NOVA SÍNTESE - S P 3.5 Diabesidade (1 semestre)

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Aluna: Maria Eduarda Martins Ferreira 
Facilitadora: Ursula Galvão 
NOVA SÍNTESE 
S.P 3.5 – Diabesidade 
PALAVRAS DESCONHECIDAS
· Glicosúria (++): é a presença de glicose na urina. 	Comment by Maria Eduarda Martins Ferreira: BVS APS Atenção Primária à Saúde Quais os valores de referência para glicosúria?https://aps-repo.bvs.br/aps/quais-os-valores-de-referencia-para-glicosuria/
· No exame quantitativo de urina coletada ao acaso, o valor de referência da glicose é menor que 30mg/dl. Habitualmente é indetectável. 
· A glicosúria só ocorre quando os níveis de glicemia atingem 180 a 200mg/dl. Geralmente, decorre do diabetes mellitus, mas pode ocorrer em outras situações, como dietas ricas em glicose antes da coleta, uso parenteral de glicose, glicosúria renal, diabetes insipidus nefrogênico, feocromocitoma, pancreatite aguda, hipertireoidismo, acromegalia e síndrome de Cushing.
· A correlação entre a intensidade da glicosúria e os valores estimados da glicose depende do teste utilizado, por isso, os valores de referência que acompanham o exame, devem ser sempre verificados. Abaixo seguem os valores estimados de glicose conforme a pontuação em “+ “ de um teste semiquantitativo de glicosúria.
· Traços: < 100 mg/dl
· +: < 250 mg/dl
· ++: < 500 mg/dl
· +++: < 1000 mg/dl
· ++++: >2000mg/dl
· Albuminúria (+): 	Comment by Maria Eduarda Martins Ferreira: GUYTON, Arthur C.; HALL, John E.. Tratado de fisiologia médica. 13º ed. Rio De Janeiro: Editora Elsevier Ltda, 2017 
· Em certas doenças renais, as cargas negativas, na membrana basal, são perdidas até mesmo antes que ocorram alterações histológicas dignas de nota, condição referida como nefropatia com alteração mínima. A causa dessa perda de cargas negativas permanece obscura, embora se acredite que esteja relacionada a uma resposta imunológica com secreção anômala de citocinas por linfócitos T, que reduzem os ânions nas proteínas dos podócitos ou dos capilares glomerulares. 
· Como resultado dessa perda de cargas negativas nas membranas basais, algumas proteínas, com baixo peso molecular, especialmente a albumina, são filtradas e aparecem na urina, condição conhecida como proteinúria ou albuminúria. 
· Hemoglobina Glicosilada: A hemoglobina glicada, também denominada hemoglobina glicosilada ou glico-hemoglobina, é conhecida ainda como HbA1C e, mais recentemente, apenas como A1C. 	Comment by Maria Eduarda Martins Ferreira: Netto, A. P. et al. Atualização sobre hemoglobina glicada (HbA1C) para avaliação do controle glicêmico e para o diagnóstico do diabetes: aspectos clínicos e laboratoriais • J Bras Patol Med Lab • v. 45 • n. 1 • p. 31-48 • fevereiro 2009 
· O termo genérico “hemoglobina glicada” (A1C) refere-se a um conjunto de substâncias formado com base em reações entre a hemoglobina A (HbA) e alguns açúcares. 
· O termo “hemoglobina glicosilada” tem sido erroneamente utilizado como sinônimo de A1C. O processo de “glicação” de proteínas envolve uma ligação não enzimática e permanente com açúcares redutores como a glicose, ao contrário do processo de “glicosilação”, que envolve uma ligação enzimática e instável.
· Existem vários subtipos de HbA1 cromatograficamente distintos, tais como HbA1a1, HbA1a2, HbA1b e HbA1c. Desses todos, a fração HbA1c, ou apenas A1C, é a que se refere à hemoglobina glicada propriamente dita, cujo terminal valina da cadeia beta está ligado à glicose por meio de uma ligação estável e irreversível.
· Os níveis de glicose sanguínea persistentemente elevados são tóxicos ao organismo por três mecanismos diferentes: mediante a promoção da glicação de proteínas, pela hiperosmolalidade e pelo aumento dos níveis de sorbitol dentro da célula.
· Dosagem de Peptídeo-C: O peptídeo C (PC) é um peptídeo de conexão co-armazenado e co-secretado com a insulina em quantidades equimolares. Além de ter meia-vida mais longa (30 minutos), o que implica em menor flutuação de níveis séricos, não sofre metabolização hepática significativa e possui clearance mais previsível. Por isto, tem sido bastante utilizado na prática clínica para avaliação da resposta secretora das células b pancreáticas. 	Comment by Maria Eduarda Martins Ferreira: Rodacki, M., Zajdenverg, L., Milech, A., & Oliveira, J. E. P. de .. (2008). Dosagem do peptídeo C sérico ao acaso em adultos com diagnóstico clínico de diabetes mellitus tipo 1. Revista Da Associação Médica Brasileira, 54(3), 238–241. https://doi.org/10.1590/S0104-42302008000300017 
· A dosagem de PC pode ser basal, randômica (em qualquer horário do dia) ou sob estímulo, com glucagon, refeição mista ou Sustacal (suplemento nutricional comercializado contendo uma quantidade padronizada de nutrientes).
