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bo le ti m pe t volume 04 2017 Andrigo Barboza de Nardi TUMORES MAMÁRIOS EM CADELAS E GATAS: NOVAS PERSPECTIVAS E DESAFIOS bo le ti m pe t volume 04 2017 Andrigo Barboza de Nardi n Médico Veterinário formado pela Universidade Federal do Paraná (UFPR), Campus de Curitiba. n Mestrado, Doutorado e Pós-doutorado em Cirurgia Veterinária, com ênfase na área de Oncologia Veterinária, na Universidade Estadual Paulista (UNESP), Campus de Jaboticabal. n Coautor do livro Quimioterapia Antineoplásica em Cães e Gatos, Editora Medvet. n Coautor do livro Oncologia em Cães e Gatos, Editora Roca. n Coautor do livro Dia-a-dia – Tópicos selecionados em especialidades veterinárias, Editora Medvep. n Coautor do livro Princípios e Técnicas de Cirurgias Reconstrutivas da Pele em Cães e Gatos, Editora Medvep. n Professor do Departamento de Clínica e Cirurgia Veterinária da Universidade Estadual Paulista (UNESP), Campus de Jaboticabal. n Responsável pelo Serviço de Cirurgia Reconstrutiva do Hospital Veterinário da Universidade Estadual Paulista (UNESP), Campus de Jaboticabal. n Livre Docência na área de Oncologia Veterinária. n Bolsista de Produtividade em Pesquisa do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq). ASPECTOS GERAIS DOS NEOPLASMAS MAMÁRIOS Os tumores de mama são os neoplasmas mais frequentes em fêmeas caninas e representam um sério problema de saúde em cães no mundo todo(1–7), enquanto em gatas é o terceiro tipo de tumor mais diagnosticado(8–10). Machos caninos e felinos raramente apresentam esse neoplasma (em torno de 1%)(5,11,12). A etiologia dos neoplasmas mamários é multifatorial, estando envolvidos fatores genéticos, ambientais, nutricionais e hormonais(3,13–23). 3 TUMORES MAMÁRIOS EM CADELAS E GATAS: NOVAS PERSPECTIVAS E DESAFIOS Cadelas de meia idade a idosas e gatas com idades entre 10 a 12 anos são mais predis- postas ao desenvolvimento desse neoplasma(3–5,33,34). Dentre as raças caninas mais acometidas destacam-se Poodle, Shih Tzu, Dachshund, Yorkshire Terrier, Maltês, Cocker Spaniel, Pastor Alemão, Boxer, Pointer, Fox Terrier, além de cães sem raça definida, enquanto que em felinos, a raça siamesa apresenta uma maior ocorrência dos neoplasmas mamários(3,5,33,35,36). A incidência de tumores malignos nas fêmeas caninas é de aproximadamente 70% e os carcinomas de diversos subtipos são os tumores mais prevalentes(3,4,27,37,38). Nas gatas, cerca de 80 a 90% dos tumores são malignos(3,37,39–41) e dentre os tipos histológicos destacam-se os carcinomas tubular, papilar, tubulopapilar, sólido e cribriformes(3,42). Quando malignos, os tumores em cadelas podem se disseminar para sítios metastáticos como linfonodos regionais e pulmão e, com menor frequência para fígado, rins, osso, pele, cérebro e glândula adrenal(3,5,43). Metástases em felinos ocorrem em cerca de 50 a 90% dos casos e os locais mais afetados são os linfonodos regionais, pulmão, fígado e pleura(42,44,45). A castração antes do primeiro ciclo estral é a melhor forma de prevenção ou diminuição da incidência dos neoplasmas mamários em cadelas e gatas, bem como a não utilização de contraceptivos orais(8,10,13,24,25). No entanto, para algumas raças, a castração precoce pode implicar no aumento da incidência de doenças ósseas, musculares, em órgãos sexuais, do sistema imune e de determinados neoplasmas como osteossarcoma, hemangiossarcoma, linfo- ma e mastocitoma cutâneo(4,26–32). Assim, a realização da ovariohisterectomia imediatamente após o primeiro estro, pode ser a escolha mais segura. 4BO LE TI M P ET TU MO RE S M AM ÁR IOS EM CA DE LA S E GA TA S: NO VA S P ER SP EC TIV AS E DE SA FIO S Clinicamente, os tumores mamários apresentam-se como nódulos de tamanhos variados, estando ou não associados a ulcerações cutâneas, reação inflamatória local e invasão linfá- tica(3–5). A presença de múltiplos tumores, acometendo uma ou várias glândulas mamárias é frequente em fêmeas caninas (>70% dos casos)(46). Os tumores benignos geralmente são pe- quenos (< 3 cm), bem circunscritos, de crescimento lento e firmes à palpação, enquanto os neoplasmas malignos tendem a ser maiores e podem ser irregulares e apresentar ulcerações cutâneas e aderência a planos musculares profundos(3,5,38). As glândulas mamárias inguinais (M5) e abdominais caudais (M4) são as mais acometidas, possivelmente pela maior quantidade de tecido mamário presente nessas mamas (Figura 1)(5). Os tumores mamários devem ser estadiados de acordo com o sistema modificado estabe- lecido pela Organização Mundial da Saúde (OMS), também conhecido como Sistema tumor- -linfonodo-metástase (Tabelas 1 e 2)(3,5). Figura 1. Tumor de mama em cadelas. A. Múltiplos tumores mamários presentes em várias glândulas mamárias, com diferentes tamanhos, estando o maior presente em M5 direita (> 5 cm). B. Presença de tumor em M5 direita, > 5 cm, ulcerado e com áreas de necrose. A B 5 Tabela 1. Estádio clínico de tumores mamários em fêmeas caninas (Adaptado de Sorenmo et al., 2013)(3). Tabela 2. Estádio clínico de tumores mamários em fêmeas felinas (Adaptado de Sorenmo et al., 2013)(3). ESTÁDIO TAMANHO TUMORAL STATUS NODAL MATÁSTASES I T1 <3 cm N0 M0 II T2 3-5 cm N0 M0 III T3 >5 cm N0 M0 IV Qualquer T N1 M0 V Qualquer T Qualquer N M1 ESTÁDIO TAMANHO TUMORAL STATUS NODAL MATÁSTASES I T1 <2 cm N0 M0 II T2 2-3 cm N0 M0 III T1 ou T2 T3 >3 cm N1 N0 ou N1 M0 M0 IV Qualquer T Qualquer N M1 DIAGNÓSTICO DOS NEOPLASMAS MAMÁRIOS O diagnóstico dos tumores mamários é feito através do histórico, exame físico geral da pa- ciente e exame físico específico das cadeias mamárias através de minuciosa inspeção e pal- pação individual das mamas. As cadelas normalmente apresentam cinco pares de glândulas mamárias: torácicas cranial e caudal (M1 e M2), abdominais cranial e caudal (M3 e M4) e inguinal (M5), enquanto nas gatas, comumente estão presentes quatro pares de glândulas mamárias (M1 a M4). A palpação dos linfonodos sempre deve ser realizada durante a avaliação da paciente, principalmente dos linfonodos axilares, cervicais superficiais, inguinais e poplíteos, além disto, recomenda-se a realização de citologia ou biópsia para pesquisa de metástase. Eventualmente outros linfonodos também podem ser acometidos, principalmente em cadelas, pois a rede de drenagem linfática é complexa e anastomoses entre as mamas ipsilateral e contralateral já foram diversas vezes encontradas (Tabela 3)(3–5). 6BO LE TI M P ET TU MO RE S M AM ÁR IOS EM CA DE LA S E GA TA S: NO VA S P ER SP EC TIV AS E DE SA FIO S O exame radiográfico de tórax em três projeções (lateral direita e esquerda e ventrodorsal) e a ultrassonografia abdominal são imprescindíveis para detecção de metástases à distância e de- terminação do estadiamento clínico. Tomografia computadorizada é indicada sempre que possí- vel para detecção precoce de nódulos pulmonares. O exame histopatológico é fundamental para determinação do diagnóstico definitivo e avaliação do grau tumoral. Exames citopatológicos são mais indicados para triagem e diferenciação de outras afecções das glândulas mamárias como mastite e hiperplasia mamária e de tumores cutâneos localizados próximos às mamas (lipoma, mastocitoma), uma vez que o tratamento recomendado dos tumores mamários benignos e ma- lignos é o mesmo(3–5,9,47). Tabela 3. Drenagem linfática das glândulas mamárias de cadelas (Adaptado de Sorenmo et al., 2011(46). GLÂNDULA MAMÁRIA DRENAGEM LINFÁTICA NORMAL DRENAGEM LINFÁTICA TUMORAL M1 LN axilar LN axilar e esternal M2 LN axilar LN axilar e esternal M3 LN axilar e inguinal superficial LN axilar, inguinal superficial e ilíaco medial M4 LN inguinal superficial LN axilar e inguinal superficial M5 LN inguinal superficial LN inguinal superficial e poplíteo TRATAMENTO DOS NEOPLASMAS MAMÁRIOS MASTECTOMIA O tratamento cirúrgico é o tratamento de eleição dos neoplasmas mamários(3–5), com exce- ção docarcinoma inflamatório, o qual é um tipo tumoral incomum que se caracteriza pela pre- sença de sinais clínicos de inflamação e de êmbolos tumorais em vasos linfáticos da derme e, está relacionado com prognóstico ruim e baixa sobrevida(3,4,48,49). A ressecção cirúrgica pode ser curativa em muitas fêmeas caninas com tumores mamários, permite o diagnóstico histopatológico e em determinados pacientes é utilizada como tratamento paliativo para promover melhora na qualidade de vida(43,50). A escolha da técnica deve ser baseada no tamanho tumoral, estadiamento clínico, drena- gem linfática e localização do tumor, podendo ser realizada mastectomia simples, mastectomia 7 regional e mastectomia radical uni ou bilateral. A mastectomia simples consiste na remoção de uma única mama, quando o tumor apresenta localização central na mama, sendo considerada margens de 2 a 3 cm e profundidade até a fáscia da musculatura abdominal, a indicação dessa técnica é bastante limitada, uma vez que a presença de múltiplos tumores é comum. A mastec- tomia regional é realizada em blocos, considerando a anatomia linfática e venosa das glândulas mamárias, assim para tumores localizados em mamas torácicas, são removidas as mamas M1, M2 e M3, enquanto para os tumores presentes nas mamas abdominais e inguinais, removem-se as mamas M3, M4 e M5. A mastectomia radical unilateral consiste na remoção de toda a cadeia mamária(3,5,43). Na presença de tumores em ambas as cadeias mamárias, pode-se realizar a mastectomia radical bilateral ou unilateral em duas etapas, sendo que o segundo procedimento para remo- ção da cadeia mamária contralateral deve ser realizado após quatro semanas da primeira cirur- gia(5,36,43). A incisão da região torácica é feita em formato de “V” para facilitar oclusão da ferida cirúrgica. Antes da incisão, recomenda-se a ligadura prévia das artérias mais calibrosas que nutrem a cadeia mamária, a artéria pudenda externa e a epigástrica superficial cranial, a fim de diminuir significantemente a hemorragia no transoperatório e como prevenção da disseminação de células tumorais pela manipulação cirúrgica. A artéria pudenda externa é encontrada por meio da incisão da pele e subcutâneo, próximo ao linfonodo inguinal, enquanto a artéria epigás- trica superficial cranial está localizada na linha média ventral, entre as mamas torácica caudal e abdominal cranial (Figuras 2 e 3). O fechamento da ferida proveniente da mastectomia radical bilateral é obtido através da divulsão ampla do subcutâneo, seguido da aproximação deste