia	 coli.	 Estes	 fármacos	 são	 mais	 úteis	 no
tratamento	 de	 infecções	 por	 bacilos	 gram-negativos	 graças	 a	 sua	 segurança,	 quando
comparados	 com	 outras	 classes	 de	 antibióticos.	 Visto	 quea	 excreção	 da	 ceftriaxona	 é
principalmente	hepática,	pode	ser	usada	com	um	pequeno	ajuste	posológico	em	pacientes
com	insuficiência	renal.	Além	disso,	a	ceftriaxona	tem	meia-vida	sérica	de	4	a	7	h	e	pode
ser	 administrada	 1	 vez/dia	 para	 todas	 as	 infecções,	 incluindo	 meningite	 causada	 por
microrganismos	suscetíveis.
Cefepima,	uma	cefalosporina	de	quarta	geração	aprovada	pela	FDA	para	uso	em	crianças,
apresenta	 atividade	 contra	 Pseudomonas	 como	 a	 ceftazidima,	 atividade	 contra
microrganismos	gram-positivos	das	cefalosporinas	de	segunda	geração	e	melhor	atividade
contra	bacilos	gram-negativos	entéricos	como	Enterobacter	e	Serratia	do	que	a	atividade
documentada	da	cefotaxima	e	da	ceftriaxona.
A	ceftarolina	é	uma	cefalosporina	de	quinta	geração,	a	primeira	das	cefalosporinas	com
atividade	 contra	MRSA.	Ela	 foi	 aprovada	 pela	 agência	 norte-americana	Food	 and	Drug
Administration	 (FDA)	 em	 dezembro	 de	 2010	 para	 adultos	 com	 infecções	 de	 pele
complicadas	 (incluindo	as	 causadas	por	MRSA)	e	pneumonia	 contraída	na	 comunidade
(com	 números	 insuficientes	 de	 pacientes	 adultos	 com	 pneumonia	 pelo	MRSA	 para	 ser
possível	 tecer	 comentários	 sobre	 sua	 eficácia).	Estudos	voltados	para	 crianças	 estão	 em
andamento.
Penicilinas	 resistentes	 a	 penicilinase	 (dicloxacilina	 [apenas	 na	 forma	 de	 cápsulas];
nafcilina	 e	 oxacilina	 [apenas	 na	 forma	 parenteral]).	 O	 termo	 “penicilinase”	 refere-se
especificamente	à	betalactamase	produzida	pelo	S.	aureus	neste	caso	e	não	às	produzidas
por	 bactérias	 gram-negativas.	 Estes	 antibióticos	 são	 ativos	 contra	S.	 aureus	 resistente	 a
penicilina,	mas	não	contra	MRSA.	A	nafcilina	difere	do	ponto	de	vista	farmacológico	dos
outros	ao	ser	excretada	principalmente	pelo	fígado	em	vez	dos	rins,	o	que	pode	explicar	a
relativa	 ausência	 de	 nefrotoxicidade	 comparada	 com	 meticilina,	 que	 não	 está	 mais
disponível	 nos	 EUA.	A	 farmacocinética	 da	 nafcilina	 é	 errática	 em	 pessoas	 com	 doença
hepática.
Betalactâmicos	 ativos	 contra	 Pseudomonas	 (ticarcilina/clavulanato,	 piperacilina,
piperacilina/tazobactam,	 aztreonam,	 ceftazidima,	 cefepima,	 meropeném,	 imipeném	 e
doripeném).	 Ticarcilina/clavulanato	 e	 piperacilina/tazobactam	 representam	 as
combinações	 de	 dois	 fármacos	 betalactâmicos.	 Um	 betalactâmico	 da	 combinação,
conhecido	 como	 “inibidor	 da	 betalactamase”	 (ácido	 clavulânico	 ou	 tazobactam	 nestas
combinações)	 se	 liga	 irreversivelmente	 e	 neutraliza	 enzimas	 betalactamases	 específicas
produzidas	 pelo	 microrganismo,	 permitindo	 que	 o	 segundo	 fármaco	 betalactâmico
(ticarcilina	ou	piperacilina)	atue	como	o	antibiótico	ativo	para	se	ligar	de	maneira	efetiva
ao	 local	 intracelular	alvo,	 resultando	na	morte	da	bactéria.	Esta	combinação	só	é	aditiva
ao	 espectro	 do	 antibiótico	 original	 quando	 o	 mecanismo	 de	 resistência	 é	 uma	 enzima
betalactamase,	 e	 apenas	 quando	o	 inibidor	 da	 betalactamase	 é	 capaz	 de	 se	 ligar	 e	 inibir
essa	 betalactamase	 do	 microrganismo	 em	 questão.	 Estas	 duas	 combinações	 de
betalactâmico	 e	 inibidor	 de	 betalactamase	 não	 têm	 atividade	 significativa	 contra
Pseudomonas	 além	 da	 atividade	 da	 ticarcilina	 ou	 piperacilina	 porque	 seus	 inibidores
betalactamase	 não	 inibem	 efetivamente	 todas	 as	 betalactamases	 relevantes	 da
Pseudomonas.	 Entretanto,	 a	 combinação	 estende	 o	 espectro	 da	 atividade	 para	 incluir
muitas	outras	bactérias	betalactamase-positivas,	incluindo	algumas	cepas	de	bacilos	gram-
negativos	entéricos	(E.	coli,	Klebsiella	e	Enterobacter),	S.	aureus	e	B.	fragilis.
Pseudomonas	 apresenta	 capacidade	 intrínseca	 para	 desenvolver	 resistência	 após	 a
exposição	 a	 qualquer	 betalactâmico,	 com	 base	 nas	 betalactamases	 cromossômicas
induzíveis,	 bombas	 de	 efluxo	 suprarreguladas	 e	 alterações	 na	 parede	 celular.	 Como	 o
desenvolvimento	 da	 resistência	 não	 é	 incomum	 durante	 a	 terapia	 medicamentosa	 com
estes	agentes,	um	aminoglicosídio	como	a	tobramicina	é	muitas	vezes	usado	combinado.
Cefepima,	meropeném	e	imipeném	são	relativamente	estáveis	às	betalactamases	induzidas
durante	 o	 tratamento	 e	 podem	 ser	 prescritos	 como	 monoterapia	 para	 a	 maioria	 das
infecções	 por	Pseudomonas,	 mas	 a	 resistência	 ainda	 pode	 surgir	 com	 base	 nos	 outros
mecanismos	de	resistência.	Para	as	infecções	causadas	por	Pseudomonas	em	hospedeiros
comprometidos	ou	em	infecções	com	risco	de	morte,	estes	fármacos	também	devem	ser
combinados	com	um	aminoglicosídio	ou	um	segundo	agente	ativo.
Aminopenicilinas	 (amoxicilina	 e	 amoxicilina/clavulanato	 [apenas	 formulações	 orais	 nos
EUA],	ampicilina	[oral	e	parenteral]	e	ampicilina/sulbactam	[apenas	na	forma	parenteral]).
A	amoxicilina	é	muito	bem	absorvida,	tem	bom	paladar	e	está	associada	a	muito	poucos
efeitos	colaterais.	A	combinação	de	amoxicilina	e	clavulanato	(ver	o	texto	anterior	sobre
as	 combinações	 de	 betalactâmico/inibidor	 da	 betalactamase)	 é	 comercializada	 em	 várias
proporções	fixas	que	permitem	que	a	amoxicilina	permaneça	ativa	contra	muitas	bactérias
produtoras	 de	 betalactamase,	 incluindo	H.	 influenza	 e	 S.	 aureus	 (mas	 não	MRSA).	 A
combinação	amoxicilina/clavulanato	sofreu	muitas	alterações	na	formulação	desde	a	sua
entrada	no	mercado.	Nos	anos	1970,	a	razão	de	amoxicilina	para	clavulanato	era	4:1,	com
base	 nos	 dados	 sobre	 suscetibilidade	 para	 pneumococos	 e	 Haemophilus.	 Com	 o
surgimento	 de	 pneumococos	 resistentes	 a	 penicilina,	 foram	 feitas	 recomendações	 para
aumentar	 a	 dose	 de	 amoxicilina,	 em	 particular	 para	 infecções	 do	 sistema	 respiratório
superior.	 Entretanto,	 o	 aumento	 da	 dose	 de	 clavulanato,	 mesmo	 pequeno,	 eleva
drasticamente	 a	 incidência	 de	 diarreia.	 Ao	 manter	 a	 dose	 de	 clavulanato	 constante
enquanto	 se	 aumenta	 a	 dose	 de	 amoxicilina,	 pode-se	 tratar	 pneumococos	 relativamente
resistentes	 sem	 aumentar	 os	 efeitos	 colaterais	 gastrintestinais.	 A	 razão	 original	 de	 4:1	 é
encontrada	em	suspensões	contendo	125	mg	e	250	mg	de	amoxicilina/5	mℓ	 e	125	mg	e
250	mg	em	compridos	mastigáveis.	Uma	razão	superior	a	7:1	é	encontrada	em	suspensões
contendo	 200	mg	 e	 400	mg	 de	 amoxicilina/5	mℓ	 e	 200	mg	 e	 400	mg	 em	 comprimidos
mastigáveis.	Uma	razão	ainda	maior	de	14:1	pode	ser	encontrada	na	forma	de	suspensão
que	 contém	600	mg	de	 amoxicilina/5	mℓ;	 esta	 preparação	 está	 projetada	 para	 liberar	 90
mg/kg/dia	de	amoxicilina	dividida	em	duas	doses	diárias,	para	o	tratamento	de	infecções
do	 ouvido	 (e	 dos	 seios	 paranasais).	 As	 elevadas	 concentrações	 séricas	 e	 no	 líquido	 da
orelha	 média	 alcançadas	 com	 45	 mg/kg/dose,	 combinadas	 com	 a	 meia-vida	 longa	 de
amoxicilina	no	líquido	da	orelha	média,	permitem	a	exposição	terapêutica	do	antibiótico	a
patógenos	 na	 orelha	 média	 com	 um	 esquema	 de	 2	 vezes/dia.	 Entretanto,	 a	 meia-vida
prolongada	no	líquido	da	orelha	média	não	é	encontrada	em	outros	locais	de	infecção	(p.
ex.,	 pele,	 tecido	 pulmonar,	 tecido	 articular)	 para	 os	 quais	 a	 posologia	 de	 amoxicilina	 e
amoxicilina/clavulanato	deve	ser	3	vezes/dia	para	os	patógenos	mais	suscetíveis.
Para	 crianças	maiores	 que	 possam	mastigar	 os	 comprimidos,	 as	 razões	 de	 amoxicilina:
clavulanato	são:	comp.	500	mg	(4:1),	comp.	875	mg	(7:1),	comp.	100	mg	(16:1).
O	 sulbactam,	 outro	 inibidor	 da	 betalactamase	 como	 o	 clavulanato,	 é	 combinado	 com
ampicilina	na	 formulação	parenteral.	Os	cuidados	 sobre	o	espectro	de	atividade	para	as
combinações	 de	 ticarcilina/clavulanato	 e	 piperacilina/tazobactam	 com	 relação	 às
limitações	 do	 inibidor	 da	 betalactamase	 no	 aumento	 do	 espectro	 de	 atividade	 (ver
Betalactâmicos	ativos	contra	Pseudomonas)	também	se	aplicam	à	formulação	em	questão.
