CARCINOGÊNESE

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NEOPLASIAS
- Proliferação celular anormal, descontrolada e autônoma. Cels reduzem ou perdem a capacidade de diferenciação.
Tumor: agregado de cels neoplásicas
NOMENCLATURA
Sufixo –OMA: neoplasia
Sufixo –CARCINOMA: neoplasia maligna
Sufixo –SARCOMA: tumor maligno de determinado tecido
Sufixo –BLASTOMA: tumor reproduz estruturas com características embrionárias
Teratomas: benignos ou malignos, originados de células toti ou multipotentes que se formam nas gônadas, constituídos por tecidos derivados de mais de um folheto embrionário.
· Benignos: diferenciação dos tecidos, misturados desordenadamente.
· Malignos: diferenciação limitada.
Tumores mistos: há proliferação de mais de um tecido
NEOPLASIAS BENIGNAS
- Baixo índice mitótico -> figuras de mitose são raras
- Crescimento lento
- Crescimento expansivo: cels crescem unidas entre si, não infiltra nos tecidos vizinhos, massa geralmente esférica. Provoca compressão dos tecidos adjacentes.
- Muitas vezes forma cápsula fibrosa (facilita a remoção cirúrgica)
- Boa nutrição -> degeneração e necrose são pouco comuns
NEOPLASIAS MALIGNAS
- Alto índice mitótico
- Crescimento geralmente é rápido
- Crescimento infiltrativo: infiltra no tecido adjacente, não forma cápsula (dificulta excisão cirúrgica completa).
- Vasos e estroma não acompanham a velocidade de crescimento do tumor degenerações, necroses, hemorragias, ulcerações.
- Cels anaplásicas: atipia acentuada e perda completa de características morfológicas de uma célula.
- Atipias arquitetônicas ou histológicas
- Menos aderente, pode se movimentar e infiltrar em tecidos adjacentes metástases
Carcinoma in situ (CIS): cels neoplásicas restritas a camada epitelial e limitadas pela membrana basal (não há invasão do estroma adjacente)
CARACTERISTICAS DAS CÉLULAS NEOPLÁSICAS
- Captam AA com maior velocidade e realizam glicólise com mais eficiência (suportam melhor a hipóxia)
- Menor adesão entre si
- Motilidade considerável
- Tendem a perder funções celulares
· Tumores anaplásicos: perdem totalmente as propriedades morfofuncionais das cels de origem
· Tumores bem diferenciados: produção das mesmas substancias sintetizadas pelos tecidos normais
Adenomas ou Carcinomas da cortical da adrenal podem produzir hormônios esteroides, mas são insensíveis aos mecanismos fisiológicos ou controle da secreção -> síndrome clinica de hipercorticalismo.
Cels neoplásicas podem assumir funções diferentes das cels de origem. Tumores de cels não-endócrinas passam a produzir hormônios -> síndromes paraneoplásicas
Comportamento das cels malignas in vitro:
- Imortalidade (maior atividade da telomerase, reduz apoptose)
- Perda da inibição por contato (crescem mesmo quando atingem estado de confluência -> pilhas de cels sobrepostas)
- Alterações da forma
- Diminuição da necessidade de soro
- Independência de ancoragem
METÁSTASES
- Formação de ma nova lesão tumoral a partir da primeira, mas sem continuidade entre as duas.
 Processo de formação:
1. Deslocamento das cels tumorais: inibição das ligações mediadas por caderinas (sinais que induzem a proliferação celular e ativação de receptores de fatores de crescimento) e a produção de fatores de crescimento alteram a diferenciação, prejudicando o desenvolvimento de estruturas de adesão celular.
