Water Purified USP x EP

Prévia do material em texto

Pharmaceutical Water Systems
ระบบน้ําที่ใชในโรงงานผลิตยา 
ศาสตราจารย เภสัชกรหญิงสุมนา ขมวิลัย 
รองผูอํานวยการฝายบริหาร สถานเสาวภา สภากาชาดไทย
Pharmaceutical Water System
I Basic Regulatory Requirements 
II Water Quality Requirements
III Water System Planning
IV cGMP Requirements and design 
Consideration
V Microbiology of water
VI Deionization / Electro-deionization 
VII Purified Water System Design
VIII Water for Injection Production 
Techniques 
IX Reverse Osmosis
X Storage and Distribution Installation 
Considerations
XI Ozone Bio-contamination Control 
XII System Materials and Finished 
XIII Commissioning and Validation
XIV System Maintenance & Troubleshooting
USP Summary for Bulk Waters
♦ USP WFI shall be produced by distillation or proven 
validatable equivalent methods.
♦ The USP requires that Purified Water and Water for 
Injection meet specific conductivity <645> and 
TOC<643> requirements.
♦ USP <645> is a 3 stage conductivity test. It permits 
on- line and off –line testing. <645> requires the use 
of non-temperature-compensated conductivity 
measurement. <645> requires specific performance
requirements for the instruments.
♦ <643> permits on-line and off-line testing.
♦ Conductivity and TOC Requirements for USP Bulk 
waters and very mature and little will change. 
EP Summary for Bulk Waters
♦ EP WFI shall be produced by distillation. Other 
methods NOT accepted.
♦ EP requires that Purified Water and water for Injection 
meet specific conductivity (2.2.38) and TOC (2.2.44) 
requirements. Nitrates and Heavy Metals testing still 
required. EP conductivity testing has weaknesses in its 
design: no on- line testing, faulty calibration, lack of 
instrument QC requirements.
♦ Conductivity requirement are changing in 2004. WFI 
& WH-P conductivity to look like USP requirement. 
PW conductivity to be changed to allow on-line, but 
un-harmonized.
♦ TOC testing fully harmonized with USP.
♦ EP microbiology limits harmonized, but written as 
part of monograph.
Packaged Water Summary
♦ Packaged Water requirement need revision by 
all groups.
♦ USP has 9 chemistry tests for Sterile Water for 
Injection (SWFI), after preparing WFI!
♦ USP plans to reduce to 2 test
- Conductivity (same limits as EP?) 
- Quantitative organic analysis test (TOC or 
spectrophotometric)
♦ EP has ~ 15 wet chemistry tests for SWFI, 
plus conductivity 
I. Basic Regulatory Requirements
♦ Understand regulatory requirements 
♦ Pharmacopoeias 
♦ Rules and Guidance (GMP)
♦ Regulatory Bodies
♦ Origin and development of water 
quality requirements 
The Pharmacopoeia
♦ Important statutory component of an 
overall system of control of medicinal 
products 
♦ Complements and assists licensing 
and inspection processes 
♦ Separate for USA (USP) and Europe 
(Ph. Eur., BP) 
European Pharmacopoeia (Ph. Eur)
♦ Fourth Edition (Yearly supplements) 
♦ Supported by Pharmeuropa 
♦ Used Internationally
♦ Legally enforceable 
United States Pharmacopoeia (USP)
♦ USP 28 
♦ Supported by Pharmacopeial Forum
♦ Sets drug standards but cannot enforce
♦ Used Internationally
♦ Monographs are a legal requirement
♦ General Information – Not legal 
requirement 
USP 28 
General Information 
♦ <6D dead legs 
♦ sloped piping lines
♦ complete drain ability
♦ no pockets
♦ sample valves
♦ sanitization
♦ installation and materials of construction 
Rules and Guidance (GMP)
♦ Rules Governing Medicinal Products in 
the European Community (Commission of 
the European Communities)
♦ Code of Federal Regulations (CFR) Title 
21 (Food and Drug Administration)
Regulatory Bodies
♦ European Medicines Evaluation Agency 
(EMEA) 
♦ Agencies in member nations 
♦ e.g. Medicines Control Agency (MCA) 
from April 1st 2003 Medicinal and 
Healthcare products Regulatory Agency 
(MHRA) 
♦ Food and Drug Administration (FDA) 
Enforcement
♦ Regulatory bodies legally enforce drug 
standards 
♦ Safety 
♦ Efficacy
♦ Strength
♦ Purity 
Enforcement (2)
♦ Pharmacopoeias set drug standards but 
cannot enforce them 
♦ MHRA/FDA enforce drug standards but 
cannot set them 
♦ There are many grey areas open to 
interpretation by different regulators 
Good Manufacturing Practices 
♦ If the manufacture or control procedures 
do not conform to cGMPs 
♦ Regulators may deem products to be 
adulterated 
♦ Manufacturer may be subject to 
regulatory sanctions
♦ Regulators do not have to find products 
actually contaminated before instituting 
sanctions
Current Good Manufacturing 
Practices (cGMPs)
♦ Regulators enforce adherence to cGMPs 
♦ Production could be stopped 
♦ Recalls might be required 
♦ Submissions may be delayed 
♦ Importations could be stopped 
♦ Adulterated products could be seized 
Common Concerns of the Regulator
♦ poor microbial control 
♦ poor water quality test procedures 
♦ poor SOP adherence 
♦ lack of trending and validation 
Drug Manufacturer Responsibilities
♦ Define appropriate water purity 
♦ Process requirements 
♦ regulatory requirements 
♦ each process step 
♦ all critical parameters –chemical, 
physical and biological
♦ Demonstrate that all waters can be 
produced consistently to specification 
Good Engineering Practice
♦ Build to plans and specifications. 
♦ Inspect, test and document. 
♦ Minimum level documentation. 
♦ Design Fabrication Vendor testing 
Construction Field Inspection 
Commissioning 
Good Engineering Practice 
♦ Documents can support commissioning 
and validation 
♦ Proper planning 
♦ Proper organization
♦ Proper authorization 
Pharmaceutical Water Compendial Types
♦ Bulk forms 
♦ Purified Water (PW) 
♦ Water Highly Purified (WHP) 
♦ Water for Injections (WFI) 
II. Water Quality Requirements 
♦ Packaged Forms 
♦ Bacteriostatic WFI 
♦ Sterile Water for Inhalation 
♦ Sterile Water for Injections 
♦ Sterile Water for Irrigation 
♦ Purified Water in Containers 
Pharmaceutical Uses for Water
♦ Constituent 
♦ Production Process 
♦ Wash equipment / product 
♦ Cooling
♦ Steam for sterilization 
USP 28
♦ Source water defined 
♦ Distillation or ‘RO’
♦ Conductivity 3 Stages 
♦ TOC 500 ppb
♦ BET 0.25 EU/ml 
♦ Micro count 10 cfu/100 ml 
(guideline <1231>) 
WFI Requirements 
EP 4th Edition 2002
Current WFI Requirements 
♦ Source water defined
♦ Distillation only
♦ Conductivity (1.1 µS@20OC)
♦ TOC 500 ppb
♦ Additional tests for Nitrate(max.0.2ppm), Heavy Metals 
(max.0.1ppm)
♦ BET 0.25 IU/ml
♦ Micro count 10 cfu/100 ml (200 ml minimum)
♦ Aluminium (max. 10 ppb,Dialysis only) 
USP 28
Purified Water Requirements 
♦ Source water defined 
♦ Suitable process 
♦ Conductivity 3 Stages 
♦ TOC 500 ppb
♦ Micro Count 100 cfu/ml 
(guideline <1231>) 
EP 4th Edition 2002
Purified Water Requirements
♦ Source water defined 
♦ Suitable process
♦ Conductivity (4.3µS@20OC) 
♦ TOC 500 ppb (or Oxidisable substances) 
♦ Additional tests for Nitrate, Heavy Metals 
♦ Micro Count 100 cfu/ml (suitable sample size)
♦ BET and Aluminium (Dialysis only)
USP/EP Differences for WFI
♦ Distillation 
♦ Conductivity Limits 
♦ Nitrate, Heavy Metals 
♦ Aluminium 
USP/EP Differences for Purified 
Water
♦ Conductivity Limits 
♦ Oxidisable Substances 
♦ Nitrate, Heavy Metals 
♦ BET and AluminiumConductivity Test (theory) 
♦ Conductivity increases as function of temperature
♦ Conductivity varies as function of pH 
♦ Change in conductivity varies with different ions
♦ Must be determined by non temperature 
compensated meter 
♦ Stage 1 allows on line measurement 
♦ Stage 2 laboratory test 
♦ Stage 3 closely controlled pH and temperature 
USP Conductivity Test 
Stage 1 – Temperature and Conductivity Requirements
(for nontemperature-compensated conductivity measurements only) 
Temperature Conductivity Requirement (µS/cm)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
0.6
0.8
0.9
1.0
1.1
1.3
1.4
1.5
1.7
1.8
1.9
2.1
2.2
2.4
2.5
2.7
2.7
2.7
2.7
2.9
3.1
If the conductivity is higher than the table value, proceed with Stage 2.
Stage 2
Transfer a sufficient amount of water (100 ml 
or more) to a suitable container, and stir the test 
specimen. Adjust the temperature, if necessary, 
and while maintaining it at 25 ± 10, begin 
vigorously agitating the test specimen while 
periodically observing the conductivity. When 
the change in conductivity (due to uptake of 
atmospheric carbon dioxide) is less than a net of 
0.1 µS/cm per 5 minutes, note the conductivity. 
If the conductivity is greater than 2.1 µS/cm, 
proceed with Stage 3.
Stage 3 – pH and Conductivity Requirements
(for atmosphere and temperature equilibrated samples only) 
pH Conductivity Requirement (µS/cm)
5.0
5.1
5.2
5.3
5.4
5.5
5.6
5.7
5.8
5.9
6.0
6.1
6.2
6.3
6.4
6.5
6.6
6.7
6.8
6.9
7..0
4.7
4.1
3.6
3.3
3.0
2.8
2.6
2.5
2.4
2.4
2.4
2.4
2.5
2.4
2.3
2.2
2.1
2.6
3.1
3.8
4.6
If either the measured conductivity is greater than this value or the pH is outside the range of 
5.0 to 7.0, the water does not meet the requirements of the test for conductivity. 
Conductivity 
♦ Agreed replacement for wet chemistry
♦ Theory and model similar in US and Europe 
♦ Detailed application very different
♦ EP differs for WFI and PW 
♦ No on-line provision in EP 
♦ Different temperatures 
♦ EP retains Nitrates 
EP Conductivity 
♦ EP introduced conductivity in 1999 (2.2.38)
♦ Difficulty complying, several anomalies 
♦ Not designed for on-line testing
♦ States use platinum electrodes (not optimal) 
♦ Temperature compensation unclear 
♦ Lack appreciation of CO2 equilibrium 
♦ EP update expected 
Harmonization for Conductivity Limits
♦ USP <645> has two tables of conductivity limits
- Permits on-line test from 0 - 100oC.
- Permits off-line tests and accounts for 
innocuous CO2 at 25oC.
♦ EP 2.2.38 has two conductivity limits
- 1.1 µS/cm at 20oC for WFI
- 4.3 µS/cm at 20oC for Purified Water.
- Retain nitrate test.
- Retain Heavy Metals test. 
