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Imunologia Geral e Clínica Aplicada à Farmácia Responsável pelo Conteúdo: Prof.ª Me. Ana Carolina Alves Rocha Revisão Textual: Prof.ª Dr.ª Luciene Oliveira da Costa Granadeiro Fundamentos de Imunologia Fundamentos de Imunologia • Reconhecer os princípios gerais da imunologia e identificar os órgãos e células do sistema imune; • Distinguir e conceituar imunidade inata e adaptativa, bem como as células envolvidas; • Definir os tipos de antígeno; • Distinguir e classificar a estrutura e a função dos anticorpos. OBJETIVOS DE APRENDIZADO • Origem do Estudo da Imunologia; • Princípios Gerais da Imunologia; • Órgãos e Células do Sistema Imunológico; • Características da Imunidade; • Imunidade Inata; • Imunidade Adaptativa; • Antígenos e Anticorpos. UNIDADE Fundamentos de Imunologia Origem do Estudo da Imunologia Desde antes da era cristã, a varíola era uma das enfermidades mais mortais. Essa doença, que causava fortes diarreias, úlceras na pele e hemorragias fatais, espalhou-se pelos vários continentes do mundo. No século XVIII, apenas na Europa, cerca de 400 mil pessoas morriam todos os anos de varíola, independentemente se eram ricos ou pobres. Mas, em 1789, no interior da Inglaterra, um médico chamado Edward Jenner observou que as vacas desenvolviam nas tetas feridas similares (varíola bovina) às causadas pela varíola humana. E isso lhe chamou a atenção! As feridas estavam con- taminando os ordenhadores, que desenvolviam inflamação nas mãos. O médico também percebeu que as pessoas curadas da varíola bovina não desenvol- viam a varíola humana, mesmo se elas entrassem em contato com pessoas infectadas. Em 1796, Jenner resolveu fazer um teste: recolheu pus das mãos de uma orde- nhadora que havia desenvolvido a doença de origem bovina e aplicou em James Phipps, um menino saudável de oito anos (Figura 1). James desenvolveu a varíola de forma branda e ficou curado rapidamente. Cerca de dois meses depois, Jenner inoculou em James líquido de uma ferida de varíola humana. O menino não adoe- ceu, o que, na prática, significava que ele estava imune. Figura 1 – Edward Jenner inocula o líquido de uma ferida de varíola humana em um garoto de 8 anos Fonte: Wikimedia Commons Que o nome vacina foi originada da vaca? Saiba mais em: https://bit.ly/2WGHq4v Para comprovar a eficácia de seu método, Jenner realizou inoculações em outras crianças, entre elas, seu filho. Em 1798, seu trabalho foi reconhecido pela comuni- dade científica. Assim, estava criada a vacina contra a varíola, que só foi completa- mente erradicada em 1977. 8 9 Princípios Gerais da Imunologia A imunologia estuda as reações do sistema imunológico humano contra: a) orga- nismos invasores, como bactérias, vírus, fungos e parasitas; b) alergias causadas por fatores ambientais, como alimentos, plantas, medicamentos, cosméticos e produtos de limpeza, entre outros; e c) o próprio corpo humano, no caso de doenças autoimunes, como lúpus, artrite reumatoide e esclerose múltipla. Além disso, a imunologia também pesquisa formas de usar células do sistema imune para combater doenças, entre elas, o câncer. Esse tipo de tratamento é chamado de terapia celular. Em 2019, o Brasil desenvolveu um tratamento que devolveu a vida a um paciente com câncer terminal. Acesse o site e saiba mais: https://bit.ly/36cbQP6 O sistema imunológico identifica quando o corpo recebe sangue, órgãos ou parte de órgãos de outras pessoas, podendo iniciar uma reação de rejeição. Então, uma das frentes de pesquisa da imunologia visa impedir essa reação, que em muitos casos pode comprometer o sucesso de um transplante ou transfusão de sangue. Outra característica do sistema imunológico é a capacidade de distinguir células, órgãos, proteínas e hormônios que naturalmente compõem o corpo humano do que são ameaças externas. Isso evita que o sistema imunológico ataque o próprio corpo. A exceção para esses casos são as chamadas doenças autoimunes, que ocorrem quando há falhas nessa distinção. O corpo humano se defende de ataques de maneira gradual. A primeira barreira é a pele, maior órgão do sistema imunológico. Caso ela seja penetrada, a próxima defesa é feita