2. Deslocamento: desmonte dos focos de adesão -> contração do citoesqueleto -> reorganização do citoesqueleto -> pseudópodes -> novo foco de adesão
3. Locomoção: fatores quimiotáticos
4. Destruição da MEC: produção de enzimas (aumento da produção e do potencial metastático)
5. Invasão de vasos sanguíneos/linfáticos
6. Evasão dos mecanismos de RI inata e adaptativa
7. Aderência das cels cancerosas ao endotélio vascular do órgão-alvo (mesmos mecanismos de aderência leucocitária na inflamação)
8. Transmigração ou diapedese: agentes quimiotáticos (produzidos pelo estroma ou vasos)
9. Crescimento secundário no novo local: depende de fatores de crescimento no órgão-alvo e capacidade da célula neoplásica de induzir angiogênese.
· Quanto maior a atividade angiogênica = maior potencia de metastatização = mais rápida a progressão
- Genes para metástase: expressão ou supressão de determinados genes
Vias de disseminação:
· Linfática: primeiro sítio das metástases -> linfonodo sentinela; após comprometimento da cadeia linfonodal mais próxima -> outros linfonodos
· Sanguínea: em geral as metástases se iniciam no primeiro órgão que encontram; a sobrevivência das cels cancerosas na circulação é primordial e maior quando formam agregados com plaquetas, linfócitos e fibrina
- Tumores nos órgãos no sistema porta -> metástase no fígado
- Tumores nos demais órgãos -> pulmão -> veia pulmonar -> todo o organismo
· Outros: canais, ductos, cavidade naturais
- A célula maligna que tem potencial de originar metástases só forma novo tumor quando encontra ambiente favorável.
Aspectos clínicos
- Principais padrões de manifestação: 
· Tumor primitivo é identificado e removido -> metástases meses depois
· Tumor primitivo é diagnosticado e já existem metástases
· Identificam-se as metástases mas não se encontra o tumor primitivo
· Tumor primitivo identificado e destruído -> metástases anos depois (dormentes)
· Tumor primitivo identificado já com metástases, que regridem após remoção do tumor primitivo (raro)
CARCINOGÊNESE
Mecanismos básicos de formação e desenvolvimento das neoplasias
- Células tumorais se originam de células normais que sofreram a ação de um ou mais agentes cancerígenos, os quais provocam mutações. 
- Ao receberem agressões carcinogênicas, células que estão no ciclo celular ou que são capazes de entrar nele dão origem a clones de células transformadas células-tronco e células diferenciadas em G0 nos tecidos estáveis alvos dos agentes neoplásicos.
 - Alterações genéticas geram clones que, ao adquirirem vantagem em proliferar, sobreviver, destruir e invadir tecidos tumores.
- Tumores são monoclonais
Imortalização
- 4 alterações básicas consequência de mutação inativadora, deleção ou expressão aumentada de vários genes. Alterações nesses genes são responsáveis por:
· Autossuficiência nos sinais necessários para entrada no ciclo celular aquisição da capacidade de sintetizar e liberar fatores de crescimento, produzir receptores para esses fatores, sintetizar outros fatores de crescimento, ativar transmissão de sinais dos receptores de fatores de crescimento até o núcleo.
· Insensibilidade aos estímulos inibidores da proliferação celular. Principais responsáveis pela inibição da proliferação: proteínas p53 e pRb (controle: sinais estimuladores – vem da superfície celular quando há contato com outras células ou MEC; sinais inibidores – TGF beta).
· Capacidade de se evadir da apoptose mutações que inativam genes que favorecem ou codificam proteínas transdutoras de sinais ativadores da apoptose; hiperexpressão de genes antiapoptóticos = ROTAS DE SOBREVIVÊNCIA (inibição da expressão de genes pró-apoptóticos e aumento da expressão de genes antiapoptóticos).
· Defeitos nos genes de reparo do DNA
· Síntese continuada de telomerase
- Após a imortalização: estabilidade do genoma e poder de reparo do DNA diminuem favorecem mutações, quebras e translocações novas alterações genéticas sobrevivência e capacidade de invasão e implante a distância
· Angiogênese sustentada produção de fatores angiogênicos e inibição dos antiangiogênicos.
