Hematopoiese

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1 @priscillapeixoto 
HEMATOPOIESE 
● Conhecer as principais fases do desenvolvimento da hematopoese: da embriogênese à vida pós natal. 
● Descrever os períodos e os órgãos envolvidos na formação elementos hematopoiéticos desde a vida intrauterina até vida adulta. 
● Descrever os tipos de hemoglobinas humanas desde a vida embrionária até a vida adulta. 
● Reconhecer os principais locais de produção do tecido hematopoiético com os diversos tipos celulares, histogênese, modo de 
regulação e inibição das citocinas. 
● Conhecer os principais tipos de células hematopoiética existentes no microambiente da medula óssea, os principais tipos 
glicoproteínas da matriz extracelular e a relação como o estroma da medula óssea. 
● Entender os mecanismos genéticos envolvidos na hematopoese. 
➔ CONCEITO: é o processo pelo qual são formadas as células do sangue. Processo regulado e contínuo de produção de células 
sanguíneas. Inclui a renovação celular, proliferação, diferenciação e maturação das células sanguíneas. 
➔ PORÇÃO CELULAR DO SANGUE: é composta de eritrócitos, leucócitos e plaquetas. Essas 3 linhagens são oriundas de uma 
célula-mãe única, denominada células-tronco pluripotentes humanas (hPSCs). 
➔ IMPORTÂNCIA: é vital para a função imunológica, equilíbrio da homeostase e respostas inflamatórias no corpo humano. 
A hematopoiese se inicia com uma célula-tronco pluripotente, que, por divisão assimétrica, tanto pode autorrenovar-se como dar 
origem às distintas linhagens celulares. 
CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS 
As células-tronco hematopoiéticas são escassas, talvez 1 em 20 milhões de células nucleadas da medula óssea. Muitas delas são 
dormentes. 
➔ CARACTERÍSTICAS: embora tenham fenótipo exato desconhecido, ao exame imunológico, as células-tronco hematopoiéticas 
são CD34+ e CD38- 
• são negativas para marcadores de linhagem (Lin-) 
• têm a aparência de um linfócito de tamanho pequeno ou médio 
• residem em “nichos” especializados, osteoblásticos ou vasculares. 
➔ DIFERENCIAÇÃO CELULAR: a diferenciação celular a partir de células-tronco passa por uma etapa de progenitores 
hematopoiéticos comprometidos (com potencial de desenvolvimento restrito). 
➔ AUTORRENOVAÇÃO: a célula-tronco tem capacidade de autorrenovação, de modo que a celularidade geral da medula, em 
condições estáveis de saúde, permanece constante. 
HEMATOPOIESE PRIMITIVA X HEMATOPOIESE DEFINITIVA 
➔ HEMATOPOIESE PRIMITIVA: nas primeiras semanas de gestação, o saco vitelino é o local transitório de hematopoiese. 
• Gera células das linhagens eritróide, macrófago e megacariocíticas 
• A hematopoiese primitiva pode ser definida como todas as linhagens sanguíneas, exceto células-tronco hematopoiéticas, 
eritrócitos (apenas os primitivos) e células T. 
• Eritroblastos derivados do programa primitivo tendem a ser maiores em tamanho, retêm seus núcleos e são rodeados por células 
endoteliais. As células eritróides primitivas expressam principalmente os genes da globina embrionária, que têm maior afinidade 
pelo oxigênio do que as células eritróides definitivas. 
• Macrófagos primitivos têm maturação mais rápida sem um estágio de monócitos durante o desenvolvimento. 
• Megacariócitos não têm plaquetas em abundância e têm ploidia mais baixa. 
➔ HEMATOPOIESE DEFINITIVA: deriva de uma população de células-tronco observada, incialmente, na região AGM (aorta-
gônadas-mesonefrons). 
 
2 @priscillapeixoto 
• Tem o potencial de gerar células-tronco hematopoiéticas em diferentes locais que envolvem a vasculatura. 
• Definitivo descreve o surgimento de progenitores hematopoiéticos, que produzem linhagens mieloides, linfoides, eritróides, e 
células-tronco hematopoiéticas de longo prazo no organismo adulto. 
• Geralmente ocorre na aorta dorsal na região aorta-gônadas-mesonefros (AGM) do embrião propriamente dito que compreende 
a aorta, gônadas e mesonefros. 
As primeiras células sanguíneas do homem surgem no período embrionário, por volta do 19º dia de desenvolvimento fetal. 
 
 
PERÍODO INTRA-UTERINO 
➔ PERÍODO PRÉ-HEPÁTICO: 7ª/8ª semana → 4º mês 
➢ LOCAL DE PRODUÇÃO: a formação de células se faz em grupamentos de células redondas no saco vitelino. 
• Ocorre eritropoiese. 
➔ PERÍODO HEPATOESPLÊNICO: 4º → 6º mês. Por volta 42º dia 
• As células embrionárias (stem cell) emigram do saco vitelino para o fígado e daí para a medula óssea. 
• Ocorre eritropoiese e surgimento de linhagens: granulócitos e megacariócitos. 
➢ LOCAL DE PRODUÇÃO: no fígado e no baço. 
 