10.0
9.0
8.0
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 
Temperature (oC)
Proposex1 EP WFI Limits
U
nc
om
pe
ns
at
ed
 c
on
du
ct
iv
ity
, µ
si
0.8 0.9 1.0 1.1
1.3 1.4 1.4
1.7 1.8 1.9
2.1 2.2 2.4
2.5 2.7 2.7 2.7 2.7
2.9 3.1
TOC 
♦ TOC = Total Organic Carbon 
♦ Non-purgeable organic carbon 
♦ Replacement for ‘Oxidisable Substances’
♦ Introduced USP 1996 
♦ Introduced EP 1999 
♦ Previously in JP 
TOC EP vs USP (1) 
♦ Common limit (500 ppb) 
♦ Methods very similar 
♦ Organics completely oxidised to CO2
♦ Organics compounds oxidise at different rates
♦ Calibration uses easy to oxidise (sucrose) 
and difficult (1,4-benzoquinone) 
♦ On-line or Laboratory measurements 
TOC EP vs USP (2) 
♦ EP reagents cheaper (Reagent grade) 
♦ Common limit for PW and WFI 
♦ EP allows oxidisable substances for PW
♦ EP reagent water conductivity limit 1.0µSi at 
25OC
♦ Only minor differences, satisfactory 
Microbiological Requirements 
Water for Injection
USP 28 10 cfu/100 ml (<1231>)
0.25 EU/ml
Distillation or RO 
EP 4th (2002) 10 cfu/100 ml (min 200 ml)
0.25 IU/ml
Distillation only 
Method for Production 
WFI only Pharmacopoeial product assigned 
a specific method of production in addition 
to specified quality.
Pharmaceutical only industry to use 
distillation to prepare high purity water.
European regulators adamant that 
distillation is only acceptable method for 
WFI production. 
Microbiological Requirements 
Purified Water
USP 28 100 cfu/ml (<1231>)
Suitable method 
preparation
EP 4th (2002) 100 cfu/ml (suitable 
sample)
BET (dialysis) Suitable 
method preparation 
Water Highly Purified 
♦ Latest Grade From EP and BP
♦ Intermediate between PW and WFI 
♦ Low Endotoxin requirement
♦ Introduced January 2002 
Ph Eur 4th Edition (2002) 
Water, Highly Purified 
♦ Source water as for PW and WFI
♦ For medicinal products where water of high 
biological quality is needed, except where 
WFI is required
♦ Manufacture relaxed, permits RO with ultra-
filtration and deionisation (as example)
♦ Chemical & Micro testing as for WFI with 
same limits 
Choice of Water Quality 
♦ Consistent with final product requirements
♦ WFI minimum quality for parenteral drug 
ingredient 
♦ Purified Water minimum quality for oral dosage 
ingredient 
♦ Must establish logic for quality based upon end 
product 
III. Water Planning
Process Water
Manufacturing Water used for
Non Sterile Products Sterile Products
No No Yes Yes Downstream 
Processing
Parenteral 
Product
WFI PW PW WFI 
Cleaning Water
Cleaning Water used for
No Yes Final 
rinse
Suitable 
non – compendial 
water 
Use same water 
as processing / 
manufacturing 
* Non – compendial water comparative to potable water 
(microbial)
Water Decision Considerations
♦ “Drinking Water may be used in the early stages 
of chemical synthesis and in the early stages of 
cleaning of pharmaceutical manufacturing 
equipment” – USP 
♦ “Water with tighter chemical and microbial 
specifications should be used in later processing 
steps or if the impurities are unable to be 
removed in later steps” – FDA Guide for 
Manufacturing, Processing, or Holding Active 
Pharmaceutical Ingredients 
Microbial Level Establishment 
♦ Alert and action levels required
♦ Compendial and non-compendial waters 
♦ Levels for non-sterile products 
♦ product
♦ potential harm to user 
♦ Levels based on process needs and 
historical record 
Microbial Level Establishment 
♦ Can microorganisms threaten product 
preservation or stability? 
♦ Can product be contaminated with 
pathogens or endotoxins? 
♦ Maximum action levels 
♦ WFI : 10 cfu/100 ml
♦ PW : 100 cfu/ml 
♦ Drinking water : 500 cfu/ml 
IV. cGood Manufacturing Practices 
♦ Series of rules ensuring that 
pharmaceutical products are manufactured 
in a CONSISTENT and CONTROLLED
manner and will be FIT for their intended 
purpose 
GMP maintains a Company’s reputation 
and product integrity. 
GMP Requirements 
♦ General 
♦ Provide guidance 
♦ Need to be applied according to local conditions
♦ Used in conjunction with pharmacopoeial 
requirements and registered details as basis for 
inspection
♦ Industry “norm”
♦ continuous progression
European GMP (1) 
♦ A1.31 
“Water treatment plants should be 
designed, constructed and maintained so as 
to ensure the reliable production of water 
of an appropriate quality. They should not 
be operated beyond their designed 
capacity. Water should be produced stored 
and distributed in a manner which prevents 
microbial growth, for example by constant 
circulation a temperature above 70C”
European GMP (2) 
♦ A1.30 
‘Water treatment systems including stills 
should be subject to planned maintenance 
and validation, their use following 
maintenance work should be approvedby 
Quality Control’
European GMP (3) 
♦ A1.40 
‘Water sources, water treatment equipment 
and treated water should be monitored 
regularly for chemical and microbiological 
contamination and, as appropriate, for 
endotoxins. Records should be maintained 
of the results of the monitoring and of any 
action taken’
European GMP (4) 
♦ 3.4.3 
‘Distilled, deionised and, where 
appropriate, other water pipes should be 
sanitised according to written procedures 
that detail the action limits for microbial 
contamination and the measures to be 
taken’
European GMP (5) 
♦ A9.4 
‘After any chemical sanitisation of the 
water systems, a validated flushing 
procedure should be followed to ensure 
that the sanitising agent has been 
effectively removed’
USA GMP
21 CFR Part 210 Interpretation
♦ Pharmaceutical waters used in the 
manufacture of drugs or drug products 
are subject to the regulations of the 
cGMPs whether or not the water remains 
in the final product 
USA GMP
♦ 21CFR Part 211.48a
♦ “Potable water shall be supplied under 
continuous positive pressure in a 
plumbing system free of defects that 
could contribute contamination to any 
drug product. Potable water shall meet 
the standards prescribed in the EPA’s 
Primary Drinking Water Regulations”
USA GMP
♦ 21CFR Part 211.48b
♦ Drains, where connected to a sewer, 
shall be provided with an air break 
♦ Of particular concern on sanitisation 
or product divert lines 
♦ Air breaks preferred to check valve or 
backflow preventers 
♦ Common drains should be scrutinised 
to ensure there is no possibility of 
back contamination 
USA GMP
♦ 21CFR Part 211.65a
♦ “Surfaces that contact components, in 
process materials, or drug products shall 
not be reactive, additive, or absorptive so 
as to alter the safety, identity, strength, 
quality, or purity of the drug product”
21 CFR 211.65a Interpretation
♦ Opens all process water contact surfaces 
to FDA scrutiny 
♦ Implies use of inert materials for product 
water handling
♦ Manufacturer must prove suitability of 
system components and materials 
USA GMP
♦ 21CFR 211.65b
♦ “Any substances required for 
operation, such as lubricants or 
coolants, shall not come into contact 
with components so as to alter the 
safety, identity, strength, quality, or 
purity of the drug product beyond the 
official or other established 
requirement”
21 CFR 211.65b Interpretation
♦ May imply the use of : 
♦ Double containment heat exchangers
♦ Leak detection systems
♦ Process water pump flush seals
♦ Atmospheric air hydrophobic vent filters 
♦ Suitable nitrogen and ozone 
USA GMP
♦ 21CFR 211.67b
♦ “Equipment shall be cleaned, 
maintained, and sanitised at 
appropriate intervals to prevent 
malfunctions or contamination that 
would alter the safety, identity, 
strength, quality, or purity of the drug 
product beyond the official or other 
established requirement”
21 CFR 211.67a Interpretation
♦ Routine maintenance plans required for 
all equipment
♦ Individual unit monitoring required 
♦ Sanitisation frequency dependent on 
product water quality requirements and 
system design 
21 CFR 211.67a Further Interpretation
♦ Opens equipment rinse water to review 
♦ Rinse water should be free from objectionable 
contaminants 
♦ Final rinse water shall be of equal quality to 
manufacturing water 
♦ Final rinse for parenteral production could be 
interpreted to be : 
♦ WFI 
♦ WFI equivalent (e.g. by ultrafiltration) 
USA GMP
♦ 21CFR 211.67b
♦ “Written procedures shall be 
established and followed for cleaning 
and maintenance of equipment”
♦ SOP required for operation and 
maintenance of pharmaceutical water 
systems
USA GMP
♦ 21CFR 211.67c
♦ Records shall be kept of maintenance, 
cleaning, sanitising, and inspection 
♦ Sanitisation, cleaning, and 
maintenance procedures shall be 
documented 
♦ Sanitisation and cleaning performance 
shall be validated and records shall be 
maintained 
21 CFR 212 Proposals
♦ “Filters may not be used at any point in the 
water for manufacturing or final rinse piping 
system”
♦ No point-of-use filters 
♦ No filters present in the distribution loop 
♦ Filters cannot be the terminal process of the 
generation system 
♦ Consistent with the requirements for WFI 
♦ Considered cGMP
21 CFR 212 Proposals
♦ “Pipelines for the transmission of water for 
manufacturing or final rinse and other liquid 
components shall be constructed of welded 
stainless steel equipped for sterilisation with 
steam ”
♦ Assumed applicable only to product water 
♦ Some validated systems utilise plastic 
piping to minimise contaminants for 
product specific applications 
21 CFR 212 Proposals
♦ “Pipelines for the transmission of water for 
manufacturing or final rinse and other liquid 
components shall be sloped to provide for 
complete draining ”
♦ Assumed applicable to final product water 
only (sanitary piping) for steam sanitised / 
sterilised systems 
♦ Complete system drainability not always 
utilised for hot water and chemically 
sanitised systems 
21 CFR 212 Proposals
♦ “Pipelines for the transmission of water for 
manufacturing or final rinse and other liquid 
components shall not have unused portion 
greater in length than six diameters of the 
unused pipe measured from the axis o the pipe”
♦ Minimal deadleg is GMP requirement 
♦ Debate over 6D measurement
♦ Current consensus <4D, ideally none 
21 CFR 212 Proposals
♦ “The integrity of all air filters shall be verified 
upon installation and maintenance throughout 
use”
♦ Applicable to membrane filter elements for 
storage tank vent filtration 
♦ Considered a cGMP requirement 
21 CFR 212 Proposals
♦ “Heat exchangers, other than the welded 
double concentric tube type or double tube 
sheet, must employ a pressure differential and 
a means for monitoring the differential 
♦ Applicable to sanitary heat exchangers and 
condensers 
♦ Considered a cGMP requirement 
21 CFR 212 Proposals
♦ “All stills and tanks holding liquid requiring 
microbial control shall have air vents with 
non-fiber-releasing sterilizable filters capable 
of preventing microbial contamination of the 
contents”
♦ Applicable to product water storage tanks 
♦ Opens nitrogen quality to scrutiny in 
nitrogen blanketing system 
♦ Considered a cGMP requirement 
21 CFR 212 Proposals
♦ “Pumps moving water for manufacturing or 
final rinsing…shall be designed to utilize 
water for injection as a lubricant for the seals”
♦ Common cGMP practice for WFI 
21 CFR 212 Proposals
♦ “Water used as a component of as a final rinse 
for equipment or product contact surfaces 
shall conform to the specifications in the USP 
for Water for Injection ”
♦ WFI quality water validated for final rinse 
in some parenteral facilities
♦ Allows consideration of UF as terminal 
process 
21 CFR 212 Proposals
♦ “Water used as a component of as a final rinse 
for equipment or product contact surfaces 
shall be stored in a suitable vessel or system 
including a piping network for distribution to 
points of use at a temperature of at least 80C 
under continuous circulation or at ambient or 
lower temperatures for not longer than 24 
hours, after which time such water shall be 
discarded to drain”
21 CFR 212 Proposals
♦ “Feedwater for boilers supplying steam that 
contacts components, in-process materials, 
drug products, and drug product contact 
surfaces shall not contain volatile additives 
such as amines or hydrazines”
♦ Steam sampling program required 
♦ Pure steam generators required for steam 
sanitisation of sanitary process equipment 
♦ Current cGMP requirement 
Common Regulatory Concerns
♦ Water Systems not adequately validated 
♦ Testing not representing worst case (eg. 
