Tratamento diabetes 1 e 2

Prévia do material em texto

Insulinoterapia
Tipos de insulina
Insulina humana: polipeptídeo com 2 cadeias de
aminoácidos, 1 alfa e 1 beta, ligadas por pontes de
sulfeto.
Extensão e duração de ação de vários tipos de
insulina, conforme indicado pelas taxas de infusão
de glicose (mg/kg/min) necessárias para se
manter uma concentração constante de glicose.
As ações duram o indicado para uma dose média
de 0,2 a 0,3 U/kg. A duração da insulina regular
e da NPH aumenta consideravelmente quando se
aumenta a dose.
Preparações de insulina
Insulina de ação ultra-rápida (lispro): insulina
monomérica produzida por tecnologia
recombinante em que a prolina e a lisina tem
suas posições invertidas.
Obtém-se uma insulina cujo início de ação é mais
rápido e a duração mais curta do que a insulina
humana regular, isso permite que seja aplicada
antes ou após as refeições.
Indicada em situações emergenciais, antes ou
após refeições
Insulina de ação rápida (regular): produzida por
tecnologia de DNA recombinante e igual a
insulina humana. Uma injeção deve ser
acompanhada de uma refeição ou lanche
contendo carboidratos dentro de 30 minutos.
É indicada nos casos de diabetes descompensada,
choque e infecções. Minutos antes da refeição.
Insulina de ação intermediária: insulina NPH,
início de ação retardado por ser combinada com
protamina. Após administração por via
subcutânea, as enzimas proteolíticas degrdam a
protamina, permitindo a absorção da insulina.
Efeito máximo de 4-12 horas, duração de 24
horas, aplicação pela manhã antes do café e a
noite antes do jantar ou ao deitar. Não é indicada
em ceto-acidose ou situações emergenciais.
Insulina de ação longa:
- insulina ultra-lenta (insulina zínquica estendida);
associada com acetato de zinco, dificultando a
absorção da insulina, promovendo maior tempo
de ação
Glargina: ponto isoelétrico menor que a insulina
humana, levando à precipitação no local da
injeção, o que prolonga sua ação. Administrada
no tecido subcutâneo, tem pH muito inferior,
fazendo com que ela precipite formando
depósitos de insulina que serão degradados aos
poucos → absorvidos lentamente pela corrente
sanguínea.
Insulina pré-mistura: combinação de insulina
rápida e de ação intermediária em proporções
padrão. A proporção de 30% de insulina rápida
para 70% de insulina de ação intermediária é a
mais utilizada.
Esquemas de tratamento para reposição de
insulina
Efeitos adversos
Hipoglicemia - Suor frio, palidez, nervosismo ou
tremor, ansiedade, cansaço ou fraqueza incomum,
confusão, dificuldade de concentração, sonolência,
fome excessiva, alteração temporária da visão, dor
de cabeça, náusea e palpitação.
Edema de extremidades
Reações de hipersensibilidade local ou
generalizada.
Lipodistrofia pode ocorrer no local de aplicação
das injeções como uma consequência da
aplicação frequente das injeções no mesmo local.
Material necessário:
Agulhas: A aplicação com agulhas mais curtas
está especialmente recomendada para crianças e
adolescentes, além de adultos com IMC< 25
kg/m2.
Canetas e seringas: Doses muito baixas de
insulina (ou crianças): canetas que apresentam
graduação de 0,5U.
Demais, seringas de 30 U ou 50 U, graduadas em
0,5U ou 1U.
Perfil do tempo de ação pós-absorção
INSULINOTERAPIA PARA PESSOAS COM DM1
Contém 51 aminoácidos dispostos em duas
cadeias (A e B) unidas por pontes de dissulfeto.
As preparações de insulina comerciais diferem
em diversos aspectos, como diferenças nas
técnicas de produção por DNA recombinante,
sequência de aminoácidos, concentração,
solubilidade e tempo de início e duração de sua
ação biológica.
Insulina sérica fisiológica média de 24 horas e
níveis de glicose plasmática em indivíduos não
diabéticos.
Insulina humana: DNA recombinante
Insulina análoga: alterações na cadeia de a.a.
para melhoria no tempo de ação (maior meia
vida)
Iniciar o tratamento com insulina imediatamente
após o diagnóstico clínico, para prevenir a
descompensação metabólica e a cetoacidose
diabética.
Estratégia de reposição mimetizar a secreção
fisiológica.