3 @priscillapeixoto 
➔ PERÍODO MEDULAR: 6º/7º → adulto 
➢ LOCAL DE PRODUÇÃO: medula óssea. É o sítio hematopoiético mais importante. 
PERÍODO EXTRA-UTERINO 
➔ CRIANÇA (até 2 anos): toda medula óssea é hematopoiética. Depois dessa fase, ocorre substituição progressiva da medula 
de ossos longos por gordura. 
➔ FASE ADULTA: ocorre substituição da medula de ossos longos por gordura. Fica confinado ao esqueleto central e 
extremidades proximais do fêmur e úmero. Mesmo nessas regiões hematopoiéticas, cerca de 50% da medula é composta de 
gordura. 
Obs: a medula óssea gordurosa remanescente é capaz de reverter para hematopoiética e, em muitas doenças, também pode 
haver expansão da hematopoiese aos ossos longos. Além disso, o fígado e o baço podem retomar seu papel hematopoiético 
fetal (hematopoiese extramedular). 
➔ FASE SÊNIL (após 50 anos): há produção de medula cinza por causa da perda de tecido adiposo e proliferação de fibroblastos 
nos ossos longos. 
 
➔ ENDOTÉLIO HEMOGÊNICO (HE): células tronco hematopoiéticas surgem a partir de células endoteliais. 
➔ HEMANGIOBLASTOS: o termo hemangioblasto se refere a uma grande massa de células definidas como mesênquima do saco 
vitelino onde células endoteliais e hematopoiéticas surgem. 
A medula óssea constitui-se em ambiente adequado para sobrevida, autorrenovação e formação de células progenitoras 
diferenciadas. O ambiente é composto por células do estroma e rede microvascular. As células sanguíneas são produzidas apenas na 
MO, exceto quando tem alguma patologia (ex: quando um tecido hematopoiético se transforma em linfático). 
Obs: existe a medula óssea (MO) e a medula espinhal. A MO tá localizada nos ossos. Sua aspiração é conhecida como mielograma 
➔ CÉLULAS DO ESTROMA: incluem células-tronco mesenquimais, adipócitos, fibroblastos, osteoblastos, células endoteliais e 
macrófagos. As células secretam moléculas extracelulares, como colágenos, glicoproteínas (fibronectina e trombospondina) e 
glicosaminoglicanos (ácido hialurônico e derivados condroitínicos) que formam a matriz extracelular. Além disso, as células 
também secretam vários fatores de crescimento necessários à sobrevida da célula-tronco. 
➢ CÉLULAS TRONCO MESENQUIMAIS: juntamente com os osteoblastos, formam nichos e fornecem os fatores de 
crescimento, moléculas de adesão e citocinas que dão suporte às células-tronco 
 
 
4 @priscillapeixoto 
➔ REDE MICROVASCULAR: as células-tronco são capazes de circular no organismo e são encontradas em pequeno número no 
sangue periférico. Para deixar a medula óssea, elas devem atravessar o endotélio vascular, e esse processo de mobilização é 
aumentado pela administração de fatores de crescimento, como o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF). 
MICROAMBIENTE DA MEDULA ÓSSEA 
 
A hemoglobina, produzida pelos eritrócitos, pode ser de diferentes tipos, conforme a sua composição, estando presente em 
diferentes quantidades ao longo da vida. Os valores das hemoglobinas considerados normais são: 
➔ HEMOGLOBINA A: representa de 95% a 98% das hemoglobinas em um indivíduo adulto; 
➔ HEMOGLOBINA A2: representa de 2% a 3% das hemoglobinas em um indivíduo adulto; 
➔ HEMOGLOBINA F: é predominante durante o período fetal, e sua síntese diminui após o nascimento. No adulto ela representa 
entre 0,5% e 1% das hemoglobinas; 
➔ GOWER 1: hemoglobina presente na fase embrionária; é mais primitiva que Gower . 
➔ GOWER 2: hemoglobina presente na faseembrionária; 
➔ PORTLAND: hemoglobina presente na fase embrionária. 
 
As células TOTIPOTENTES, a depender do local onde esteja, pode se diferenciar em outras células, outro tecido além do sistema 
hematopoiético, além disso, não é a mesma da vida embrionária até o nascimento. A PLURIPOTENTE dá origem apenas aos tecidos 
hematopoiéticos. 
Obs: As células pluripotentes costumam se resguardar (quiescência) em uma parte (uma fica dormente e a outra vai se diferenciar e 
proliferar). A transformação maligna acontece antes de ela se dividir. O CA ocorre como um defeito genético de uma célula 
pluripotente. 
 