sampled after sanitisation)
♦ Lack of written procedures♦ Failure to follow SOPs (eg. Maintenance)
♦ Lack of adequate staff
♦ Unapproved, unjustified changes to systems
♦ Lack of Trending 
Specific cGMP Design 
Considerations
♦ System validation 
♦ Consistent attainment of product water quality
♦ NIST Calibratable Instruments for critical 
parameters 
♦ Ability to sanitise all system components 
Specific cGMP Design 
Considerations
♦ Documentation of material suitability 
♦ Accurate documentation for all assemblies, 
installations, operation and maintenance
♦ Appropriate piping joint methods 
♦ Minimal stagnant areas 
♦ Minimal deadlegs
Specific cGMP Design 
Considerations
♦ Product water storage vent filtration 
♦ Still condenser vent filtration 
♦ Double containment heat exchangers or 
appropriate pressure differential 
V. Microbiology Requirements
• EP limits are ACTION LIMITS in Production section 
- Purified Water……100 cfu/ml
- WFI………………..10 cfu/100 ml
• USP limits are recommended in <1231> general chapter
- Same limits as EP
• JP limits are enforced in drinking water requirements 
- Same limits as EP
In practice, this is the most widely audited and 
monitored attribute of PW and WFI.
Endotoxin Requirements (WFI only)
♦ < 0.25 EU/mL Endotoxin (USP and JP)
♦ < 0.25 IU/mL Endotoxin (EP)
♦ Same limits and same tests.
Alert Levels
Alert - Exceeded indicate process may be 
drifting from normal operation
- Earning - not necessarily requiring 
correction
- Demanding – based on historic data
- Constantly reviewed 
Action Levels
Action - Exceeded indicate process has 
drifting from normal operation
- Corrective action requiring 
- Often based on Regulatory 
Guidelines but should also take 
account of local situation
Typical Industry Water Testing 
Approach for Bioburden
Water Method Frequency Limit
Potable
Purified 
WFI 
Pour Plate 
Membrane 
Pour Plate 
Membrane 
Pour Plate 
Membrane
3 Months
Weekly (70%)
Daily (90%)
Absence of 
specific 
organisms 
500 cfu/ml 
100 cfu/ml
10 cfu/100ml
VI. De-ionisation/Electro de-ionization
Ion Exchange
♦ Conversion of to acids by hydrogen 
cation exchange
♦ Removal of acids by anion exchange
♦ Cations(+) and anions(-) in solution in 
neutrality
Cation Exchange Resin
♦ Immobile anionic radical exchange sites 
(e.g. SO3)
♦ Mobile cation attached (e.g. H+. 
Na+,Ca++)
♦ In neutrality with solution – one Ca++ 
replaces two H+
Cation Exchange Resin
♦ Made of organic compound polymers (e.g. 
styrene, di-vinylbenzyne)
♦ Regenerated with acid (e.g. HCI, H2SO4) 
♦ There are “Strong acid” and “Weak acid ”
types 
Anion Exchange Resin
♦ Immobile cationic radical exchange sites 
(e.g. quaternary ammounium)
♦ Mobile anions attached (e.g. 
OH,CI,SO4=)
♦ Regenerated with base (NaOH)
♦ There are “ Strong base” and “ Weak 
base” types of resin
Separate/Single Bed Deionizer
♦ Separate columns for cation and anion 
exchange resin
♦ Single regenerant chemical for each 
column
♦ Simple regeneration process-no resin 
separation or mixing
Separate Bed Deionizer
♦ Effluent quality normally in range of 1 
to 10 ppm TDS using co-current 
regeneration
♦ Effluent quality normally in range of 
0.1 to 1 ppm TDS using counter-
current regeneration
Separate Bed Deionizer
♦ Effluent resistivity range is normally 
0.05 to 0.5 megohm-cm using co-current 
regeneration
♦ Effluent resistivity range is normally 
0.05 to 10 megohm-cm using counter-
current regeneration
Separate Bed Deionizer
♦ pH difficult to predict
- wide range (3-11)
- can shift from alkaline to acidic during 
run
♦ Operation is generally simple and 
reliable
Mixed Bed Deionizer
♦ Sigle cation/anion resin column
♦ Complex regeneration procedure 
requiring resin separation and mixing
♦ Effluent quality normally in range of 0 to 
0.5 ppm TDS
Mixed Bed Deionizer
♦ Effluent resistivity normally 1 to 18.3 
megohm-cm
♦ Product pH normally 6.8 to 7.2
♦ Operation is generally reliable but is 
morn difficult than separate bed 
deionizer
Mixed Bed Regeneration Cycle
♦ Backwash for rasin separation
♦ Chemical introduction
♦ Slow rinse
♦ Fast rinse
♦ Blow down
♦ Air mix
♦ Final rinse
Chemical Regeneration Requirement
♦ Proper chemical strength
♦ Proper chemical dosage
♦ Proper chemical contact time
♦ Proper chemical flow rate
♦ Hot caustic for best silica removal
Off-Site Regenerated Deionizers 
(exchange barrels)
♦ Lower capital cost (or lease)
♦ Higher operating costs
♦ Easily expanded
♦ Less control over quality
♦ No chemical handling
Non-Regenerable New Resin
Deionizers (throw-away)
♦ Highest operating cost
♦ Highest quality control
♦ Minimal TOC elution with proper resin
♦ Resin supplier batch Q.C. documentation 
should be available
♦ Often used in small lab systems
Hot Water Sanitizable Deionizers
♦ To help manage bio-burden
♦ Electropolished 316 L SS vessels
♦ Sanitary piping connections
♦ Match loop construction quality
♦ Sanitize at 65-80oC
Ion Exchange Resin Pretreatment
♦ Multimedia Filter-Suspended Solids Removal
♦ Cartridge Filter- Suspended Solids Removal
♦ Activated Carboon Filter-Chlorine Removal, 
Organic Reduction
♦ Sodium Bisulfite Injection – Chlorine Removal
♦ Greensand Filter – Iron Removal
♦ Organic Scavenger – Organic Reduction
♦ Ultraviolet Steriliser – Bacteria Reduction
Ion Exchange Resin Bacteria
Control Methods
♦ Frequent chemical regeneration
♦ Standby recirculation
♦ Hot water sanitization
♦ Chemical sanitization
- Peracetic acid
- Chlorine
- Formaldehyde
- Hydrogen Peroxide
♦ Replacement
VII. Purified Water System Design
Purified Water Quality Requirements
♦ Conductivity : e.g. USP 3 stage 
measurement procedure 
♦ Total Organic Carbon: 500 ppb limit 
response 
♦ Microbial Action Limit: 100 cfu/ml 
maximum 
- may be lower for process and product 
specific applications 
System Design Parameters
♦ Meet Current Industry Standards (e.g. EP, 
USP, FDA, GMP, GAMP, etc.) 
♦ Product meets USP Standards for Purified 
Water at system outlet (i.e. no loop polishing 
allowed) 
♦ Systems continuously recirculate in standby 
mode 
♦ Some of the most common process 
configurations 
System Selection Considerations
♦ Microbial Control 
♦ Capital Equipment Cost 
♦ Operating Cost 
♦ Lifecycle Cost 
♦ Chemical Handling 
♦ Reliability / Uptime 
♦ Maintenance 
♦ Water Consumption / Discharge 
♦ Footprint – plantroom space 
♦ Consistent TOC Limit Attainment 
♦ Consistent Conductivity Attainment 
Entrance for water system
Pump for water system 
Control system for Purified water system
Reverse osmosis system for purified water
Mixed bed for residue resins
Storage for purified water with ozone
VIII. Water for Injection/s production 
Techniques
Water for injection
USP-Prepared from water meeting the EPA 
NPDWR or comparable regulations for Potable 
water
Contains no added substance
Same chemical requirements as Purified Water 
with added endotoxin specification (<0.25EU/ml)
Accepted microbial limit <10 cfu/100 ml 
Water for injection
USP-Prepared by Reverse Osmosis or Distillation 
(terminal process) 
Japanese Pharmacopoeia allows ultra-filtration as 
final process 
EP, EU Pharmacopoeia allows only distillation 
Distillation
♦ Preferred method of production for WFI 
♦ Purifies water by phase change and entrapment 
separation 
♦ Removes : 
♦ ionic contaminants
♦ non-volatile organics 
♦ microorganisms 
♦ endotoxins
Distillator
Control panel for distillator
Storage with heater (>80°c) for water for Injection
Other Design Considerations
♦ Capital Equipment Cost 
♦ Operating Cost 
♦ Life cycle Cost♦ Chemical Handling 
♦ Reliability / Uptime 
♦ Maintenance
♦ Water Consumption / Discharge 
♦ Utility Requirements 
♦ Space Limitations 
IX. Reverse Osmosis Basics
Reverse Osmosis
♦ Pressure driven semi-permeable membrane 
process 
♦ Implemented for reduction of :
♦ Inorganic contaminants
♦ Organic contaminants
♦ Colloids 
♦ Microorganisms
♦ Endotoxins
Reverse Osmosis
♦ Performance measurement/determination 
♦ Salt rejection
♦ Comparative conductivity (product to 
feed)
♦ Microbial reduction
♦ Endotoxin reduction 
Cross Flow Comparison
Microfiltration
Ultrafiltration
Nanofiltration
Reverse Osmosis
10.0 
Micron
1.0 
Micron
0.1 
Micron
0.01 
Micron
0.001 
Micron
0.0001 
Micron
Spiral Wound RO Module
Reverse Osmosis
♦ Microbial concerns 
♦ Most systems cannot tolerate chlorine in 
feed water at it tends to hydrolyse the 
membranes 
♦ Significant bio-film and planktonic counts 
can occur
♦ Frequent sanitization is often required
♦ Pretreatment system performance is 
significant factor 
Preventing Biological Fouling
♦ Utilize proper membranes 
♦ Sound sanitization plan 
♦ Minimize incoming challenge
♦ Feed disinfectant (Cl2, O3, etc.)