teci- do e aposição cutânea, porém, em alguns pacientes, técnicas reconstrutivas são necessárias(43). Nas cadelas, a escolha do tipo de cirurgia mais adequado ainda é controverso, não existem estudos que comprovem o benefício da mastectomia radical em relação à mastectomia simples, desde que uma margem de 2 a 3 cm seja considerada(51). Segundo alguns autores, uma vez que se consiga remover completamente o tecido neoplásico, o objetivo da cirurgia será atingido independentemente da técnica(50,51). A mastectomia radical por sua vez, poderia ser empregada como uma medida profilática, visando diminuir a incidência de novos tumores mamários uma vez que a incidência de múltiplos tumores em cadelas é bastante comum(46,52). Em gatas, devido a maior agressividade dos tumores mamários, recomenda-se a realização da mastectomia radical bilateral ou a realização da mastectomia radical unilateral em dois tem- pos cirúrgicos(5,33,53). Durante a mastectomia, preconiza-se cuidadosa manipulação dos tumores e lavagem da ferida cirúrgica após remoção do neoplasma. Apesar de não ter sido comprovado que haja remoção de células neoplásicas pela lavagem da ferida, esse procedimento é útil na eliminação de coágulos, material estranho, fragmentos de tecido necrótico e, possivelmente, de células neoplásicas esfoliadas(54,55). 8BO LE TI M P ET TU MO RE S M AM ÁR IOS EM CA DE LA S E GA TA S: NO VA S P ER SP EC TIV AS E DE SA FIO S Como muitos pacientes com tumores mamários apresen- tam idade avançada durante o diagnóstico, é importante identificar e tratar as comorbidades ou pelo menos estabi- lizar os pacientes para diminuir os riscos do procedimento cirúrgico. Na presença de nódulos mamários ulcerados e contaminados, recomenda-se o tratamento como ferida aberta até o momento da cirurgia, devendo-se incluir o uso de antibióticos, inibidores de cox-2, como o carpro- feno, analgésicos e limpeza da ferida, com o emprego de clorexidina 1%. A C B D Figura 2. Mastectomia radical bilateral em cadela. A. Marcação da linha de incisão. B. Incisão com ampla margem de segurança. C. remoção das cadeias mamárias. D. Tamanho da ferida cirúrgica obtida. 9 Figura 3. Ligadura de artérias calibrosas antes do início da mastectomia. A. Artéria pudenda externa. B. Artéria epigástrica superficial cranial. A C B D COMO PROCEDER COM OS GRANDES NEOPLASMAS? Em casos de tumores grandes ou presentes em ambas cadeias mamárias ou quando as suturas aposicionais simples não promovem completa oclusão da ferida cirúrgica ou criam uma tensão excessiva na pele, indica-se a realização de cirurgias reconstrutivas(56). Amplas margens são recomendadas para que se obtenha bordas cirúrgicas livres de células neoplásicas, em torno de 2 a 3 cm de cada lado e também em profundidade, atingindo a fáscia da musculatura abdominal(5,55,57). Para correta remoção desses neoplasmas, é importante que o cirurgião tenha domínio dos princípios de cirurgias geral, oncológica e reconstrutiva. Um bom planejamento cirúrgico requer avaliação da ferida cirúrgica, elasticidade do tecido adjacente, suprimento san- guíneo regional e características do leito da ferida(58). Quando não planejada adequadamente, mesmo realizando grandes excisões, células neoplásicas podem permanecer na região(59). Ca- neta de marcação dermográfica são utilizadas para auxiliar no planejamento cirúrgico. Uma das técnicas indicadas para aliviar a tensão, no momento da síntese e facilitar a apro- ximação das bordas da pele, é realizar ampla divulsão do subcutâneo presente nas laterais do parênquima mamário. Separa-se a pele do tecido subjacente, preservando o plexo subdérmico e vasos cutâneos. A divulsão do subcutâneo vai proporcionar mobilidade para a pele permitindo a oclusão da ferida cirúrgica com menor tensão tecidual (Figura 4)(43). 10BO LE TI M P ET TU MO RE S M AM ÁR IOS EM CA DE LA S E GA TA S: NO VA S P ER SP EC TIV AS E DE SA FIO S A B Figura 4. Divulsão ampla do subcutâneo após remoção bilateral das cadeias mamá- rias. A. Observar a mobilidade cutânea obtida com essa técnica. B. Notar o fechamento da ferida cirúrgica com pouca tensão tecidual em virtude da divulsão prévia do subcutâneo con- ferindo mobilidade para a pele. A síntese cirúrgica de amplas feridas pode ser realizada com a utilização da walking suture ou walking suture modifica- da, permitindo a mobilização de pele das laterais para o centro da ferida cirúrgica, ao mesmo tempo que promove a redução do espaço morto. Assim, são realizados pontos simples interrompidos entre a der- me e a fáscia da musculatura, ao longo de toda a ferida cirúrgica. Enquanto, na walking suture modificada utiliza-se sutura em “X” (Sultan) ao invés de ponto simples separado. A utilização da walking suture modificada permite diminuir o tempo de transoperatório, pois esse padrão de su- tura promove o fechamento mais rápido da ferida cirúrgica (Figura 5). Outras vanta- gens da utilização desta técnica de síntese são menor incidência de seroma e deiscên- cia de pontos no pós-operatório(55,60). Figura 5. Demonstração da técnica de sutura walking suture modificada. A. Primeira passada da sutura abrangendo a derme e a fáscia muscular. B. Segunda passada da sutura, envolvendo novamente a derme