· Síndrome metabólica:	Comment by Maria Eduarda Martins Ferreira: https://bvsms.saude.gov.br/sindrome-metabolica/
· O termo Síndrome Metabólica descreve um conjunto de fatores de risco que se manifestam num indivíduo e aumentam as chances de desenvolver doenças cardíacas, derrames e diabetes. A Síndrome Metabólica tem como base a resistência à ação da insulina (hormônio responsável pelo metabolismo da glicose), daí também ser conhecida como síndrome de resistência à insulina. Isto é: a insulina age menos nos tecidos, obrigando o pâncreas a produzir mais insulina e elevando o seu nível no sangue. Alguns fatores contribuem para o seu aparecimento: os genéticos, excesso de peso (principalmente na região abdominal) e a ausência de atividade física.
· A síndrome metabólica é uma doença da civilização moderna, associada à obesidade, como resultado da alimentação inadequada e do sedentarismo.
· Fatores de Risco: 
· Grande quantidade de gordura abdominal: em homens, cintura com mais de 102 cm e nas mulheres, maior que 88 cm;
· Baixo HDL (“bom colesterol”): em homens, menos que 40mg/dl e nas mulheres menos do que 50mg/dl;
· Triglicerídeos elevados (nível de gordura no sangue): 150mg/dl ou superior;
· Pressão sanguínea alta: 135/85 mmHg ou superior ou se está utilizando algum medicamento para reduzir a pressão;
· Glicose elevada: 110mg/dl ou superior.
· Ter três ou mais dos fatores acima é um sinal da presença da resistência insulínica. Esta resistência significa que mais insulina do que a quantidade normal está sendo necessária para manter o organismo funcionando e a glicose em níveis normais.
· A maioria das pessoas que tem a Síndrome Metabólica sente-se bem e não tem sintomas. Entretanto, elas estão na faixa de risco para o desenvolvimento de doenças graves, como as cardiovasculares e o diabetes.
· Metformina: é uma das drogas antidiabéticas orais mais comumente prescritas no mundo e deve manter essa posição apesar de inúmeros antidiabéticos orais que vêm sendo introduzidos no tratamento do diabetes melito tipo 2 (DM2).	Comment by Maria Eduarda Martins Ferreira: Santomauro Jún, A. C., Ugolini, M. R., Santomauro, A. T., & Souto, R. P. do .. (2008). Metformina e AMPK: um antigo fármaco e uma nova enzima no contexto da síndrome metabólica. Arquivos Brasileiros De Endocrinologia & Metabologia, 52(1), 120–125. https://doi.org/10.1590/S0004-27302008000100017 
· A experiência profissional com o uso da metformina mostra que esse medicamento é muito eficaz em reduzir a glicemia plasmática e a hemoglobina glicada nos pacientes com DM2.
· A redução da glicemia deve-se principalmente a suas ações hepáticas e musculares que apresentam efeito sensibilizador da insulina. 
· No hepatócito, provoca inibição da gliconeogênese e da glicogenólise, e estimulação da glicogênese enquanto, nos tecidos periféricos insulinodependentes, principalmente na musculatura esquelética, aumenta a captação de glicose provocando rápida redução da glicemia plasmática. 
· Diferentemente dos secretagogos, a metformina não aumenta os níveis plasmáticos de insulina e não é hipoglicemiante, mesmo em doses consideráveis. 
OBJETIVOS
1. Definir e classificar a diabetes 	Comment by Maria Eduarda Martins Ferreira: GUYTON, Arthur C.; HALL, John E.. Tratado de fisiologia médica. 13º ed. Rio De Janeiro: Editora Elsevier Ltda, 2017 
· DIABETES MELITO: é uma síndrome do metabolismodefeituoso de carboidratos, lipídios e proteínas, causada tanto pela ausência de secreção de insulina como pela diminuição da sensibilidade dos tecidos à insulina. Em ambos os tipos de diabetes melito, o metabolismo de todos os nutrientes está alterado. O efeito básico da ausência de insulina ou da resistência à insulina no metabolismo da glicose é impedir a captação eficiente e a utilização da glicose pela maioria das células do organismo, exceto pelo cérebro. Como resultado, a concentração de glicose sanguínea aumenta, a utilização celular da glicose cai ainda mais, e a utilização dos lipídios e das proteínas aumenta. 
· Tipo 1 (Deficiência da produção de insulina pelas células beta do pâncreas): 
· Também chamado de diabetes melito dependente de insulina, é ocasionado pela ausência de secreção de insulina. 
· Lesão das células beta do pâncreas ou doenças que prejudiquem a produção de insulina pode levar ao diabetes tipo 1. 
· As infecções virais ou distúrbios autoimunes podem estar envolvidos na destruição das células beta em diversos pacientes portadores da diabetes tipo 1. Em algumas circunstâncias, pode existir tendência hereditária para a degeneração das células beta, até mesmo na ausência de infecções virais ou de distúrbios autoimunes. 
· O início usual do diabetes tipo 1 ocorre por volta dos 14 anos de idade, e por esse motivo é, com frequência, chamado diabetes melito juvenil. 
· O diabetes melito tipo 1 pode se desenvolver de modo repentino, em período de alguns dias ou semanas, com três sequelas principais: 
· Glicose sanguínea aumentada 
· Aumento da utilização dos lipídios como fonte de energia e para a formação de colesterol pelo fígado.