Carbapenêmicos.	 Meropeném,	 imipeném,	 doripeném	 e	 ertapeném	 são	 carbapenêmicos
com	 espectro	 maior	 de	 atividade	 do	 que	 qualquer	 outra	 classe	 de	 betalactâmico
atualmente	disponível.	Meropeném,	imipenéme	ertapeném	são	aprovados	pela	FDA	para
uso	 em	 crianças.	 No	 momento,	 recomendamos	 estes	 fármacos	 para	 o	 tratamento	 de
infecções	 causadas	 por	 bactérias	 resistentes	 à	 terapia	 padrão,	 ou	 infecções	 mistas
envolvendo	 aeróbios	 e	 anaeróbios.	 Enquanto	 imipeném	 tem	 o	 potencial	 para	 maior
irritabilidade	 do	 sistema	 nervoso	 central	 comparado	 com	 outros	 carbapenêmicos,
resultando	 em	maior	 risco	 de	 convulsões	 em	 crianças	 com	meningite,	meropeném	 não
está	 associado	 a	 taxa	 maior	 de	 convulsões	 quando	 comparado	 com	 cefotaxima	 em
crianças	com	meningite.	Imipeném	e	meropeném	são	ativos	contra	praticamente	todos	os
bacilos	 coliformes,	 incluindo	 as	 cepas	 resistentes	 a	 cefotaxima	 (produtoras	 de
betalactamase	 [ESBL]	 de	 espectro	 estendido	 ou	 produtoras	 de	 ampC),	 contra	 P.
aeruginosa	(incluindo	a	maioria	das	cepas	resistentes	a	ceftazidima)	e	contra	anaeróbios,
incluindo	 B.	 fragilis.	 Enquanto	 ertapeném	 não	 tem	 a	 excelente	 atividade	 contra	 P.
aeruginosa	 dos	 outros	 carbapenêmicos,	 ele	 tem	 a	 vantagem	 de	 meia-vida	 sérica
prolongada,	o	que	permite	a	administração	1	vez/dia	em	adultos	e	crianças	de	13	anos	e
maiores	e	a	administração	2	vezes/dia	para	crianças	menores.	As	novas	cepas	emergentes
de	Klebsiella	pneumoniae	contêm	enzimas	carbapenemase	de	K.	pneumoniae	(KPC)	que
degradam	 e	 inativam	 todos	 os	 carbapenêmicos.	 Enquanto	 as	 cepas	 atuais	 envolvem
adultos	 predominantemente	 no	 nordeste	 dos	 EUA,	 elas	 começaram	 a	 se	 espalhar	 para
outras	 áreas,	 reforçando	 a	 necessidade	 de	 se	 fazer	 o	 rastreamento	 dos	 seus	 padrões	 de
suscetibilidade	local	a	antibióticos.
Macrolídeos
A	eritromicina	é	o	protótipo	dos	 antibióticos	macrolídeos.	Quase	30	macrolídeos	 foram
produzidos,	mas	apenas	 três	encontram-se	aprovados	pela	FDA	para	crianças	nos	EUA:
eritromicina,	azitromicina	(também	chamada	de	azalídeo)	e	claritromicina,	enquanto	uma
quarta,	 a	 telitromicina	 (também	 chamada	 de	 cetolídeo)	 foi	 aprovada	 pela	 FDA	 para
adultos	 e	 está	 disponível	 apenas	 na	 forma	 de	 comprimidos.	 Enquanto	 classe,	 estes
fármacos	 alcançam	 concentrações	 maiores	 em	 tecidos	 do	 que	 no	 soro,	 em	 particular
azitromicina	 e	 claritromicina.	Como	 resultado,	 as	medidas	de	 concentrações	 séricas	não
têm	 utilidade	 na	 clínica.	 A	 intolerância	 gastrintestinal	 à	 eritromicina	 é	 causada	 pelos
produtos	 de	 degradação	 da	 estrutura	 do	 anel	 macrolídeo.	 Este	 problema	 é	menor	 com
azitromicina	 e	 claritromicina.	 Azitromicina,	 claritromicina	 e	 telitromicina	 estendem	 a
atividade	da	eritromicina	para	incluir	Haemophilus;	azitromicina	e	claritromicina	também
têm	atividade	substancial	contra	algumas	micobactérias.	A	azitromicina	também	é	ativa	in
vitro	e	efetiva	contra	muitos	patógenos	gram-negativos	entéricos,	incluindo	Salmonella	e
Shigella.
Aminoglicosídios
Embora	 cinco	 aminoglicosídios	 estejam	 disponíveis	 nos	 EUA,	 apenas	 três	 são
amplamente	prescritos	para	terapia	sistêmica	de	infecções	gram-negativas	aeróbias	e	para
sinergia	 no	 tratamento	 de	 algumas	 infecções	 causadas	 por	 gram-positivos:	 gentamicina,
tobramicina	 e	 amicacina.	 A	 estreptomicina	 e	 a	 canamicina	 têm	 uso	 mais	 limitado	 por
causa	da	maior	toxicidade.	A	resistência	nos	bacilos	gram-negativos	aos	aminoglicosídios
é	causada	pela	enzima	bacteriana	responsável	por	adenilação,	acetilação	ou	fosforilação.
As	 atividades	 específicas	 de	 cada	 enzima	 em	 cada	 patógeno	 variam	 muito.	 Como
resultado,	 os	 testes	 de	 suscetibilidade	 a	 antibiótico	 devem	 ser	 realizados	 para	 cada
aminoglicosídio	 separadamente.	 Existem	 pequenas	 diferenças	 nas	 toxicidades
comparativas	 destes	 aminoglicosídios	 nos	 rins	 e	 no	 oitavo	 nervo	 craniano,	 embora	 não
esteja	 certo	 se	 estas	 pequenas	 diferenças	 são	 importantes	 do	 ponto	 de	 vista	 clínico.	 É
aconselhável	monitorar	as	concentrações	 séricas	máximas	e	mínimas	no	 início	do	curso
da	terapia	para	crianças	que	recebam	um	curso	de	tratamento	completo,	visto	que	o	grau
de	 exposição	 ao	 fármaco	 tem	 relação	 com	 a	 toxicidade	 e	 as	 concentrações	 mínimas
elevadas	 indicam	 eminente	 acúmulo	 de	 fármaco.	 Com	 amicacina,	 as	 concentrações
máximas	 desejadas	 são	 20	 a	 35	 μg/mℓ	 e	 as	 concentrações	 mínimas	 do	 fármaco	 são
inferiores	 a	 10	 μg/mℓ;	 para	 gentamicina	 e	 tobramicina,	 dependendo	 da	 frequência	 da
administração,	 as	 concentrações	 máximas	 devem	 estar	 entre	 5	 e	 10	 μg/mℓ	 e	 as
concentrações	 mínimas,	 menos	 de	 2	 μg/mℓ.	 Crianças	 com	 fibrose	 cística	 precisam	 de
doses	 maiores	 para	 alcançar	 as	 concentrações	 séricas	 terapêuticas.	 A	 tobramicina
inalatória	tem	sido	usada	com	sucesso	em	crianças	com	fibrose	cística	como	uma	terapia
auxiliar	 para	 infecções	 por	 bacilos	 gram-negativos.	 O	 papel	 dos	 aminoglicosídios
inalatórios	em	outras	pneumonias	por	gram-negativos	ainda	não	foi	definido.
Administração	 1	 vez/dia	 de	 aminoglicosídios.	 A	 administração	 1	 vez/dia	 de	 5	 a	 7,5
mg/kg	de	gentamicina	ou	tobramicina	tem	sido	estudada	em	adultos	e	alguns	neonatos	e
crianças;	 as	 concentrações	 séricas	 máximas	 são	 maiores	 que	 as	 alcançadas	 com	 a
administração	 3	 vezes/dia.	 Os	 aminoglicosídios	 demonstram	 a	 morte	 dos	 patógenos
dependente	 da	 concentração,	 o	 que	 sugere	 um	 benefício	 potencial	 para	 concentrações
séricas	maiores	alcançadas	com	a	administração	1	vez/dia.	Os	esquemas	que	administram
a	 dose	 diária	 como	 uma	 infusão	 simples,	 em	 vez	 das	 doses	 divididas	 a	 cada	 8	 h,	 são
efetivos	 e	 seguros	 para	 os	 hospedeiros	 adultos	 normais	 ou	 hospedeiros
imunocomprometidos	com	febre	e	neutropenia	e	podem	ser	menos	tóxicos.	A	experiência
com	 a	 administração	 1	 vez/dia	 em	 crianças	 vem	 aumentando,	 com	 resultados	 similares
aos	observados	para	adultos.	A	administração	1	vez/dia	deve	ser	considerada	tão	efetiva
quanto	múltiplas	doses	menores	ao	longo	do	dia	e	pode	ser	mais	segura	para	crianças.
Fluoroquinolonas
Há	mais	 de	 30	 anos,	 foi	 documentado	 que	 a	 toxicidade	 para	 cartilagens	 que	 suportam
peso	 em	 animais	 jovens	 era	 dependente	 da	 dose	 e	 da	 duração	 da	 terapia.	 Os	 estudos
pediátricos,	 portanto,	 não	 foram	 realizados	 inicialmente	 com	 ciprofloxacino	 ou	 outras
fluoroquinolonas	 (FQ).	 Entretanto,	 com	 a	 crescente	 resistência	 aos	 antibióticos	 por
patógenos	 presentes	 em	 crianças	 e	 um	 banco	 de	 dados	 acumulado	 em	 pediatria	 que
sugere	 que	 a	 toxicidade	 articular	 seja	 incomum	 nos	 seres	 humanos,	 a	 FDA	 permitiu
estudos	 prospectivos	 que	 iniciaram	 em	 1998.	 Até	 agosto	 de	 2013	 não	 foram
documentados	casos	de	toxicidade	articular	atribuída	a	FQ	em	crianças	com	FQ	que	eram
aprovadas	 pela	 FDA	 para	 uso	 nos	 EUA.	 Entretanto,	 não	 estão	 disponíveis	 dados
publicados	a	partir	de	estudos	prospectivos,	cegos,	para	avaliar	com	precisão	este	risco.
Estudos	 não	 cegos	 com	 levofloxacino	 para	 infecções	 das	 vias	 respiratórias	 e	 estudos
randomizados	 não	 publicados	 comparando	 ciprofloxacino	 com	 outros	 agentes	 para
infecção	complicada	do	 sistema	urinário	 sugerem	a	possibilidade	de	 artralgia	 incomum,
reversível,	 atribuída	 a	 FQ,	 mas	 estes	 dados	 devem	 ser	 interpretados	 com	 cuidado.
Atualmente	 estão	 em	 andamento	 estudos	 duplos-cegos,	 prospectivos	 e	 randomizados
sobre	moxifloxacino	nos	quais	 a	 lesão	na	 cartilagem	está	 sendo	 avaliada.	O	uso	de	FQ
nos	 casos	 de	 resistência	 a	 antibióticos	 onde	 nenhum	 outro	 agente	 esteja	 disponível	 é
lógico,	 levando	 em	 consideração	 os	 benefícios	 do	 tratamento	 contra	 o	 baixo	 risco	 de
toxicidade	 desta	 classe	 de	 antibióticos.	 A	 prescrição	 de	 uma	 FQ	 oral	 em	 situações	 nas
quais	 a	 única	 alternativa	 é	 a	 terapia	 parenteral	 também	 representa	 um	 uso	 lógico	 desta
classe	 de	 antibióticos	 (American	 Academy	 of	 Pediatrics	 Committee	 on	 Infectious
Diseases.	The	use	of	systemic	fluoroquinolones.	Pediatrics.2011;128[4]:e1034-e1045).