e fáscia muscular, antes de concluir o ponto. C. Aproximação das bordas da pele obtida com o emprego da walking suture modificada.D. Oclusão parcial da ferida cirúrgica. A C B D 11 Tumores mamários localizados na região torácica requerem maior cuidado na escolha da técnica cirúrgica, uma vez que a falta de mobilidade da pele nessa região dificulta o fechamento da ferida. Uma das técnicas reconstrutivas recomendada é o emprego do retalho de padrão subdérmico da prega axilar, em que o paciente deve permanecer em decúbito dorsal e o ta- manho do defeito e a quantidade de pele necessária para o fechamento da ferida devem ser cuidadosamente avaliados. Duas linhas devem ser traçadas ao redor da prega axilar e imedia- tamente abaixo da articulação do cotovelo. Na sequência a pele é incisada, o subcutâneo divul- sionado, permitindo a transposição da prega axilar para recobrir a ferida cirúrgica decorrente da mastectomia na região ventral do tórax. O leito doador do retalho é fechado, com a redução do subcutâneo e síntese da pele e na sequência deve ser realizada a síntese da prega axilar na pele presente ao redor da ferida cirúrgica. Dependendo do tamanho da ferida cirúrgica, é possível utilizar a prega axilar bilateral para completa oclusão da lesão (Figura 6). Figura 6. Retalho de padrão subdérmico da prega axilar. A. Linha de incisão para remoção do tecido mamário. B. Aspecto da ferida cirúrgica. C. Retalho após sua desinserção do leito doador. D. Transposição do retalho. E. Aproximação das bordas da ferida dos leitos receptor e doador. F. Aspecto final com completo fechamento dos leitos receptor e doador. A D B E C F 12BO LE TI M P ET TU MO RE S M AM ÁR IOS EM CA DE LA S E GA TA S: NO VA S P ER SP EC TIV AS E DE SA FIO S As feridas cirúrgicas provenientes da remoção de neoplasmas mamários localizados na re- gião abdominal caudal e inguinal por sua vez são mais fáceis de serem aproximadas, podendo ser fechadas com retalhos subdérmicos da prega do inguinal. O paciente é posicionado em decúbito dorsal e duas linhas são traçadas ao redor da prega inguinal, tendo-se o cuidado de não ultrapassar a articulação do joelho. O retalho é obtido através de cuidadosa incisão da pele e divulsão do subcutâneo, permitindo desta forma, mobilidade para a prega inguinal e o seu emprego para cobrir a ferida cirúrgica presente na região inguinal. Utilizando-se o mesmo ma- terial e tipo de sutura que a técnica anterior, o retalho é suturado na borda ferida, bem como o leito doador do retalho. Retalhos subdérmicos da prega inguinal podem ser necessários para a completa oclusão da ferida cirúrgica em determinados casos (Figura 7). Figura 7. Retalho subdérmico da prega inguinal. A. Marcação da linha de incisão para remoção, com margem, do tumor. B. Aspecto da ferida cirúrgica. C. Divulsão do retalho do leito doador. D. Transposição do retalho. E. Aproximação das bordas dos leitos receptor e doador. F. Aspecto final com completo fechamento dos leitos receptor e doador. A D B E C F 13 O pós-operatório adequado de pacientes submetidos à mastectomia é fundamental para o sucesso do tratamento. Quando necessário, drenos de Penrose são utilizados durante três a cinco dias ou até a redução da exsudação(58). Bandagem para compressão do espaço morto e redução de seroma pode ser necessária e devem ser troca- das a cada 2 ou 3 dias(43). Como a mastectomia é um procedimento bastante doloroso, adequada analgesia é requerida, utilizando opioi- des, como por exemplo o tramadol. As principais complicações da mastectomia incluem dor, inflamação, hemorragia, deiscên- cia, seroma, infecção, isquemia, necrose, edema de membros pélvicos e recidiva(43). Pacientes que apresentam tumores pequenos e bem diferenciados possuem bom prognós- tico após a ressecção cirúrgica, enquanto na presença de neoplasmas em estádios avançados e com alto grau de malignidade, a chance de recidiva e de desenvolvimento de metástases são maiores, sendo necessário a associação de terapias adjuvantes(3–5). LINFONODOS SENTINELAS – QUANDO REMOVÊ-LOS? O linfonodo sentinela corresponde ao linfonodo responsável pela drenagem linfática da ca- deia mamária e na presença de neoplasmas mamários, fará a drenagem linfática do tumor, sendo de maior risco para o aparecimento de metástases(61). Portanto, como medida profilática, recomenda-se sua remoção durante a mastectomia, tanto nas cadelas quanto nas gatas(4,5,53). Os linfonodos inguinais são facilmente removidos juntamente com as glândulas mamárias inguinais, estando localizados dorsalmente a estas. Enquanto, os linfonodos axilares apresentam acesso mais difícil e, por isso, requerem maior cuidado em sua remoção, podendo ser removido, preferencialmente, antes da mastectomia. O uso de corantes como azul de metileno e azul patente auxiliam na localização desses lin- fonodos, uma vez que permitem o mapeamento da drenagem linfática(39,61–65). Em cadelas são frequentemente utilizados o azul de metileno a 1% (0,5 a 1 mL até 15 kg e 1 a 2 mL acima de 15 kg) e o azul patente 2,5% (2mg/kg), por via intradérmica, peritumoral, enquanto em gatas, o azul patente pode ser empregado sem risco de toxicidade, na mesma dose, concentração e via de aplicação que em cadelas. Outra alternativa é administrar o corante por via intradérmica, próxi- mo à região axilar ou ao redor da primeira mama. Os corantes devem ser aplicados em torno de 20 a 30 minutos antes da realização do início do procedimento cirúrgico (Figura 8). 