Farmacologia do Diabetes Mellitus

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Medicina - 5º Semestre - Ana Paula Cuchera
16 de mar. de 2023
O pâncreas endócrinos
- Pós alimentado:
● Predomínio do insulina
● Insulina sinaliza para ter diminuição da glicose plasmática
● Atividade anabólica
● Aumento de Oxidação da glicose, glicogênio, gorduras e proteína
- Jejum:
● Predomínio de contrarreguladores - glucagon
● Predomínio de glicogenólise, gliconeogênese (síntese de glicose) e cetogênese
○ Glicogenólise → quebra do estoque de glicogênio
○ Gliconeogênese → faz novas glicoses
● Célula beta pancreática é estimulada a liberar insulina
Ometabolismo é controlado pela razão insulina/glucagon
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Insulina no estado alimentado
● Estimulação parassimpática: estimula secreções digestivas
● Alimento gera distensão na parede
● Presença de carboidratos liberam as incretinas: GLP-1 e GIP, para estimular as células betas
pancreáticas a liberarem de insulina = efeito antecipatório
Secreção de insulina
● Canal de potássio regulado pelos níveis de ATP intracelular → repouso fica na conformação
mais aberta = potássio sai (K+ maior concentração no intracelular)
○ Deixa a célula mais negativa
● Canal de cálcio dependente de voltagem → só abre quando despolariza
○ Com saída de potássio no relaxamento ele não abre
- Célula em repouso:
1. Baixa glicose no sangue
2. O metabolismo diminui
3. O ATP diminui
4. O canal de k ATP abre
5. Célula em potencial de repouso → sem liberação de insulina
- Células Betas secretam insulina
1. Níveis altos de glicose no sangue
2. O metabolismo aumenta
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3. O ATP aumenta
4. O canal de k ATP fecha
5. A célula despolariza e o canal de cálcio abre
6. A entrada de cálcio atua como um sinal intracelular
7. O sinal de cálcio desencadeia a exocitose, e a insulina é secretada
Receptor de insulina no estado ativado
- Efeitos:
● Translocação de transportadores da glicose (particularmente GLUT4) → aumento da captação
de glicose
● Aumento da atividade da glicogênio-sintase e da formação de glicogênio
○ A glicose que não foi usada vai virar glicogênio
● Lipogênese
● Múltiplos efeitos sobre a síntese de proteínas
● Ativação de fatores de transcrição que aumentam a síntese de DNA, crescimento e a divisão
celular
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- Receptor de insulina:
● 2 subunidades
○ 2 Alfas: sítio de ligação da insulina
■ A partir da interação da insulina com o ligante terá alteração na conformação do
receptor (aproxima)
■ Porção citosólica precisa ser ativada por processo de fosforilação (ricos em
tirosina)
○ 2 Betas
■ Quando a insulina liga, as duas alças se aproximam e uma subunidade fosforila a
outra → ficará fosforilado
OBS! Existem 5 tipos de GLUTs:
● GLUT2 → fígado
● GLUT4 → não fica com o GLUT expresso o tempo todo
○ Eles ficam armazenados em vesícula e precisa da sinalização da insulina para eles
saírem e ficarem expostos para captar glicose
Diabetes
- Consiste em um distúrbio metabólico caracterizado por hiperglicemia persistente, decorrente de
deficiência na produção de insulina ou na sua ação, ou em ambos os mecanismos (Diretrizes SBD,
2022).