· Capacidade de invadir tecidos e metastatizar destacamento, deslocamento e invasão se fazem com alterações nos genes que codificam moléculas de adesão e outras a elas associadas: baixa expressão ou mutações de caderinas, mutações nas proteínas que favorecem a degradação de cateninas e hiperexpressão dos genes das metaloproteases
· Formação de novas colônias tumorais em outros órgãos novas alterações genéticas para síntese das moléculas de adesão ao endotélio, revestimento protetor contra o ataque de AC e cels citotóxicas. Quando aderida -> atender a estímulos quimiotáticos (MEC do órgão) para transmigrar e proliferar no outro lado da parede vascular.
- Células cancerosas interagementre si, com a MEC e o estroma (fibroblastos e mastócitos) e com células de defesa inata e adaptativa -> enviar e receber sinais tornando o ambiente permissivo ou não para a progressão da neoplasia.
- A MEC acumula e produz, após proteólise, moléculas inibidoras da proliferação e angiogênese, e emite sinais antiproliferativos e inibidores da apoptose mediante ligação do colágeno com as integrinas progressão da neoplasia só ocorre se o estroma é/se torne permissivo.
- Leucócitos: produzem citocinas e quimiocinas que podem influenciar as células da matriz e as tumorais (podendo até destruí-las)
- Cels cancerosas alteram a produção de MHC (principalmente tipo I) impede seu reconhecimento como anormal.
- RI também influencia a progressão das neoplasias inibindo ou eliminando o tumor
· Tumor pode utilizar de mecanismos inflamatórios para facilitar sua progressão
· Propicia ambiente pró-oxidante por excesso de radicais livres aumentam o numero de mutações e favorece a instabilidade do genoma pró-carcinogênese.
· Citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias (especialmente nas inflamações crônicas) governam a angiogênese, sobretudo a mais precoce e estimula a degradação da MEC, garantindo a migração e sobrevivência das cels cancerígenas.
· Quimiocinas: recrutamento de leucócitos que infiltram os tumores, interferem na angiogênese, influenciam a indução da RI adaptativa, agem sobre a proliferação e sobrevivência de cels tumorais e controlam sua motilidade. Muitos tumores produzem quimiocinas e expressam receptores para elas (efeito autócrino), atraindo leucócitos.
· A expressão de receptores para quimiocinas está reprimida nos leucócitos que infiltram o tumor baixa eficiência em induzir efeitos citocidas ou citostáticos contra as cels tumorais.
Etiopatogênese
- Tumores: resultado de agressões ambientais em um indivíduo geneticamente susceptível.
- Potência de um agente cancerígeno: probabilidade que ele tem de provocar neoplasia em determinadas condições (genéticas, nutricionais, etc), em determinado período de tempo, para determina sp animal e determinada célula.
- Cancerígenos tem como alvo o DNA -> alterações nos genes associado ao crescimento e diferenciação celular.
GENES E NEOPLASIA
- Câncer: doença genômica das células somáticas.
Oncogenes: quando expressos em células do hospedeiro, causam aparecimento de câncer.
Oncogenes virais (v-onc): componentes genômicos das células incorporados aos vírus.
Protooncogenes (proto-onc): sequências que deram origem aos oncogenes virais.
· Em seu estado natural, comandam a divisão celular de maneira ordenada e fisiológica (controle normal do ciclo celular)
· Mutações, translocações, rearranjos ou outras alterações que ativam proto-onc oncogene (c-onc)
Produtos dos protooncogenes
- Fatores de crescimento: muitos cânceres secretam produtos similares ao PDGF e as células desses tumores também têm receptores para o PDGF (crescimento se dá por mecanismo autócrino). Ex: V-sis
- Receptores de fatores de crescimento: são receptores transmembrana com um domínio externo de ligação e um interno com atividade de tirosina cinase. Em tumores humanos podem sofrer mutações, rearranjo ou superexpressão gênica. Ex: v-erbB 1 (carcinoma broncopulmonasr) v-erbB2 (adenocarcinomas – em altas taxas no câncer de mama indicam pior prognostico).