14BO LE TI M P ET TU MO RE S M AM ÁR IOS EM CA DE LA S E GA TA S: NO VA S P ER SP EC TIV AS E DE SA FIO S A C B D Figura 8. Uso de corante azul patente para identificação de linfonodo axilar em gata. A. Aplicação peritumoral do corante, por via intradérmica. B. Início da drenagem linfática. C. Aspecto do linfonodo axilar corado com o azul patente. D. Linfonodo axilar removido. 15 TERAPIAS ADJUVANTES – QUANDO DEVO UTILIZAR? TERAPIA HORMONAL Terapias antiestrogênicas são amplamente utilizadas por mulheres com câncer de mama com resultados satisfatórios, no entanto, o citrato de tamoxifeno na dose de 0,8 mg/Kg/dia, administrado por via oral, por pelo menos 120 dias, já foi avaliado em cadelas e seu uso foi implicado em uma série de efeitos adversos como edema vulvar, secreção vaginal purulenta, piometra, características permanentes de estro, incontinência urinária e retinite. Além disso, devido ao reduzido número de estudos, utilizando essa terapia, não se sabe ao certo os reais benefícios em relação as recidivas tumorais e sobrevida dos pacientes, embora, acredita-se que possa ser benéfica em cadelas que apresentam tumores mamários ou metástases posi- tivas para receptores hormonais, confirmadas pela positividade de receptores de estrógeno (RE) pela imuno-histoquímica, no entanto, mais estudos são necessários para sua confirma- ção. Em virtude do alto risco de desenvolvimento de piometra, as cadelas tratadas com tera- pias hormonais devem ser castradas previamente. Até que se tenha comprovação da eficácia das terapias hormonais, a ovariohisterectomia continua sendo a melhor opção para o controle hormonal(4,51,66,67). OVARIOHISTERECTOMIA A castração associada com a cirurgia foi relacionada com um impacto positivo por reduzir em torno de 50% o aparecimento de novos tumores em cadelas com neoplasmas benignos(68,69). Enquanto que em gatas, os benefícios reais da ovariohisterectomia, juntamente com a remoção cirúrgica, é controversa(70,71). A castração deve ser realizada antes da mastectomia para evitar a implantação de células neoplásicas no interior da cavidade abdominal(5). QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA CONVENCIONAL Apesar de não existir muitos estudos comprovando o impacto positivo da quimioterapia antineoplásica em relação ao tempo livre de doença, aparecimento de metástases e sobrevida de cadelas e gatas com neoplasmas mamários e sua eficácia ainda ser controversa, seu uso é indicado em pacientes que apresentam tumores malignos, principalmente relacionado com tumores grandes, elevado grau de malignidade e tiposhistológicos (carcinomas anaplásico, sólido grau III, micropapilar e carcinossarcoma) mais agressivos(4,18,37,51). Não existem estudos clínicos que demonstrem qual o melhor protocolo quimioterápico a ser utilizado, uma vez que a heterogeneidade dos neoplasmas mamários dificulta essa determinação(51). Dentre os quimioterápicos mais utilizados estão a doxorrubicina associada ou não a carboplatina ou ciclofosfamida, carboplatina associada ou não a gencitabina, mitoxantrone e 5-fluoracil em combinação com a ciclofosfamida. 16BO LE TI M P ET TU MO RE S M AM ÁR IOS EM CA DE LA S E GA TA S: NO VA S P ER SP EC TIV AS E DE SA FIO S Em felinos, o uso de doxorrubicina em associação com a mastectomia, demonstrou sobre- vida superior em relação ao grupo tratado apenas com cirurgia (1998 dias versus 414 dias, res- pectivamente)(73). Outra opção terapêutica que pode ser utilizada nessa espécie é a mitoxantrona (6mg/m2/IV lento, a cada 21 dias, quatro a seis sessões). Neste trabalho observou-se tempo médio livre de doença de 360 dias e 480 dias de sobrevida, no entanto, efeitos adversos como anorexia, vômito, leucopenia e azotemia foram verificados, demonstrando que a mitoxantrona poderia ser uma opção em pacientes que não podem ser tratados com doxorrubicina, porém, devem ser monitorados quanto a manifestação de efeitos adversos(36). QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA METRONÔMICA Protocolos de quimioterapia metronômica baseiam-se na utilização de fármacos antineoplá- sicos tradicionalmente empregados em quimioterapia convencional, administrados por via oral, em baixas doses, intervalos curtos e regulares (Figura 9). O conceito de quimioterapia metronômica considera que os fármacos antineoplásicos al- teram o microambiente tumoral mediante efeitos antiangiogênicos e imunomoduladores, além dos efeitos citotóxicos que exercem sobre as células neoplásicas (Figura 10). O baixo custo, a facilidade de administração e o menor tempo de permanência em ambiente hospitalar também representam importantes vantagens deste protocolo terapêutico. A ciclofosfamida tem sido o fármaco mais investigado em protocolos de quimioterapia me- tronômica. Em medicina veterinária também foram conduzidos estudos clínicos com inibidores de ciclooxigenase-2 (COX-2) associados ao emprego da quimioterapia no sistema metronômico. Associado ao protocolo quimioterápico tem se empregado inibidores de COX-2, visto à elevada expressão desta enzima em diversos neoplasmas mamários, o que acaba facilitando a progressão do câncer. Um dos inibidores de COX-2 que pode ser empregado é o carprofeno na dose de 4,4mg/ kg, por via oral, diariamente, ao longo de todo o tratamento quimioterápico. 