· Depleção das proteínas do organismo. 
· Tipo 2 (Resistência aos efeitos metabólicos da insulina):
· Também chamado de diabetes melito não dependente de insulina, é inicialmente provocado pela diminuição da sensibilidade dos tecidos-alvo ao efeito metabólico da insulina. Essa sensibilidade reduzida à insulina é frequentemente chamada resistência insulínica. 
· Na maioria dos casos, o início do diabetes tipo 2 ocorre depois dos 30 anos de idade, geralmente entre os 50 e 60 anos, e a evolução da doença é gradual. Portanto, a síndrome é frequentemente descrita como diabetes do adulto. 
· O diabetes tipo 2, ao contrário do tipo 1, está associado ao aumento da concentração de insulina plasmática (hiperinsulinemia). Isso acontece como resposta compensatória das células betapancreáticas à resistência à insulina, uma sensibilidade diminuída dos tecidos-alvo aos efeitos metabólicos da insulina. 
· A redução da sensibilidade à insulina prejudica a utilização e o armazenamento dos carboidratos, elevando o nível da glicose sanguínea e estimulando o aumento compensatório da secreção de insulina. 
· Nos estágios mais avançados do diabetes tipo 2, as células betapancreáticas tornam-se “exauridas” ou lesadas e são incapazes de produzir insulina suficiente para impedir hiperglicemia mais grave, em especial depois de a pessoa ingerir refeição rica em carboidratos. 
· Em muitas circunstâncias, o diabetes tipo 2 pode ser tratado eficazmente pelo menos nos estágios iniciais, com exercícios, restrição calórica e redução de peso, sem necessidade da administração exógena de insulina. No entanto, nos estágios mais avançados do diabetes tipo 2, a administração de insulina é, geralmente, necessária para controlar a glicemia. 
2. Citar causas, consequências e alterações metabólicas na diabetes 	Comment by Maria Eduarda Martins Ferreira: FERRIER, Denise R. Bioquímica ilustrada. (Ilustrada). [Digite o Local da Editora]: Grupo A, 2019. E-book. ISBN 9788582714867. Disponível em: https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582714867/. Acesso em: 08 jun. 2023.
· CAUSAS: 
· DM1: 
· A doença é caracterizada por deficiência absoluta de insulina, causada por ataque autoimune às células β do pâncreas. No diabetes tipo 1, as ilhotas de Langerhans tornam-se infiltradas com linfócitos T ativados, levando a uma condição denominada insulite. Ao longo de alguns anos, esse ataque autoimune leva à depleção gradual da população de células β. 
· os sintomas aparecem abruptamente quando 80 a 90% das células β foram destruídas. Nesse ponto, o pâncreas falha em responder adequadamente à ingestão de glicose, e a terapia com insulina é necessária para restaurar o controle metabólico e prevenir a cetoacidose grave.
· A destruição das células β requer um estímulo ambiental (como uma infecção viral) e um determinante genético, o que provoca a identificação errônea das células β como “estranhas”.
· O diagnóstico é confirmado por uma glicemia em jejum ≥ 126 mg/dL (normal é 70 a 99). (Nota: o jejum é definido como a ausência de ingestão calórica por pelo menos oito horas.). O diagnóstico também pode ser feito com base em um nível de glicose no sangue avaliado em um momento aleatório (não em jejum) > 200 mg/dL ou uma concentração de hemoglobina glicada ≥ 6,5 mg/dL (normal é < 5,7) em um indivíduo com sintomas de hiperglicemia.
· DM2:
· Normalmente, o diabetes tipo 2 desenvolve-se gradualmente sem sintomas óbvios. A doença é, com frequência, detectada por exames de triagem de rotina. Entretanto, muitos indivíduos com diabetes tipo 2 apresentam sintomas de poliúria e polidipsia de várias semanas de duração. A polifagia pode estar presente, mas é menos comum.
· Pacientes com diabetes tipo 2 têm uma combinação de resistência à insulina e células β disfuncionais, mas não requerem insulina para manter a vida. No entanto, em > 90% desses pacientes, a insulina será, no final, necessária para controlar a hiperglicemia e manter a HbA1c < 7%.
· As alterações metabólicas observadas no diabetes tipo 2 são mais amenas do que as descritas para o tipo 1, em parte porque a secreção de insulina no diabetes tipo 2, embora inadequada, impede a cetogênese e restringe o desenvolvimento de cetoacidose diabética (A insulina suprime a liberação de glucagon.).
· O diabetes tipo 2 é caracterizado por hiperglicemia, resistência à insulina, secreção de insulina prejudicada e, finalmente, insuficiência da célula β. A eventual necessidade de terapia com insulina eliminou a designação de diabetes tipo 2 como diabetes não dependente de insulina.
· Resistência à Insulina: 
· é caracterizada por aumento da produção de glicose hepática, diminuição da captação de glicose pelos tecidos muscular e adiposo e aumento da lipólise no tecido adiposo, com produção de ácidos graxos livres.
· Somente a resistência à insulina não levará ao diabetes tipo 2. Em vez disso, o diabetes tipo 2 se desenvolve em indivíduos resistentes à insulina que também apresentam diminuição na função das células β. 