Em	 geral,	 o	 ciprofloxacino	 tem	 atividade	 muito	 boa	 contra	 microrganismos	 gram-
negativos	 (com	 uma	 grande	 variação	 regional	 na	 suscetibilidade)	 como	 os	 bacilos
entéricos	 (E	 coli,	 Klebsiella,	 Enterobacter,	 Salmonella	 e	 Shigella)	 e	 P.	 aeruginosa.
Entretanto,	ele	não	tem	cobertura	substancial	contra	gram-positivos	e	não	deve	ser	usado
para	 tratar	 infecções	 por	 estreptococos,	 estafilococos	ou	pneumococos.	As	FQ	de	nova
geração	são	mais	ativas	contra	estes	patógenos;	 levofloxacino	tem	eficácia	e	segurança	a
curto	 prazo	 documentadas	 em	 estudos	 clínicos	 em	 pediatria	 para	 infecções	 das	 vias
respiratórias	 (otite	 média	 aguda	 e	 pneumonia	 contraída	 na	 comunidade).	 Não	 existem
dados	 clínicos	 prospectivos	 em	pediatria	 para	moxifloxacino,	 atualmente	 aprovado	pela
FDA	 para	 uso	 em	 adultos,	 embora	 os	 estudos	 pediátricos	 estejam	 em	 andamento.
Nenhuma	das	FQ	de	nova	geração	é	mais	ativa	contra	patógenos	gram-negativos	que	o
ciprofloxacino.	 Os	 antibióticos	 derivados	 da	 quinolona	 têm	 gosto	 amargo.	 O
ciprofloxacino	e	o	levofloxacino	estão	atualmente	disponíveis	em	forma	de	suspensão;	o
ciprofloxacino	é	aprovado	pela	FDA	em	pediatria	para	infecções	complicadas	do	sistema
urinário	 e	 antraz	por	 inalação,	 enquanto	o	 levofloxacino	é	 aprovado	apenas	para	 antraz
por	inalação,	visto	que	o	fabricante	resolveu	não	solicitar	a	aprovação	para	infecções	das
vias	 respiratórias.	 Por	 questões	 de	 segurança	 e	 para	 evitar	 o	 surgimento	 de	 resistência
disseminada,	 as	 FQ	 não	 devem	 ser	 prescritas	 como	 terapia	 primária	 de	 infecções	 em
crianças	e	devem	estar	limitadas	a	situações	para	as	quais	não	exista	terapia	oral	segura	e
efetiva	com	outras	classes	de	antibióticos.
2. Seleção	de	Agentes	Antifúngicos	|	Poliênicos,	Azóis	e
Equinocandinas
Antifúngicos	poliênicos.	A	anfotericina	B	 (AmB)	é	um	antibiótico	antifúngico	poliênico
disponível	 desde	 1958	 para	 o	 tratamento	 de	 infecções	 fúngicas	 invasivas.	 Seu	 nome
surgiu	a	partir	da	sua	propriedade	anfotérica	de	agir	como	ácido	e	como	base.	A	nistatina
é	outro	 antifúngico	potente,	mas,	devido	a	 sua	 toxicidade	 sistêmica,	 é	usada	apenas	 em
formulações	 tópicas.	 Ela	 recebeu	 este	 nome	 do	 laboratório	 de	 pesquisa	 onde	 foi
descoberta,	 o	 New	York	 State	 Health	 Department	 Laboratory.	 AmB	 é	 o	 antifúngico	 de
maior	 espectro	 de	 ação	 disponível	 para	 uso	 clínico.	 Este	 fármaco	 lipofílico	 se	 liga	 ao
ergosterol,	o	principal	esterol	da	membrana	celular	fúngica,	e	cria	poros	transmembrana
que	comprometem	a	integridade	da	membrana	celular	e	criam	um	efeito	fungicida	rápido
por	meio	da	lise	osmótica.	É	provável	que	a	toxicidade	se	origine	da	reatividade	cruzada
com	 o	 colesterol	 da	 membrana	 bilipídica	 nos	 humanos,	 que	 lembra	 o	 ergosterol.	 A
toxicidade	da	formulação	convencional,	desoxicolato	de	AmB	(AmB-D)	é	substancial	por
causa	 das	 reações	 sistêmicas	 (febre,	 rigidez)	 e	 da	 nefrotoxicidade	 (aguda	 e	 crônica).	 A
prémedicação	com	paracetamol,	difenidramina	e	meperidina	é	necessária	em	muitos	casos
para	 evitar	 as	 reações	 sistêmicas	 durante	 a	 infusão.	 A	 disfunção	 renal	 surge	 primeiro
como	 uma	 redução	 da	 filtração	 glomerular	 com	 aumento	 na	 concentração	 sérica	 de
creatinina,	 mas	 a	 nefropatia	 tubular	 substancial	 está	 associada	 à	 perda	 de	 potássio	 e
magnésio,	 o	 que	 requer	 a	 reposição	 de	 potássio	 em	 muitos	 neonatos	 e	 crianças,
independente	 de	 os	 sintomas	 clínicos	 estarem	 associados	 à	 infusão.	 A	 infusão	 de	 soro
fisiológico	antes	e	depois	da	administração	de	AmB-D	parece	suavizar	a	toxicidade	renal.
Três	preparações	lipídicas	aprovadas	pela	FDA	em	meados	de	1990	reduzem	a	toxicidade
sem	 aparente	 redução	 na	 eficácia	 clínica.	 A	 decisão	 sobre	 qual	 preparação	 lipídica	 de
AmB	a	 ser	 usada	deve	 se	 concentrar	 principalmente	nos	 efeitos	 colaterais	 e	nos	 custos.
Existem	duas	formulações	lipídicas	úteis	na	clínica:	uma	na	qual	são	formados	complexos
lipídicos	de	AmB	(complexo	lipídico	de	anfotericina	B;	ABLC),	Abelcet®,	e	uma	na	qual
AmB	é	incorporada	em	lipossomos	(anfotericina	B	lipossomal;	L-AmB),	AmBisome®.	A
dose	padrão	usada	destas	preparações	é	de	5	mg/kg/dia,	em	vez	de	1	mg/kg/dia	de	AmB-
D.	 Na	 maioria	 dos	 estudos,	 os	 efeitos	 colaterais	 de	 L-AmB	 foram	menores	 que	 os	 de
ABLC,	 mas	 ambos	 apresentam	 menos	 efeitos	 adversos	 que	 AmB-D.	 A	 vantagem	 das
preparações	 lipídicas	é	a	capacidade	de	 liberar	uma	dose	geral	maior	com	segurança	da
AmB.	O	custo	da	AmB-D	convencional	é	muito	menor	que	a	 formulação	 lipídica.	Uma
dispersão	 coloidal	 de	 AmB	 em	 sulfato	 de	 colesterol,	 Amphotec®,	 também	 está
disponível,	 com	 menor	 nefrotoxicidade,	 mas	 os	 efeitos	 colaterais	 relacionados	 com	 a
infusão	são	muito	próximos	daqueles	de	AmB-D	para	as	formulações	lipídicas.	Acredita-
se	 que	 a	 menor	 nefrotoxicidade	 das	 três	 preparações	 lipídicas	 ocorra	 graças	 à	 ligação
preferencial	 de	 sua	 AmB	 a	 lipoproteínas	 de	 alta	 densidade	 (HDL),	 comparadas	 com	 a
ligação	de	AmB-D	a	lipoproteínas	de	baixa	densidade	(LDL).	Apesar	de	o	extermínio	 in
vitro	depender	da	concentração,	um	estudo	clínico	que	comparou	L-AmB	em	doses	de	3
mg/kg/dia	 versus	 10	 mg/kg/dia	 não	 encontrou	 benefício	 na	 eficácia	 na	 dose	 maior	 e
apenas	 maior	 toxicidade.1	 Portanto,	 em	 geral	 não	 se	 recomenda	 o	 uso	 de	 nenhuma
preparação	de	AmB	em	doses	maiores	(>	5	mg/kg/dia),	visto	que	é	provável	que	ocorra
maior	 toxicidade	 sem	 vantagem	 terapêutica	 real.	 AmB	 tem	meia-vida	 terminal	 longa	 e,
junto	com	o	extermínio	dependente	da	dose,	é	melhor	usar	este	agente	em	doses	únicas
diárias.	 Se	 a	 exposição	 geral	 a	 AmB	 precisar	 ser	 reduzida	 por	 causa	 da	 toxicidade	 é
melhor	aumentar	o	intervalo	das	doses	(p.	ex.,	3	vezes	na	semana),	mas	manter	a	dose	em
mg/kg	para	otimizar	a	farmacocinética.
AmB-D	 é	 usada	 para	 tratamento	 não	 sistêmico,	 como	 lavagens	 de	 bexiga,	 instilação
intraventricular,	 instilação	 intrapleural	 e	 outras	 modalidades,	 mas	 não	 existem	 dados
concretos	 que	 apoiem	 estas	 indicações	 clínicas	 e	 é	 provável	 que	 as	 toxicidades	 locais
superem	os	benefícios	 teóricos.	Devido	ao	 seu	perfil	 lipídico,	L-AmB	são	 interage	bem
com	os	túbulos	renais,	o	que	leva	a	uma	preocupação	sobre	o	uso	da	formulação	lipídica,
em	 vez	 da	 AmB-D,	 quando	 usada	 para	 tratar	 doença	 fúngica	 urinária	 isolada.	 É
importante	considerar	que	existem	vários	patógenos	que	apresentam	resistência	natural	ou
funcional	 a	AmB,	 incluindo	Candida	 lusitaniae,	 espécies	 de	Trichosporon,	Aspergillus
terreus,	 espécies	 de	Fusarium	 e	Pseudallescheria	 boydii	 (Scedosporium	 apiospermum)
ou	Scedosporium	prolificans.
Azóis.	A	FDA	aprovou	 esta	 classe	de	 agentes	 sistêmicos	pela	 primeira	vez	 em	1981	 e	 é
dividida	 em	 imidazóis	 (cetoconazol),	 triazóis	 (fluconazol,	 itraconazol)	 e	 triazóis	 de
segunda	geração	 (voriconazol,	 posaconazol	 e	 isavuconazol),	 dependendo	do	número	de
átomos	de	nitrogênio	no	anel	azol.	Todos	os	azóis	atuam	ao	inibir	a	síntese	de	ergosterol
(14-desmetilação	 do	 esterol	 do	 citocromo	 P450	 [CYP]	 fúngico),	 necessário	 para	 a
integridade	da	membrana	celular	do	 fungo.	Enquanto	os	poliênicos	 são	 fungicidas	mais
rápidos,	 os	 azóis	 são	 fungistáticos	 contra	 leveduras	 e	 fungicidas	 contra	 bolores.
Entretanto,	é	importante	observar	que	cetoconazol	e	fluconazol	não	apresentam	atividade
contra	 bolores.	O	único	 imidazol	 sistêmico	 é	 o	 cetoconazol,	 que	 é	 ativo	principalmente
contra	espécies	de	Candida	e	está	disponível	em	formulação	oral.