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- NORMAL:
● Aumento da absorção de glicose
● Chegam nas célula beta pancreáticas
● Estas liberam insulina que vão até os receptores
● Translocação do GLUT para a membrana
● Diminui glicose plasmática
- DIABETES MELLITUS 1:
https://www.youtube.com/watch?v=b7mLEE2iFsI
● Deficiência na produção do pâncreas
● Precisa de insulina exógena → insulinoterapia plena
- DIABETES MELLITUS 2:
https://www.youtube.com/watch?v=pO6PWTOchtA&feature=youtu.be
● Resistência à insulina
● Os motivos podem ser variáveis:
○ Receptor
○ Na cascata
○ Na sinalização → inadequada
● Com o tempo, ele vai tendo problema na produção, por isso precisa da insulina exógena
● Fator ambiental temmuita influência
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https://www.youtube.com/watch?v=b7mLEE2iFsI
https://www.youtube.com/watch?v=pO6PWTOchtA&feature=youtu.be
Gerenciamento do DM
- Objetivo: deixar o paciente normoglicêmico
● Monitorar pois as flutuações leva a doenças coronariana, neuropatia, problemas no rim, olhos,
vascular, etc
Intervenções farmacológicas
- Objetivos:
● Normalizar glicemia
● Prevenir e diminuir as complicações, a longo prazo
Antidiabéticos
-Metas para o tratamento do DM:
- Hemoglobina glicada não reflete as variações que ele tem no dia
- Foi criado o TIR → tempo no alvo (no receptor)
● Se o tempo for mais de 70% é porque está bom
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A tabela representa conceitos genéricos. Nem todo o paciente pode estar claramente inserido em
uma categoria. *As comorbidades crônicas consideradas incluem: câncer, artrite reumatóide.
insuficiência cardíaca congestiva, depressão grave, enfisema, doença de Parkinson, infarto do
miocárdio, acidente vascular cerebral, insuficiência renal crônica classe Ill ou pior. **Doença terminal
entende-se por câncer metastático, insuficiência cardíaca classes 4-5, doença pulmonar crónica
demandando oxigenioterapia, pacientes em diálise.
- Algoritmo para o tratamento do DM2:
- Considerar os parâmetros, tendo como ponto central a hemoglobina glicada
● Direciona as classes de fármacos a ser usada
● Varia de acordo com o estado do paciente
- Uso de fármacos:
● Pré-diabetes:Metformina
● Tratamento inicial: Terapia duplas, triplas ou até quádruplas
○ Metformina + antidiabéticos (até 3 antidiabéticos)
○ Não usa metformina quando tem alguma resistência
● Paciente sintomático: terapia baseada em insulina
- Prevenção cardiovascular com antidiabéticos em pacientes com DM2 que apresentam doença
aterosclerótica:
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- A escolha do medicamento deve levar em consideração:
● Estado geral e idade do paciente;
● Obesidade;
● Comorbidades presentes (principalmente doença renal crônica diabética e doença
cardiovascular);
● Valores das glicemias de jejum e pós-prandial, bem como HbA1c e TIR (tempo no alvo);
● Eficácia do medicamento;
● Risco de hipoglicemia;
● Possíveis interações com outros medicamentos, reações adversas e contraindicações;
○ Principalmente em idosos
● Custo do medicamento;
● Preferência do paciente → para que ele use
Antidiabéticos: Classes farmacológicas
- Quando comemos refeição rica em carboidratos, estes precisam ser quebrados em
monossacarídeos (a glicosidase degradam esses carboidratos) → alvo dos inibidores da alfa
glicosidase → com isso diminui/retarda a absorção da glicose.
- Quando a glicose chega no pâncreas tem o GLUT 2 que vai ser usada em vias metabólicas para ATP
e vai ser secretada → insulina se liga e vai para músculo liso que vai ser armazenada a glicose em
glicogênio
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1- Inibidores da alfa-glicosidase
1- ACARBOSE (Glucobay®) → só cobra essa
2- MIGLITOL
Pseudotetrassacarídeo de origem microbiana
- Efeito:
● Retardar absorção dos monossacarídeos e aminoácidos → Redução do pico pós-prandial da
glicemia
○ Ela compete com os carboidratos pela ligação da alfa glicosidase e inibe ela
○ É um inibidor reversível
○ Reduz os níveis pós-prandiais de glicose e diminui o tempo de absorção dos
carboidratos
○ Diminui/retarda a absorção da glicose
■ Precisa tomar na horas das refeições
■ É um adjuvantes, precisa usar com outros medicamentos