17 QUIMIOTERAPIA METRONÔMICA Figura 9. Dose e intervalo de administração dos fármacos antineoplásicos em protocolos de quimioterapia metronômica em comparação a protocolos de quimioterapia convencional. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Tempo em dias Dose QUIMIOTERAPIA METRONÔMICA 1 22 43 Tempo em dias Dose QUIMIOTERAPIA CONVENCIONAL Figura 10. Efeitos da quimioterapia metronômica. EFEITOS IMUNOMODULADORES EFEITOS ANTIANGIOGÊNICOS EFEITOS CITOTÓXICOS 18BO LE TI M P ET TU MO RE S M AM ÁR IOS EM CA DE LA S E GA TA S: NO VA S P ER SP EC TIV AS E DE SA FIO S INIBIDORES DE COX-2 Aumento da enzima COX-2 já foi demonstrada em tumores mamários de fêmeas caninas e felinas, estando principalmente associado com tumores mais agressivos e de pior prognósti- co(4,74–80). Portanto, acredita-se que o uso de inibidores de COX-2 seja benéfico e pode ou não ser associado a quimioterapia(75). Elevada expressão de COX-2 também foi verificada em carci- nomas inflamatórios e melhora nos sinais clínicos e na sobrevida foram associados aos pacien- tes tratados com inibidor de COX-2(48). Em gatas foi observado aumento da sobrevida com neoplasma mamário quando tratadas com cirurgia, doxorrubicina, associada ou não à vincristina e/ou ciclofosfamida e, meloxicam na dose de 0,2mg/Kg/ via subcutânea no momento da cirurgia, seguida por 0,1mg/Kg/ a cada 24 horas, por via oral, durante cinco dias e posteriormente, 0,025mg/Kg/ a cada 24 horas, por via oral, até o fim do tratamento(80). INIBIDORES DE TIROSINA QUINASE Estudos com inibidores de tirosina quinase vêm sendo realizados em gatas, uma vez que fármacos como Imatinib e Masitinib são bem tolerados nessa espécie, mas sua real eficácia ainda não foi demonstrada(81,82). Mais estudos ainda precisam ser realizados em cadelas para confirmação dos benefícios dessa terapia em neoplasmas mamários, assim como observado em outros tumores. IMPORTÂNCIA DO TRATAMENTO DA DOR A dor oncológica não tratada causa alterações nos sistemas cardiovascular, imunológico, respiratório e gastrointestinal, ocasionando impacto negativo no tempo de sobrevida e na res- posta ao tratamento, além de diminuir de forma importante a qualidade de vida dos pacientes. Sabe-se que a dor produz efeitos sistêmicos negativos sobre a homeostase. A libe- ração de catecolaminas estimula o sistema simpático, aumentando o trabalho cardíaco e o consumo de oxigênio do miocárdio. Além disso, a elevação dos níveis de cortisol, devido ao estresse neurogênico, retarda a reparação tecidual e deprime o sistema imune podendo aumentar a incidência de metástases. Page et al. (1998), em importante estu- do, correlacionaram a presença de analgesia e o desenvolvimento de metástases. Dois grupos de ratos com adenocarcinoma mamário foram submetidos à cirurgia, um grupo recebeu opioide e o outro não. Os animais que receberam opioide tiveram 70% menos metástases. Assim sendo, recomenda-se que o controle da dor seja corretamente es- tabelecido para pacientes com tumores mamários, associando o emprego de opioides, como por exemplo, o tramadol, na dose de 2 a 4 mg/kg, a cada 8 horas. 19 O QUE HÁ DE NOVO NA TERAPÊUTICA DOS TUMORES MAMÁRIOS? Uma nova formulação de nanopartículas de paclitaxel foi desenvolvida apresentando me- nor risco de hipersensibilidade (Paccal Vet-CA1), sendo indicada no tratamento de tumores mamários irressecáveis de estádio III, IV e V(83), contudo, este fármaco ainda não é comercia- lizado no Brasil. A desmopressina, análogo peptídico da vasopressina, usado para o controle de distúrbios hematológicos durante cirurgias, mostrou ser um excelente tratamento adjuvante de carcinomas mamários de alto grau de malignidade em cadelas, acarretando no aumento da sobrevida de pacientes tratadas com essa medicação(84). Estudos in vitro, utilizando vírus recombinante, como o vírus do sarampo, vêm sendo testado em linhagens celulares de tumores mamários caninos com resultados promissores(85). Outra modalidade que vem sendo estudada e apresentando bons resultados no tratamento de tumores mamários de fêmeas caninas e felinas é a terapia fototérmica plasmática tumoral que consiste na aplicação de nanorods de ouro no tumor seguida pela aplicação de luz de in- fravermelho próximo ao tumor com objetivo de causar morte celular local através de indução de apoptose; segundo um estudo, utilizando três sessões com baixa dose da terapia com intervalos de duas semanas, observou-se completa remissão tumoral após a última sessão e durante o seguimento clínico de um ano, não foi verificada recidiva tumoral e nem sinais de toxicidade(86). O uso de altas doses de talidomida, 20mg/Kg/ dia, durante três meses, seguida pela dose de 10 mg/Kg/ dia por mais três meses, em cadelas com tumores mamários foi testada e verificou- -se baixa incidência de efeitos adversos. No entanto, a eficácia dessa terapia sobre os neoplas- mas mamários ainda precisa ser melhor avaliado(42). 