O	fluconazol	é	ativo	contra	uma	faixa	mais	ampla	de	fungos	que	o	cetoconazol	e	 inclui
atividade	relevante	para	clínica	contra	Cryptococcus,	Coccidioides	e	Histoplasma.	Como
a	maioria	dos	outros	azóis,	fluconazol	exige	uma	dose	de	ataque	–	que	foi	bem	estudada
em	neonatos	 e	 é	 provável	 que	 seja	 necessária,	 embora	 não	 tenha	 sidocomprovado	 em
definitivo,	 em	 crianças.	 O	 fluconazol	 alcança	 concentrações	 relativamente	 elevadas	 em
urina	e	líquido	cerebrospinal	em	comparação	com	AmB	graças	a	sua	baixa	lipofilicidade,
com	 as	 concentrações	 urinárias	 muitas	 vezes	 tão	 elevadas	 que	 é	 possível	 o	 tratamento
contra	 patógenos	 considerados	 “resistentes”	 isolados	 apenas	 na	 urina.	 Fluconazol	 é	 o
agente	 antifúngico	 sistêmico	 mais	 ativo	 e	 seguro	 para	 o	 tratamento	 da	 maioria	 das
infecções	 por	Candida.	 Geralmente	Candida	 albicans	 é	 sensível	 a	 fluconazol,	 embora
alguma	resistência	seja	encontrada	em	muitas	espécies	que	não	Candida	albicans,	assim
como	 em	 C.	 albicans	 em	 crianças	 que	 foram	 repetidamente	 expostas	 a	 fluconazol.
Candida	 krusei	 tem	 resistência	 natural	 ao	 fluconazol	 e	 Candida	 glabrata	 apresenta
resistência	 dose-dependente	 ao	 fluconazol.	 Fluconazol	 está	 disponível	 em	 formulações
parenteral	 e	 oral	 (com	 biodisponilidade	 maior	 que	 90%)	 e	 foram	 produzidos	 dados
clínicos	 e	 farmacocinéticos	 para	 incluir	 os	 neonatos	 prematuros.	 A	 toxicidade	 é	 rara	 e
afeta	principalmente	o	fígado.
O	itraconazol	é	ativo	contra	uma	faixa	mais	ampla	de	fungos	e,	diferente	do	fluconazol,
inclui	bolores	como	Aspergillus.	Atualmente	está	disponível	na	apresentação	de	cápsula
ou	 solução	 oral	 (a	 forma	 intravenosa	 foi	 interrompida);	 a	 solução	 oral	 fornece
concentrações	 séricas	 maiores	 e	 mais	 consistentes	 do	 que	 as	 cápsulas	 e	 deve	 ser	 a
apresentação	 de	 escolha.	A	 absorção	 da	 solução	 oral	 de	 itraconazol	 é	 otimizada	 com	 o
estômago	 vazio	 e	 o	 monitoramento	 das	 concentrações	 séricas	 de	 itraconazol,	 como	 a
maioria	dos	antifúngicos	azóis,	é	o	fator	principal	no	manejo	do	tratamento.	Itraconazol	é
indicado	 para	 adultos	 como	 terapia	 de	 doença	 leve/moderada	 com	 blastomicose,
histoplasmose	e	outras.	Embora	este	fármaco	tenha	atividade	antifúngica,	não	é	indicado
como	 terapia	 primária	 contra	 aspergilose	 invasiva,	 visto	 que	 voriconazol	 é	 uma	 opção
muito	melhor.	Dados	farmacocinéticos	limitados	sobre	o	uso	do	itraconazol	em	crianças
estão	 disponíveis;	 mas	 ele	 não	 está	 aprovado	 pela	 US	 Food	 and	 Drug	 Administration
(FDA)	para	uso	pediátrico.	A	toxicidade	em	adultos	afeta	principalmente	o	fígado.
O	 voriconazol	 foi	 aprovado	 pela	 FDA	 em	2002,	 contudo,	 ainda	 não	 foi	 aprovado	 para
uso	em	crianças	com	menos	de	12	anos.	Não	obstante,	dados	farmacocinéticos	limitados
para	 crianças	 entre	 2	 e	 12	 anos	 estão	 incluídos	 na	 bula.	Voriconazol	 é	 um	derivado	 do
fluconazol,	e	tem	maior	penetração	nos	tecidos	e	no	líquido	cerebrospinal	em	relação	ao
fluconazol,	 além	 de	 um	 espectro	 antifúngico	 que	 inclui	 bolores.	 Enquanto	 a
biodisponibilidade	 do	 voriconazol	 em	 adultos	 é	 de	 aproximadamente	 96%,	 é	 de	 apenas
50%	 nas	 crianças,	 e	 os	 médicos	 devem	 acompanhar	 com	 cuidado	 as	 concentrações
mínimas	de	voriconazol,	em	especial	os	pacientes	que	usam	a	formulação	oral.	É	difícil
interpretar	 as	 concentrações	 séricas	 de	 voriconazol,	 devido	 à	 grande	 variabilidade
interpacientes,	mas	acompanhar	as	concentrações	é	essencial	ao	usar	este	fármaco,	como
todos	 os	 antifúngicos	 azóis,	 e	 especialmente	 importante	 em	 quadros	 de	 suspeita	 de
fracasso	 terapêutico	 ou	 possível	 toxicidade.	 A	 maioria	 dos	 especialistas	 indica	 as
concentrações	mínimas	de	voriconazol	 entre	1	e	2	μg/mℓ	 ou	maiores,	 o	 que	geralmente
excederia	 a	 concentração	 inibitória	mínima	 para	 o	 patógeno.	 Um	 ponto	 importante	 é	 a
aquisição	de	uma	concentração	mínima	acurada,	 obtida	pouco	 antes	da	dose	 seguinte	 e
não	 a	 obtida	 de	 um	 cateter	 durante	 a	 infusão	 do	 fármaco.	 Estas	 exigências	 mínimas
simples	 permitem	 a	 interpretação.	 A	 farmacocinética	 fundamental	 do	 voriconazol	 é
diferente	 entre	 adultos	 e	 crianças;	 em	 adultos,	 ele	 é	 metabolizado	 de	modo	 não	 linear,
enquanto	nas	crianças	seu	metabolismo	é	 linear.	As	crianças	precisam	de	doses	maiores
do	 fármaco	 e	 também	 apresentam	 uma	 janela	 terapêutica	 maior	 para	 administração.
Devido	à	 insatisfatória	 resposta	clínica	e	microbiológica	das	 infecções	por	Aspergillus	 a
AmB,	 atualmente,	 voriconazol	 é	 o	 tratamento	 de	 escolha	 para	 aspergilose	 invasiva	 e
muitas	outras	infecções	por	bolores.	As	infecções	por	zigomicetos	(p.	ex.,	mucormicose)
são	 resistentes	 a	 este	 fármaco.	 O	 voriconazol	 apresenta	 atividade	 contra	 a	 maioria	 das
espécies	de	Candida,	incluindo	as	que	são	resistentes	a	fluconazol,	mas	é	improvável	que
o	 substitua	 no	 tratamento	 de	 infecções	 por	Candida	 sensível	 a	 fluconazol.	 Entretanto,
existem	 relatos	 de	 crescente	 resistência	 de	 C.	 glabrata	 a	 voriconazol.	 Este	 fármaco
provoca	anomalias	do	campo	visual	temporárias	em	cerca	de	10%	dos	adultos	e	crianças.
A	hepatotoxicidade	é	rara,	e	ocorre	em	apenas	2	a	5%	dos	pacientes.	Ele	é	metabolizado
pelo	CYP	 (CYP2C19)	 e	polimorfismos	alélicos	na	população	demonstraram	que	alguns
pacientes	asiáticos	apresentam	concentrações	séricas	tóxicas	maiores	que	outros	pacientes.
Voriconazol	 também	 interage	 com	muitos	 fármacos	metabolizados	 de	modo	 semelhante
pelo	 citocromo	 P540,	 resultando	 em	 alterações	 profundas	 nas	 concentrações	 séricas	 de
muitos	fármacos	administrados	simultaneamente.
O	posaconazol,	um	derivado	do	itraconazol,	foi	aprovado	pela	FDA	em	2006,	mas	ainda
não	foi	aprovado	para	uso	em	crianças	menores	de	13	anos.	Recentemente	foi	aprovada
uma	 formulação	 em	 comprimido	 de	 liberação	 prolongada	 (novembro	 de	 2013)	 para
complementar	 a	 suspensão	 oral,	 e	 uma	 formulação	 intravenosa	 estará	 disponível	 no
futuro.	A	absorção	efetiva	da	suspensão	oral	depende	da	 ingestão	do	medicamento	com
alimentos,	 de	 preferência	 uma	 refeição	 rica	 em	 gordura;	 a	 formulação	 em	 comprimido
tem	melhor	absorção,	mas	esta	absorção	será	ainda	maior	com	alimento.	O	comprimido	é
recomendado	 se	 o	 paciente	 não	 conseguir	 ingerir	 o	 medicamento	 com	 alimentos.	 A
posologia	 pediátrica	 para	 posaconazol	 não	 foi	 totalmente	 determinada	 e	 requer	 a
orientação	de	um	especialista	em	antifúngico	para	uso	pediátrico.	A	atividade	in	vitro	do
posaconazol	contra	as	espécies	de	Candida	é	melhor	que	a	do	fluconazol	e	semelhante	à
do	 voriconazol.	 A	 atividade	 geral	 contra	 Aspergillus	 também	 é	 equivalente	 à	 do
voriconazol,	 mas	 é	 o	 primeiro	 triazol	 com	 atividade	 substancial	 contra	 zigomicetos,
incluindo	as	 espécies	de	Rhizopus	 e	Mucor,	 assim	 como	 atividade	 contra	Coccidioides,
Histoplasma	 e	 Blastomyces	 e	 os	 patógenos	 da	 feoifomicose.	 Este	 fármaco	 tem	 um
provável	 sucesso	 contra	 aspergilose	 invasiva,	 em	 especial	 em	 pacientes	 com	 doença
granulomatosa	 crônica,	 na	qual	 parece	que	o	voriconazol	 não	 é	 tão	 eficiente	 como	este
fármaco	 nesta	 população	 específica	 de	 pacientes	 por	 um	 motivo	 desconhecido.
Posaconazol	 é	 eliminado	 por	 glicuronidação	 hepática,	 mas	 inibe	 o	 sistema	 enzimático
CYP3A4,	 levando	 a	 muitas	 interações	 medicamentosas	 com	 outros	 fármacos
metabolizados	pela	P450.	Atualmente	é	aprovado	pela	FDA	para	profilaxia	de	 infecções
por	Candida	e	Aspergillus	em	adultos	de	alto	risco	e	para	o	tratamento	de	esofagite	por
Candida	em	adultos.
O	isavuconazol	é	um	novo	triazol	que	ainda	não	foi	aprovado	pela	FDA	para	uso	clínico
até	 o	 momento,	 mas	 poderá	 estar	 disponível	 como	 formulações	 oral	 e	 intravenosa.
Isavuconazol	 tem	 um	 espectro	 antifúngico	 semelhante	 ao	 voriconazol	 e	 tem	 alguma
atividade	contra	os	zigomicetos	(não	tão	potente	contra	zigomicetos	como	posaconazol).
Não	existem	dados	sobre	a	posologia	pediátrica	para	isavuconazol	até	o	momento.