Necessidades diárias no DM1: 0,4 U/kg/dia a 1,0
U/kg/dia.
50% da secreção como componente basal, ao
longo de todo o dia insulinas basais múltiplas
doses (MDI) ou infusão contínua (SICI).
50% restantes como componente prandial, em
resposta às refeições preferentemente análogos
de rápida ou ultrarrápida ação, com MDI ou SICI.
Insulina é um polipeptídeo: degradada no TGI se
for administrada por via oral → deve ser
administrada por via subcutânea.
Em uma emergência hiperglicêmica, a insulina
regular é injetada por via IV.
Liberação de insulina
A insulina é liberada em 2 fases:
1. Bôlus (grande quantidade de insulina liberada
em pouco tempo): estimulada por glicose,
aminoácidos, fármacos hipoglicemiantes
(sulfonilureia), glucagon, hormônios
gastrointestinais (incretinas); isso libera a insulina
estocada nas células beta.
Fase II: liberação lenta; quantidade de insulina
liberada é menor → insulina basal; formação de
um platô.
Tratamento do diabetes tipo I busca simular esse
gráfico
Hipoglicemiantes orais
Ação dependente da integridade das células beta
do pâncreas. Drogas que só tem indicação no
diabetes tipo II (não insulina dependente)
Sulfonilureias
Aumentam a secreção de insulina (secretagogos)
Secretagogos = liberação de insulina das células
β do pâncreas.
Estimulam as células beta a produzirem mais
insulina. Conforme aumentam as gerações,
aumenta a potência relativa de estimular as
células beta.
Bloqueia canais de potássio, impedindo que ele
saia → despolarização → abertura de canais de
cálcio → liberação de insulina.
As sulfonilureias de uso corrente são as de
segunda geração (>potência):
Glibenclamida (insuficiência renal: aumentar a
duração de ação e aumentar significativamente o
risco de hipoglicemia, pouco atravessa a placenta
e pode ser uma alternativa à insulina em
gestantes)
Glipizida (seguras na presença de disfunção renal
e em pacientes idosos)
Glimepirida (seguras na presença de disfunção
renal e em pacientes idosos)
Efeitos adversos e toxicidade:
Interações medicamentosas:
Beta-bloqueadores diminuem a liberação de
insulina: efeitos se anularão
Biguanidas - não aumentam a secreção de
insulina
Metformina: Glifage e Glifage XR, (euglicêmico).
Diminuem a gliconeogênese → redução da
síntese de glicose e glicemia
Aumentam a utilização de glicose pelo aumento
do metabolismo anaeróbico
Reduzem a absorção intestinal da glicose
Mecanismo de ação: aumenta a captação de
glicose pelo músculo esquelético
Ativação da enzima AMPK (adenosina
monofosfato proteína cinase) essencial para o
metabolismo de carboidratos e lipídeos →
geralmente ativada pelo AMP, subproduto do ATP
→ baixa quantidade de ATP na célula).
Sua ativação aumenta a captação da glicose
hepática, síntese de glicogênio, redução da síntese
de lipídeos usados para produzir glicose, redução
da gliconeogênese.
Biguanidas aumentam a atividade da AMPK
mesmo que as concentrações de ATP estejam
normais.
Pode ser utilizada para emagrecimento pela
redução da síntese de lipídeos.
metformina captada pelo transportador de
cátions orgânicos
Contra-indicações:
Cinética
Administrado V.O, doses divididas com as
refeições, ou como uma formulação de liberação
prolongada (Glifage XR ®) que geralmente é
administrada uma vez ao dia com a refeição da
noite.
Não se liga a proteínas séricas e não sofre
biotransformação.
Meia vida: 1,5 a 3h.
Excreção 100% renal.
Inibição da gliconeogênese bloqueando a
piruvato carboxilase = acúmulo de lactato.
Efeitos adversos: acidose lática, TGI (diarreia,
náusea, vômitos, inchaço abdominal, flatulênica,
redução do aptite), deficiência de vitamina B12.
Uso “off-label” em obesos com DM1 adjuvante à
insulina para reduzir o peso e controlar melhor
os níveis de hemoglobina A1C
Tratamento pré-diabetes:
1° linha de tratamento
A modificação do estilo de vida, incluindo redução
do peso com dieta saudável e aumento da
atividade física, é RECOMENDADA para a
prevenção do diabetes tipo 2 para todas as
pessoas com pré-diabetes.