· A resistência à insulina com o risco subsequente de desenvolvimento do diabetes tipo 2 é comumente observada em indivíduos obesos, sedentários ou idosos e em 3 a 5% de mulheres grávidas, que desenvolvem diabetes gestacional. Esses pacientes são incapazes de compensar adequadamente a resistência à insulina com a liberação aumentada de insulina.
· Na ausência de um defeito na função das células β, indivíduos obesos podem compensar a resistência à insulina com níveis elevados desse hormônio. 
· O excesso de tecido adiposo (particularmente no abdome) é fundamental no desenvolvimento da resistência à insulina. O tecido adiposo não é simplesmente um tecido de armazenamento de energia, mas também um tecido secretor. 
· Com a obesidade, há mudanças nas secreções adiposas que resultam em resistência à insulina. Essas incluem a secreção de citocinas pró-inflamatórias, como a interleucina 6 e o fator de necrose tumoral-α pelos macrófagos ativados (a inflamação está associada à resistência à insulina); aumento da síntese da leptina, uma proteína com efeitos pró-inflamatórios; e diminuição da secreção da adiponectina, uma proteína com efeitos anti-inflamatórios.
· Células β disfuncionais: 
· No diabetes tipo 2, a capacidade das células β do pâncreas é inicialmente mantida, resultando em níveis de insulina que variam desde acima até abaixo do normal. Entretanto,com o decorrer do tempo, as células β tornam-se progressivamente disfuncionais, sendo incapazes de secretar insulina suficiente para corrigir a hiperglicemia preponderante.
· Assim, a progressão natural da doença resulta no declínio da capacidade de controlar a hiperglicemia com a secreção endógena de insulina. A deterioração da função das células β pode ser acelerada pelos efeitos tóxicos da hiperglicemia persistente e pelo aumento dos ácidos graxos livres e um ambiente pró-inflamatório.
 
· CONSEQUÊNCIAS E ALTERAÇÕES METABÓLICAS: 
· DM1:
· As anormalidades metabólicas do diabetes tipo 1 resultam de uma deficiência de insulina que afeta profundamente o metabolismo em três tecidos: fígado, músculo esquelético e tecido adiposo branco.
· Hiperglicemia e cetonemia: 
· Níveis elevados de glicose e corpos cetônicos no sangue são as características do diabetes tipo 1 não tratado. 
· A hiperglicemia é causada pelo aumento na produção hepática de glicose via gliconeogênese, combinada com diminuição na sua utilização periférica (músculo e tecido adiposo têm o transportador de glicose dependente de insulina, GLUT-4). 
· A cetonemia resulta de uma maior mobilização de ácidos graxos a partir de triacilglicerol (TAG) no tecido adiposo branco, combinada com β-oxidação de ácidos graxos acelerada no fígado e aumento da síntese de 3-hidroxibutirato e acetoacetato (corpos cetônicos). 
· Nota: a acetil-coenzima A proveniente da β-oxidação é substrato para a cetogênese e ativador alostérico da piruvato-carboxilase, uma enzima gliconeogênica.
· A cetoacidose diabética, um tipo de acidose metabólica causada por um desequilíbrio entre a produção e o uso de corpos cetônicos, ocorre em 25 a 40% dos pacientes recém diagnosticados com diabetes tipo 1 e pode ocorrer se o paciente fica doente (mais comumente com uma infecção) ou não segue adequadamente a terapia. A cetoacidose diabética é tratada pela reposição de fluidos e eletrólitos e administração de insulina de ação rápida e de curta duração, para corrigir gradualmente a hiperglicemia sem causar hipoglicemia.
· Hipertriacilglicerolemia:
· Nem todos os ácidos graxos que chegam ao fígado podem ser disponibilizados para a oxidação e posterior síntese de corpos cetônicos. 
· O excesso de ácidos graxos é convertido em triacilgliceróis, que são empacotados e secretados em lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL). 
· Os quilomicra ricos em TAG da dieta são secretados pelas células da mucosa intestinal após uma refeição. Como a degradação das lipoproteínas catalisada pela lipase lipoproteica (LPL) nos capilares do tecido adiposo é baixa nos diabéticos (a síntese da enzima está diminuída quando os níveis de insulina estão baixos), os níveis plasmáticos de quilomicra e VLDL se elevam, resultando em hipertriacilglicerolemia. 
 
· DM2: 
· As anormalidades do metabolismo da glicose e de TAG no diabetes tipo 2 são o resultado da resistência à insulina expressada principalmente no fígado, músculo esquelético e tecido adiposo branco.
· Hiperglicemia: 
· A hiperglicemia é causada pelo aumento da produção hepática de glicose, combinada com a diminuição da utilização de glicose pelos tecidos muscular e adiposo. Em geral, a cetonemia é mínima ou ausente em pacientes com diabetes tipo 2, pois a insulina, mesmo na presença de resistência à insulina, diminui a cetogênese hepática.
· Dislipidemia: 
· No fígado, os ácidos graxos são convertidos em triacilgliceróis, que são empacotados e secretados como VLDL. 
· Os quilomicra ricos em TAG da dieta são sintetizados e secretados pelas células da mucosa intestinal após uma refeição. 
· Como a degradação dos TAGs das lipoproteínas, catalisada pela lipase lipoproteica (LPL) no tecido adiposo, é baixa nos diabéticos, os níveis plasmáticos de quilomicra e de VLDL estão elevados, resultando em hipertriacilglicerolemia. Baixos níveis de lipoproteínas de densidade alta também estão associados ao diabetes tipo 2, provavelmente como resultado do aumento da degradação.