Equinocandinas.	 Esta	 classe	 de	 agentes	 antifúngicos	 sistêmicos	 totalmente	 nova	 foi
aprovada	pela	FDA	pela	primeira	vez	em	2001.	As	equinocandinas	inibem	a	formação	da
parede	 celular	 (ao	 contrário	 de	 atuar	 sobre	 a	 membrana	 celular	 comoos	 poliênicos	 e
azóis)	ao	 inibir	de	forma	não	competitiva	a	1,3-glucano	sintase,	uma	enzima	encontrada
nas	 células	 dos	 fungos,	 mas	 inexistente	 nas	 células	 dos	 mamíferos.3	 Em	 geral,	 estes
agentes	são	muito	seguros,	visto	que	não	existe	beta-1,3-glucano	nos	seres	humanos.	As
equinocandinas	 não	 são	 metabolizadas	 pelo	 sistema	 CYP,	 assim	 poucas	 interações
medicamentosas	 são	 problemáticas,	 em	 comparação	 com	 os	 azóis.	 Não	 é	 necessário
ajustar	a	dose	no	caso	de	insuficiência	renal,	mas	é	necessário	reduzir	a	dose	em	caso	de
grave	disfunção	hepática.	Enquanto	 as	 três	 equinocandinas	disponíveis	 para	 clínica	 têm
parâmetros	 únicos	 e	 importantes	 de	 posologia	 e	 farmacocinética,	 incluindo	 penetração
limitada	 ao	 líquido	 cerebrospinal,	 em	 geral	 sua	 eficácia	 é	 equivalente.	 Ao	 contrário	 da
classe	 dos	 azóis,	 as	 equinocandinas	 são	 fungicidas	 contra	 leveduras,	 mas	 fungistáticas
contra	bolores.	A	atividade	fungicida	contra	as	leveduras	tem	elevado	as	equinocandinas
ao	 status	 de	 terapia	 preferida	 contra	 Candida	 em	 pacientes	 neutropênicos	 ou	 muito
doentes.	 A	maior	 eficácia	 da	 terapia	 combinada	 de	 equinocandinas	 e	 triazóis	 contra	 as
infecções	por	Aspergillus	não	está	clara,	com	resultados	diferentes	em	múltiplos	estudos
de	pequeno	porte	e	um	estudo	clínico	definitivo	demonstrando	que	não	há	benefício	claro
sobre	a	monoterapia	com	voriconazol.
A	 caspofungina	 recebeu	 aprovação	 da	 FDA	 para	 crianças	 entre	 3	meses	 a	 17	 anos	 em
2008	 para	 terapia	 empírica	 de	 possíveis	 infecções	 fúngicas	 em	 crianças	 febris,
neutropênicas;	tratamento	de	candidemia	assim	como	esofagite	por	Candida,	peritonite	e
empiema	e	terapia	de	salvação	da	aspergilose	invasiva.	A	posologia	de	caspofungina	em
crianças	 é	 calculada	 de	 acordo	 com	 a	 área	 da	 superfície	 corporal,	 com	 uma	 dose	 de
ataque	no	primeiro	dia	de	70	mg/m2,	seguida	pela	posologia	de	manutenção	diária	de	50
mg/m2.
A	 micafungina	 foi	 aprovada	 pela	 FDA	 para	 adultos	 em	 2005	 para	 o	 tratamento	 de
candidemia,	 esofagite	 por	Candida	 e	 peritonite	 e	 profilaxia	 de	 infecções	 por	Candida
para	receptores	de	transplante	de	células-tronco	e	em	2013	para	pacientes	pediátricos	de	4
anos	 ou	 mais.	 Estudos	 de	 eficácia	 nos	 grupos	 pediátricos	 estão	 em	 andamento,	 mas
alguns	dados	sobre	a	farmacocinética	destes	grupos	foram	publicados.4–6	A	posologia	da
micafungina	depende	da	idade,	visto	que	a	depuração	aumenta	drasticamente	nos	grupos
mais	jovens	(em	especial	os	neonatos),	necessitando	de	doses	maiores	para	crianças	mais
jovens.	As	doses	para	crianças	em	geral	são	de	2	a	4	mg/kg/dia,	e	os	neonatos	prematuros
com	doses	de	10	mg/kg/dia.
A	 anidulafundina	 foi	 aprovada	 pela	 FDA	 para	 adultos	 para	 candidemia	 e	 esofagite	 por
Candida	 em	 2006.	Como	 as	 outras	 equinocandinas,	 anidulafungina	 não	 é	metabolizada
pelo	 citocromo	P450	 e	 não	 tem	 interações	medicamentosas	 relevantes.	Dados	 limitados
sobre	 a	 eficácia	 clínica	 estão	 disponíveis	 para	 crianças,	 com	 alguns	 dados
farmacocinéticos	pediátricos	sugerindo	uma	posologia	com	base	no	peso	corporal.7
3. Como	as	Doses	dos	Antibióticos	São	Determinadas	a	Partir
dos	Dados	de	Suscetibilidade,	Farmacodinâmica	e	Desfechos
do	Tratamento
Fatores	envolvidos	nas	 recomendações	de	posologia.	Nossa	visão	sobre	como	usar	os
antimicrobianos	 está	 em	 constante	 mudança.	 À	 medida	 que	 a	 literatura	 publicada	 e	 a
nossa	 experiência	 com	 cada	 fármaco	 aumentam,	 nossas	 recomendações	 evoluem	 visto
que	 comparamos	 a	 eficácia,	 a	 segurança	 e	 os	 custos	 de	 cada	 fármaco	 no	 contexto	 dos
dados	atuais	e	anteriores.	Cada	novo	antibiótico	deve	demonstrar	algum	grau	de	eficácia	e
segurança	 antes	 de	 testarmos	 o	 tratamento	 nas	 crianças.	 Em	 alguns	 casos,	 toxicidade	 e
fracassos	clínicos	imprevistos	modificam	nossas	recomendações	iniciais.
As	considerações	importantes	em	qualquer	nova	recomendação	que	fazemos	incluem	(1)
as	sensibilidades	dos	patógenos	aos	antibióticos,	que	estão	constantemente	mudando,	são
diferentes	entre	as	regiões,	e	específicos	por	hospital	e	unidade;	(2)	as	concentrações	dos
antibióticos	 alcançadas	no	 local	da	 infecção	em	um	 intervalo	de	 administração	de	24	h;
(3)	 o	 mecanismo	 pelo	 qual	 os	 antibióticos	 exterminam	 as	 bactérias;	 (4)	 com	 que
frequência	a	dose	que	selecionamos	provoca	cura	clínica	e	microbiológica;	 (5)	com	que
frequência	 encontramos	 toxicidade	 e	 (6)	 a	 probabilidade	 de	 a	 exposição	 ao	 antibiótico
levar	a	resistência	a	este	na	criança	tratada	e	na	população	em	geral.
Sensibilidade.	 Os	 dados	 sobre	 sensibilidade	 (suscetibilidade)	 para	 cada	 patógeno
bacteriano	 contra	 uma	 ampla	 gama	 de	 antibióticos	 estão	 disponíveis	 a	 partir	 do
laboratório	 de	 microbiologia	 para	 praticamente	 todos	 os	 hospitais.	 Este	 antibiograma
ajuda	a	orientar	a	seleção	do	antibiótico	para	a	terapia	empírica.	Muitos	hospitais	podem
separar	 os	 resultados	 da	 cultura	 do	 paciente	 internado	 dos	 resultados	 do	 paciente
ambulatorial	e	muitos	podem	fornecer	os	dados	por	setor	do	hospital	(p.	ex.,	enfermaria
pediátrica	em	comparação	com	unidade	de	terapia	intensiva	neonatal	e	unidade	de	terapia
intensiva	de	adultos).	Os	dados	de	suscetibilidade	também	estão	disponíveis	por	região	e
país	 a	 partir	 de	 laboratórios	 de	 referência	 e	 laboratórios	 de	 saúde	 pública.	 As
recomendações	 feitas	neste	 livro	 refletem	os	padrões	gerais	de	suscetibilidade	existentes
nos	 EUA.	 Podem	 existir	 amplas	 variações	 para	 alguns	 patógenos	 em	 diferentes	 regiões
dos	EUA	e	no	mundo.
Concentrações	 do	 fármaco	 no	 local	 da	 infecção.	 Podemos	 medir	 a	 concentração	 do
antibiótico	presente	no	soro,	para	cada	fármaco.	Também	podemos	medir	diretamente	as
concentrações	em	locais	de	tecidos	específicos,	como	o	líquido	cerebrospinal	ou	o	líquido
da	orelha	média.	Como	é	necessário	o	antibiótico	 livre	(ou	seja,	não	 ligado	a	proteínas)
para	 exterminar	 os	 patógenos,	 também	 é	 importante	 calcular	 a	 quantidade	 de	 fármaco
livre	 disponível	 no	 local	 da	 infecção.	 Enquanto	 os	 métodos	 tradicionais	 de	medida	 de
antibióticos	se	voltam	para	as	concentrações	séricas	máximas	e	a	velocidade	com	que	os
fármacos	 são	 excretados,	 atualmente	 existem	 modelos	 complexos	 de	 distribuição	 e
eliminação	 de	 fármacos,	 não	 apenas	 para	 o	 soro,	 mas	 para	 outros	 compartimentos	 de
tecidos	também.	A	exposição	do	antibióticos	aos	patógenos	no	local	da	infecção	pode	ser
descrita	 de	 várias	 maneiras:	 (1)	 a	 porcentagem	 de	 tempo	 em	 um	 intervalo	 de
administração	de	24	h	que	as	concentrações	do	antibióticos	estão	acima	da	concentração
inibitória	 mínima	 (CIM;	 a	 concentração	 do	 antibiótico	 exigida	 para	 inibição	 do
crescimento	 de	 um	 microrganismo)	 no	 local	 da	 infecção;	 (2)	 a	 área	 matematicamente
calculada	abaixo	da	curva	de	concentração	sérica	em	relação	ao	tempo	(área	sob	a	curva,
AUC);	e	(3)	a	concentração	máxima	do	fármaco	alcançada	no	local	do	tecido	(Cmáx).	Pode
ser	calculada	uma	razão	do	valor	da	CIM	do	patógeno	em	questão	para	cada	um	destes
três	 valores	 e	 esta	 razão	 fornece	 mais	 informações	 úteis	 sobre	 a	 atividade	 do	 fármaco
específico	contra	um	patógeno	específico	do	que	apenas	olhar	para	a	CIM.	Isto	permite
que	comparemos	a	exposição	de	diferentes	antibióticos	(que	alcançam	concentrações	bem
diferentes	 nos	 tecidos)	 a	 um	 patógeno	 (em	 que	 a	 CIM	 para	 cada	 fármaco	 pode	 ser
diferente)	 e	 para	 comparar	 a	 atividade	 do	 mesmo	 antibiótico	 a	 muitos	 diferentes
patógenos.