por um exército de células, os fagócitos, que vão tentar destruir o agente invasor. Caso os fagócitos não eliminem o invasor, uma nova frente de defesa mais específica precisará ser ativada. Durante a fagocitose, o patógeno será digerido em pequenos fragmentos, os chamados antígenos. Ainda no interior da célula, esses frag- mentos serão acoplados em proteínas chamadas MHC Classe II, que irão expressar o antígeno, apresentando-o aos linfócitos T helper (Figura 2). Fagócitos: são células responsáveis por digerir micro-organismos estranhos ao corpo, exterminando-os. Esse processo é chamado de fagocitose. Também são responsáveis por expressar antígenos. Patógeno: micro-organismo capaz de provocar infecção. Expressar: levar para fora da célula moléculas de MHC que foram produzidas em seu interior a partir do antígeno. 9 UNIDADE Fundamentos de Imunologia FAGOCITOSE 4. Célula Apresentadora de Antígeno (APC) Receptor MHC Classe II Partícula do patógeno Célula T helper (célula laranja) 3. Ocorre fusão dos lisossomos com o fagossomo 2. O patógeno é ingerido pelo fagócito 1. Ligação com o patógeno Fagócito Patógeno Figura 2 – Apresentação de antígenos pelo fagócito Fonte: Adaptado de Getty Images Assista a este vídeo e entenda como funciona o mecanismo de apresentação de antígeno pelos fagócitos. Acesse: https://youtu.be/Bgd1qxQ0Dh4 Uma das formas de o sistema imunológico se comunicar com as células, infor- mando se existe uma invasão ou onde ela está ocorrendo, é por meio da secreção de mediadores químicos conhecidos como citocinas. Dependendo da combinação de citocinas liberadas, diferentes respostas imunes podem ocorrer. Citocinas: são substâncias produzidas pelas células de defesa para promover uma resposta imune, ativando ou recrutando novas células para intensificar a defesa. O sistema imunológico tem capacidade de desenvolver memória celular, ou seja, consegue reconhecer ataques já ocorridos e responder automaticamente a eles, impedindo que o indivíduo desenvolva a doença. É importante compreender como o sistema imunológico se organiza no corpo humano e como esse exército celular consegue responder de tantas formas diferentes aos ataques externos e estranhos. Conhecer as diferentes células e o papel que cada uma delas desempenha no desenvolvimento da imunidade e na proteção contra micro- -organismos, impedindo as doenças, é fundamental para o estudante de Farmácia. 10 11 Órgãos e Células do Sistema Imunológico Órgãos do sistema imunológico O sistema imunológico é formado por 10 órgãos linfoides (Figura 3), sendo dois primários (Quadro 1) e oito secundários (Quadro 2). Quadro 1 – Órgãos linfoides primários Nome Função Medula óssea Responsável pela produção de todas as células do sistema imunológico e pela maturação delas, com exceção do linfócito T, que é a célula central no processo de resposta imune. Timo Responsável pela maturação dos linfócitos T. Quadro 2 – Órgãos linfoides secundários Nome Função Amídalas ou tonsilas Localizadas na garganta, abrigam linfócitos produtores de anticorpos. Baço Localizado no abdômen, é constituído pelas polpas branca e vermelha. A branca é cons- tituída principalmente de linfócitos B e T. Já a vermelha é usada para filtrar o sangue, eliminando células velhas e defeituosas. Intestinos grosso e delgado Abrigam muitos linfócitos secretores de anticorpos, em especial a Imunoglobulina A (IgA). Apêndice Abrigam linfócitos. Linfonodos e vasos linfáticos Localizados em todo o corpo, em paralelo ao sistema circulatório, abrigam linfócitos B e T (virgens ou maduros). Os vasos linfáticos servem como via de trânsito dos linfócitos por todo o corpo. Placas de Peyer Localizadas na mucosa do intestino delgado, abrigam linfócitos e células dendríticas. Os órgãos linfoidessecundários são responsáveis por abrigar as células produzidas pela medula óssea. Timo Baço Medula óssea Amígdalas ou tonsilas Linfonodos Linfonodos Placas de Peyer Apêndice SISTEMA IMUNOLÓGICO Figura 3 – Órgãos linfoides primários e secundários Fonte: Adaptado de Getty Images 11 UNIDADE Fundamentos de Imunologia Células do Sistema Imunológico As células-tronco presentes na medula óssea dão origem a dois tipos de células: mieloide, que se transforma (diferencia) em sete outros tipos de células (neutrófilos, monócitos, macrófagos, células dendríticas, mastócitos, eosinófilos e basófilos), e lin- foide, que origina os cinco tipos existentes de linfócitos – linfócitos T helper, linfócitos T citotóxicos, linfócitos T reguladores, linfócitos B e células assassinas (Figura 4). Todas as células mieloides e linfoides, com exceção dos mastócitos e das células dendríticas (que não circulam no sangue), são também chamadas de leucócitos. Célula dendrítica Neutró�lo Linfócito B Plaquetas Monócito Linfócito T Mastócito Eosinó�lo Célula assassina (NK) Macrófago Basó�lo CÉLULAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICO Figura 4 – Células do sistema imunológico Fonte: Getty Images Células mieloides As células mieloides dão origem a células do sistema imune, que podem ser ou não fagócitos (Quadro 3). Quadro 3 – Células mieloides Fagícitos Neutrófilos Presentes no sangue, são responsáveis pela primeira linha de defesa contra bactérias e fungos. Quando o corpo sofre um ataque, eles migram do sangue para o local infectado, em um processo denominado quimiotaxia. Nos processos inflamatórios, são os neutrófilos que produzem pus. É o leucócito mais comum, representando 60% a 70% do total. Monócitos Macrófagos Presentes no sangue, os monócitos também integram a primeira linha de defesa. Quando migram para os tecidos, passam a chamar-se macrófagos. Além de partículas estranhas, ambos também fagocitam células mortas e restos de tecidos. Células Dendríticas Presentes nos tecidos, são responsáveis por ativar os linfócitos, com o objetivo de desencadear respostas mais específicas a ataques externos de qualquer natureza, inclusive do próprio organismo (doenças autoimunes). 12 13 Não Fagócitos Mastócitos Presentes predominantemente no pulmão, na pele e no trato gastrointestinal, são responsáveis por desencadear reações alérgicas. Essas reações ocorrem quando os mastócitos são estimulados por fatores externos ou ambientais. São células do tipo granulócitos, que têm em seu interior bolsas (vesículas) com substâncias químicas (histaminas, prostaglandinas e leucotrienos), que, quando liberadas, causam os sintomas das alergias. Eosinófilos Presentes no sangue, têm as mesmas funções e características dos mastócitos. Além de desencadear alergias, também atuam contra verminoses (helmintoses). Basófilos Presentes no sangue em quantidade mínima (no máximo 1% dos leucócitos sanguíneos), também atuam nas respostas alérgicas. Células linfoides As células linfoides dão origem aos cinco tipos de linfócitos. Todos, com exceção das células assassinas, precisam ser ativados por antígenos. Antes dessa ativação, são chamados de células virgens e, após, de células efetoras (Quadro 4). Quadro 4 – Células linfoides Linfócitos T Linfócitos T helper (Th, CD4) São as células-chave das respostas imunológicas. São amadurecidas no timo, circulam no sangue e preenchem todos os órgãos linfoides secundários do sistema imunológico. Uti- lizam a proteína receptor de célula T (TCR), presente em sua membrana citoplasmática, para reconhecer os antígenos levados pelos fagócitos por meio da molécula MHC Classe II. Após esse reconhecimento, o linfócito é ativado e dá início ao processo de resposta imune. Linfócitos T citotóxicos (Tc, CD8) São responsáveis por exterminar células infectadas por vírus ou outros micro-organis- mos intracelulares. Utilizam a proteína receptor TCL, presente em sua membrana cito- plasmática, para reconhecer os antígenos presentes nas células infectadas. Isso ocorre por meio da molécula MHC Classe I, que irá ativar o linfócito T citotóxico, eliminando a célula infectada. Linfócitos T reguladores São responsáveis por suprimir respostas autorreativas do sistema imunológico ao pró-prio corpo humano, inibindo o desenvolvimento de doenças autoimunes. Outros Linfócitos Linfócitos B Quando ativados por um antígeno, passam a se chamar plasmócitos e iniciam a produção de anticorpos altamente específicos. Após a ativação, são criadas cópias idênticas desses plasmócitos, que ficam abrigados nos linfonodos. Essas cópias têm memória celular e entram em ação caso haja no futuro