- Proteinas ligadoras de GTP: proteínas ras – em condições normais, são ativadas quando recebem um estímulo externo, transmitem o sinal para um efetor e em seguida são inativadas. C-ras – mutação puntiforme; não sofre aumento da atividade GTPase se mantém ligada ao GTP e fica constitutivamente ativada, estimulando o crescimento celular de modo descontrolado.
- Proteínas citoplasmáticas com atividade cinásica: prot-onc src e v-src codificam proteína tirosina cinase do citosol que transduz sinais que regulam o citoesqueleto (adesão celular e inibição por contato). Ativam rotas que levam a proliferação celular.
- Ciclinas e cdk: papel crucial na regulação do crescimento celular. 
· Expressão aumentada dos genes das ciclinas – câncer de mama, fígado e alguns linfomas.
· Amplificação do cdk – melanomas e alguns sarcomas.
- Proteínas nucleares: controlam a produção de fatores de transcrição, que estimulam a síntese de DNA e a divisão celular. Ex: myc, myb, fos.
Ativação dos protooncogenes
- Em sua forma nativa ou adequadamente regulados não provocam transtornos do crescimento celular.
- Ação dominante: dependem de apenas uma cópia ativa do gene para manifestar o fenótipo.
- Podem se tornar oncogenes quando:
· Sofrem mutação na estrutura do gene, gerando proteínas anormais (oncoproteina)
· Ocorre aumento da expressão gênica, gerando maior quantidade de proteínas (normais) que estimulam o crescimento celular.
- Ativação dos protooncogenes em c-onc:
· Mutação puntiforme: mutações em códons específicos causadas por carcinógenos físicos (radiação) ou químicos. Ex: protooncogene ras troca de apenas um AA trás alterações conformacionais que impedem a GAP de estimular a atividade GTPase -> proteína ras fica constantemente ativada -> estimulação incontrolada dos efetores.
· Mutação por inserção: inserção de sequencia viral ao DNA celular -> pode inativar genes diretamente ou aumentar a expressão de genes nativos. Ex: myc
· Amplificação gênica: duplicações repetitivas de um gene.
· Translocação: mudança de posição dos genes podendo ativar um protooncogene quando este passa a se localizar próximo a um promotor potente ou se formam proteínas de fusão (união de um oncogene com parte de outro gene – produto híbrido)
- Carcinogênese é multifásica: é necessária a ação de múltiplos oncogenes e genes supressores de tumor; alterações genéticas se acumulam.
Genes supressores de tumor
- Quando perdidos ou defeituosos, favorecem o aparecimento de neoplasias.
- Controle de pontos estratégicos da cadeia de eventos relacionados ao crescimento e diferenciação celular.
- Precisam ter os dois alelos afetados para induzir o câncer (comportamento recessivo)
Gene Rb
- Produto: pRb, fosfoproteína nuclear que atua como repressora da divisão celular.
· Células em repouso: pRb está hipofosforilada e ligada a fatores de transcrição da família E2F (que se liga ao DNA estimulando a transcrição de inúmeros genes). Esse complexo recruta uma enzima que promove a compactação da cromatina e impede a transcrição gênica.
· Estímulo de mitose: cdk fosforilam a pRb (se torna hiperfosforilada), que dissocia-se do complexo pRb/E2F e libera a enzima, permitindo a descompactação da cromatina e expressão dos genes mediados pela E2F.
· Quando a pRb deixa de atuar -> multiplicação celular descontrolada
- A pRb perde sua função por:
· Mutações no gene, herdadas ou adquiridas, que alteram o sítio de ligação com a E2F, que fica livre para se ligar ao DNA e induzir a divisão celular.
· Ligação a proteínas virais oncogênicas, que também ocupam o sítio de ligação dos fatores de transcrição.
Gene p53
- Forma mais comum de alteração genética em tumores
- Atuam também na progressão tumoral -> são mais comuns em cânceres avançados e/ou com metástases.
- Algumas formas da p53 anormal são capazes de se ligar e inativar a p53 normal. Em certos casos o fenótipo se manifesta quando há mutação de apenas um alelo do gene (mutação “dominante negativa”).