Farmacodinâmica.	Os	dados	da	farmacodinâmica	fornecem	ao	médico	informações	sobre
como	 as	 bactérias	 patogênicas	 são	 exterminadas	 (ver	 Leitura	 sugerida).	 Os	 antibióticos
betalactâmicos	 tendem	 a	 erradicar	 as	 bactérias	 após	 uma	 exposição	 prolongada	 do
antibiótico	ao	patógeno	no	local	da	infecção,	em	geral,	expresso	como	a	porcentagem	de
tempo	 sobre	 um	 intervalo	 de	 administraçãoque	 o	 antibiótico	 está	 presente	 no	 local	 da
infecção	nas	concentrações	maiores	que	a	CIM	(%T	>	CIM).	Por	exemplo,	a	amoxicilina
precisa	estar	presente	no	local	da	infecção	pneumocócica	em	uma	concentração	acima	da
CIM	 durante	 apenas	 40%	 de	 um	 intervalo	 de	 administração	 de	 24	 h.	 É	 interessante
observar	que	nem	concentrações	maiores	de	amoxicilina	nem	exposição	mais	prolongada
aumentarão	substancialmente	a	 taxa	de	cura.	Por	outro	 lado,	a	atividade	da	gentamicina
contra	Escherichia	coli	baseia-se	principalmente	na	concentração	absoluta	do	antibiótico
livre	no	 local	da	 infecção.	Quanto	mais	antibiótico	puder	“chegar”	ao	 local	de	 infecção,
mais	 rapidamente	 é	 possível	 esterilizar	 o	 tecido;	 a	 única	 limitação	 é	 a	 toxicidade	 da
gentamicina.	Para	fluoroquinolonas	como	o	ciprofloxacino,	é	melhor	prever	a	exposição
do	antibiótico	com	base	na	área	sob	a	curva.
Avaliação	 dos	 desfechos	 clínicos	 e	 microbiológicos.	 Nos	 estudos	 clínicos	 de	 agentes
anti-infecciosos,	 a	maioria	 das	 crianças	 se	 cura,	mas	 algumas	 não.	 Para	 estas	 podemos
observar	 uma	 exposição	 inadequada	 do	 fármaco	 (ou	 seja,	 eliminação	 mais	 rápida	 do
fármaco	 em	 uma	 criança	 específica)	 ou	 infecção	 causada	 por	 um	 patógeno	 com	 CIM
muito	elevada.	Ao	analisar	os	sucessos	e	fracassos	com	base	nos	parâmetros	de	exposição
adequados	 já	 destacados	 (%T	>	CIM,	AUC	ou	Cmáx),	 relacionados	 com	CIM,	 podemos
observar	 com	 frequência	 um	 valor	 particular	 de	 exposição,	 acima	 do	 qual	 verificamos
uma	 taxa	 de	 cura	 muito	 elevada	 e	 abaixo	 do	 qual	 a	 taxa	 de	 cura	 cai	 rapidamente.
Conhecer	este	valor	desejado	(o	“ponto	crucial	da	exposição	ao	antibiótico”)	permite	que
calculemos	a	dose	que	definirá	o	 tratamento	de	 sucesso	na	maioria	das	 crianças.	É	 esta
dose	 que	 lhe	 oferecemos	 (se	 for	 o	 caso)	 como	 a	 que	 provavelmente	 vai	 curar	 seu
paciente.
Leitura	sugerida
Bradley	 JS,	 Garonzik	 SM,	 Forrest	 A,	 Bhavnani	 SM.	 Pharmacokinetics,
pharmacodynamics,	and	Monte	Carlo	simulation:	selecting	the	best	antimicrobial	dose	to
treat	an	infection.	Pediatr	Infect	Dis	J.	2010;29(11):1043-1046.	PMID:	20975453
4. Staphylococcus	aureus	Resistente	a	Meticilina	Contraído	na
Comunidade
Staphylococcus	 aureus	 resistente	 a	 meticilina	 contraído	 na	 comunidade	 (CA-MRSA)	 é
um	 patógeno	 da	 comunidade	 para	 as	 crianças	 (que	 também	 pode	 se	 espalhar	 de	 uma
criança	para	outra	nos	hospitais)	que	apareceu	pela	primeira	vez	em	meados	de	1990	nos
EUA	 e	 atualmente	 representa	 30	 a	 80%	 de	 todos	 os	 microrganismos	 isolados	 de
comunidade	em	várias	regiões	dos	EUA	(verifique	qual	a	sua	taxa	local	no	seu	laboratório
de	 microbiologia	 do	 hospital)	 e	 sua	 presença	 vem	 aumentando	 em	 muitas	 áreas	 pelo
mundo.	Este	CA-MRSA,	como	a	cepa	de	MRSA	associada	ao	hospital	que	era	prevalente
pelos	 últimos	 40	 anos,	 é	 resistente	 a	 meticilina	 e	 a	 todos	 os	 outros	 antibióticos
betalactâmicos,	 exceto	o	 antibiótico	 recém-aprovado	pela	 agência	norte-americana	Food
and	Drug	Administration	(FDA),	uma	cefalosporina	de	quinta	geração,	a	ceftarolina,	para
a	qual	existem	limitados	dados	pediátricos	publicados	sobre	farmacocinética,	segurança	e
eficácia	(como	os	de	agosto	de	2013).	Ao	contrário	das	cepas	antigas,	geralmente	o	CA-
MRSA	não	tem	genes	de	resistência	múltipla	a	antibióticos.	Entretanto,	existe	um	número
indeterminado	de	fatores	de	patogenicidade	que	tornam	o	CA-MRSA	mais	agressivo	que
seu	 antecessor	 na	 comunidade,	 o	 S.	 aureus	 suscetível	 a	 meticilina	 (MSSA).	 Embora
descrições	publicadas	da	doença	clínica	e	tratamento	do	S.	aureus	antigo	encontradas	em
livros-texto,	 literatura	médica	 e	 edições	mais	 antigas	 deste	 livro	 sejam	 precisas	 sobre	 o
MSSA,	 o	 CA-MRSA	 parece	 causar	 necrose	 tecidual	 mais	 significativa,	 maior	 resposta
inflamatória	 no	 hospedeiro,	 maior	 taxa	 de	 complicações	 e	 maior	 taxa	 de	 infecções
recorrentes	 em	 comparação	 com	 MSSA.	 A	 resposta	 à	 terapia	 com	 antibióticos	 não
betalactâmicos	 (p.	 ex.,	 vancomicina,	 clindamicina)	parece	 ser	 lenta,	 e	 não	 se	 sabe	 se	os
cursos	 mais	 longos	 dos	 agentes	 alternativos	 que	 parecem	 ser	 necessários	 para	 a	 cura
clínica	 ocorrem	 por	 causa	 de	 um	 patógeno	 mais	 difícil,	 mais	 bem	 adaptado	 e	 mais
resistente	ou	se	os	agentes	alternativos	não	são	tão	efetivos	contra	MRSA	como	os	agentes
betalactâmicos	são	contra	MSSA.
Terapia	para	CA-MRSA
A	vancomicina	(intravenosa	[IV])	é	o	suporte	principal	da	terapia	parenteral	das	infecções
por	MRSA	nas	últimas	quatro	décadas	e	continua	a	ter	atividade	contra	mais	de	98%	das
cepas	 isoladas	 das	 crianças.	 Foram	 relatados	 alguns	 casos	 de	 resistência	 e
“heterorresistência”	 (aumento	 moderado	 temporário	 de	 resistência	 com	 base	 no
espessamento	 das	 paredes	 celulares	 do	 estafilococo),	mais	 comumente	 nos	 adultos	 que
receberam	 terapia	 a	 longo	 prazo	 ou	 foram	 expostos	 múltiplas	 vezes	 a	 vancomicina.
Infelizmente,	 a	 resposta	 à	 terapia	 usando	 uma	 posologia	 padrão	 de	 vancomicina	 de	 40
mg/kg/dia	no	 tratamento	das	novas	cepas	de	CA-MRSA	não	 tem	 tido	o	mesmo	sucesso
que	no	passado	com	MSSA.	Os	dados	nos	adultos	sugerem	que	as	concentrações	séricas
mínimas	 de	 vancomicina	 no	 tratamento	 de	 infecções	 graves	 por	 CA-MRSA	 devem	 ser
mantidas	 na	 faixa	 de	 15	 a	 20	 μg/mℓ,	 o	 que	 frequentemente	 provoca	 toxicidade	 nos
adultos.	No	caso	das	crianças,	as	concentrações	séricas	mínimas	de	15	a	20	μg/mℓ	podem
ser	 alcançadas	 usando	 a	 “posologia	 para	 meningite”	 pediátrica	 de	 vancomicina	 de	 60
mg/kg/dia.	Embora	não	existam	dados	prospectivos	coletados	disponíveis,	parece	que	esta
posologia	 nas	 crianças	 é	 razoavelmente	 efetiva	 e	 não	 está	 associada	 ao	 grau	 de
nefrotoxicidade	 observado	 nos	 adultos.	 Para	 vancomicina,	 as	 razões	 da	 área	 sob	 a
curva/concentração	 inibitória	mínima	 (CIM)	que	mais	 bem	preveem	um	desfecho	bem-
sucedido	são	aquelas	em	torno	de	400,	que	são	alcançadas	para	cepas	de	CA-MRSA	com
valores	de	CIM	in	vitro	de	1	ou	menos,	mas	são	difíceis	de	serem	alcançadas	para	cepas
com	2	μg/mℓ	ou	mais.2	As	cepas	com	valores	de	CIM	de	4	μg/mℓ	ou	maiores	devem	ser
consideradas	 resistentes	 à	 vancomicina.	 Na	 posologia	 maior	 para	 o	 tratamento	 de
“meningite”,	 deve-se	 acompanhar	 a	 função	 renal	 quanto	 o	 desenvolvimento	 de
toxicidade.
A	clindamicina	(oral	[VO]	ou	IV)	é	ativa	contra	aproximadamente	70	a	90%	das	cepas,	com
maior	variabilidade	geográfica	(novamente,	verifique	com	o	laboratório	do	seu	hospital).
A	 dose	 para	 as	 infecções	 moderadas	 a	 graves	 é	 de	 30	 a	 40	 mg/kg/dia,	 em	 três	 doses
divididas,	 usando	 a	 mesma	 dose	 em	 mg/kg	 VO	 ou	 IV.	 A	 clindamicina	 não	 é	 tão
bactericida	 quanto	 a	 vancomicina,	 mas	 alcança	 concentrações	 mais	 elevadas	 nos
abscessos.	Algumas	 cepas	 de	CA-MRSA	 são	 suscetíveis	 a	 clindamicina	 no	 teste	 inicial,
mas	 têm	 resistência	 induzível	 a	 clindamicina	 que	 geralmente	 é	 avaliada	 pelo	 “teste	 D”.
Dentro	 de	 cada	 população	 destes	 microrganismos	 CA-MRSA,	 um	 microrganismo	 raro
terá	uma	mutação	que	permite	a	resistência	constante	(em	vez	da	induzida).	Embora	ainda
seja	controverso,	a	clindamicina	é	a	terapia	eficiente	para	infecções	que	têm	uma	carga	de
microrganismos	 relativamente	 baixa	 (celulite,	 pequenos	 abscessos)	 e	 é	 improvável	 que
esta	carga	contenha	estes	mutantes.	Infecções	com	uma	carga	elevada	de	microrganismos
(empiema)	podem	 ter	maior	 risco	de	 falha	 terapêutica	contra	cepas	positivas	no	 teste	D
(visto	 que	 a	 probabilidade	 de	 ter	 microrganismos	 resistentes	 é	 maior,	 dada	 a	 maior
população)	e	a	clindamicina	não	deve	ser	prescrita	como	agente	preferido.
A	 clindamicina	 é	 prescrita	 para	 tratar	 a	 maioria	 de	 infecções	 por	 CA-MRSA	 que	 não
apresentam	risco	de	morte	e	se	a	criança	responder,	a	terapia	intravenosa	pode	ser	trocada
para	oral	(embora	a	solução	oral	não	seja	muito	bem	tolerada).	A	enterocolitecausada	por
Clostridium	 difficile	 é	 uma	 preocupação	 por	 ser	 uma	 complicação	 associada	 a
clindamicina;	 entretanto,	 apesar	 do	 aumento	 no	 uso	 de	 clindamicina	 nas	 crianças	 na
última	década,	não	existem	relatos	recentes	publicados	sobre	aumento	relevante	na	clínica
nesta	taxa	de	complicação	nas	crianças.