algum ataque pelo mesmo agente infeccioso. Células assassinas (NK – Natural Killer) Presentes no sangue, são responsáveis por exterminar células infectadas sem identificar o antígeno. Também podem exterminar células tumorais e aberrantes (anormais). Fazem parte da imunidade inata, ou seja, da primeira linha de defesa. Características da Imunidade As respostas imunes podem se dar de forma natural (imunidade inata) ou mediante adaptação ao agente patogênico (imunidade adaptativa). Podem ser mediadas por células (imunidade celular) ou por proteínas (imunidade humoral). Além disso, as linhas de defesa podem ser específicas ou inespecíficas. A defesa específica significa que o sistema imunológico consegue identificar o agente estra- nho e adaptar-se a ele de maneira especializada. Já no caso da defesa inespecífica, o corpo sabe que há um agente estranho, mas não reconhece qual é, respondendo de maneira igual para todos. 13 UNIDADE Fundamentos de Imunologia Imunidade Inata A imunidade inata ou natural está presente desde o nascimento e inclui vários elementos que defendem o organismo de maneira inespecífica, como, por exem- plo, barreiras físicas (pele) e processos de fagocitose. Quando o micro-organismo consegue penetrar a pele, o sistema imunológico inato reconhece que há algo estranho. A resposta imune inata contra bactérias e fungos começa com a fagoci- tose. O objetivo dos fagócitos é digerir esses micro-organismos e eliminá-los. É a primeira resposta do corpo contra os organismos estranhos. No caso de vírus, a resposta imune inata é diferente. Ao infectar o interior das células, o vírus gera um mecanismo de defesa que faz com que proteínas presentes na membrana citoplasmática sejam inibidas. Desse modo, as células não são mais reconhecidas como saudáveis e são eliminadas pelas células assassinas (NK). Esse mesmo mecanismo pode ocorrer em células cancerígenas. Os mecanismos imunes inatos também eliminam células danificadas e iniciam o processo de reparo dos tecidos. A imunidade inata é composta pelas seguintes células: neutrófilos, monócitos, macrófagos, células dendríticas, mastócitos, eosinófilos, basófilos e células assassinas (NK), que estão prontas para reagir em caso de ataques ao corpo humano. Além das células, outros mediadores bioquímicos, como proteínas (entre elas a do complemento), hormônios, citocinas, interleucinas e histaminas, também parti- cipam da resposta imune. Em parceria com as células, esses mediadores são res- ponsáveis por recrutar outras células da imunidade inata para combater os agentes estranhos e também para ativar a imunidade adaptativa, se necessário. Uma das respostas do sistema imune inato é a inflamação, processo pelo qual leucócitos que estão circulando no sangue e proteínas plasmáticas são tra- zidos para os locais de infecção nos tecidos e ativados para eliminar os agentes agressores. A inflamação também é a principal reação às células danificadas ou mortas. A imunidade inata não conta com mecanismos de memória celular, ou seja, não é capaz de combater de forma especializada agentes estranhos que já passaram pelo corpo humano. O combate ocorre como se fosse a primeira vez. Para que haja a memória celular, é preciso ativar a imunidade adaptativa. Imunidade Adaptativa A imunidade adaptativa é especializada e específica e inicia-seapós ativação dos linfócitos T e B pelos antígenos. Essa ativação pode ocorrer de várias formas, como descrito a seguir (Figura 5). 14 15 1. APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENO Patógeno (hexágono vermelho) MHC Classe II Linfócito T virgem Antígeno Célula dendrítica 2. ATIVAÇÃO 3. SELEÇÃO CLONAL 4. DIFERENCIAÇÃO Células de memória Células efetoras Citocinas Fagócitos T CD8 Linfócito B 5. ATIVAÇÃO DE CÉLULAS IMUNES SISTEMA IMUNE ADAPTATIVO Figura 5 – Ativação das células do sistema imune Fonte: Adaptado de Getty Images Fagocitose do Micro-Organismo Invasor Esses micro-organismos são identificados e digeridos pelos fagócitos, que passam então a ser chamados de células apresentadoras de antígenos (APC). Essas APCs originam partículas menores, os antígenos, que serão expressadas (colocadas para fora da célula) pela proteína MHC Classe