Uso em casos de:
Idade < 60 anos
IMC > 35 kg/m2
Históriade diabetes gestacional
Síndrome metabólica, com hipertensão
Glicemia de jejum > 110 mg/dL
Considerar metformina: Pacientes em uso de
metformina apresentam risco aumentado para
deficiência de Vitamina B12, devendo suas
dosagens serem avaliadas periodicamente, e
tratadas se necessário.
Contra-indicações: doença renal (acúmulo de
metformina), infecção grave, disfunção
cardiopulmonar crônica (insuficiência cardíaca
congestiva, enfisema) - condições que
predispõem os pacientes à anóxia tecidual, o que
aumenta o risco de acidose lática.
Tiazolidinedionas (glitazonas)
não aumentam a secreção de insulina
As tiazolidinadionas são sensibilizadoras à
insulina: pioglitazona e rosiglitazona.
Mecanismo de ação:
Menor resistência à insulina → agonistas para o
receptor γ ativado por proliferador peroxissoma
(PPARγ), um receptor hormonal nuclear.
Ativação do PPARγ > transcrição de genes
responsivos à insulina, resultando em aumento da
sensibilidade à insulina no tecido adiposo, no
fígado (reduz gliconeogênese) e no músculo
esquelético.
Esses fármacos ligam-se ao PPARgama que ativa
genes em resposta à insulina. Dessa forma, o
PPARgama reage em resposta aos fármacos.
Efeitos adversos:
Farmacocinética e destino:
Bem absorvidas V.O.
Ligam-se à albumina sérica, biotransformação
por CYP450.
Metabólitos são inativos.
Pioglitazona: excretada na bile e eliminada com
as fezes.
Rosiglitazona: excretados na urina.
Troglitazona: Removido devido à causar dano
hepático severo.
Não é necessário ajuste de dosagem na
insuficiência renal.
Estes fármacos devem ser evitados em lactantes.
Retenção de líquido vs. insuficiência cardíaca.
Agentes que não aumentam a secreção de
insulina: Inibidores da alfa glicosidase
Na borda em escova há alfa-glicosidases que
quebram polissacarídeos para que os
monossacarídeos sejam absorvidos.
Os inibidores reduzem a digestão de
polissacarídeos que não são absorvidos. No
entanto, inibem a digestão apenas na metade
proximal do intestino delgado. Assim, apenas
retarda a absorção, o que pode dar tempo de a
glicose em excesso ser metabolizada.
Acarbose, voglibose e miglitol são fármacos
usados por via oral no tratamento do DM2 em
pacientes suscetíveis à hipoglicemia ou acidose
lática - intolerantes à sulfonilureias e biguanida.
Mecanismo de ação:
Reduzem hiperglicemia pós-prandial inibindo
irreversivelmente (inibição competitiva) as
enzimas alfa-glicosidases que hidrolisam
carboidratos.
Cinética:
Acarbose pouco absorvida, biotransformada por
bactérias intestinais, metabólitos são absorvidos e
excretados na urina.
Miglitol é muito bem absorvido, mas não tem
efeitos sistêmicos. Ele é excretado inalterado pelos
rins.
Efeitos adversos: TGI - flatulência 78%
(degradação de carboidratos não digeridos pelas
bactérias no cólon, causando excesso de
formação de gás.
Inibidores da DDP4
aumentam a secreção de insulina dependente de
glicose e diminuem a secreção de glucagon
Incretinas estimulam as células beta pancreáticas
a aumentarem a liberação de insulina e modula a
secreção de glucagon (redução). Incretinas são
degradadas pela DDP4.
Glicose estimula o TGI a produzir as incretinas
(fator estimulador das células beta)
Depuração renal, com necessidade de ajuste da
dose se a depuração da creatinina <30 ml/min.
Não devem ser usados como substitutos da
insulina basal, pois isso pode resultar em piora
dos níveis glicêmicos.
Mecanismo de ação: ao inibir a protease
dipeptidil dipeptidase (DDP4), impede a
degradação da incretina GLP1.
O prolongamento da atividade dos hormônios
incretina aumenta a liberação de insulina em
resposta às refeições e a redução na secreção de
glucagon.
Farmacocinética e destino:
Bem absorvidos V.O mesmo com alimentos.
Biotransformação hepática.
Alogliptina, saxagliptina e sitagliptina: excretadas
inalteradas na urina.
Linagliptina: eliminação enteroepática, única que
não exige ajuste da dosagem na disfunção renal.