 
· COMPLICAÇÕES:	Comment by Maria Eduarda Martins Ferreira: Ministério da Saúde. Plano de reorganização da atenção à hipertensão arterial e ao diabetes mellitus: hipertensão arterial e diabetes mellitus
Sociedade Brasileira de Diabetes https://bvsms.saude.gov.br/diabetes/#:~:text=A%20insulina%20%C3%A9%20produzida%20pelo,glicose%20e%2C%20conseq%C3%BCentemente%2C%20diabetes.
· Retinopatia Diabética: lesões que aparecem na retina do olho, podendo causar pequenos sangramentos e, como consequência, a perda da acuidade visual;
· Nefropatia Diabética: alterações nos vasos sanguíneos dos rins fazem com que haja a perda de proteína na urina; o órgão pode reduzir sua função lentamente, porém de forma progressiva, até sua paralisação total;
· Neuropatia Diabética: os nervos ficam incapazes de emitir e receber as mensagens do cérebro, provocando sintomas como: formigamento, dormência ou queimação das pernas, pés e mãos; dores locais e desequilíbrio; enfraquecimento muscular; traumatismo dos pelos; pressão baixa; distúrbios digestivos; excesso de transpiração e impotência;
· Pé Diabético: ocorre quando uma área machucada ou infeccionada nos pés desenvolve uma úlcera (ferida). Seu aparecimento pode ocorrer quando a circulação sanguínea é deficiente e os níveis de glicemia são mal controlados. Qualquer ferimento nos pés deve ser tratado rapidamente para evitar complicações que podem levar à amputação do membro afetado;
· Infarto do Miocárdio e Acidente Vascular: ocorrem quando os grandes vasos sanguíneos são afetados, levando à obstrução (arteriosclerose) de órgãos vitais como o coração e o cérebro. O bom controle da glicose, somado à atividade física e medicamentos que possam combater a pressão alta e o aumento do colesterol e a suspensão do tabagismo, são medidas imprescindíveis de segurança. A incidência deste problema é de 2 a 4 vezes maior nas pessoas com diabetes;
· Infecções: o excesso de glicose pode causar danos ao sistema imunológico, aumentando o risco da pessoa com diabetes contrair algum tipo de infecção. Isso ocorre porque os glóbulos brancos (responsáveis pelo combate aos vírus, bactérias, etc.) ficam menos eficazes com a hiperglicemia. O alto índice de açúcar no sangue é propício para que fungos e bactérias se proliferem em áreas como boca e gengiva, pulmões, pele, pés, genitais e local de incisão cirúrgica.
 
3. Relacionar diabetes com problemas cardiovasculares e renais 	Comment by Maria Eduarda Martins Ferreira: CASTRO, R. M. F. de; SILVA, A. M. do N.; SILVA, A. K. dos S. da; ARAÚJO, B. F. C. de; MALUF, B. V. T.; FRANCO, J. C. V. Diabetes mellitus e suas complicações - uma revisão sistemática e informativa/ Diabetes mellitus and its complications - a systematic and informative review. Brazilian Journal of Health Review, [S. l.], v. 4, n. 1, p. 3349–3391, 2021. DOI: 10.34119/bjhrv4n1-263. Disponível em: https://ojs.brazilianjournals.com.br/ojs/index.php/BJHR/article/view/24958. Acesso em: 8 jun. 2023. 
· O DM é caracterizado por hiperglicemia crônica e isso leva a uma inflamação endotelial, resultando em uma produção de produtos de glicolisação avançada, levando ao estresse oxidativo, tendo inflamação e o aparecimento de microtrombos que irá dificultar a passagem do sangue para o endotélio, levando assim às lesões mais específicas.
· A elevação da glicemia provoca estresse oxidativo nas células, levando à formação de radicais livres – o que pode facilitar o surgimento das placas de gordura no interior das paredes das artérias. A doença ainda favorece um processo inflamatório mais acentuado na placa de ateroma, aumentando o risco de a placa romper. Assim, há uma maior chance de sofrer infarto e acidente vascular cerebral (AVC).
· Suas complicações podem ser divididas em: complicações microvasculares e complicações macrovasculares.
· COMPLICAÇÕES CRÔNICAS MICROVASCULARES:
· Dentre as complicações crônicas microvasculares da Diabetes Mellitus, observa-se que a nefropatia diabéticaé a principal causa de insuficiência renal crônica dialítica. Nos casos de cegueira adquirida, a retinopatia diabética é uma das grandes fontes. E a neuropatia diabética e as complicações vasculares em membros inferiores são as principais causas de amputação não traumática. 
· As complicações da DM ocorrem quando há um aumento de glicose no organismo e algumas células não possuem um mecanismo de defesa como o endotélio da retina, o endotélio do glomérulo e o vaso nervorum, o endotélio dos nervos. 
· Nefropatia Diabética:
· O DM provoca danos ao rim, dificultando sua capacidade. Durante o processo de filtração, as substâncias inutilizáveis ultrapassam os capilares e compõem a urina, porém as úteis, como as proteínas, possuem moléculas grandes e continuam na circulação sanguínea. Quando há alteração nas taxas de açúcar, ocorre uma sobrecarga nesses órgãos, fazendo que eles trabalhem mais e, como consequência, proteínas são perdidas na urina. 