○ Só são efetivos se administrados junto com as refeições
○ Não apresentam risco de causar hipoglicemia
■ Pois a diminuição é só para evitar o pico de glicose no pós-prandial
- Utilidade:
● Adjuvante
● ↓ hiperglicemia pós-prandial
● Diabéticos recentes, hiperglicemia leve
- Efeitos colaterais:
● Flatulência
● Distensão e desconforto abdominal
● Diarreia
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2- Secretagogos da insulina
- Alvo: canal de potássio
● Esses secretagogos, deixam o canal mais fechado → deixa despolarizar a membrana
● Com isso, abre o canal de cálcio e tem exocitose de insulina
A- Sulfonilureias
● Primeira geração: muito correlacionado com o aparecimento de hipoglicemia
1- TOLBUTAMIDA
2- TOLAZAMIDA
3- CLORPROPAMIDA
● Segunda geração:
4- GLIBENCLAMIDA
5- GLIPIZIDA
6- GLIMEPIRIDA
OBS! Glibenclamida (Daonil®), Gliclazida (Diamicron MR®), Glipizida (Minidiab®) e Glimepirida
(Amaryl®)
-Mecanismo:
● Inibição canal K+ ATP dependente nas células β
● Com isso tem despolarização e abertura do canal de cálcio→ exocitose de insulina
- Efeito:
● ↑ liberação de insulina pelas células
● Duração de ação: média a prolongada (8-24 horas)
○ Úteis para o controle da glicemia de jejum e da glicemia de 24 horas
Importante: Requer células β funcionais
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- Efeitos adversos:
● Hipoglicemia, que pode ser prolongada
○ Cefaleia
○ Excesso de apetite
○ Náuseas
○ Vômitos
○ Fadiga
○ Tremores
○ Prejuízo na concentração
● Ganho de peso
OBS! Apenas os 3 vão ser pedidos na prova
- Gliclazida: é o mais potente e provoca menos ganho de peso e hipoglicemia em relação às demais
sulfonilureias
B- Metiglinidas
1- REPAGLINIDA (Posprand®)
2- NATEGLINIDA (Starlix®)
-Mecanismo: inibição canal K+ → ATP dependente nas células β
- Efeito:
● ↑ liberação de insulina pelas células
● Duração de ação: rápida (1-3h) → Úteis para o controle da hiperglicemia pós-prandial
- Duração de ação:
● Rápida (1-3h)
● Úteis para o controle da hiperglicemia pós-prandial
- A Repaglinida é mais potente que a nateglinida
- Efeitos adversos:
● Hipoglicemia e ganho de peso discretos
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- Comparação com sulfonilureias:
● Menor tempo de ação, cobrindo principalmente período pós prandial → menor risco de
hipoglicemia
● Os níveis de redução da glicemia e HbA1C são menores
● Pode ser usada em pacientes com comprometimento renal e idosos
3- Redutores da gliconeogênese
- Biguanidas
1- METFORMINA (Glifage)
● Inibe gliconeogênese
● Inibe síntese ácidos graxos e colesterol
○ Começa a mobilizar ácido graxo → melhora perfil lipídico do
paciente
● Aumenta atividade do receptor de insulina
○ Não é um secretagogo, pois não melhora a liberação de insulina
● Melhora a captação de glicose
OBS! Efeitos envolvem a regulação de AMPK (proteína quinase ativada pelo AMP)
● Primeira linha para DM2
● Monoterapia e associações
● Não causa hipoglicemia
● Pode promover discreta perda de peso
- Efeitos adversos:
● Distúrbios gastrointestinais (náusea, vômito, diarreia, dor abdominal)
● Interfere na absorção da vitamina B12
● Acidose lática (raro, mais provável em condições de hipóxia tecidual e IR)
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GLP-1R = incretina
- Sinalização da AMPK → proteína ativadora de AMP
4- Sensibilizadores da insulina
- Tiazolidinedionas:
1- PIOGLITAZONA (Stanglit®)
2- ROSIGLITAZONA → cancelado o registro no Brasil
- Agonista potente e altamente seletivo do receptor PPAR-gama (receptor gama ativado por
proliferador peroxissomal)
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- Mecanismo de ação das tiazolidinedionas:
- PPAR-gama → é um fator de transcrição e tem vários efeitos acoplados a ele
● Através da via do PPAR-gama aumenta o estoque de lipídios no tecido adiposo e diminui em
outros tecido
● Com isso, o adipócito cresce, mas diminui a produção em outros locais
● Usado para diminuir gordura no fígado e outros locais
● Aumenta a ação da adiponectina
● Estimula a oxidação de ácido graxos no tecido adiposo
● Diferente do anterior, ele tem oxidação
● Com isso diminui a produção de glicose hepática
● Com a presença do PPAR-gama → reduz processo inflamatórios, menos recrutamento de