Efeitos adversos: nasofaringite, cefaleia,
pancreatite.
Inibidores potentes da CYP3A4/5, como ritonavir,
atazanavir, itraconazol e claritromicina, podem
aumentar a concentração de saxagliptina.
Alogliptina (Nesina), linagliptina (Tragenta),
saxagliptina (Onglyza) e sitagliptina (Januvia).
VANTAGENS:
Pode ser usado em combinação com outros
hipoglicemiantes (metformina, tiazolidinadionas e
inulina).
Baixo risco de hipoglicemia pois não atua no
jejum.
Pode ser usado em pacientes com dano hepático.
Análogos da GLP1
aumentam a secreção de insulina dependente de
glicose e diminuem a secreção de glucagon
Byetta - Curta duração: efeito inibitório sobre o
esvaziamento gástrico, reduzindo a glicose
pós-prandial.
Bydureon - Longa duração (desenvolvimento de
tolerância do tônus simpático): reduz glicemia de
jejum aumentando a liberação de insulina e
reduzindo glucagon.
Farmacocinética
Byetta: via S.C., 60 minutos antes da refeição, com
pico de concentração em 2 horas, ação por 10h.
Indicação: DM2 com exacerbada hiperglicemia
pós-prandial e para administração com terapia
de insulina basal. Supressão de apetite.
Bydureon: via S.C., liberação lenta, dose semanal.
Indicação: DM2 com hiperglicemia em jejum.
Supressão de apetite.
Derivados do ácido benzoico - análogos da
meglitinidas - não sulfonilureias
Aumentam a secreção de insulina (secretagogos)
Mecanismo parecido com sulfonilureias, porque
inibe o transportador de potássio, impedindo sua
saída → despolarização → entrada de cálcio →
liberação de insulina.
O que diferencia é o tempo de meia vida, visto
que esses fármacos têm o tempo de meia vida
menor, de modo que apresentam potenciais
menores de causar hipoglicemia.
Não associar com sulfonilureias: risco > de
hipoglicemia.
Resumo hipoglicemiantes orais
Agentes que promovem a glicosúria: Inibidores
da SGLT2
Cotransportadores de sódio e glicose (SGLT): são
proteínas de membrana para transporte na borda
em escova do túbulo proximal
Mecanismo de ação:
Inibição seletiva do SGLT, reduzindo a reabsorção
de glicose no túbulo proximal, e aumentando a
excreção de glicose (diurese osmótica).
Melhoram a glicemia sem afetar a liberação de
insulina, sem risco de hipoglicemia.
Diminui a reabsorção do sódio e causa diurese
osmótica.
Canagliflozina (Invokana®),
Dapagliflozina (Farxiga®)
Empagliflozina (Jardiance®)
Farmacocinética e destino:
V.O uma vez ao dia, de manhã. Canagliflozina:
antes da primeira refeição do dia.
Biotransformados por glicuronidação a
metabólitos inativos.
Via primária de excreção: fezes, cerca de um
terço é eliminado por via renal.
EFEITOS ADVERSOS
Infecções fúngicas genitais em mulheres (p. ex.,
candidíase vulvovaginal), infecções do trato
urinário urinária em homens e mulheres.
Hipotensão: pacientes idosos ou sob tratamento
com diuréticos.
Reabsorção óssea aumentada..
Outros efeitos benéficos
Outros efeitos benéficos::
Perda de peso.
Redução da PA: diurese e depleção de volume,
inibição do sistema renina-angiotensina.
Lipídios: modesto aumento do HDL e redução do
LDL.
Benefícios cardiovasculares: pacientes com DM2 +
ateromatose = redução da mortalidade
cardiovascular.
Tratamento farmacológico diabetes mellitus II
Casos clínicos
Caso 1 - DM2
Um empresário obeso de 46 anos (índice de
massa corporal - 32 kg/m 2) com hipertensão
essencial e diabetes mellitus tipo 2 (DM2) de 8
anos de duração apresentou controle glicêmico
pobre (hemoglobina glicada [HbA1c] - 9,4%) .
Ele estava em dosagem máxima de metformina e
sulfonilureias e tem seguido sua dieta e
cronograma de exercícios com rigidez.
Qual classe de antidiabético oral seria mais
adequado para fornecer controle glicêmico
eficaz, perda de peso e proteção cardiovascular?
O paciente gostaria de saber os efeitos colaterais
desses medicamentos no trato urinário. Quais
medidas ele poderia seguir para preveni-los?