· A nefropatia diabética é um dos problemas com maior destaque no DM. Seu processo é de longa duração e possui caráter progressivo, podendo evoluir para a insuficiência renal terminal. Dentre as causas principais estão o descontrole glicêmico e a hipertensão arterial sistêmica. 
· A patologia inicia-se com o problema nos pequenos vasos e é dividida em 3 fases: hiperfiltração, microalbuminíria e macroalbuminúria. 
· 1ª fase (Hiperfiltração): caracteriza-se pelo aumento da taxa de filtração glomerular (20 a 50%), sendo uma fase longa e possível reversão tendo o foco o controle glicêmico e da pressão arterial.
· 2ª fase (microalbuminúria): pode existir algum grau de comprometimento renal, mas nem sempre. Aqui começam a aparecer as primeiras lesões histológicas. Seu comprometimento está associado ao controle glicêmico inadequado, idade, dislipidemia, HAS, presença de retinopatia diabética e tabagismo. 
· 3ª fase: (macroalbuminúria): há albuminúria maior que 300mg, lesões histológicas graves, há o aumento na proliferação mesangial e expansão da matriz mesangial, tendo um surgimento de fibrose periglomerilar. As lesões nessa fase são irreversíveis e as medidas terapêuticas visam apenas à desaceleração do processo de progressão. 
· COMPLICAÇÕES CRÔNICAS MACROVASCULARES: 
· Já as complicações macrovasculares, além da glicemia alta, estão relacionadas a problemas como a dislipidemia, hipertensão arterial sistêmica e ao tabagismo. Tais fatores podem levar ao acidente vascular encefálico, ao infarto agudo do miocárdio e a doença arterial obstrutiva periférica. 
· O acúmulo de glicose no sangue provoca o endurecimento das artérias (aterosclerose), que pode desencadear ataque cardíaco, derrame ou má circulação nos pés. A doença cardíaca é a principal causa de morte relacionada ao diabetes.
· DOENÇA ARTERIAL CORONARIANA: tem como causa o estreitamento das artérias coronarianas que fornecem sangue para o músculo cardíaco, bloqueando o fluxo sanguíneo e causando dor torácica (angina) ou infarto do miocárdio. Dados mostram que 20 a 30% dos casos dessa doença ocorrem em pacientes com diabetes e estão associados com prognóstico pior.
· ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL (AVC): Vasos que levam sangue para o cérebro obstruem ou se rompem, provocando paralisia na parte do cérebro comprometida. A associação entre AVC e diabetes independe do tipo de AVC, com maior risco para AVC isquêmico do que para o hemorrágico. Em pacientes hospitalizados por AVC, a proporção de pacientes com diabetes geralmente é superior a 20%, e a hiperglicemia é um importante fator de pior prognóstico. Pacientes com diabetes são mais propensos à readmissão hospitalar e a pior desfecho funcional, apresentando mais incapacidade funcional e menos autonomia em atividades diárias.
· DOENÇA VASCULAR PERIFÉRICA: Estreitamento ou bloqueio das artérias, que limita o fornecimento de sangue rico em oxigênio pelo corpo, principalmente nas artérias dos membros inferiores. Dessa forma, a DVP acomete quase exclusivamente os membros inferiores, sendo que 20% dos indivíduos com claudicação intermitente (dificuldade para caminhar) têm diabetes. O diabetes e o tabagismo são os mais importantes fatores de risco para DVP.
· INSUFICIÊNCIA CARDÍACA: O coração não consegue suprir as necessidades do corpo, causando redução do fluxo sanguíneo, congestão venosa e congestão pulmonar. A prevalência de IC é maior em pacientes com diabetes, e vice-versa. Em pacientes internados por diabetes e IC, o tempo de hospitalização e a mortalidade são maiores.
4. Estudar como a obesidade influencia na diabetes e desregulação hormonal 	Comment by Maria Eduarda Martins Ferreira: Tratado de Obesidade. Márcio C. Mancini. [et. al]. - 2. ed. - [Reimpr.]. - Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2018. 
· INTER-RELAÇÃO DM2-OBESIDADE: 
· A evolução para diabetes resulta da ruptura de importantes mecanismos de sinalização. Das atividades de vários órgãos e sistemas e de processos reguladores hormonais. 
· A redução na ação insulínica é acompanhada de aumento compensatório na sua secreção e a normoglicemia é mantida. Estudos longitudinais têm mostrado que pessoas com predisposição genética para distúrbios na secreção de insulina desenvolvem diabetes quando adquirem RI decorrente da obesidade. 
· O sedentarismo, que reduz a utilização da glicose, a grande oferta de nutrientes perante a hiperalimentação e a resistência dos tecidos insulinossensíveis à entrada de glicose atuam na elevação da glicemia, e desencadeiam o diabetes. 
· A glicemia é uma variável continua, e os limiares entre o normal e o alterado são arbitrários. Os fatores de risco para a progressão da doença incluem pré-diabetes (elevação da glicemia de jejum entre 100 e 125 mg/dl), obesidade ou ganho de peso, idade, hiperinsulinemia e diminuição da resposta de insulina à glicose, HÁ, dislipidemia (elevação dos TG e redução do HDL-c).