♦ HWS Carbon Filters
♦ Ultraviolet Lights to reduce challenge 
♦ Lower unit recovery targets 
Reverse Osmosis Sanitization
♦ Peracetic acid 
♦ Sodium hydroxide 
♦ Formaldehyde 
♦ Hydrochloric acid 
♦ Hot water – 800C
RO Specification
♦ Pretreatment and post-treatment 
♦ Feed filter housing (and elements) 
♦ Chemical tanks / pumps / controls
♦ Cleaning skid (or sanitization skid) 
RO Pretreatment Parameters
♦ Feed water quality 
♦ Membrane type 
♦ Product water quality specifications 
Two Pass Reverse Osmosis
♦ Two RO units in series (product stream) 
♦ Known as two pass 
♦ Capable of producing USP 28/EP Purified 
Water 
♦ USP 28
♦ Generally Stage 2 or 3 conductivity
♦ Sometimes meets Stage 1 limit 
♦ Excellent TOC reduction 
Two Pass Reverse Osmosis
♦ Excellent endotoxin reduction 
♦ Excellent microbial reduction 
♦ Can produce WFI when properly designed 
and maintained 
♦ Sanitary construction 
♦ Continuous recirculation 
♦ Frequent hot water sanitization 
♦ Proper pretreatment 
Typical Two-Pass RO System
Reverse Osmosis for WFI
♦ Disadvantages : 
♦ Membrane integrity
♦ Bacteria grow-through
♦ Seal leakage or bypass
♦ Chemical attack
♦ High temperature damage 
♦ Difficult to integrity test 
Reverse Osmosis for WFI
♦ Disadvantages : 
♦ Sanitization limitations
♦ Temperature limit
♦ Chemical resistance 
♦ Pretreatment cost may be high 
Reverse Osmosis for WFI
♦ Advantages : 
♦ May be substantially lower in capital cost 
than stills 
♦ May have substantially lower operating 
costs than distillation 
X. Storage and distribution 
System Installation Considerations
Basic Approaches are :-
♦ Store hot – draw-off hot. 
♦ Store hot – draw-off cold. 
♦ Store cold – draw-off cold – sanitise thermally 
♦ Store cold – draw-off cold – sanitise chemically 
(ozone or other chemicals) 
♦ These techniques can be applied to both PW, 
WHP & WFI. 
Distribution General Considerations
♦ Maintain water quality within acceptable limits 
♦ Limited water quality degradation is 
acceptable – degradation below quality limits 
is not
♦ Deliver water to use points at required flow, 
pressure and temperature 
Distribution General Considerations
♦ Minimize capital and operating costs 
♦ Minimize time water is held at conditions 
which favor microbial growth
♦ Minimize temperature changes 
♦ Contact all areas during any sanitisation cycle 
Distribution General Considerations
♦ Batch operation 
♦ Utilizes at least two storage tanks 
♦ One is in service to users while other is 
filled/tested 
♦ Filled tank enters service after successful 
testing 
♦ Water usually sanitized before refill 
♦ Tank usually sanitized before refill 
Batch System Operation Advantages 
♦ Water is tested before use 
♦ Each batch has QA/QC lot release 
♦ Maximum traceability and identification 
Batch System Operation Disadvantages 
♦ Cumbersome to operate 
♦ Usually limited to small systems 
♦ High capital costs 
♦ High operating costs 
♦ Traditionally used to overcome unreliable 
means of water production 
Distribution Design Concepts
♦ Dynamic/continuous operation 
♦ Off-sets peak demand with continuous make-
up into single tank 
♦ System supplies users continuously while 
maintaining quality 
Dynamic Continuous System 
♦ Advantages 
♦ Lower life cycle costs 
♦ Less complex piping at tanks 
♦ Disadvantage 
♦ No individual lot traceability for water 
Distribution System Critical 
Parameters 
♦ Water quality requirement 
♦ QA release required before use 
♦ Continuous recirculation requirements
♦ Limiting hydraulics 
♦ Hot users only
♦ Low temperature users only 
Distribution System Critical 
Parameters 
♦ Number of total low temperature users 
♦ Hot storage desired 
♦ Energy consumption critical
♦ Sanitization method 
♦ Pressure requirements
♦ Future considerations 
Distribution System Critical 
Parameters 
♦ Use loop filters – NO ! – can hide systemic 
contamination problems 
♦ Use point filters – NO ! 
♦ Cost constraints 
♦ Available feed 
♦ Feed water quality 
♦ Feed interruptions 
♦ Reserve capacity – production issues 
Different Criteria Lead to Different 
Designs 
♦ Batched tank recirculating system 
♦ Parallel loops, single tank 
♦ Hot storage, hot distribution 
♦ Hot storage, hot distribution, with point of use 
heat exchanger 
Different Criteria Lead to Different 
Designs 
♦ Hot storage, cool and reheat 
♦ Hot storage, self-contained distribution 
♦ Ambient storage, ambient distribution 
♦ Ozonated storage and distribution 
♦ Pass thru system 
System Comparison Parameters 
♦ Capital cost 
♦ Water consumption 
♦ Energy consumption 
♦ Ease of validation 
♦ Ease of operability 
♦ Maintenance requirements 
System Comparison Measures 
♦ Tank turnover 
♦ Distribution system water content – filling the 
system must be considered 
♦ Line flushing requirements 
♦ Ability to respond to large peak demands 
♦ Loop balancing and control requiremetns
♦ Microbial/endotoxin growth potential 
Materials of Construction 
Comparison Factors 
♦ Corrosion resistance 
♦ Availability 
♦ Extractables
♦ Degree of Thermal expansion 
♦ External support requirements 
♦ Joining method 
Storage and Distribution Sanitization 
♦ Periodic sanitization generally required 
♦ After maintenance in hot systems 
♦ Routine in ambient temperature systems 
♦ Frequency should be established through 
monitoring 
♦ Response to reaching action level 
♦ Consider frequency in system annual review 
Sanitization Options 
♦ Clean Steam 
♦ Extremely effective & verifiable 
♦ Requires full drainability & venting 
♦ Beat in SS 
♦ Possible in PVDF 
♦ Requires continuous support 
♦ Requires significant expansionloops 
♦ Limited to 1400C 
Sanitization Options 
♦ Hot water 
♦ Very effective at 800C 
♦ Can be done under pressure >1000C 
♦ Best in SS 
♦ Easily verified 
♦ Easily automated 
Sanitization Options 
♦ Ozone 
♦ Best in SS and PVDF (+PP)
♦ Very effective if frequent enough 
♦ Easily automated if already continuous in 
storage tank 
♦ Easily removed with UV 
♦ Verifiable with monitors 
♦ Difficult to sanitize through use point valves 
♦ Good at biofilm removal with time 
Sanitization Options - Chemical 
♦ Peracetic acid 
♦ Sodium hydroxide
♦ Hydrogen peroxide
♦ Quaternary ammonium compounds 
♦ Most difficult to verify 
♦ Most difficult to automate 
♦ Most difficult to rinse
♦ Compatible with wide range of materials 
XI. Ozone Biocontamination Control
Ozone
♦ Allotrope of oxygen – three atoms, 03
♦ Relatively unstable
♦ Half-life varies-10 to 120 minutes
♦ Solubility about 13 × O2
♦ OSHA atmosphere limit= 0.1 ppm
♦ Potentially explosive at O3/O2 mixtures>20%
- this cannot occur in water
Ozone
♦ Microorganism kill faster than chlorine
♦ Most bacteria killed in seconds
♦ Lyses cell wall-not dependent on diffusion 
through cell wall
♦ 8-12 minute kill for spores and Giardia
cysts
Ozone
♦ Capable of organic oxidation including 
endotoxin
♦ Easily removed by ultraviolet light
- low pressure 254 nm or medium 
pressure (multiple wavelength)
- requires about 3 × the germicidal dose
♦ Compatible with SS and PVDF
Electrolytic Ozone Generation
♦ The preferred method for Pharma
♦ Electrolytic generator
- Uses deionized water as feed
- Generation from water eases mixing 
problem
- Electrolysis of water at anode yields 
oxygen and ozone
- Lead (IV) oxide anode catalyst for O3
- Hydrogen produced at cathode
Electrolytic Ozone Generator
♦ Minimal ionic contamination 
♦ No danger of atmospheric O3 release
♦ Lower ozone levels effective (better 
mixing)
♦ Higher capital cost offsets lower O3
level advantage
Direct current (DC), which is fed to the cell,
splits the passing de- mineralised water 
into ozone, oxygen and protons on the 
anode side and hydrogen gas is 
produced on the cathode side.
The ozone generation takes place in a by-pass
stream off the pure water loop. The 
ozone, which is dissolved in the passing 
water, is distributed from the by-pass 
stream back into the pure water loop 
and the storage tanks.
Advantages of a ozone generator 
system
♦ No contamination by ions as the ozone is directly 
produced from and dissolved in demineralised
water
♦ Effective microbial reduction, TOC and endotoxin
decomposition at low ozone concentrations in pure 
water
♦ Continuous operation without additional 
periodical disinfection with chemicals or steam
♦ Easy installation and commissioning, low 
maintenance and operating costs 
Ozone Removal
♦ Dissolved
- Ultraviolet light (3×germicidal dose)
- Activated carbon
- Heat
- Time
♦ Gas
- Manganese dioxide catalytic device
- Heat
Ozone Measurement
♦ Chemical testing 
- Indigo tri- sulfonate solution 
decolorization
- absorbance change of 600 nm light
- linear with ozone level
- preferred method
- Potassium iodide color change
- interference from oxidants
- less preferred 
Ozone Measurement On-line
♦ Electrolytic membrane amperometer
- electrochemically converts ozone to 
oxygen
- measures current required for 
conversion- proportional to O3
- good sensitivity
- membrane minimizes electrode 
fouling and oxidant interference
Industry Views on Ozone
♦ Many successful ozonated systems
♦ Many FDA audits of several 
systems
have been successful
♦ Regional trends are variable about 
use of ozone 
Industry Views on Ozone
♦ Not necessarily as effective as 
maintaining a system at 80oC-but close
♦ Much better than no heat or no Ozone 
♦ Ozone better a destroying bio- films
♦ Some use heat sanitization for use points
Ozone Issues
♦ Removal prior to use
♦ Product efficacy impacted by trace 
levels?
♦ Personnel Safety monitoring required 
During service periods the UV unit is in 
operation, so only the storage tank and 
the distribution system are Ozonated.
In most ozone applications the UV unit is 
switched off during down periods. so that 
the water containing ozone disinfects the 
entire distribution system.
The residual ozone and proof of ozone
decomposition is monitored with 
calibrated electrochemical on- line 
sensors.
XII. System Materials and 
Finishes Considerations 
Piping Systems
• Material 
- Stainless Steel 316 L.
- Seemless or drawn tube may be used.
- Tube mill finished 2B internally + mechanically polished 
as part of tube manufacturing process.
- Electropolish improves finish and surface corrosion 
resistance.
• Insulation
- Pipework insulated with chloride free materrials. In 
process areas, Insulation needs to be hygienic finish
• Drainability if required
- Valve configuration
- Slope
MATERIALS SELECTION S
♦ Corrosion minimisation and resistance 
♦ Avoidance of leachates from contact 
materials 
♦ Avoidance of the development and 
adherennce of bio-films
♦ Avoidance of adhesion and retention of 
contaminants and cleaning/disinfecting 
residues 
♦ Aesthetically appropriate appearance 
♦ Inspectability of surfaces
♦ Ability to joint materials
Tube and Fittings Materials of 
Construction
♦ Product contact 
- 300 series SS (304,304L, 316, 316L)
- Hastelloy
- AL 6XN
- Monel, titanium, Inconel etc.