- p53: fosfoproteína envolvida nos processos de crescimento celular, reparo e síntese de DNA, diferenciação celular e apoptose. É inibida pela ligação com a proteína mdm.
· Mutações: mudança de sentido – mais frequente. Resulta em proteína anormal e mais estável, com aumento da vida média; deleções do gene ou síntese trincada da proteína – não há aumento da vida media nem acúmulo da proteína.
· Agressões por agentes mutagênicos -> proteínas especiais estimulam a fosforilação da p53 -> p53 desliga-se da mdm, ficando mais estável -> permanece no núcleo e estimula genes para proteínas inibidoras do ciclo celular -> tempo para ação dos sistemas de reparo do DNA. Caso defeitos não possam ser corrigidos -> p53 induz apoptose da célula.
· Quando a p53 deixa decumprir seu papel, mutações são transmitidas e vão se acumulando no genoma até tornarem-se suficientes para desencadear transformação celular (células neoplásicas)
· Perda da p53: deleção gênica, mutações congênitas ou adquiridas, ligação com oncoproteínas virais.
Genes de reparo do dna
- Certos tumores familiares apresentam instabilidade genética em regiões repetitivas do DNA (microssatelites)
Família MMR: reparo do pareamento errado
Família UVDR: genes que atuam no reparo do DNA após lesão por radiação UV. Indivíduos com mutação nesses genes são mais propensos a desenvolver vários tumores.
Genes que agem no reparo do DNA lesado por radiação ionizante: grande número de genes que codificam proteínas que reconhecem a lesão (ex: CHEK2), se associam para formam um complexo reparador (RAD) e regulam proteínas reparadoras (BRCA-1 e 2 , mutados nos carcinomas mamários).
- Além de mutações por agentes externos, alterações no DNA podem ocorrer durante o processo natural de duplicação. Após modificações, produtos de vários genes entram em ação para reparo. Se o defeito é corrigido, a célula continua com seu genótipo e fenótipo normais. Se o sistema de reparo falha, a mutação se propaga para as próximas gerações celulares e pode ser suficiente para induzir neoplasia.
Genes para apoptose
- Apoptose é essencial para regular a população celular normal
- A imortalização de células cancerosas envolve a inibição de genes pró-apoptóticos ou ativação dos antiapoptóticos.
MECANISMOS MOLECULARES DA CARCINOGENESE
- Mecanismos básicos da carcinogênese são comuns a todos os tumores
- Variações: maneira como as alterações genéticas se instalam, tempo entre a ação do agente e o aparecimento do tumor e vias intracelulares utilizadas.
- Duas vias principais:
· Via clássica: mais comum; mutações múltiplas e aditivas em oncogenes, genes supressores de tumor etc.
· Fenótipo mutador: defeitos no sistema de reparo do DNA (instabilidade genética) que favorecem o acúmulo de mutações que resultam em transformação neoplásica.
ETAPAS DA CARCINOGÊNESE
1. Iniciação/transformação: o agente carcinogênico induz alterações genéticas (mutações no DNA) irreversíveis nas células. Uma célula iniciada se torna menos responsiva a fatores que inibem o crescimento celular, a indutores de diferenciação celular ou a apoptose. Nem toda célula iniciada gera um tumor.
2. Promoção: a célula iniciada é estimulada a proliferar, ampliando o clone transformado. A proliferação celular aumenta a probabilidade de novas alterações genéticas. Agentes promotores: substâncias que são capazes de irritar os tecidos e de provocar reações inflamatórias e proliferativas – todo agente que produz hiperplasia pode comportar-se como promotor. O promotor não se liga ao DNA nem provoca mutações, e sua ação é reversível.
3. Progressão: o clone transformado prolifera e o tumor cresce -> com o passar do tempo o câncer sofre modificações biológicas que o tornam mais agressivo e maligno. Além disso, a velocidade de crescimento aumenta e a resposta ao tratamento diminui, surgindo clones com alto poder de disseminação e metastatização. Depende de fatores do hospedeiro como, por exemplo, resposta imunitária e estado hormonal.