· A tolerância normal à glicose é mantida por aumento compensatório da secreção de insulina. Células β funcionais são capazes de manter a homeostase da glicose indefinidamente, e, na resistência à ação da insulina associada à obesidade, o volume de células β está aumentado. 
· Com a progressão da insensibilidade à ação insulínica, a falha no aumento da sua secreção ou sua redução (por exaustão) são determinantes da evolução para tolerância alterada à glicose (IGT) e DM2. Assim, o declínio progressivo da secreção insulínica particularmente o da 1ª fase, é o defeito funcional mais crítico da célula β no desenvolvimento do DM2. Essa disfunção é progressiva, já adiantada por ocasião do diagnóstico do diabetes, e continua a declinar com o passar dos anos. 
· A disfunção das células β pode, em alguns casos, preceder a RI e, inclusive, contribuir para ela. Além disso, a RI favorece a hiperglicemia e a inflamação, torna o ambiente metabólico tóxico, ao qual as células β são particularmente sensíveis, tornando-as mais vulneráveis à disfunção e à apoptose. 
· Embora a RI cause hiperinsulinemia, ela pode piorar a sinalização insulínica, reduzindo seus receptores, desativando as vias de sinalização pós-receptor e ocasionando a falência secretora da célula β e da sua regulação gênica. Consequentemente, há inibição da translocação dos transportadores de glicose (GLUTs) para a superfície celular, prejudicando a captação de glicose para o interior das células dos tecidos adiposo, muscular esquelético e cardíaco. A síntese de proteínas, de lipídios e de glicogênio também é afetada. 
· Uma das causas dominantes do desenvolvimento da resistência à insulina é a mudança no estilo de vida, particularmente a superalimentação e o sedentarismo. 
 
· DESREGULAÇÃO HORMONAL: 
· Anormalidades do eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal (HHA), bem como do metabolismo periférico do cortisol, tem sido descritas em indivíduos obesos ou em portadores de síndrome metabólica (SM). 
· As anormalidades do eixo HHA na obesidade abdominal podem estar associadas à resistência insulínica (RI), o que sugere a participação dessas alterações hormonais na etiopatogenia da SM, com aumento do risco decomplicações cardiovasculares. 
· Secreção hormonal: pode ser influenciada por fatores moduladores da atividade do eixo HHA, dentre eles o ritmo circadiano, o estresse e o feedback negativo. 
· O feedback negativo é exercido pelo próprio hormônio glicocorticoide atuando sobre os receptores glicocorticoides (GR), os quais estão presentes no hipotálamo e na hipófise e atuam como fatores de transcrição, alterando a expressão dos genes-alvo em resposta a um sinal hormonal específico. 
· A obesidade está associada a um aumento da produção de cortisol, o hormônio do estresse, o que pode levar a um estado inflamatório e resistência à insulina. Além disso, a obesidade também pode causar desequilíbrios hormonais envolvendo outros hormônios, como a leptina, grelina e adiponectina, que estão envolvidos na regulação do apetite, metabolismo e armazenamento de gordura. 
· A resistência à leptina é comum na obesidade, levando a um apetite aumentado e dificuldade na regulação do peso corporal. 
· A obesidade também pode afetar a regulação hormonal do sistema reprodutivo, causando desequilíbrios hormonais, como o aumento dos níveis de estrogênio em homens e mulheres obesos, o que pode ter impacto na fertilidade e aumentar o risco de certos tipos de câncer.
· CORTISOL: 
· É o principal hormônio sintetizado pelo córtex adrenal e desempenha papel importante no metabolismo e na resposta adaptativa ao estresse. Em condições fisiológicas, a secreção de cortisol relaciona-se à atividade do eixo HHA e apresenta variação circadiana, que depende tanto da taxa de secreção hormonal quanto do espectro de sensibilidade hipotalâmico-hipofisária aos glicocorticoides. 
· os níveis normais de cortisol são essenciais para a sobrevivência. Mas, os níveis excessivos causados por estresse e alterações emocionais desligam algumas funções do corpo não essenciais. Quando isso acontece, o excesso de cortisol no sangue causa o aumento do apetite e do armazenamento de glicose como gordura.
· O aumento da atividade do eixo HHA e da síntese de cortisol observados na obesidade abdominal são contrabalanceados pelo aumento da excreção urinária de cortisol livre e de seus metabólitos, bem como por um clearance periférico aumentado de cortisol. 
· Em pacientes com aumento da adiposidade central podem ocorrer alterações da atividade de dois sistemas enzimáticos, com aumento da atividade da 11β-HSD 1 (enzima hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1) no fígado e no tecido adiposo, que reativa o cortisol a partir do composto inativo cortisona e aumento da atividade da 5-α-redutase, que metaboliza cortisol aos compostos tetra-hidroderivados excretados na urina.
· A maior expressão e atividade da 11β-HSD 1 amplifica a ação glicocorticoide no adipócito, por possibilitar maior concentração intracelular de cortisol, ou seja, por aumento da disponibilidade do hormônio ativo e consequente ligação ao GR. A ação favorece a diferenciação de pré-adipócitos, promovendo acúmulo de gordura visceral e anormalidades metabólicas comuns na SM. 