AUSTENITIC STAINLESS STEEL 
COMPOSITION
Composition % 304 316L
Carbon (max) 0.08 0.03
Chromium 18.5 17.0
Nickel 9.5 13.0
Molybdenum 0 2.25
Piping system
PLASTICS PIPELINE MATERIALS
♦ PEEK Poly-ether-etherketone
♦ PVDF Polyvinylidenedifluoride
♦ PFA Perfluoroalkoxy
♦ PP Polypropylene
♦ ABS Acrylonitrile-butadiene – styrene
♦ PVC Polyvinyl chloride
- peek>20Xcost of PVC
- main value in Microelectronics
Common Specification for non-
compendial Ultra-pure Water
♦ This specification now being demanded 
for critical analytical tasks where trace 
contaminants may obscure the test 
targets
♦ Inorganics 10-15 megOhm-cm
♦ Organics < 50 ppb TOC
♦ Particulate < 0.2 µ
♦ Bacteria < 10 cfu/ml
PLASTICS PIPELINE MATERIALS
for non-compendial Ultra-pure Water
♦ PVDF Polyvinylidenedifluoride
♦ PP Polypropylene
♦ The following will not satisfy the 
likely microbiological control limits
♦ ABS Acrylonitrile-butadiene-
styrene
♦ PVC Polyvinyl chloride
EXAMPLES OF APPROVED 
CONTACT MATERIALS
♦ Pure gum rubber
♦ Black butyl rubber
♦ Teflon ® PTFE
♦ EPDM
♦ Buna N
♦ White butyl rubber
♦ Silicon rubber 
Surface Finishes applied to 
Stainless Steel
BS Finish 
reference 
Typical Ra 
µm
General Description
0
1
n/8
5.0
Hot roll, softened, not descaled
Hot roll, soffened, descaled
2D 0.5 Cold roll, softened, descaled
2B 0.275 Cold roll, softened, descaled,+
Roll on pollshed rollers
2A 0.088 Bright annealed
3A 1.5 Ground Brush,
4 0.8 Polished with fine grit
8 - Mirror polish
SURFACE FINISH 
THE EFFECT OF ELECTROPOLISHING
♦ A highly reflective finish can be obtained with 
an Ra Value < 0.02µm 
♦ Starting surface is critical to quality achieved be 
electropolishing. 2A or 2B cold rolled is 
appropriate. 
♦ Used to be an essential specification in the dairy 
industry. Now not so frequent as CIP Systems 
and Chemicals improve. 
♦ Electropolishing diminishes the passive layer. 
This must be restored to retain corrosion 
resistance. 
Installation QA Tasks 
♦ Materials certificatedfrom supplier 
♦ Materials and equipment controlled at job site 
♦ Documented 
♦ Clean 
♦ In correct condition e.g. clean & dry 
plant items. 
♦ Dispensed for installation.
♦ Clean Installation protocol 
Installation QA Tasks 
Weld Log 
♦ Operator 
♦ Qualification 
♦ Checks/Certification 
♦ Equipment 
♦ Reference 
♦ Settings 
♦ Maintenance 
♦ Samples 
♦ Weld i/d
Installation QA Tasks 
Installation Records
♦ Specifications 
♦ Drawings 
♦ Components 
♦ Change control records 
Installation QA Tasks 
Inspection 
♦ Visual - Boroscope
♦ Photograph 
♦ Samples 
♦ X-ray 
♦ Retained Samples 
XIII. Commissioning and Validation
Commissioning Overview 
♦ Take equipment from installation to 
operation 
♦ Incorporate a systematic method of testing 
and documentation 
♦ Proper commissioning tests and 
documentation satisfy many IQ/OQ 
requirements 
Differences between Commissioning 
and Validation (1)
Commissioning Supplier
Responsibility
Validation User
Responsibility
Objective is to identify and 
rectify problems
Demonstrate process is 
as specified and under 
control
Approved protocol not 
required; link to validation
Must follow an 
approved protocol
Typically operated by 
supplier
Owned & operated by 
user
Differences between Commissioning 
and Validation (2)
Commissioning Validation
Not all data and 
adjustments are 
recorded & reviewed 
All data & adjustments 
must be 
recorded/reviewed
No written report unless 
specified
Written report is required 
Reviewed for acceptance 
by engineering/project 
team
Reviewed and approved 
by Quality Assurance
Commissioning Documents (1) 
♦ Generated by team 
♦ Vendors
♦ Engineering firm 
♦ Construction contractors 
♦ Owner
♦ GEP requirements 
♦ Timely Accessible
♦ Witnessed Authorised
Commissioning Documents (2) 
Lists :
♦ Equipment (id; manufacturer; model.) 
♦ Piping (segment id; type; size & finish)
♦ Valves (id; location; type size & finish)
♦ Instruments (id; location; type , purpose, 
critical/non-critical, range & calibration date) 
♦ Controllers and alarms 
♦ Filters (id; location; type; size; construction; 
manufacturer; model & pore size) 
Commissioning Documents (3) 
Lists :
♦ Process & utility connections. 
♦ System name
♦ Supply pressure 
♦ Flow rate 
♦ Temperature 
♦ Electrical requirements 
♦ Materials of construction for product contact 
♦ Spare parts 
♦ SOPs (operation, maintenance, calibration, 
monitoring) 
Commissioning Documents (4) 
Factory Testing Documents :
♦ Equipment test procedures 
♦ Pressure tests 
♦ Safety checks 
♦ Calibration procedures & data sheets 
♦ PLC/PC testing 
♦ Sequence of operation testing 
Commissioning Documents (5) 
Weld Documentation :
♦ Weld isometrics 
♦ Welder certification/qualification 
♦ Equipment certification 
♦ Weld inspection (logs, tapes, coupon id and 
storage records) 
♦ Weld Procedures 
Commissioning Documents (6) 
Calibration Documentation :
♦ Critical/non-critical instrument list 
♦ Critical instruments must be calibrated via 
traceable methods before OQ 
♦ Non-critical instruments typically calibrated 
prior to OQ 
♦ Calibration frequency of critical and non-
critical instruments may vary 
Standard Operating Procedures 
♦ Should be drafted early as possible 
♦ Should include : 
♦ start-up/shut-down (normal/emergency)
♦ sanitisation/cleaning 
♦ operation (including log) 
♦ sampling/testing 
♦ specific procedures 
♦ chemical addition, etc. 
Commissioning Requirements (1) 
♦ Prepare equipment for operation 
♦ Start and verify operation of each component 
♦ Verify whole system 
♦ Use draft SOPs for start-up 
♦ Establish operation log 
Commissioning Requirements (2) 
♦ Record actual system parameters and ranges 
♦ Perform statistical review if possible 
♦ Establish alert levels 
♦ Establish action levels 
♦ Review system readiness for balance of 
OQ/PQ testing 
Validation Overview 
♦ System Design (pre-validation) 
♦ Installation Qualification 
♦ Operational Qualification 
♦ Performance Qualification 
♦ Change Control 
♦ Regular Review (Annual system review) 
♦ This presentation will not deal with all the 
normal validation steps. BUT PQ is special for 
water systems
แบบตรวจเช็คการติดตั้งระบบผลิตน้ําบริสุทธิ์
(Installation Qualification for Purified Water)
ตัวอยางเชน
1. ชุดเพิ่มแรงดนัน้ําอัตโนมัติ
1.1 Non-Return กนบอ (Foot Valve) 
1.2 ปม Lowara รุน CA200/35 ขนาด 3 แรงมา 2 ชุด
1.3 ระบบทอ UPVC ขนาด 1 นิ้ว
1.4 Non-Return หลังปม
1.5 Power Supply 3 PH/ 380 V/ 50 Hz 
2. ถังอัดแรงดัน สแตนเลส 200 ลิตร
2.1 ทางน้ําเขา 1 นิ้ว
2.2 ทางน้ําออก 1 นิ้ว
2.3 วาลวทางน้ําออก
2.4 เพรสเชอรสวทิซ
2.5 มาตรวัดแรงดันน้าํ 100 ปอนด
3. เครื่องกรองตะกอนหยาบ Ametek ขนาด 20 นิ้ว/30 
ไมครอน 2 ชุด
3.1 ทางน้ําเขา 3/4 นิ้ว
3.2 ทางน้ําออก 3/4 นิ้ว
4. เครือ่งกรองกลิ่น – สี ระบบอัตโนมัติ ขนาด 38x120 ซม.
4.1 วาลวอัตโนมัติ Multiport Autotrol 180/450
4.2 ทางน้ําเขา 1 นิ้ว
4.3 ทางน้ําออก 1 นิ้ว
4.4 ทางน้ําทิ้ง
4.5 POWER SUPPLY 220 V
4.6 SAMPLING VALVE
5. เครือ่งฆาเชื้อดวยแสงอุลตราไวโอเลต รุน S 37B 
5.1 ทางน้ําเขา 1 นิ้ว
5.2 ทางน้ําออก 1 นิ้ว 
5.3 POWER SUPPLY 220 V
5.4 UV-MONITOR
- หลอดไฟสีขาวแสดงความเขมแสงเพียงพอ
- หลอดไฟสีแดงแสดงความเขมแสงไมเพียงพอ
6. เครือ่งกรองน้ําระบบ REVERSE OSMOSIS 1500 L/Hr
6.1 ทางน้ําเขา 1 นิ้ว
6.2 ทางน้ําออก 3/4 นิ้ว
6.3 ทางน้ําทิ้ง
6.4 ANTISCSLE / ถัง PE 100 ลิตร / Chemical Pump
6.5 Power Supple 3 PH / 380 V / 50 Hz
6.6 VERTICAL MULTISTAGE PUMP มอเตอร 4 แรงมา
6.7 VESSEL FIBERGLASS 3 SETS + MEMBRANE 6 SETS
6.8 PRODUCT FLOWMETER
6.9 CONCENTRATE FLOWMETER 
6.10 RECYCLE FLOWMETER
6.11 Controller ROF 900E
7. ถังเก็บน้ําผานระบบเครือ่งกรอง RO. สแตนเลส ขนาดจุ 3,000 ลิตร
7.1 ทางน้ําเขา 1 นิ้ว / ลกูลอยเต็มตัด
7.2 ทางน้ําออก 1 นิ้ว / ลูกลอยแหงตัด
7.3 Manhole 18 นิ้ว ดานบนถัง
7.4 VENT FILTER 
8. ปมน้ํา รุน 4HMS5 มอเตอร 0.75 แรงมา เขาเครื่องกรอง Mixed Bed 2 
ชุด
8.1 ทางน้ําเขา 1 นิ้ว
8.2 ทางน้ําออก 1 นิ้ว
8.3 POWER SUPPLY 1 PH / 220 V / 50 Hz
8.4 Non-Return Valve 
9. เครือ่งกรองประจุบวกและลบ สแตนเลส ขนาด 38x185 ซม.