II e ativarão os linfócitos T e B da imuni- dade adaptativa (Figura 6). FAGOCITOSE 4. Célula Apresentadora de Antígeno (APC) Receptor MHC Classe II Partícula do patógeno Célula T helper (célula laranja) 3. Ocorre fusão dos lisossomos com o fagossomo 2. O patógeno é ingerido pelo fagócito 1. Ligação com o patógeno Fagócito Patógeno Figura 6 – Fagocitose e apresentação de antígeno para linfócito T helper Fonte: Adaptado de Getty Images 15 UNIDADE Fundamentos de Imunologia Por Meio da Infecção de Células Saudáveis Essas células produzem em seu interior, com base no agente infeccioso, os antígenos, que são expressados pela proteína MHC Classe I. Esses antígenos ativam os linfócitos T citotóxicos, que exterminarão as células infectadas, contro- lando a infecção (Figura 7). Vírus Célula Célula infectada Linfócito T Citocinas Ativação de linfócito T Fagócito Morte celular ou apoptose Replicação ATIVAÇÃO DE LINFÓCITO T Figura 7 – Ativação do linfócito T Fonte: Adaptado de Getty Images Ativação Direta do Linfócito B Esse tipo de célula tem, no exterior da membrana citoplasmática, receptores que identificam antígenos de baixa complexidade (IgD). Com isso, ativam automatica- mente a imunidade adaptativa e iniciam a produção de anticorpos. Esses antígenos podem ser apresentados diretamente ao linfócito B (Figuras 8, 9 e 10). Linfócito B Célula infectada Célula saudável ATIVAÇÃO DE LINFÓCITO B Citocinas Ativação de linfócito B Linfócito B efetor Linfócito B de memória Seleção clonal Fagócito Vírus Plasmócito Anticorpos FIGURA 8 – Ativação de linfócitos B a partir de uma célula infectada Fonte: Adaptado de Getty Images 16 17 ATIVAÇÃO DO LINFÓCITO B Linfócito B ativado Linfoblasto Linfócito B efetor Linfócito B virgem Linfócito B de memória Vírus Antígeno Anticorpos Plasmócito Figura 9 – Ativação de linfócitos B a partir da interação com o antígeno Fonte: Adaptado de Getty Images Interleukine Linfócito B de memória Anticorpos Plasmócito Antígeno Linfócito B Linfócito T helper Figura 10 – Ativação de linfócitos B a partir do linfócito T helper Fonte: Adaptado de Getty Images É importante ressaltar que a resposta imune adaptativa é definida pelos antíge- nos, pois são eles que definirão a especificidade da resposta. Para que seja possível compreender os diversos tipos de respostas imunes adaptativas e a ativação de me- canismos de memória imunológica, é preciso compreender a estrutura e funcionali- dade dos antígenos e dos anticorpos. 17 UNIDADE Fundamentos de Imunologia Antígenos e Anticorpos Antígenos Antígeno é toda substância estranha ao organismo que pode desencadear a produção de anticorpos. Também conhecidos por imunogênicos ou imunógenos, podem ser proteínas, carboidratos, lipídios, ácidos nucleicos ou pequenos agrupa- mentos químicos conhecidos como haptenos. Na prática, qualquer substância pode ser um antígeno. Os antígenos podem ser encontrados em microrganismos, agentes infecciosos maiores (como vermes ou parasitas), substâncias ingeridas (como alimentos) ou ina- ladas (como pólen), órgãos ou tecidos transplantados e até no nosso próprio organismo (antígenos próprios). Existem dois tipos de antígenos: exógenos e endógenos. A diferença é a forma pela qual eles são originados. Os exógenos são obtidos por meio das células apre- sentadoras de antígenos (APC), sendo capazes de ativar os linfócitos T helper, e os endógenos, por meio de infecção celular. A imunogenicidade (maneira pela qual o sistema imune adaptativo é ativado) depende de quatro propriedades do antígeno: natureza (se é estranho ao corpo ou se é próprio), tamanho molecular, composição e complexidade bioquímica. A respostas imunes adaptativas ocorrerão de acordo com essas propriedades e podem desencadear a produção de anticorpos. Anticorpos Anticorpos ou imunoglobulinas são proteínas que têm como principal função neu- tralizar agentes invasores, impedindo o surgimento de infecções. Secretados pelos plasmócitos (linfócitos B ativados pelos antígenos), neutralizam de forma especializada e específica os agentes invasores. Podem se apresentar de duas formas: secretados pelos plasmócitos e presentes na corrente sanguínea, ou ligados à membrana de linfócitos B, o