20BO LE TI M P ET TU MO RE S M AM ÁR IOS EM CA DE LA S E GA TA S: NO VA S P ER SP EC TIV AS E DE SA FIO S PROGNÓSTICO DOS NEOPLASMAS MAMÁRIOS Os parâmetros clínicos dos tumores mamários são importantes para determinação do prog- nóstico dessa enfermidade, sendo influenciadopelo tamanho tumoral, ulceração cutânea, tem- po de evolução, tipo histológico, grau do tumor e estágio clínico. Assim, cães com tumores de estágio I (<3 cm e ausência de metástases regional e a distância) e grau I, normalmente têm uma sobrevida favorável a longo prazo quando tratados apenas com cirurgia(3–5,18,38,46). Enquanto, doença metastática está altamente relacionada com o óbito de cães e gatos e frequentemente, associada com estágio avançado da doença ou presença de tumores de alto grau(10,29,80,87,88). Margens adequadas de incisão cirúrgica podem diminuir a incidência de recidiva local(88). Em gatas, o prognóstico dos neoplasmas mamários é desfavorável em virtude da elevada frequência de invasão em vasos linfáticos e presença de metástases no momento do diagnósti- co. A sobrevida média de gatas após o diagnóstico é de 12 meses quando não tratadas, poden- do variar, dependendo das características clínicas do tumor e da remoção cirúrgica do tumor(44). Marcadores moleculares também podem ser utilizados para melhor determinação do prog- nóstico dos tumores mamários, como os receptores hormonais, Ki-67 (marcador de prolifera- ção celular), E-caderina (molécula de adesão celular), fator de crescimento epidermal (EGFR) e COX-2. Assim, a negatividade dos receptores hormonais, o aumento de expressão do EGFR, o aumento da taxa proliferativa, o aumento de COX-2 e a diminuição da E-caderina estão frequen- temente associados com neoplasmas mamários mais agressivos(3,5,44,45,89). 21 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Egenvall A, Bonnett BN, Öhagen P, Olson P, Hedhammar Å, Euler H von. Incidence of and survival after mammary tumors in a population of over 80,000 insured female dogs in Sweden from 1995 to 2002. Prev Vet Med. 2005 Jun;69(1–2):109–27. 2. Oliveira Filho JC, Kommers GD, Masuda EK, Marques BMFPP, Fighera R a, Irigoyen LF, et al. Estudo retrospectivo de 1.647 tumores mamários em cães. Pesqui Veterinária Bras. 2010 Feb;30(2):177–85. 3. Sorenmo KU, Worley DR, Goldschmidt MH. Tumors of the Mammary Gland. In: Withrow and MacEwen’s Small Animal Clinical Oncology. 5th ed. Saint Louis: Elsevier; 2013. p. 538–56. 4. Cassali GD, Lavalle GE, Ferreira E, Estrela-Lima A, Nardi AB De, Ghever C, et al. 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POSOLOGIA n Cães e gatos: Banhos pré-cirúrgicos e limpeza de feridas e regiões contaminadas. – Aplicar o produto em quantidade suficiente para fazer espuma. – Deixar agir por 10 minutos antes de enxaguar. – Pode ser utilizado na forma de banho ou lavagem local. CARACTERÍSTICAS E BENEFÍCIOS n A Clorexidina é um antisséptico de largo espectro de ação, com alta tolerabilidade. n A concentração a 1% não é irritante e nem resseca a pele. n Tem a vantagem de não ser inativado por sangue ou matéria orgânica, além de não descolorir a pele. n Pode ser utilizado durante banhos, mesmo antes do xampu Cloresten (ambos possuem Clorexidina). BO LE TI M P ET 26 TU MO RE S M AM ÁR IOS EM CA DE LA S E GA TA S: NO VA S P ER SP EC TIV AS E DE SA FIO S INDICAÇÕES n Anti-inflamatório e analgésico para cães e gatos. APRESENTAÇÃO n 0,5 mg, 2 mg e 0,2 mg: cartuchos com 10 comprimidos palatáveis e bissulcados. n 0,5 mg, 2 mg e 0,2 mg: display com 05 blísteres contendo 10 comprimidos palatáveis e bissulcados. 27 POSOLOGIA n Cães: 0,5 mg e 2 mg: 0,2 mg / kg / primeiro dia / VO / a cada 24 horas e 0,1 mg / kg / a partir do segundo dia / VO / a cada 24 horas / até 35 dias ou a critério do médico veterinário. CARACTERÍSTICAS E BENEFÍCIOS n Eficácia comprovada no tratamento da dor e inflamação em cães e gatos. n Apresentação exclusiva de 0,2 mg para gatos. n Fácil administração: comprimidos palatáveis e bissulcados. n Conveniência: além de palatável, pode ser administrado com a alimentação. n Segurança na dosificação: comprimidos bissulcados que garantem a dosificação com precisão. 1º dia de Tratamento 2º dia de tratamento em diante Flamavet 0,5 mg 2 cp. / 5 kg 1 cp. / 5 kg Flamavet 2 mg 1 cp. / 10 kg 1/2 cp. / 10 kg 1º dia de Tratamento 2º dia de tratamento em diante Flamavet 0,2 mg 1 cp. / 2 kg 1/2 cp. / 2 kg n Gatos: 0,2 mg: 0,1 mg / kg / primeiro dia / VO / a cada 24 horas e 0,05 mg / kg / a partir do segundo dia / VO / a cada 24 horas / até 21 dias ou a critério do médico veterinário. BO LE TI M P ET 28 TU MO RE S M AM ÁR IOS EM CA DE LA S E GA TA S: NO VA S P ER SP EC TIV AS E DE SA FIO S INDICAÇÕES Analgésico opioide indicado para o alívio da dor nos quadros agudos e crônicos e no protocolo pré e pós-cirúrgico. APRESENTAÇÃO 12 mg / 40 mg / 80 mg: cartuchos com 10 comprimidos palatáveis e bissulcados. Cloridrato de Tramadol VENDA SOB PRESCRIÇÃO DO MÉDICO VETERINÁRIO COM RETENÇÃO OBRIGATÓRIA DA NOTIFICAÇÃO DE RECEITA. USO EXCLUSIVO EM CLÍNICAS VETERINÁRIAS. Cronidor injetável 2%: frasco ampola com 20ml. 29 n Cães e gatos: 12 mg / 40mg / 80mg: 1 a 2 mg / kg / VO / a cada 6 – 8 horas ou a critério