4. Disseminação: surgem células com potencial metastatizante e a neoplasia se desenvolve em locais distantes de sua origem.
EFEITOS LOCAIS DAS NEOPLASIAS
- Dependem do tamanho e localização do tumor (benigno ou maligno)
· Dentro ou próximos de canais ou estruturas tubulares: obstruções
· Compressão e deslocamento de órgãos ou estruturas. Importante: tumores intracranianos -> crescimento progressivo comprime o tecido nervoso adjacente e pode levar a hipertensão intracraniana e suas graves consequências, além de provocar dor.
· Ulcerações e hemorragias, principalmente no tubo digestivo e pele.
· Em órgãos móveis (ex: ovários): torção do pedículo e interrupção do fluxo sanguíneo e infarto.
 EFEITOS SISTÊMICOS DAS NEOPLASIAS
- Transtornos metabólicos devido a produção de substâncias tóxicas ou de ação fisiológica
· Aumento ou redução da produção de hormônios por neoplasias benignas ou malignas.
· Caquexia (fraqueza generalizada, anemia e emagrecimento acentuado). Pode ser causada por hipercatabolismo.
· Anorexia: alterações no centro do apetite, desconforto causado por alguns tumores, estado emocional, efeitos colaterais dos tratamentos.
· Síndromes paraneoplásicas: produção ectópica de hormônios.
· Síndrome de Cushing: cels tumorais produzem ACTH ou semelhante -> estimulação excessiva da cortical da adrenal.
· Hipercalcemia: produção de substâncias químicas com ação semelhante ao paratormônio -> reabsorção óssea excessiva e aumento do Ca no sangue
· Alguns tumores podem produzir eritropoetina -> eritrose
· Anemia
· Hipercoagulabilidade: cels neoplásicas ou produtos de sua destruição contem diversos fatores pró-coagulantes que favorecem a formação de trombos
· Manifestações neuromusculares: sinais e sintomas de degeneração cerebelar, demência, neuropatia periférica.
· Osteoartropatia hipertrófica
ASPECTOS IMUNITÁRIOS DAS NEOPLASIAS
 Antígenos tumorais:
· Antígenos próprios das cels de origem -> não imunogênicos
· Antígenos normais que sofreram modificações
· Antígenos encontrados nas cels de origem, mas só durante o período embrionário (oncofetais) -> não imunogênicos, porem servem como marcadores para diagnóstico e acompanhamento
· Antígenos codificados por vírus associados aos tumores (núcleo, citoplasma ou membrana plasmática).
· Antígenos específicos de tumores -> expressão de genes que são inativos nas cels normais ou mutações gênicas.
Mecanismos de defesa contra as neoplasias
- Vigilância imunitária: SI atua na eliminação de cels neoplásicas que muito provavelmente se formam durante a vida.
- A RI inata e adaptativa se manifesta desde o início da formação da neoplasia, e pode eliminar o tumor ou contribuir para a seleção dos clones mais resistentes e agressivos.
- Quimiocinas e citocinas liberadas pela inflamação decorrente da RI podem favorecer o crescimento do câncer
· Linfócitos T citotóxicos: cels mais eficazes na destruição de cels neoplásicas (reconhecem AG e lisam a célula tumoral especificamente)
· Macrófagos: lisam cels cancerosas por meio da produção do fator de necrose tumoral (TNF alfa), liberação de radicais livres de O2, citotoxicidade celular dependente de AC (ADCC).
· Células NK: reconhecer e matar cels tumorais (lise direta ou ADCC), sem necessidade de sensibilização prévia ou MHC.
· Resposta humoral: ativação do complemento, efeito citotóxico (ADCC) – macrófagos, NK, linfócitos ou eosinófilos.
- Células neoplásicas conseguem evadir os mecanismos de RI e o câncer aparece, se desenvolve e progride.