5 @priscillapeixoto 
A fixação de células hematopoiéticas pluripotentes no estroma medular é mediada por moléculas de adesão e seus respectivos 
receptores situados na membrana dessas células. São exemplos de receptores o CD44, o CD11, o CD18 e a fibronectina. A partir dessa 
interação com os receptores, as células-tronco hematopoiéticas proliferam-se e podem ser tanto estimuladas a autorrenovar-se como 
também dar origem às distintas linhagens de células sanguíneas. 
 
Uma vez levadas pela corrente circulatória, as células possuem atividade hemoformadora (células pluripotentes). Entre as células 
pluripotentes medulares e as células maduras que entram no sangue há várias fases intermediárias. A célula pluripotente (responsável 
pela formação de todas as células sanguíneas) expande-se ou divide-se, guardando sempre a característica de pluripotencialidade. 
Porém, algumas de suas células filhas evoluem num sentido mais avançado e apresar de ainda serem indiferenciadas já são orientadas 
para uma ou apenas algumas linhagens celulares → são as chamadas células comprometidas. 
Quando as células comprometidas atingem um grau de indiferenciação ainda maior, elas se tornam onipotentes e são capazes de 
dar origem apenas a uma determinada série sanguínea. 
➔ SÉRIES SANGUÍNEAS: são constituídas por eritrócitos (ou hemácias), células granulocíticas, monócitos, macrófagos, linfócitos, 
plasmócitos e plaquetas. 
 
 
 
6 @priscillapeixoto 
FATORES QUE ESTIMULAM A HEMATOPOIESE 
Os fatores de crescimento hematopoiéticos são hormônios glicoproteicos que regulam a proliferação, a diferenciação das células 
progenitoras hematopoiéticas e a função das células sanguíneas maduras, além de prevenir a apoptose celular. 
Esses fatores podem agir no local em que são produzidos por contato célula a célula ou podem circular no plasma. Além disso, 
podem se ligar à matriz extracelular, formando nichos os quais aderem células-tronco e as células progenitoras. 
 
Com exceção da eritropoetina (que é sintetizada pelo rim em sua maior parte), e da trombopoetina (sintetizada no fígado), os fatores 
de crescimento são oriundos, principalmente, das células estromais. Eles podem agir sinergicamente no estímulo de proliferação 
ou diferenciação de uma célula particular ou ainda estimular a produção de outro fator de crescimento ou de um receptor de fator. 
 
CFU-GEMM: unidade ou célula capaz de formar vários tipos de 
precursores das linhagens granulocítica, eritrocitária, monocitária e 
megacariocitária. 
CFU-GM: unidade ou célula formadora de colônias constituídas 
apenas de neutrófilos (G) e monócitos (M). 
CFU-E: unidade ou célula formadora de colônias de eritroblastos (E). 
CFU-Eo: unidade ou célula formadora de colônias constituídas 
apenas por eosínófilos (Eos). 
CFU-Meg: unidade ou célula formadora de colônias só de 
megacariócitos. 
BFU-E: fator estimulador da proliferação de progenitores 
eritroblásticos. 
BFU-EMeg: fator estimulador da proliferação de progenitores 
eritroblásticos e megacariócitos. 
Obs: fatores de colônias e interleucinas são citocinas. Os fatores de colônia vão estimular a colônia (amadurecimento das células). As 
interleucinas 
 
7 @priscillapeixoto 
 
 
 
FATORES QUE INIBEM A HEMATOPOIESE 
São substâncias denominadas de reguladoras ou moduladoras, pois impedem, até certo ponto, a quantidade excessiva de células. 
São produzidas por vários tipos de células presentes no estroma de sustentação da medula óssea. 
➔ Interferon Gama (INF-γ): é uma linfocina produzida por linfócitos T que tem efeito inibidor sobre a proliferação das células 
imaturas normais. 
➔ PROSTAGLANDINA E: é produzida por macrófagos e tem ação inibidora sobre as CFU-GM (unidade ou célula formadora de 
colônias constituídas apenas de neutrófilos [G] e monócitos [M].) 
➔ LACTOFERRINA: é um constituinte normal das granulações citoplasmáticas específicas dos segmentados neutrófilos. Sua 
eliminação a partir dessas granulações tem efeito inibidor sobre a proliferação das células jovens da medula óssea 
➔ FATOR DE NECROSE TUMORAL ALFA (TNF-γ): tem ação inibidora sobre precursores da mielopoiese quando colocado em 
cultura de medula óssea. Esse efeito parece ser sinérgico com o INF- γ 
 