Trimetoprima/Sulfametoxazol	 (TMP/SMX)	 (VO,	 IV)	 é	 ativo	 contra	 CA-MRSA	 in	 vitro.
Novos	dados	comparativos	prospectivos	sobre	o	 tratamento	de	 infecções	da	pele	e	suas
estruturas	 (IDWeek,	 outubro	 de	 2013)	 em	 adultos	 e	 crianças	 documentaram	 eficácia
equivalente	 à	 da	 clindamicina.	 Considerando	 a	 atual	 ausência	 de	 informações
prospectivas	 comparativas	 em	 bacteriemia,	 pneumonia	 e	 osteomielite	 causadas	 por
MRSA,	TMP/SMX	não	deve	ser	usado	na	rotina	para	tratar	estas	infecções	mais	graves.
A	 linezolida	 (VO,	 IV),	 ativa	 contra	 praticamente	 100%	 das	 cepas	 de	 CA-MRSA,	 é	 uma
alternativa	 razoável,	 mas	 é	 considerada	 bacteriostática	 e	 tem	 toxicidade	 hematológica
relativamente	 frequente	 em	 adultos	 (neutropenia,	 trombocitopenia)	 e	 toxicidade
neurológica	 rara	 (neuropatia	 periférica,	 neurite	 óptica),	 particularmente	 quando	 usada
para	cursos	de	2	semanas	ou	mais	 longos	(deve-se	verificar	uma	contagem	completa	de
células	 do	 sangue	 toda	 semana	 ou	 a	 cada	 2	 semanas	 nas	 crianças	 que	 recebem	 terapia
prolongada	 com	 linezolida).	 Sua	 patente	 ainda	 está	 vigorando,	 então	 o	 custo	 é
substancialmente	maior	que	o	da	clindamicina	ou	da	vancomicina.
A	 daptomicina	 (IV),	 aprovada	 pela	 FDA	 para	 adultos	 com	 infecções	 na	 pele	 e
bacteriemia/endocardite,	é	uma	nova	classe	de	antibióticos,	um	lipopeptídio,	e	é	altamente
bactericida	 ao	 despolarizar	 a	 membrana	 celular	 bacteriana.	 A	 daptomicina	 deve	 ser
considerada	 para	 o	 tratamento	 destas	 infecções	 nos	 casos	 de	 fracasso	 com	 outros
antibióticos	 mais	 bem	 estudados.	 Entretanto,	 este	 fármaco	 demonstrou	 resultados
relativamente	 ruins	 no	 tratamento	 de	 adultos	 com	pneumonia	 contraída	 na	 comunidade
graças	a	sua	ligação	ao	surfactante	presente	nos	pulmões.	Os	estudos	do	uso	em	crianças
para	infecções	de	pele,	bacteriemia	e	osteomielite	estão	em	andamento.
Tigeciclina	e	fluoroquinolonas	apresentam	ambas	atividade	in	vitro,	mas	em	geral	não	são
recomendadas	 para	 crianças	 se	 outros	 agentes	 estiverem	 disponíveis	 e	 forem	 tolerados,
por	causa	da	potencial	toxicidade	para	crianças	com	tetraciclinas	e	fluoroquinolonas.
A	ceftarolina,	uma	cefalosporina	de	quinta	geração	para	adultos	com	infecções	da	pele	e
suas	 estruturas	 (incluindo	 CA-MRSA)	 e	 pneumonia	 contraída	 na	 comunidade,	 é	 o
primeiro	antibiótico	betalactâmico	aprovado	pela	FDA	que	foi	quimicamente	modificado
para	ser	capaz	de	se	ligar	à	proteína	alterada	do	MRSA	(PBP2a)	que	confere	resistência	a
todos	 os	 outros	 betalactâmicos.	 A	 cobertura	 contra	 microrganismos	 gramnegativos	 é
semelhante	 à	 da	 cefotaxima,	 sem	 atividade	 contra	 Pseudomonas.	 Até	 agosto	 de	 2013,
foram	coletados	dados	sobre	a	farmacocinética	em	crianças	em	todas	as	faixas	etárias	e	os
estudos	para	 infecções	da	pele	 e	 suas	 estruturas	 e	 pneumonia	 contraída	na	 comunidade
estão	em	andamento.	A	eficácia	e	o	perfil	de	toxicidade	nos	adultos	é	o	que	seria	esperado
para	a	maioria	das	cefalosporinas.
A	 terapia	 combinada	 para	 infecções	 graves,	 com	 vancomicina	 e	 rifampicina	 (para
abscessos	 profundos)	 ou	 vancomicina	 e	 gentamicina	 (para	 bacteriemia)	 é	 usada	 com
frequência,	mas	 não	 existem	 dados	 sobre	 aumento	 da	 eficácia	 sobre	 a	 terapia	 com	 um
único	antibiótico.	Alguns	especialistas	usam	vancomicina	e	clindamicina	combinadas,	em
particular	em	crianças	com	um	quadro	clínico	de	choque	 tóxico	 (com	clindamicina,	um
agente	 ribossômico,	 teoricamente	 reduz	 a	 produção	 de	 toxina	 mais	 rapidamente	 que	 a
vancomicina),	 mas	 não	 existem	 dados	 disponíveis	 no	 momento	 para	 comparar	 um
antibiótico	com	o	outro	para	CA-MRSA,	deixando	apenas	uma	combinação	contra	outra.
As	 recomendações	 para	 o	 tratamento	 de	 infecções	 estafilocócicas	 são	 fornecidas	 para
duas	situações	no	Capítulo	6:	padrão	(p.	ex.,	MSSA)	e	CA-MRSA.	As	culturas	devem	ser
feitas	sempre	que	for	possível.	Se	as	culturas	demonstrarem	MSSA,	então	os	antibióticos
contra	 CA-MRSA	 devem	 ser	 interrompidos,	 dando	 continuidade	 aos	 agentes
betalactâmicos	preferidos,	 como	a	 cefalexina.	Os	 testes	 rápidos	 se	 tornaram	disponíveis
para	identificação	de	CA-MRSA	algumas	horas	depois	da	obtenção	de	uma	amostra,	em
vez	de	levar	1	a	3	dias	para	ler	a	cultura.
Infecções	graves	 e	potencialmente	 fatais.	 Se	 houver	CA-MRSA	na	 sua	 comunidade,	 a
terapia	 empírica	 para	 infecções	 estafilocócicas	 presumidas	 que	 sejam	 potencialmente
fatais	 ou	 infecções	 para	 as	 quais	 qualquer	 risco	 de	 fracasso	 seja	 inaceitável	 (p.	 ex.,
meningite)	 devem	 seguir	 as	 recomendações	 para	 CA-MRSA	 e	 incluir	 alta	 dose	 de
vancomicina,	 clindamicina	 ou	 linezolida,	 assim	 como	 nafcilina	 ou	 oxacilina	 (os
antibióticos	 betalactâmicos	 são	 considerados	 melhores	 do	 que	 a	 vancomicina	 ou	 a
clindamicina	para	MSSA).
Infecções	moderadas.	 Se	 você	 vive	 em	um	 local	 com	 incidência	maior	 que	 10%	de	S.
aureus	 resistente	 a	 meticilina,	 considere	 usar	 as	 recomendações	 sobre	 CA-MRSA	 para
crianças	hospitalizadas	com	infecções	estafilocócicas	presumidas	de	qualquer	gravidade	e
inicie	a	terapia	empírica	com	clindamicina	(em	geral	ativo	contra	>	90%	de	CA-MRSA),
vancomicina	 ou	 linezolida	 IV.	 A	 terapia	 empírica	 padrão	 ainda	 pode	 ser	 prescrita	 para
infecções	menos	graves	nestas	 regiões,	considerando	que	uma	pequena	porcentagem	de
crianças	que	 já	estejam	 infectadas	pelo	CA-MRSA	pode	não	 responder	à	 terapia	padrão
para	MSSA.
No	 caso	 de	 abscessos	 de	 pele	 e	 suas	 estruturas,	 a	 drenagem	 do	 abscesso	 parece	 ser
completamente	 curativa	 em	 algumas	 crianças	 e	 pode	 ser	 que	 os	 antibióticos	 não	 serão
necessários	após	incisão	e	drenagem.
Infecções	 leves.	Para	 infecções	estafilocócicas	não	graves,	presumidas,	em	regiões	com
CA-MRSA	 significativo,	 a	 terapia	 tópica	 empírica	 com	 a	 pomada	 de	 mupirocina	 ou
retapamulina	 ou	 terapia	 oral	 com	 trimetoprima/sulfametoxazol	 ou	 clindamicina	 são	 os
preferidos.	Para	 crianças	mais	velhas,	 a	doxiciclina	 e	 a	minociclina	 também	são	opções
com	base	nos	dados	sobre	o	uso	em	adultos.	Novamente,	usar	a	terapia	empírica	padrão
com	eritromicinas,	cefalosporinas	orais	ou	amoxicilina/clavulanato	pode	ser	aceitável	em
áreas	 com	 baixa	 prevalência	 de	 CA-MRSA	 e	 alta	 probabilidade	 de	 MSSA	 como	 o
patógeno	 estafilocócico	 local,	 para	 os	 quais	 estes	 antimicrobianos	 são	 habitualmente
efetivos.
Infecções	 recorrentes.	Para	crianças	com	 infecções	problemáticas,	 recorrentes,	nenhum
dado	coletado	bem	estudado	de	maneira	prospectiva	 fornece	uma	solução.	Banhos	com
água	sanitária	(meio	copo	de	água	sanitária	em	um	quarto	de	banheira	cheia3)	parece	ser
capaz	de	reduzir	 temporariamente	o	número	de	microrganismos.	Banho	com	clorexidina
(um	desinfetante	de	pele	antibacteriano	pré-operatório)	diariamente	ou	algumas	vezes	na
semana	fornece	atividade	anti-MRSA	tópica	por	algumas	horas	após	o	banho.	A	pomada
nasal	 de	mupirocina	 criada	para	 erradicar	 a	 colonização	 também	pode	 ser	 usada.	Todas
estas	medidas	têm	vantagens	e	desvantagens	e	precisam	ser	usadas	junto	com	as	medidas
ambientais	 (p.	 ex.,	 lavar	 as	 toalhas	 com	 frequência,	 usar	 sanitizadores	 de	 mãos,	 não
compartilhar	 itens	 de	 vestuário).	 Pode	 ser	 encontrada	 uma	 orientação	 útil	 no	 site	 do
Centers	for	Disease	Control	and	Prevention,	www.cdc.gov/mrsa.
O	 futuro.	 Vários	 novos	 antibióticos	 estão	 em	 fase	 de	 estudos	 clínicos	 para	 adultos,
incluindo	 várias	 oxazolidinonas,	 glicopeptídios	 e	 lipopeptídios	 com	 vantagens	 sobre	 os
fármacos	já	aprovados	em	atividade,	segurança	ou	regimes	posológicos.	É	importantever
como	estes	fármacos	se	comportam	nos	adultos	antes	de	recomendá-los	para	as	crianças.