do médico veterinário. Cronidor injetável 2%: Cães: 1ml / 10kg/ IM / a cada 6 horas ou a critério do médico veterinário. Gatos: 1ml / 10kg/ IM / a cada 8 horas ou a critério do médico veterinário. CARACTERÍSTICAS E BENEFÍCIOS n Potente efeito analgésico, comparado ao da morfina em doses equipotentes. n Potencializa o efeito analgésico dos anti-inflamatórios. n Fácil administração: comprimidos palatáveis e bissulcados. n Segurança na dosificação: comprimidos bissulcados que garantem a dosificação com precisão. n Rápida ação: início de ação em aproximadamente 01 hora após a administração. n Proporciona melhora na qualidade de recuperação dos pacientes. n Apresentação injetável conveniente na rotina clínica: com concentração adequada até mesmo para animais pequenos. BO LE TI M P ET 30 TU MO RE S M AM ÁR IOS EM CA DE LA S E GA TA S: NO VA S P ER SP EC TIV AS E DE SA FIO S INDICAÇÕES n Anti-inflamatório, analgésico e antitérmico para cães. APRESENTAÇÃO 25 mg, 75 mg e 100 mg: cartuchos com 14 comprimidos palatáveis e bissulcados. 31 POSOLOGIA n Cães: 25 mg: 1 cp. / 10 kg / VO / a cada 12 horas ou 1 cp. / 6 kg / VO / a cada 24 horas / 14 dias ou a critério do médico veterinário. 75 mg: 1 cp. / 30 kg / VO / a cada 12 horas ou 1 cp. / 17 kg / VO / a cada 24 horas / 14 dias ou a critério do médico veterinário. 100 mg: 1 cp. / 40 kg / VO/ a cada 12 horas ou 1 cp. / 22 kg / VO / a cada 24 horas / 14 dias ou a critério do médico veterinário. CARACTERÍSTICAS E BENEFÍCIOS n Rapidez de ação: com pico de concentração sanguínea entre 1 e 3 horas após a administração. n Segurança comprovada para uso prolongado. n Fácil administração: comprimidos palatáveis e bissulcados. n Segurança na dosificação: comprimidos bissulcados que garantem a dosificação com precisão. Excelente efeito em processos degenerativos das articulações e em neoplasias. BO LE TI M P ET 32 TU MO RE S M AM ÁR IOS EM CA DE LA S E GA TA S: NO VA S P ER SP EC TIV AS E DE SA FIO S Agemoxi ® CL Amoxicilina / Clavulanato de potássio INDICAÇÕES Antibiótico de amplo espectro indicado no tratamento de infecções causadas por microrganismos gram-negativos, gram-positivos: Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus, Pasteurella multocida, Salmonellaspp., Leptospira spp., Bordetella bronchiseptica, Bacteroides fragilis, Clostridium e outros microrganismos anaeróbios. n Infecções do trato urinário n Piodermites n Infecções de tecidos moles n Infecções respiratórias n Infecções de cavidade oral/periodontais n Infecções hepatobiliares n Infecções gastrointestinais n Osteomielites n Pós-operatório APRESENTAÇÃO n 50 mg e 250 mg: cartuchos com 10 comprimidos palatáveis e bissulcados. 33 POSOLOGIA n 50 mg: 1 cp. / 4 kg / VO / a cada 12 horas. n 250 mg: 1 cp. / 20 kg / VO / a cada 12 horas. Além de palatável, pode ser oferecido com o alimento. CARACTERÍSTICAS E BENEFÍCIOS n Associação de amplo espectro de ação, muito segura e eficaz. n Segurança: baixa toxicidade no uso em cães e gatos, com baixa ocorrência de efeitos gastrointestinais indesejáveis. n Estável nos fluidos gástricos: confere boa absorção por via oral tendo pouca interferência na ingestão de comida. n Fácil administração: comprimidos palatáveis e bissulcados. n Conveniência: além de palatável, pode ser administrado com a alimentação. n Segurança na dosificação: comprimidos bissulcados que garantem a dosificação com precisão. n Excelente distribuição: indicado na grande maioria das infecções bacterianas, nos mais diversos tecidos. n Rápida ação: pico de concentração plasmática da associação ocorre entre 1 e 2 horas. BO LE TI M P ET 34 TU MO RE S M AM ÁR IOS EM CA DE LA S E GA TA S: NO VA S P ER SP EC TIV AS E DE SA FIO S Zelotril® Enrofloxacina INDICAÇÕES Antibiótico de amplo espectro indicado no tratamento de infecções causadas por bactérias gram-negativas e gram-positivas, além de micoplasmas e espiroquetas sensíveis à enrofloxacina: Escherichia coli, Streptococcus spp., Proteus spp, Pseudomonas spp., Enterobacter spp., Brucella spp., Mycoplasma spp., Klebsiella spp. e Staphylococcus spp, entre outras. n Infecções geniturinárias n Infecções dérmicas (piodermites) n Otites n Infecções respiratórias n Infecções pós-operatórias n Lesões traumáticas APRESENTAÇÃO 50 mg e 150 mg: cartuchos com 12 comprimidos palatáveis e bissulcados. 35 POSOLOGIA n 50 mg: 1 cp. / 10 kg / VO / a cada 24 horas. n 150 mg: 1 cp. / 30 kg / VO / a cada 24 horas. Recomenda-se manutenção do tratamento por pelo menos 2 dias após o desaparecimento dos sintomas. CARACTERÍSTICAS E BENEFÍCIOS n Antibiótico de amplo espectro de ação, portanto indicado na maioria das infecções causadas por bactérias. n Alta concentração nos tecidos: rins, brônquios, fígado e endométrio – 3 a 5 vezes maior que no soro. n Ação antimicrobiana persistente: grande concentração em macrófagos. n Rápida ação: pico de concentração plasmática em até uma hora após administração. n Fácil administração: comprimidos palatáveis e bissulcados. n Segurança na dosificação: comprimidos bissulcados que garantem a dosificação com precisão. Material dirigido direto e unicamente a profissionais médicos veterinários e equipe de vendas.
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