9.1 ทางน้ําเขา-ออก 1 นิ้ว
9.2 PLASTIC DIAPHRAGM VAVE 1 นิ้ว 8 ชุด / 1/2 นิ้ว 6 ชุด 
9.3 STAGER CONTROLLER 1 ชุด
9.4 AIR COMPRESSOR 1 ชุด 
9.5 SIGHT GLASS 2 ชอง
9.6 มาตรวัดแรงดันน้ํา 1 ชุด
9.7 SAMPLING VALVE
9.8 NaOH 50% TANK (PE)
9.9 EJECTOR ดานบน (สีฟา) NaOH
9.10 HCI 35% TANK (PE)
9.11 EJECTOR ดานลาง (สีขาว) HCI
9.12 ถังปรับสมดุลน้ําทิ้งเครื่องประจุบวกและลบ ขนาดจุ 2,500 ลิตร
9.12.1 CHEMICAL PUMP Prominent ConB 1601 PP1
9.12.2 INLET / OUTLET
9.12.3 CHEMICALPUMP Prominent ConB 1601 PP1
9.12.4 INLET / OUTLET
9.13 PH CONTROLLER HANNA HI981411-1
9.14 ปมน้ําทิ้ง Lowara รุน DOMO7 มอเตอร 0.75 แรงมา
9.15 ทางน้ําออก 1 นิ้ว
9.16 ทางน้ําทิ้ง 1 นิ้ว 
10. เครื่องกรองตะกอนละเอียด 20 นิ้ว / 5 ไมครอน 1 ชุด / 1 ไมครอน 1 ชุด 
10.1 ทางน้ําเขา 1 นิ้ว
10.2 ทางน้ําออก 1 นิ้ว
11. เครื่องวัดความบริสุทธิ์ของน้ํา LM-1
11.1 POWER SUPPLY 220 V 50 Hz
11.2 ELECTRODE SO-1 C=0.1
12. เครื่องฆาเชื้อดวยแสงอุลตราไวโอเลต Sanitron รุน S 50B 
12.1 ทางน้ําเขา 1 1/2 นิ้ว
12.2 ทางน้ําออก 1 1/2 นิ้ว 
12.3 POWER SUPPLY 220 V
12.4 UV-MONITOR
- หลอดไฟสีขาวแสดงความเขมแสงเพียงพอ
- หลอดไฟสีแดงแสดงความเขมแสงไมเพียงพอ
13. ถังเก็บน้ําบริสุทธิ์ สแตนเลส ขนาดจุ 6,000 ลิตร 
13.1 ทางน้ําเขา 1 1/2 นิ้ว / ทางน้ําออก 1 1/2 นิ้ว
13.2 ลกูลอยเต็มตัด / ลูกลอยแหงตัด
13.3 Solenoid Valve 
13.4 Manhole ขนาดเสนผาศูนยกลาง 18 นิ้ว ดานบนถัง
13.5 VENT FILTER
14. ปมเพิ่มแรงดัน 2 ชุด INOXPA รุน EFI 2340 
14.1 ทางน้ําเขา 1 1/2 นิ้ว (Sanitary Type)
14.2 ทางน้ําออก 1 นิ้ว (Sanitary Yype)
14.3 Non-Return Valve 
14.4 POWER SUPPLY 3 Phase/380 V/50 Hz 
14.5 ระบบทอ 
15. เครื่องกรองตะกอนละเอียด 3 ชุด 1 / 0.45 / 0.2 ไมครอน
15.1 มาตรวัดแรงดันน้ํา 100 ปอนด
15.2 ทางน้ําเขา 1 นิ้ว
15.3 ทางน้ําออก 1 นิ้ว
16. เครื่องฆาเชื้อดวยแสงอุลตราไวโอเลต Sanitron รุน S 50B 
16.1 ทางน้ําเขา 1 1/2 นิ้ว
16.2 ทางน้ําออก 1 1/2 นิ้ว 
16.3 POWER SUPPLY 220 V
16.4 UV-MONITOR
- หลอดไฟสีขาวแสดงความเขมแสงเพียงพอ
- หลอดไฟสีแดงแสดงความเขมแสงไมเพียงพอ
17. เครื่องผลิตโอโซน CD 15/AD อัตราการผลิต 4.5 กรมั/ชั่วโมง
17.1 AIR FLOW METER
17.2 ชุดทําอากาศแหง
17.3 อุปกรณตรวจสอบความแหงของอากาศ
17.4 INJECTOR MANIFOLD
17.5 STATIC MIXER
17.6 เช็ควาลว
17.7 POWER SUPPLY 220 V / 50 Hz / 1.52 A
18. ถังเก็บน้ําบริสุทธิ์ สแตนเลส ขนาดจุ 1,500 ลิตร
18.1 ทางน้ําเขา 1 นิ้ว / ทางน้ําออก 1 นิ้ว 
18.2 ลกูลอยเต็มตัด / ลูกลอยแหงตัด
18.3 Manhole ขนาดเสนผาศูนยกลาง 18 นิ้ว ดานบนถัง
18.4 VENT FILTER
19. ปมเพิ่มแรงดัน 2 ชุด INOXPA รุน EFI 2340
19.1 ทางน้ําเขา 1 1/2 นิ้ว (Sanitary Type)
19.2 ทางน้ําออก 1 นิ้ว (Sanitary Yype)
19.3 Non-Return Valve 
19.4 POWER SUPPLY 3 Phase/380 V/50 Hz 
19.5 ระบบทอ 
20. เครื่องกรองตะกอนละเอียด 3 ชุด 1 / 0.45 / 0.2 ไมครอน
20.1 มาตรวัดแรงดันน้ํา 100 ปอนด
20.2 ทางน้ําเขา 1 นิ้ว
20.3 ทางน้ําออก 1 นิ้ว
21. เครื่องฆาเชื้อดวยแสงอุลตราไวโอเลต Sanitron รุน S 37B 
21.1 ทางน้ําเขา 1 นิ้ว
21.2 ทางน้ําออก 1 นิ้ว 
21.3 POWER SUPPLY 220 V
21.4 UV-MONITOR
- หลอดไฟสีขาวแสดงความเขมแสงเพียงพอ
- หลอดไฟสีแดงแสดงความเขมแสงไมเพียงพอ
22. เครื่องผลิตโอโซน M 15/AD อัตราการผลิต 2.8 กรัม/ชั่วโมง
22.1 AIR FLOW METER
22.2 ชุดทําอากาศแหง
22.3 อุปกรณตรวจสอบความแหงของอากาศ
22.4 INJECTOR MANIFOLD
22.5 STATIC MIXER
22.6 เช็ควาลว
22.7 POWER SUPPLY 220 V / 50 Hz / 1.52 A
23. การเดินทอสแตนเลส 316L (แบบการเดินทอ และการ TEST ดังเอกสารแนบทาย)
Operation Qualification Purified Water
1. ปมสงน้ํา (1.1) 2 ตัว ทํางานสลับกัน ครั้งละ 1 ชั่วโมง …………………………..
2. ถังอัดแรงดัน ตัดตอปม ทีแ่รงดันประมาณ 40 และ 80 PSI …………………………..
3. เครื่องกรองตะกอน 30 ไมครอน (1.2) …………………………..
4. เครื่องกรองกลิ่น – สี Activated Carbon (1.3)
- การตั้งเวลา Backwash …………………………..
- การ Backwash …………………………..
5. เครื่องฆาเชื้อดวยแสงอุลตราไวโลเลต (1.4)
ไดคาความเขมแสงอยูในชวงของเครื่องวัดในระดับสีเขียว …………………………..
6. เครื่องผลิตน้ําระบบ REVERSE OSMOSIS (1.5)
- Anti-Scale Feed 1 ลิตรตอชั่วโมง …………………………..
- Inlet Pressure > 20 PSI หนา Pre-Filter …………………………..
- การทํางานของ Low Pressure Switch และ 
High Pressure Switch …………………………..
- Pressure Drop ระหวาง Pre-Filter ของ RO < 5 PSI …………………………..
- Pressure หลัง Pre-Filter > 20 PSI …………………………..
- Membrane Pressure ระหวาง 130 – 250 PSI …………………………..
- น้ํา Product > 1,500 ลิตรตอชั่วโมง …………..ลิตรตอชั่วโมง
- น้ําทิ้ง > 500 ลิตรตอชั่วโมง …………..ลิตรตอชั่วโมง
- น้ํา Circulate > 1,000 ลิตรตอชั่วโมง …………..ลิตรตอชั่วโมง
- การทํางานของ Automatic Flushing ตั้งไวที่ 24 ชั่วโมง …………………………..
หากไมมีการใชงานเลย แลวจึงทําการ Flush
- ระยะเวลาในการ Flush ตั้งไวที่ 3 นาที …………………………..
- Test การ Flush เมื่อคา Conductivity สูงกวาคาที่ตั้งไว …………………………..
- Flush เมื่อมีการเปดเครื่องใชงาน และเมื่อมีการเติมน้ํา
 ลงถัง …………………………..
- คา Conductivity ของน้ําที่ผลิตได ตองมีคาไมเกิน 
20 ไมโครซีเมนส ..…………..ไมโครซีเมนส
- การทํางานของปมน้ํา Concentrate พรอมลูกลอย …………………………..
- Solenoid หนาเครื่อง UV (1.4) ตัดปด 
เมื่อเครื่อง RO หยุดทํางาน …………………………..
7. ถังน้ํา (1.6) , (1.19) และ (1.12)
- ลูกลอยแหงตัด …………………………..
- ลูกลอยเติมน้ํา …………………………..
- ลูกลอยเต็มตัด …………………………..
8. ปมสงน้ํา (17.) , (1.20) และ (1.12)
สลับการทํางาน ครั้งละ 1 ชั่วโมง …………………………..
9. ชุด Mixed Bed พรอม Stager
- Step การทํางานของ Stager …………………………..
- อัตราการดูด HCI (35%) …………………………..
- อัตราการดูด NaOH (25%) …………………………..
- การทํางานของ Air Compresser …………………………..
- คาของน้ํา เมื่อทําการลางสารกรองเรียบรอยแลว
ตองมีคาไมเกิน 1 ไมโครซีเม …………………………..
- Test การทํางานของ Solenoik Valve ปลอยน้ําทิ้ง …………………………..
หลัง Mixed Bed (1.8) และ Filter (1.9) วาทํางาน
รวมกับ Conductivity Meter หลังจากการลางสารเสร็จ
เรียบรอย ไดถูกตองหรือไม 
(ปลอยน้าํทิ้ง หากคา Conductivity ไมต่ํากวา 1 ไมโครซีเมนส)
10. เครื่องฆาเชื้อดวยแสงอุลตราไวโอเลต (1.11) , (1.17) …………………………..
และ (1.24) ไดคาความเขมแสงอยูในชวงของเครื่องวัดใน
ระดับสีเขียว
11. Test เครื่องผลิต Ozone (1.25) , (1.18) …………………………..
- Test การทํางานของ Injector วาทํางานเปนปกติ 
(มีแรงดูด) …………………………..
12. ตรวจสอบแรงดันใน Loop ทั้งสอง ใหมีแรงดัน
ไมนอยกวา 2 Bars …………………………..
ตารางบันทึก 
ตารางบันทึกสําหรับการเติมอากาศใน Pressure Tank
สัปดาหที่ ระยะเวลาตัดตอของปม (1.1) (นาท)ี
ตารางตรวจสอบคาน้ํา หลังผานเครื่องกรอง Activated Carbon
วันที่ ปรมิาณคลอรีน (Cl2) ในน้ํา (ppm.) ---> (ตองไมเกิน 0.1 ppm.)