que confere a esses lin- fócitos especificidade antigênica. Também funcionam como receptores de antígenos mais simples (haptenos e cadeias de aminoácidos). Estruturalmente, os anticorpos são compostos por duas cadeias leves idênticas e duas pesadas, também idênticas. Essas quatro cadeias estão dispostas de modo a formar uma molécula em forma de Y (monômero). As cadeias leves e pesadas se ligam por meio de pontes dissulfetos, que variam em quantidade e posição, de acordo com as diferentes classes de anticorpos. Além disso, possuem uma região constante e uma variável, também conhecida por epítopo, que confere especificidade ao anticorpo (Figura 11). 18 19 Região constante da cadeia leve Região variável da cadeia pesada Ligação dissulfeto Região variável da cadeia leve Região constante da cadeia pesada IMUNOGLOBULINA CL CH1 VL VH CH2 CH3 Figura 11 – Estrutura de um monômero de imunoglobulina (anticorpo) Fonte: Adaptado de Getty Images Os linfócitos B ativados entram em um processo chamado de seleção clonal, ou seja, começam a se dividir. Parte das células originadas se transforma em plasmócitos, pro- dutoras de anticorpos. Outra parte origina linfócitos que ficarão inertes e terão memória celular, podendo ser ativados em caso de uma exposição ao mesmo agente infeccioso. Os anticorpos são divididos em cinco classes: Classe Descrição Cadeia J Proteína secretória Figura 12 – Imunoglobulina A (IgA) Fonte: Adaptado de Getty Images Apresenta-se de forma monomérica (um monô- mero) ou dimérica (dois monômeros). Também é conhecida como anticorpos de mucosas. Está presente nas mucosas da boca, dos olhos, do trato gastrointestinal, na saliva, nas lágrimas e no leite materno. Impede que agentes externos grudem no tecido epitelial das mucosas e pro- voquem infecções. Uma pessoa com imunidade baixa (imunodeprimida) tem maiores chances de desenvolver doenças nas mucosas. Cadeia J Ponte dissulfeto Figura 13 – Imunoglobulina M (IgM) Fonte: Adaptado de Getty Images Apresenta-se de forma pentamérica (cinco mo- nômeros) ou monomérica (nas membranas dos linfócitos B). É responsável pela resposta primá- ria aos antígenos, sendo a primeira a aumentar a concentração no sangue durante a fase aguda dos processos infecciosos. 19 UNIDADE Fundamentos de Imunologia Classe Descrição Figura 14 – Imunoglobulina G (IgG) Fonte: Adaptado de Getty Images Apresenta-se de forma monomérica. É a mais abundante no sangue e a mais importante da resposta imune de memória. Pode atravessar a barreira placentária e conferir imunidade ao feto. Transmitida pela mãe através da placenta, pode permanecer circulando no sangue do filho até cerca de dois anos de idade. Figura 15 – Imunoglobulina E (IgE) Fonte: Adaptado de Getty Images Apresenta-se de forma monomérica. Normal- mente está relacionada àdefesa contra para- sitoses e alergias. A resposta alérgica mediada pela IgE ocorre pela ligação aos receptores pre- sentes nas superfícies de mastócitos, eosinófilos e basófilos. Figura 16 – Imunoglobulina D (igD) Fonte: Adaptado de Getty Images Apresenta-se de forma monomérica na superfície dos linfócitos B. Funciona como receptor de antí- genos, ativando a imunidade adaptativa. 20 21 Material Complementar Indicações para saber mais sobre os assuntos abordados nesta Unidade: Vídeos Immune System, Part 1: Crash Course A&P https://youtu.be/GIJK3dwCWCw Immune System, Part 2: Crash Course A&P https://youtu.be/2DFN4IBZ3rI Leitura Sistema Imunitário – Parte I Fundamentos da imunidade inata com ênfase nos mecanismos moleculares e celulares da resposta inflamatória https://bit.ly/3cTTd52 Imunoglobulinas https://bit.ly/2zS8che Imunologia https://bit.ly/2zNSeFb 21 UNIDADE Fundamentos de Imunologia Referências COICO, R.; SUNSHINE, G. Imunologia. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010. (e-book) DELVES, P. J. Fundamentos de imunologia. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013. (e-book) MCPHERSON, R. A.; PINCUS, M. R. Diagnósticos clínicos e tratamento por métodos laboratoriais de Henry. 21. ed. São Paulo: Manole, 2013. (e-book) SILVA, A. G. T. Imunologia aplicada: fundamentos, técnicas laboratoriais e diag- nósticos. São Paulo: Érica 2014. (e-book) 22