Até	o	momento	não	existem	vacinas	contra	infecções	por	estafilococos.	Também	estão	em
investigação	imunoglobulina	e	anticorpos	com	atividade	contra	CA-MRSA.
http://www.cdc.gov/mrsa
5.
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Terapia	Antimicrobiana	para	Recém-nascidos
NOTAS
Nos	EUA	 os	 dados	 coletados	 prospectivamente	 em	 recém-nascidos	 continuam	 sendo
disponibilizados,	 graças	 em	 grande	 parte	 à	 legislação	 federal	 (incluindo	 o	 Food	 and
Drug	 Administration	 Safety	 and	 Innovation	 Act	 de	 2012,	 que	 obriga	 estudos	 em
neonatos).	 Em	 casos	 de	 dados	 inadequados,	 as	 doses	 sugeridas	 são	 baseadas	 na
eficácia,	na	segurança	e	nos	dados	farmacológicos	de	crianças	mais	velhas	ou	adultos.
Eles	podem	não	ser	responsáveis	pelo	efeito	das	alterações	no	desenvolvimento	(efeito
da	ontogenia)	no	metabolismo	do	fármaco	que	ocorrem	durante	os	primeiros	meses	de
vida	 e	 em	 recém-nascidos	 prematuros	 e	 a	 termo.1	 Estes	 valores	 podem	 variar	muito,
sobretudo	para	o	recém-nascido	prematuro	instável.	A	terapia	oral	convalescente	para
infecções	 em	 neonatos	 não	 foi	 bem	 estudada,	mas	 pode	 ser	 usada	 com	 cuidado	 em
infecções	 que	 não	 sejam	potencialmente	 fatais,	 em	 famílias	 que	 sigam	 as	 orientações
dadas	pelos	profissionais	de	saúde	e	com	pronto	acesso	aos	cuidados	médicos2
As	doses	do	antibiótico	e	os	intervalos	de	administração	recomendados	são	fornecidos
nas	tabelas	no	final	deste	capítulo
Reação	adversa	a	fármacos:	Os	neonatos	não	devem	receber	ceftriaxona	intravenosa
(IV)	enquanto	estiverem	recebendo	 formulações	contendo	cálcio	por	via	 intravenosa,
incluindo	 nutrição	 parenteral	 pelos	 mesmos	 cateteres	 de	 infusão	 ou	 mesmo	 por
cateteres,	visto	que	já	ocorreram	reações	fatais	com	precipitados	de	ceftriaxona-cálcio
nos	 pulmões	 e	 rins	 dos	 neonatos.	 Não	 existem	 dados	 sobre	 as	 interações	 entre
ceftriaxona	 IV	 e	 produtos	 contendo	 cálcio	 orais	 ou	 entre	 ceftriaxona	 intramuscular	 e
produtos	contendo	cálcio	por	via	oral	ou	IV.	As	 informações	atuais	estão	disponíveis
no	 site	 eletrônico	 da	 agência	 norte-americana	 Food	 and	 Drug	 Administration.3	 A
cefotaxima	 é	 preferida	 para	 neonatos	 em	 relação	 à	 ceftriaxona	 nos	 casos	 de
hiperbilirrubinemia4
Abreviaturas:	 ABLC,	 complexo	 lipídico	 da	 anfericina;	 AmB,	 anfotericina	 B;
amox/clav,	 amoxicilina/clavulanato;	 ASC,	 área	 de	 superfície	 corporal;	 CMV,
citomegalovírus;	 CUGM,	 cistouretrografia	 miccional;	 DI,	 doenças	 infecciosas;	 div.,
dividido;	 DPC,	 doença	 pulmonar	 crônica;	 ECN,	 enterocolite	 necrosante;	 ESBL,
betalactamase	de	amplo	espectro;	FDA,	Food	and	Drug	Administration;	FEC-G,	 fator
estimulante	 de	 colônia	 de	 granulócitos;	 GBS,	 estreptococos	 do	 grupo	 B;	 GI,
gastrintestinal;	HSV,	herpes-vírus	simples;	IC,	idade	cronológica;	IG,	idade	gestacional;
IM,	 intramuscular;	 ITU,	 infecção	 urinária;	 IV,	 intravenoso;	 IVIG,	 imunogobulina
intravenosa;	 L-AmB,	 AmB	 lipossomal;	 LCS,	 líquido	 cerebrospinal;	 MRSA,
Staphylococcus	aureus	 resistente	 a	meticilina;	MSSA,	S.	aureus	 sensível	 a	meticilina;
NPV,	 nevirapina;	 OMA,	 otite	 média	 aguda;	 OMEC,	 oxigenação	 por	 membrana
extracorpórea;	PCR,	reação	em	cadeia	da	polimerase;	pip/tazo,	piperacilina/tazobactam;
RPR,	reagina	plasmática	rápida;	RSV,	vírus	sincicial	respiratório;	SNC,	sistema	nervoso
central;	ticar/clav,	ticarcilina/clavulanato;	TIG,	imunoglobulina	antitetânica;	TMP/SMX,
trimetoprima/sulfametoxazol;	 UTIN,	 unidade	 de	 terapia	 intensiva	 neonatal;	 VDRL,
Venereal	Disease	Research	Laboratories;	VO,	via	oral;	ZDV,	zidovudina.
A.	Terapia	recomendada	para	doenças	selecionadas	em	recém-nascidos
Doença Terapia	(grau	de	evidência)
Ver	na	Tabela	5B-D	a	posologia	para	neonatos
Comentários
Citomegalovírus 	 	
Congênito5–8
Valganciclovir	oral	em	uma	dose	de	16	mg/kg/dia	VO	2	vezes/dia	durante
6	meses8	(AI);	ganciclovir	intravenoso	6	mg/kg/dia	IV	12/12	h	pode
ser	prescrito	para	algumas	ou	todas	as	seis	primeiras	semanas	de
terapia	se	a	terapia	oral	for	contraindicada	(p.	ex.,	enterocolite
necrosante,	prematuridade	extrema)	(AII).
Benéfico	para	os	desfechos	de	perda
auditiva	e	desenvolvimento
neurológico	(AI).	Tratamento
recomendado	para	os	neonatos	com
CMV	congênito	sintomático,	com	ou
sem	envolvimento	associado	do	SNC.
Neutropenia	em	20%	(valganciclovir	oral)
a	68%	(ganciclovir	IV)	dos	lactentes
na	terapia	a	longo	prazo	(responde	a
FEC-G	ou	interrupção	da	terapia).
Tratamento	para	CMV	congênito	deve
ser	iniciado	no	primeiro	mês	de	vida.
CMV-IVIG	não	é	recomendada.
Perinatal	ou	contraído	no
pós-natal7
Ganciclovir	12	mg/kg/dia	IV	div.	a	cada	12	h	durante	14	a	21	dias	(AIII)
Recomendado	apenas	para	doença
aguda	grave	com	pneumonia,
hepatite,	encefalite	ou
trombocitopenia	persistente.	Observar
possível	recaída	após	terminar	a
terapia	(AIII).
Conjuntivite
Chlamydia9–12
Azitromicina	VO	durante	5	dias	(AII)	ou	etilsuccinato	de	eritromicina	VO
durante	10	a	14	dias	(AII)
Macrolídeos	orais	são	preferidos	para
evitar	o	desenvolvimento	de
pneumonia;	associação	de
eritromicina	e	estenose	pilórica	nos
primeiros	meses	de	vida.13
Alternativas:	sulfonamidas	orais	podem
ser	prescritas	após	o	período	neonatal
imediato	para	lactentes	que	não
toleram	eritromicina.
Gonocócica14–18
Ceftriaxona	25	a	50	mg/kg	(máx.	125	mg)	IV,	IM	uma	vez	(AI)	(pode	ser
usado	tratamento	mais	longo	para	casos	graves)
Irrigação	dos	olhos	com	solução	salina.
Alternativa:	a	ceftriaxona	pode	ser
prescrita	para	recém-nascidos	com
hiperbilirrubinemia.
Investigar	se	existe	infecção
concomitante	por	Chlamydia.
Todos	os	recém-nascidos	cujas	mães
tenham	infecção	gonocócica	não
tratada	(independente	dos	sinais	e
sintomas)	precisam	de	terapia.
Cefixima	e	ciprofloxacino	não	são	mais
recomendados	para	a	terapia
materna	empírica.
Staphylococcus	aureus19–21
Terapia	tópica	é	suficiente	para	as	formas	leves	de	infecção	por	S.	aureus
(AII),	mas	a	terapia	oral	ou	IV	pode	ser	considerada	para	conjuntivite
moderada	a	grave.
MSSA:	oxacilina/nafcilina	IV	ou	cefazolina	(para	infecções	exceto	no	SNC)
IM,	IV	durante	7	dias.
MRSA:	vancomicina	IV	ou	clindamici	na	IV,	VO.
Colírio	ou	pomada	oftálmica	de
neomicina	ou	eritromicina	(BIII).
Não	existem	dados	prospectivos	sobre	a
conjuntivite	por	MRSA	(BIII).
Cefalexina	VO	para	formas	leves	a
moderadas	de	doença	causada	por
MSSA.
Resistência	crescente	do	S.	aureus	com
formulação	oftálmica	de
ciprofloxacino/levofloxacino	(AII).
Pseudomonas	aeruginosa22–24
Ceftazidima	IM,	IV	e	tobramicina	IM,	IV	durante	7	a	10	dias	(alternativas:
meropeném,	cefepima,	pip/tazo)	(BIII)
Colírios	ou	pomadas	oftálmicas	contendo
aminoglicosídio	ou	polimixina	B	como
terapia	adjuvante.
Outras	bactérias	gram-
negativas
Colírio	ou	pomadas	oftálmicas	contendo	aminoglicosídio	ou	polimixina	B
(AII)
Terapia	sistêmica	em	caso	de	infecção	moderada	a	grave,	ou	não
responsivo	à	terapia	tópica	(AII)
A	duração	da	terapia	depende	do	curso
clínico	e	pode	ser	de	apenas	5	dias	se
o	quadro	clínico	desaparecer.
Infecção	pelo	herpes-vírus	simples
Infecção	do	SNC	e	doença
disseminada25–27
Aciclovir	IV	durante	21	dias	(AII)	(se	houver	comprometimento	ocular,
ADICIONAR	as	preparações	tópicas	de	trifluridina	1%,
iododesoxiuridina	0,1%	ou	gel	oftálmico	de	ganciclovir	0,15%)	(AII)
Se	houver	comprometimento	do	SNC,
realizar	PCR	do	HSV	no	LCS	próximo
de	21	dias	de	terapia	e	continuar
aciclovir	até	a	PCR	ser	negativa.
AST/ALT	séricas	podem	ajudar	a
identificar	uma	infecção	disseminada
inicial.
Foscarnete	para	doença	resistente	a
aciclovir.
Supressão	com	aciclovir	VO	(300
mg/m2/dose	2	vezes/dia)	durante	6
meses	recomendada	após	terapia
parenteral	(AI).28
Monitorar	a	ocorrência	de	neutropenia
durante	a	terapia	supressiva.
Lesões	na	pele,	nos	olhos	ou
na	boca25–27
Aciclovir	IV	por	14	dias	(AII)	(se	houver	lesões	oculares,	ADICIONAR	as
preparações	tópicas	de	trifluridina	1%,	iododesoxiuridina	0,1%	ou	gel
oftálmico	de	ganciclovir	0,15%)	(AII).
Obter	PCR