macrófagos e diminui o efluxo de colesterol
○ Diminui TNF alfa, IL-6, resistina e MCP-1
○ Resistina → resiste a insulina
● Isso resulta em diminuição da aterosclerose
● No músculo diminui lipotoxicidade e aumenta a sinalização da insulina
- PPAR-gama modula a transcrição de vários genes responsivos à insulina:
- Pioglitazona reduz resistência à insulina:
● Aumenta a sensibilidade a insulina no fígado e músculo esquelético: ↓produção hepática de
glicose e ↑ captação glicose no músculo
● ↑ Captação e armazenamento de ácidos graxos no tecido adiposo
○ Com isso, diminui em outros tecido
● Efeito anti-inflamatório
- Início de ação lento: pode demorar até 12 semanas para normalizar glicemia
- Eventos adversos:
● Pode promover ganho de peso (1 a 4 Kg no primeiro ano) e retenção hídrica, aumentando o
risco de IC
● Também pode aumentar o risco de fraturas emmulheres
● Pequeno aumento de risco de câncer de bexiga (longo prazo)
● Redução do hematócrito
OBS! Reduz biodisponibilidade de contraceptivos orais com estrógeno
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OBS! Pioglitazona + metformina = não causa hipoglicemia
5- Efeito incretínico (Incretinomiméticos e inibidores DPP-4)
- Incretinomiméticos: agonistas do receptor GLP-1 e análogos do GLP-1 resistentes à inativação
enzimática → amplificam a secreção de insulina
● Via subcutânea
- Inibidores da Dipeptidil peptidase-4 (DPP-4): fármacos que prolongam a ação das incretinas
endógenas
● Via oral
- Incretina → tem efeito antecipatório do recebimento de comida
● Liberada pelo intestino
○ Pâncreas:
■ Aumenta síntese e secreção de insulina
■ Proliferação das células beta
■ Apoptose das células beta
■ Secreção de glucagon
○ Fígado
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■ Diminui a produção de glicose
○ Músculo
■ Melhora a sensibilidade à insulina
■ Melhora captação de glicose
○ Coração:
■ Aumenta cardioproteção (diminui o dano causado pela isquemia)
■ Aumenta o débito cardíaco (aumenta FC e contratilidade miocárdica)
■ Aumenta captação de glicose pelo miocárdio
○ Artéria
■ Aumenta a função endotelial e vasodilatação dependente do endotélio
○ Cérebro
■ Aumenta neuroproteção, neurogênese e memória
■ Diminui o apetite
- Terapia baseada em efeitos incretínicos
● Efeito benéfico cardiovascular e efeito benéfico renal
● Agem de forma diferente, mas baseados na vida da incretina
- Incretinomiméticos
1- EXENATIDA (Byetta®): 2x ao dia
2- LIRAGLUTIDA (Victoza®, Saxenda®): 1x ao dia
3- DULAGLUTIDA (Trulicity®), SEMAGLUTIDA (Ozempic®): 1x/semana
4- EXENATIDE DE LIBERAÇÃO PROLONGADA (Bydureon®): 1x/semana
OBS! Semaglutida → é a que reduz mais a hemoglobina glicada
- Monoterapia e associação
- Principais ações:
● Aumento secreção insulina, de modo dependente da glicemia
● Reduz a secreção de glucagon em jejum e pós-prandiais
● Retarda o esvaziamento gástrico
● Saciedade (SNC)
● Potencial médio de redução da HbA1C
● Menor risco de hipoglicemia (a não ser em associação com secretagogos)
● Perda de peso
● Benefícios cardiovasculares e renais
- Principais efeitos adversos:
● Distúrbios gastrointestinais (náusea, diarreia, dor abdominal)
● Pancreatite aguda - raro, mas grave
● Colelitíase e colecistite
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IMPORTANTE:
- LIRAGLUTIDA (Victoza®, Saxenda®)
● Aprovação em 2016 para o controle de peso em obesos e indivíduos com sobrepeso que tenha
pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso (pré-diabetes ou DM2, HAS, dislipidemia
ou apneia obstrutiva do sono)
● Adjuvante a uma dieta com redução calórica e aumento de atividade física
● Absorção em regiões cerebrais específicas, incluindo hipotálamo:
○ ↑ saciedade, ↓ fome
○ Após 20 semanas: 3 a 7 quilos
● A caneta do Victoza® tem três ajustes de doses para aplicações (0,6, 1,2 e 1,8 mg) e a do
Saxenda® tem ajuste para mais duas maiores (2,4 e 3,0 mg)
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● Aprovação em 02/02/2023
● Primeiro medicamento injetável de uso semanal para sobrepeso e obesidade
● Os resultados do programa de ensaios clínicos STEP (Semaglutide Treatment Effect in People
with Obesity) demonstraram perda de peso corporal média de 17% em 68 semanas, contra 2,4%
do grupo placebo.