ตารางบันทึกขอมูลของเครื่อง RO สําหรบัการเปลี่ยน Pre-Filter (1.2)
การเปลี่ยน Filter ในชุด RO และการลางชุด RO
แรงดัน Pre-Filter แรงดัน Membrane Flow (L/Hr)
กอน หลัง กอน หลัง Product Concentrate Circulate
Conductivity
(Microsiemens)
สัปดาห
ที่
ตารางตรวจสอบคาน้ํา
ปริมาณ O3 (ppm)
pH value 
TOC (ppb)
ปริมาณเชื้อ (CFU/ml)
คา Conductivity (ไมโครซีเมนส)/0C
จุดที่ 4จุดที่ 3จุดที่ 2จุดที่ 1สัปดาหที่................
แบบตรวจเช็คการติดตั้งระบบผลิตน้ํายาฉีด
(Installation Qualification for Water for Injection) 
1. ระบบกลั่นน้ํา 500 ลิตรตอชั่วโมง
1.1 เครื่องกลั่นน้ํา พรอมแผงควบคุม
1.2 ปม FEED GRUNFOS รุน CRN2-70
1.3 ระบบไฟฟา
1.4 SENSOR จากนอกเครื่องกลั่น
1.4.1 SENSOR อุณหภูมิ, แรงดัน และคา CONDUCTIVITY ใน Loop 1
1.4.2 SENSOR อุณหภูมิของถงัเก็บน้ํากลั่น 1 และน้ําหลังผานปมใตถัง
1.4.3 SENSOR อุณหภูมิ, แรงดัน และคา CONDUCTIVITY ใน Loop 2
1.4.4 SENSOR อุณหภูมิของถงัเก็บน้ํากลั่น 2 และน้ําหลงัผานปมใตถัง
1.4.5 LEVEL SENSOR ของถงัเก็บน้ํากลั่น 1
1.4.6 LEVEL SENSOR ของถงัเก็บน้ํากลั่น 2
1.4.7 สัญญาณปมทํางาน จากถังเก็บน้ํา DI (1.12)
1.5 CONTROL PANEL
1.6 ปมลมสําหรับควบคุมระบบวาลวของเครื่องกลั่นน้ํา
2. ถังเก็บน้ํากลั่น ขนาด 4,000 ลิตร (2.4)
2.1 ฮีทเตอร ขนาด 6 KW จํานวน 2 ตัว และระบบไฟฟา
2.2 ปมหมุนเวียนน้ํากลั่น 2 HP /3 PHASE
2.3 VENT FILTER และระบบไฟฟา
2.4 LEVEL PROBE
2.5 ระบบทอ CIRCULATE
ทอ ขนาด 1 นิ้ว Self drain ไมมี Dead leg พรอมวาลว แบบ Diaphragm
3. ถังเก็บน้ํากลั่น ขนาด 1,500 ลิตร
3.1 ฮีทเตอร ขนาด 6 KW จํานวน 1 ตัว และระบบไฟฟา 
3.2 ปมหมุนเวียนน้ํากลั่น ขนาด 2 HP/3 PHASE 
3.3 VENT FILTER และระบบไฟฟา
3.4 LEVEL PROBE
3.5 ระบบทอ CIRCULATE
 ทอ ขนาด 1 นิ้ว Self drain ไมมี Dead leg พรอมวาลว แบบ Diaphragm
4. COOLING TOWER ขนาด 40 ตัน
4.1 มอเตอรพัดลม ขนาด 1 แรงมา
4.2 ระบบไฟฟา 380 V/50 Hz
4.3 PUMP CIRCULATE น้ํา COOLING และระบบไฟฟา ขนาด 380 V / 50 Hz
4.4 ระบบทอ CIRCULATE น้ํา COOLING
พรอมวาลวปรับปริมาณน้ําผาน CONDENSOR และ BY-PASS VALVE
5. ระบบทอ DRAIN น้ําทิ้ง , จากถังเก็บน้ํา และน้ําทิง้จากเครื่องกลั่นน้ํา
6. STEAM BOILER
6.1 ถังเก็บน้ํา FEED เขาเครื่องกําเนิดไอน้ํา
6.2 ปม FEED น้ํายา Anti-Corrosion
6.3 เครื่องกําเนิดไอน้ํา ชนิดทอไฟแบบนอน ขนาด 500 Kg / Hr
6.3.1 ปมสงน้ําแรงดันสูงเขาเครื่องกําเนิดไอน้าํ ขนาด 3 แรงมา
6.3.2 VENT VALVE
6.3.3 SAFETYVALVE
6.3.4 DRAIN
6.3.5 PRESSURE GAUGE 200 PSI
6.4 HEADER
6.4.1 SAFETY VALVE
6.4.2 PRESSURE GAUGE 200 PSI
6.4.3 STEAM TRAP
6.5 ถังเก็บน้ํามันเชื้อเพลิง ขนาดจุ 500 ลิตร
6.5.1 ปมน้ํามัน
6.6 ปลองควัน ทําดวยเหล็กสแตนเลส
6.7 ระบบไฟฟา 380 V / 50 Hz / 3 PH
7. การเดินทอ STEAM มายงัเครื่องกลั่นน้ํา
Operation Qualification Water For Injection
1. การทํางานของ Boiler (2.2)
- ตัดตอการทํางาน ที่ Pressure ระหวาง 3-6 Bars ………………………….
- ปมดูดน้ํามัน เพื่อเขาถังน้ํามัน ………………………….
- ปลองควนั และลกัษณะของควัน ………………………….
2. การทํางานของเครื่องกลั่นน้ํา (2.2)
- การตัดการทํางานของเครื่องกลั่น เมื่อน้ํา Feed หมด ………………………….
- อุณหภูมิของน้ํากลั่น อยูระหวาง 80-98 องศาเซลเซียส ………………………….
- คา Conductivity ของน้ํากลั่น < 1 ไมโครซีเมนส ………………………….
- กําลังการผลิต > 500 ลิตรตอชั่วโมง ………………………….
- ระบบการสลับการเติมเต็มของถงัเก็บน้ําทั้ง 2 ใบ ………………………….
- การทํางานของ Probe วัดระดับน้ําในถัง ………………………….
- การทํางานของ Probe วัดอณุหภูมิของน้ําใน Loop 1 ………………………….
- การทํางานของ Probe วัดอณุหภูมิของน้ําใน Loop 2 ………………………….
- การทํางานของ Probe วัดคา Conductivity ของ
น้ําใน Loop 1 ………………………….
- การทํางานของ Probe วัดคา Conductivity ของ
น้ําใน Loop 2 ………………………….
- การทํางานของ Probe วัดแรงดันของน้ําใน Loop 1 ………………………….
- การทํางานของ Probe วัดแรงดันของน้ําใน Loop 2 ………………………….
- การทํางานของ Heated Vent ของถังเก็บน้ํากลั่น (2.4) ………………………….
- การรักษาอุณหภูมิของ Filter ที่ 100-120 องศาเซลเซียส ………………………….
- การทํางานของ Heated Vent ของถังเก็บน้ํากลั่น (2.7) ………………………….
- การรักษาอุณหภูมิของ Filter ที่ 100-110 องศาเซลเซียส ………………………….
- Test การทํางานของ Heater ของถงัเก็บน้ํากลั่น (2.4) ………………………….
- Test การทํางานของ Heater ของถังเก็บน้ํากลั่น (2.7) ………………………….
- Test การทํางานของปม 2.5 และ 2.8 เพื่อสงน้ํากลั่น
เขา Loop ใหไดแรงดังระหวาง 1 – 2 Bars …………………… Bars
- การทํางานของ Cooing Tower และปมวนน้ําหลอเย็น 
Condensor ………………………….
- ระบบการเติมน้ําเขา Cooling Tower ………………………….
- การทํางานของเครื่องกลั่นน้ํา เมื่อปรับเปน Steam Generator
1) เมื่อปรับแรงดันที่ 1 Bar ………………………….
2) เมื่อปรับแรงดันที่ 3 Bars ………………………….
Water for Injection System Records
- เครื่องกลั่นน้ํา มีความสามารถในการผลิตน้ํากลั่น ................................ ลิตรตอ ชั่วโมง 
- น้ํากลั่นที่ได มีคา Conductivity < 1 ไมโครซีเมนส
- น้ํากลั่นที่ได มีคาของเชื้อ ไมเกิน 100 CFU/ml
- น้ํากลั่นที่ได มีคา TOC (ppb) at………0C
- การทํา SIP จะตองทําทุกๆ .................... เดือน 
ตารางตรวจสอบคาน้ํา
สัปดาหที.่............... จุดที่ 1 จุดที่ 2 จุดที่ 3 จุดที่ 4
คา Conductivity (ไมโครซีเมนส)
ปรมิาณเชื้อ (CFU/ml)
TOC (ppb)
pH value 
Performance Qualification 
♦ Activity expected by Regulator (but perform 
for Company!) 