Tendo em vista a obesidade subjacente e o uso de
doses máximas de duas classes de antidiabéticos
orais, este paciente se beneficiará da adição de
inibidores do cotransportador de sódio-glicose-2
(ISGLT-2).
Estes não são apenas eficazes em termos de
controle glicêmico e perda depeso, mas também
terá benefícios adicionais no controle da pressão
arterial e proteção cardiovascular.
Os principais efeitos adversos sobre os quais esse
paciente deve ser informado incluem a
possibilidade de infecções simples do trato
urinário. Para prevenir infecções recorrentes do
trato urinário, ele deve ser aconselhado a
consumir líquidos adequados, garantir a micção
em intervalos regulares e manter uma boa
higiene pessoal.
Caso 2 - DM2
Uma mulher de 67 anos na pós-menopausa foi
diagnosticada com DM2 há 4 anos e está
atualmente em dosagem máxima tolerada de
metformina.
Seus níveis glicêmicos nas últimas semanas não
foram bem controlados apenas com metformina
e precisa de sugestão para um agente
antidiabético oral adicional.
A única outra comorbidade que ela tinha estava
relacionada à osteoporose. Teve uma fratura por
fragilidade recentemente e está tomando cálcio,
vitamina D e bisfosfonatos para prevenção de
novas fraturas. Ela é uma mulher magra e de
aparência frágil que fica sozinha em um
apartamento e administra suas outras atividades
diárias sozinha.
Quais agentes antidiabéticos orais serão mais
adequados para ela em sua situação atual?
Uma mulher idosa que fica sozinha (risco de
quedas) com osteoporose grave (com fratura por
fragilidade) justificaria um medicamento que não
causa hipoglicemia, não afeta o metabolismo dos
ossos e também é neutro em termos de peso.
Entre os medicamentos disponíveis com baixa
propensão hipoglicêmica estão a metformina, a
pioglitazona e os inibidores de SGLT2.
Destes, os inibidores de pioglitazona e SGLT2 não
são ideais para ela, pois demonstraram piorar a
osteoporose. As sulfonilureias são muito potentes
e pode não ser aconselhável o uso em uma
mulher idosa que fica sozinha devido ao possível
risco de hipoglicemia grave.
A melhor opção no caso dela seriam os
inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP4).
Caso 3 - DM1
Um estudante do sexo masculino, 14 anos de
idade, é portador de diabetes tipo 1, há 5 anos.
Está em uso de insulina regular (3 vezes ao dia) e
insulina NPH na hora de dormir. Retorna para
acompanhamento médico.
Refere que há duas semanas teve quadro de
hipoglicemia na madrugada, para o qual foi
tratado sintomaticamente na UPA. Não foi feito
ajuste da insulinoterapia. Desde então diz que
“mal percebe” passar mal à noite. Queixa-se de
ter que esperar 30 minutos para almoçar após a
insulina regular, pois atrapalha as atividades
escolares.
Os exames mostraram níveis glicêmicos em jejum
e pós-prandiais consistentemente altos, apesar do
jovem estar aderente ao tratamento.
Qual das insulinas em uso é basal e qual é
prandial?
Classifique-as quanto ao início de sua ação, pico
e tempo de duração.
Qual insulina “sem pico” poderia ser utilizada
para manejar o quadro de hipoglicemia noturna?
Qual insulina poderia substituir uma das em uso,
para melhorar a relação tempo de aplicação x
hora a refeição do paciente?
Este paciente provavelmente tem o efeito Somogyi
devido à hipoglicemia na madrugada, seguida de
hiperglicemia em jejum.
Também desenvolveu inconsciência hipoglicêmica
devido a eventos hipoglicêmicos recorrentes.
Seria aconselhável trocar a NPH – basal,
intermediária, de início lento e ação longa, que
pode levar à hipoglicemia da meia-noite durante
seu efeito de pico, para um análogo de insulina
de ação prolongada com perfil sem pico, como
glargina.
Os análogos de insulina de ação ultra-rápida
podem ser usados antes da refeição em vez de
insulina regular – prandial, início rápido (30min a
60min) e ação curta (5h a 8h), com pico em 2h a
3h, pois podem ser tomados 15 minutos antes ou
imediatamente após as refeições.
Aconselhamento dietético e lanche na hora de
dormir também é um aspecto importante do
manejo para prevenir a hipoglicemia nesse
paciente.