- Inibidores da Dipeptidil peptidase-4 (DPP-4):
1- VILDAGLIPTINA (Galvus®)
2- SITAGLIPTINA (Jánuvia®)
3- SAXAGLIPTINA (Onglyza®)
4- LINAGLIPTINA (Trayenta®)
5- ALOGLIPTINA (Nesina®)
- Inativam a enzima DPP-4 → aumentam concentração circulante do GLP-1
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- Principais ações:
● ↑ secreção insulina, de modo dependente da glicemia
● ↓ a secreção de glucagon em jejum e pós-prandiais
○ Quando tem diminuição da glicose plasmática no jejum, diminui a ação
○ Ajuda a não ter a hipoglicemia
- Não causam hipoglicemia (a não ser em associação com secretagogos)
- Efeito neutro no peso corporal
● Ele só não mexe no peso, mas não é o super indicado para obesos
- Comumente associados à metformina, sulfonilureias, pioglitazona ou insulina
- Via oral
- Boa tolerabilidade
OBS!Mas se for o paciente obeso o incretinomimético é mais interessando que o inibidor da DDP-4
- Riscos é a pancreatite aguda → risco pequeno mais existe
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● As reações pancreáticas (12%do total de RAM), como neoplasia pancreática, cisto pancreático,
pancreatites ou alteração das enzimas pancreáticas, envolveram todos os medicamentos
citados
● 51% das indicações de uso do medicamento foram para obesidade ou indicação desconhecida,
caracterizando o uso desses medicamentos para outros fins
● Outros efeitos adversos graves:
○ Aumento do risco de formas raras de tumores da tireoide
○ Alterações na visão
○ Problemas renais
○ Problemas na vesícula biliar
6- Inibidores do SGLT2
1. DAPAGLIFLOZINA (Forxiga®)
2. EMPAGLIFLOZINA (Jardiance®)
3. CANAGLIFLOZINA (Invokana®)
- Impedem a reabsorção de glicose renal por meio da inibição dos SGLT2 (co-transportador de
sódio-glicose 2)
- Efeitos dos fármacos:
● Diminui a absorção plasmática de glicose
● Diminui peso corporal
● Efeito benéfico
● Aumenta o efeito do glucagon
● Diminui ácido úrico
● Aumentando natriurese e diurese
- Baixo risco de hipoglicemia.
- Perda de peso (2-4 kg) e redução da pressão arterial sistólica (4 mmHg - 6 mmHg)
- Efeitos adversos:
● Poliúria
● Depleção do volume
○ Risco aumentado de hipotensão, quando associados a diuréticos ou outros anti
hipertensivos
● Infecções genitais e infecções do trato urinário
○ Principalmente em idoso
○ Glicose mais tempo no trato urinário, cresce bactéria e tem infecções
Inibidores do SGLT2 e agonistas GLP-1 têm demonstrado benefícios cardiovasculares (redução da
mortalidade cardiovascular e dos internamentos por insuficiência cardíaca) e renal (redução na
incidência ou no agravamento da nefropatia), sendo as opções preferidas em pacientes com essas
complicações
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- Informações:
● A redução da hemoglobina glicada não é muito, mas ajuda
Recomendações gerais - tratamento DM2
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Tabela → prova
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Resumo
1- Inibidores da alfa-glicosidase
● Acarbose
2- Secretagogos
● Sulfonilureias → Gliclazida, glibenclamida, glimepirida
● Metiglinidas → Repaglinida, Nateglinida
3- Redutor da gliconeogênese
● Biguanidas →Metformina
4- Tiazolidinonas
● Pioglitazona
5- Incretinomiméticos
● Semaglutida
6- Inibidores DPP-4
● Gliptinas
7- Inibidores da SGLT2
● Gliflozina
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