♦ Documented verification of proper system 
operation in meeting predetermined 
acceptance criteria 
♦ Follows IQ and OQ execution and resolution 
of all critical deviations 
Documentation Required to Write PQ 
♦ P & ID 
♦ User Requirement Specification 
♦ Pertinent regulations, guidelines and owner 
specifications 
♦ Proven SOPs in place 
PQ Sampling Program Objectives
♦ Phase 1-- typical duration 2-4 weeks 
♦ Develop appropriate operating ranges 
♦ Develop and finalise operating, cleaning and 
maintenance procedures 
♦ Demonstrate production and delivery of 
product water of the required quality 
PQ Sampling Program Objectives --
Phase 1 (Slide 1) 
♦ Sample after each step in treatment process 
♦ Sample at each point of use 
♦ Sample incoming feed water -- verify feed 
water quality 
♦ FDA Water Guide suggests daily sampling --
alternate may be acceptable 
PQ Sampling Program Objectives --
Phase 1 (Slide 2) 
♦ Chemistry testing specific to unit process 
♦ Microbiological testing for each unit process 
♦ At completion SOPs for operation, 
maintenance and trouble shooting finalised
PQ Sampling Program Objectives --
Phase 1 (Slide 3) 
♦ Alarm response/action levels verified 
♦ Test failure process developed 
♦ Is failure localised? (specific port) 
♦ Define handling of different failure types 
PQ Sampling Program Objectives 
Phase 2 
♦ Typical duration 2-4 weeks 
♦ Demonstrate consistent operation within 
established ranges 
♦ Demonstrate consistent production and 
delivery of water of the required quality when 
system operated to SOPs 
♦ Sampling scheme / duration same as Phase 1 
PQ Sampling Program Objectives 
Phase 3 
♦ Typical duration one year 
♦ Demonstrate extended performance 
♦ Ensure that potential seasonal variations are 
evaluated and treated 
♦ Sample locations, frequencies and tests based 
on established procedures 
Change Control (1) 
♦ Assess potential impact of change 
♦ Determine required actions – testing, 
documentation changes and conditions for use 
♦ Provide audit trail for changes, testing and 
approval 
Change Control (2) 
♦ During design and construction -- GEP 
♦ During commissioning/validation -- eliminate 
unnecessary signatures 
♦ Post-validation minor changes
♦ use ongoing data 
♦ use Quality Assurance Assessment 
Revalidation 
♦ Appropriate for major system changes 
♦ Determined via change control process 
♦ Periodic revalidation is not required
♦ Perform regular review 
Validation Summary (1) 
♦ Integrated approach 
♦ Document hierarchy clarifies document 
purpose/relationship 
♦ Effective commissioning satisfies many 
validation test requirements 
♦ Prepares the way for effective maintenance 
and trouble shooting 
Validation Summary (2) 
♦ Sampling program tailored to particular system 
♦ Change control methods may change during 
project life cycle 
♦ Periodic revalidation not required 
V-Model
User Requirement 
(i.e. What)
Performance 
Qualification 
PQ Test Plan
Functional Design 
(i.e. How as Schematic)
Operational 
Qualification 
OQ Test Plan
Design 
Development 
Detail Design 
(i.e. How to make)
IQ Test Installation 
Qualification 
Impact Assessment 
Implementation 
XIV. System Maintenance and 
Troubleshooting
• A natural progression from System Design & 
Validation
• Good design/validation
+ defined maintenance
= Few troubles
• Need Troubleshooting strategy
System Maintenance and 
Troubleshooting
• No sytem 100 % reliable
• Expect occasional quality problems 
and mechanical failures
• Plan a controlled response to the 
unexpected 
System for Troubleshooting
• Know and understand your sytem
• Consider Maintenance and 
Troubleshooting at design/validation 
stage
• Develop standard approach to 
Troubleshooting
• Follow plan, avoid panic or short cuts
Know Your System
• Understand contribution and operation of 
each component and system parameters
• How it works
• Normal parameters
• Sensitivity to change
• Maintenance requirements
Troubleshooting Procedure
• Methodical, no panic
• Collect evidence 
• samples
• Instrument readings 
• Compare with reference (validation) values
• Identify source of problem
• Take remedial action
• Review, document, learning 
Importance of Monitoring
• Maintain product quality
• Maintain equipment
• Protect investment
• Detect changes in incoming water
• Maximise run time
• Minimise service time
• Historical tracking
• Stringent Change Control 
Factors to Consider (1)
• Feed water quality
• Change in supply
•Sudden variations
• Temperature
• Seasonal
• Adverse weather (floods, drought) 
• Monitor and trend quality of feed water 
quarterly
Feed Water Parameters
• Total dissolved solids (conductivity)
• pH
• Chlorine
• Density index
• Total Organic Carbon
• Site specific contaminants – silica, iron
Factors to Consider (2)
• Final product water quality & quantily
• Chemical attributes
• Microbiological profile
• Endotoxin content
• Volume produced 
• Perform trending and address trends early
(Detailed monitoring programme, monthly 
trending, annual review)
Final Water Quality/Quantity 
Parameters
• Flow rate
• Conductivity
• TOC
• Microbial Count
• Endotoxin level
• Specific contaminants
Factors to Consider (3)
• Equipment Considerations
• Unit process
(ie individual component performance)
• Maintenance history
• Change Control
• Parts
• Feed water changes
• Product water changes
Unit Process Monitoring
• General Considerations
• Understand individual components
• Document current setting/ readings
• Compare with original (validated)
• Check maintenance requirements met
• Review documented changes
Purified Water System validation
- การเติมอากาศใน Pressure Tank กําหนดการเติม ทุกๆ .................................. เดือน
- กําหนดการเปลี่ยน Pre-Filter (1.2) ทุกๆ .......................... เดือน
- กําหนดการเปลี่ยน Pre-Filter ใน RO System ทุกๆ .......................... เดือน
- กําหนดการลาง Membrane ใน RO System ทุกๆ ....................... เดือน
- เครื่องผลิตน้ํา ระบบ Reverse Osmosis ผลิตน้ํา ปริมาตร > 1,500 ลิตร/ชั่วโมง
ที่คา Conductivity ไมเกิน 20 ไมโครซีเมนส ตลอดเวลาการทํางาน
- หลังจากการลางเครื่อง Deionizer Mixed Bed คา Conductivity ของน้ําที่ระบบสงเขาถัง 
เก็บน้ํา Dei 1 และ 2 จะมีคาไมสูงกวา 1 ไมโครซีเมนส
- ปริมาตรของน้ําที่ผลิตไดโดยเครื่อง Deionizer Mixed Bed ….3,000… ลิตร/ชั่วโมง
- เปลี่ยน Filter 1.21, 1.22, 1.23, 1.14, 1.15 และ 1.16 ทุกๆ ....................... เดือน
- น้ํา Dei ที่ผาน Circulate Loop มีคา Conductivity < 1 ไมโครซีเมนส โดยจะตองทิ้งน้ํา
ทั้งหมด ทุกๆ ............ วัน
- การทํา CIP เพื่อรักษาระดับเชื้อ ไมใหเกิน 100 CFU/ml ทําทุกๆ .................. วัน
- TOC < 500 ppb.
การตรวจเช็คดูแลรักษาทั่วไป
1) ปมสงน้ํา ปกติจะไมมีเสียงดัง ตัวเครื่องไมสั่นสะเทือน ความรอนไมควรเกินอุณหภูมิ
ปกติบวกอีก 400C ไมมรีอยรั่วของน้ํา และจะสลับการทํางานอยางตอเนื่อง
2) ถังอัดแรงดัน ควรตรวจเช็คดูวามีรอยรั่วของน้ําหรือไม ตรวจเช็ค PRESSIRE GAUGE 
ทํางานหรือไม (ดูขณะที่ปมทํางานและหยุดทํางาน) PRESSURE GAUGE จะ
ทํางานชวง 30-60 PSI (โดยประมาณ) และควรจะ DRAIN น้ําในถังอัดแรงดันทิ้ง
ทุกๆ เดือน (เพื่อเติมลม)
3) เครื่องตะกอนหยาบ ใหนําไสกรองออกมาทําความสะอาดทุกๆ สัปดาห โดยการนําไส
กรองออกจากตัวเครื่อง นํามาลางดวยน้ําสะอาด ซึ่งใชแรงดันน้ําฉีดไปตามรองจีบ
ของไสกรอง และควรเปลี่ยนไสใหมทุกๆ 6 เดือน
4) เครื่องกรองกลิ่นสีระบบอัตโนมัติ ใหลางสารกรอง ACTIVATED CARBON ภายใน
เครื่องทุกๆ สัปดาห หรือเมื่อน้ําที่ผานเครื่องกรองแลวยังมีกลิ่น เชน กลิ่นคลอรนี 
การลางจะลางดวยวิธีการลางยอยกลับ (BACK WASH) ซึ่งเครื่องจะสามารถลางได 
โดยอัตโนมัติตามกําหนดเวลาที่ตั้งไวหรือดวยวิธีสั่งใหเครื่องลาง
5) เครื่องฆาเชื้อดวยแสงอุลตราไวโอเลต ตรวจเช็คที่ UV-MONITOR วาเข็มที่หนาปดอยูใน
ตําแหนงระหวาง 0.4-10 (ภายในแถบสีเขียว) ถาเข็มชี้ที่ตําแหนงต่ํากวา 0.4 (แถบสีแดง) แสดง
วาหลอด UV เสื่อมประสิทธิภาพตองเปลี่ยนหลอดใหม และควรทําความสะอาดหลอด 
QUARZT โดยการดึงคันชัด (WIPER) ที่ตัวเครื่อง 2-3 ครั้ง และ DRAIN น้ําทิ้งทางชอง 
DRAIN ทุกๆ สัปดาห 
6) เครื่องกรองระบบ REVERSE OSMOSIS ตรวจเช็คที่ชุดควบคุม PLC ใหทํางานตามปกติ เชน 
การทํางานของ AUTO FLUSHING ระยะเวลาการ FLUSH และคาของ CONDU CTIVITY 
ในการสั่ง FLUSH ตรวจเช็คที่ FLOW METER และ PRESSURE GAUGE ใหอยูในตําแหนง
ที่กําหนด 
7) เครื่องกรองประจุบวกประจุลบ ตองลางสารกรอง MIXED BED RESIN ภายในเครื่องกรอง 
(REGENERATE) ทุกๆ 1 สัปดาห ถึง 1 เดือน หรือเมื่อเครื่องวัดความบริสุทธิ์แสดงคาของน้ํา
เกินกวามาตรฐานที่กําหนด โดยปกติเครื่องกรองประจุบวก-ประจุลบ จะลางสารกรองเอง
อัตโนมตัิหลังจากไดรับสัญญาณจากเครื่องวัดความบริสุทธิ์ของน้ําหรือสั่งใหลาง ทั้งนี้ตอง
เตรยีมสารละลายกรดและดางไวพรอมทํางาน
8) ถังปรับสมดุลน้ําทิ้งจากเครื่องกรองประจุบวก-ประจุลบ ตรวจดูชุดควบคุมการจายสารละลาย
กรด-ดาง และดูคาความเปนกรด-ดาง ในถังปรับสมดุล ใหมีสภาพเปนกลางและตรวจเช็คปม
น้ําทิ้งภายในถังใหอยูสภาพพรอมใชงาน 
การซอมบํารุงระบบ
การตรวจเช็คประจําวัน
- ตรวจเช็คอุณหภูมิ และเสียงการทํางานของปมน้ําในระบบ
- ตรวจปริมาณของคลอรีนในน้ํา หลังผาน Carbon Filter พรอมทั้งลงบันทึก
- ตรวจปริมาณของ Ozone, คา Conductivity และเชื้อของน้ําในถังเก็บน้ํา DI พรอมทั้ง
ลงบันทึก
- ตรวจวัดคา Conductivity ของน้ํา หลังผาน Mixed bed พรอมทั้งลงบันทึก
- ตรวจวัดคาความเขมของแสง UV ที่เครื่อง UV
- ตรวจวัดแรงดันเขาเครื่อง RO แรงดันหลัง Pre-Filter แรงดันกอนเขา Membrane 
ปริมาณน้ํา Product, ปริมาณ 
น้ําทิ้ง และปริมาณน้ํา Circulate พรอมทั้งลงบันทึก
- ตรวจสอบปริมาณกรด-ดาง ในถังบรรจุกรด และดาง ที่ใชสําหรับเครื่อง Mixed Bed
- ตรวจสอบปริมาณน้ํามันดีเซล ในถังน้ํามันของเครื่องกําเนิดไอน้ํา
- ตรวจสอบปริมาณสารปองกันสนิม ที่ใชสําหรับจายเขาเครื่องกําเนิดไอน้ํา
- ตรวจสอบปริมาณสาร Anti-Scale ในถังบรรจุ Anti-Scale สําหรับเครื่อง RO
- ตรวจสอบสีของ ชุดดูดความชื้น ที่เครื่องผลิตโอโซน
NOTE : - ปริมาณคลอรีนในน้ํา หลังจากผาน Carbon Filter จะตองไมเกิน .......... ppm.
- ปริมาณโอโซนในน้ํา จะตองไมเกิน ............ ppm.
- คา Conductivity ของน้ําหลังผาน Mixed Bed จะตองมีคาไมเกิน 1 ไมโคร 
ซีเมนต 
- ความเขมของแสง UV จะตองอยูในชวงสีเขียว ของเครื่องวัดความเขมของ
แสง 
- สีของชุดดูดความชื้น ควรจะมีสีฟา
References:
1) FDA,”Guide to inspection of High Purity Water System” July 1993
2) ISPE Baseline “Pharmaceutical Engineering Guide”, and “Water and 
Steam System”
3) ISPE Baseline “Pharmaceutical Water System”
4) USP 28: 2005
5) BP 2002 ,Volume 1 and 2
6) Ph.Eur 4th,Edition
7) Gordon Farquharson: Pharmaceutical Grade Water Basis
8) Robert Chew : Commissioning and Qualification of Water
9) Antony Margetts: Validation Concept