8 @priscillapeixoto 
➔ FATORES TRANSFORMADORES DE CRESCIMENTO (TGF-ẞ): constituem um grupo de polipeptídeos de ação reguladora, tanto 
de mielopoiese como da linfopoiese (TGF ẞ1, ẞ2, ẞ3). Essas citocinas são produzidas por várias células da medula óssea e liberas 
no processo de degranulação das plaquetas. Têm efeito inibidor intenso sobre a megacariocitopoiese, mas inibem também a 
eritropoiese e a granulocito-monocitopoiese 
CÉLULAS SANGUÍNEAS 
Todas as células circulantes derivam de células-tronco pluripotentes na medula óssea (MO). Elas se dividem em 3 tipos principais 
➔ ERITRÓCITOS (glóbulos vermelhos): são as células mais numerosas e sãos especializadas no transporte de oxigênio dos 
pulmões aos tecidos e do dióxido de carbono no sentido inverso. Possui sobrevida periférica de 4 meses. 
➔ LEUCÓCITOS (glóbulos brancos): são compostos por 
➢ FAGÓCITOS: 4 tipos de fagócitos que protegem contra infecções bacterianas e fúngicas 
• Neutrófilos 
• Eosinófilos 
• Basófilos 
• Monócitos 
➢ LINFÓCITOS: relacionados com a resposta imune e a proteção contra vírus e células estranhos. Sua sobrevida é variada. 
 
A cada dia são produzidos cerca de 1012 novos eritrócitos por meio da eritropoiese. A partir de células-tronco, a eritropoiese passa 
pelas células progenitoras CFU-GEMM, BFU-E (fator estimulador da proliferação de progenitores eritroblásticos) e CFU-E (unidade ou 
célula formadora de colônias de eritroblastos) até o primeiro precursor eritroide com estrutura idêntica na medula óssea, o 
proeritroblasto. 
➔ PROERITROBLASTO: em condições normais, essas células sofrem 3 divisões. Como resultado dessas divisões, o tamanho das 
células diminui progressivamente, ao mesmo tempo em que vai se expandindo. Assim, o volume do parênquima eritroblásticos 
da medula óssea cresce após o estímulo da eritropoiese. 
Proeritroblasto → Eritroblasto Basofílico → Eritroblasto Policromático → Eritroblasto Ortocromático 
➔ ERITROBLASTOS BASÓFILOS: o número de eritroblastos basófilos corresponde ao dobro dos proeritroblastos. 
➔ ERITROBLASTOS POLICROMÁTICOS E ORTOCROMÁTICOS: 
➢ POLICROMÁTICOS: tem o dobro dos eritroblastos basofílicos 
 
9 @priscillapeixoto 
➢ ORTOCROMÁTICOS: tem o dobro dos eritroblastos policromáticos. São incapazes de se dividir, embora continuem a 
acumular hemoglobina. O núcleo dessas células é degenerado em um processo chamado cariorréxis. O conteúdo do DNA 
é cercado por uma fina camada hemoglobínica do citoplasma celular, sendo expulso envolto numa capa de membranas. O 
que sobra da célula sem núcleo é o eritrócito jovem recém formado carregado de hemoglobina, o reticulócito 
➔ RETICULÓCITO → ERITRÓCITO: o reticulócito pode circular, porém ainda contém restos de corpúsculos citoplasmáticos e 
excesso de membranas que precisam ser eliminadas. Por isso, os reticulócitos atravessam os capilares sinusoides do baço para 
sofrerem a ação dos macrófagos esplênicos e se tornarem eritrócitos maduros. 
➢ REGULAÇÃO DA EMISSÃO DOS ERITRÓCITOS PARA O SANGUE: se dá através da oxigenação dos tecidos. 
o Em condições de baixa tensão de O2: ocorreestímulo para a eritropoiese 
o Em condições de alta tensão de O2: ocorre a depressão da eritropoiese. 
 
ERITROPOETINA (EPO) 
A diminuição da quantidade de O2 cedida pelo sangue aos tecidos leva à secreção da eritropoetina, uma substância que atua sobre 
a medula óssea, levando ao aumento da produção de eritrócitos. 
➔ CARACTERÍSTICA: atua de modo diversificado no sentido de aumentar o número de células que darão origem aos eritrócitos 
➔ SECREÇÃO: 
➢ NOS RINS: a EPO é secretada por células tubulares ou células endoteliais peritubulares dos rins, que possuem receptores 
capazes de detectar variações na concentração de O2 no sangue. 
➢ NO FÍGADO OU MACRÓFAGOS: cerca de 10% da EPO é produzida no fígado ou macrófagos 
➔ FUNÇÕES: 
• Estimular a proliferação das células indiferenciadas medulares, produzindo maior número de mitoses dessas células 
• Estimular o amadurecimento das células infectadas indiferenciadas, que caminham rapidamente para eritropoiese 
• Estimular a síntese de hemoglobina 
• Aumentar a taxa de reticulócitos no sangue