 
· LEPTINA: 
· A leptina é um hormônio produzido pelos adipócitos e está acionado na regulação do apetite e do metabolismo. No entanto, na obesidade, ocorre uma resistência à leptina, ou seja, os níveis de leptina são elevados, mas o cérebro tem dificuldade em detectar seus sinais de saciedade. Isso pode levar a um aumento do apetite e uma ingestão calórica excessiva, esperançosa para o ganho de peso.
· Além dos adipócitos, a leptina também pode ser produzida em outros locais, como estômago, músculo esquelético, fígado, placenta etc. A ação da leptina no SNC, em especial no hipotálamo, suprime o consumo de comida e estimula o gasto energético. 
· Os obesos em geral apresentam níveis elevados de leptina, e sua administração induz uma perda limitada de peso. No entanto, geralmente existe uma dessensibilização para o sinal da leptina, um fenômeno conhecido como resistência à leptina. 
· Esse fenômeno pode ocorrer por pelo menos dois mecanismos: saturação do transporte da leptina pela barreira hematoencefálica e anormalidades na ativação do receptor ou na transdução do sinal. 
· A leptina influencia diversos eixos hormonais. A redução da leptina induzida pela restrição alimentar é responsável pela supressão do eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal observado nos estados de privação alimentar. 
· Um dos aspectos da leptina é o seu potencial de envolvimento na inflamação, pois age diretamente nos macrófagos aumentando a sua ação fagocitária e sua capacidade de produção de citocinas. Dessa forma, a leptina deve desempenhar papel relevante na inflamação associada ao DM2 e à aterosclerose. 
· ADIPONECTINA:
· A adiponectina é um hormônio produzido pelas células de gordura e desempenha um papel importante na regulação da sensibilidade à insulina e no metabolismo dos ácidos graxos. Nos indivíduos obesos, os níveis de adiponectina são frequentemente diminuídos. Essa redução está associada à resistência à insulina e ao aumento do risco de desenvolvimento de doenças cardiovasculares.
· A adiponectina possui duas características únicas: 
· É secretada exclusivamente pela célula adiposa 
· É o único fator secretado pelo adipócito com propriedades sensibilizadoras da ação da insulina. 
· Os níveis de adiponectina estão reduzidos na obesidade e no DM2, mas pode aumentar com o tratamento do DM2 com glitazonas e com a redução de peso. 
· A magnitude da redução dos níveis de adiponectina tem relação direta com a instensidade da RI observada nos tecidos periféricos, tais como músculo e fígado. 
· A adiponectina é um potente agente anti-inflamatório, que inibe uma série de processos envolvidos no desenvolvimento da aterosclerose em animais e seres humanos. 
· Mecanismos pelos quais a adiponectina melhora a ação da insulina: 
· Redução dos níveis circulantes de AGL pelo aumento de oxidação de gordura pelo músculo. 
· Estímulo direto da captação de glicose em músculo e adipócitos pela ativação do monofosfato de adenosina quinase (AMPk). 
· A adiponectina é uma proteína plasmática abundante derivada do adipócito, com propriedades sensibilizadoras da ação da insulina, anti-inflamatórias e antiaterogênicas. A modulação dos níveis de adiponectina é um alvo terapêutico para o tratamento da RI e suas manifestações clínicas. 
 
· GRELINA:
· A grelina é conhecida como o "hormônio da fome", pois estimula o apetite e aumenta a ingestão de alimentos. Em indivíduos obesos, os níveis de grelina podem estar desregulados, com uma produção aumentada ou uma resposta reduzida a esses hormônios. Isso pode contribuir para uma sensação contínua de fome e aumento da ingestão calórica.
· HORMÔNIOS TIREOIDIANOS: 
· A tireoide é uma glândula responsável pela regulação de temperatura, gasto de energia e metabolismo, do corpo. Por isso, as alterações nos hormônios da tireoide são consideradas fatores de risco para o sobrepeso e a obesidade. Um exemplo é o hipotireoidismo, que é a queda da produção desses hormônios, e pode contribuir para o ganho de peso.
· Na disfunção tireoidiana são observadas variações no peso corporal. Pacientes com hipertireoidismo podem apresentar perda ponderal mesmo quando há aumento da ingestão calórica, com aumento do gasto energético em até 50%. Essas alterações de peso não estão relacionadas com a alteração da massa gorda. 
· Os valores elevados de TSH associados a valores normais de T4 livre podem ser decorrentes apenas de obesidade e suas comorbidades, como dislipidemia e doença isquêmica coronariana, sem que isso represente uma real disfunção tireoidiana, o que, portanto, não indica a reposição de HT no obeso com esse perfil de TSH.
· Atualmente, a leptina é o principal e mais promissor fator de conexão entre a obesidade e a função tireoidiana. Deficiência de leptina ou mutação do receptor da leptina pode ocasionar obesidade grave. 
· HORMÔNIOS SEXUAIS:
· Alguns deles, como estrogênios e androgênios, influenciam a forma como a gordura se distribuino corpo: enquanto as mulheres em idade fértil tendem a armazenar gordura nos quadris e pernas, os homens mais velhos e as mulheres pós menopausa tendem a armazenar mais gordura em torno do abdômen. A mesma tendência é observada em mulheres com Síndrome do Ovário Policístico, pois a doença causa maior produção de androgênios.
· RESISTINA:
· É uma proteína produzida pelos adipócitos e macrófagos que está associada ao desenvolvimento de resistência insulínica (RI) e DM2.	Comment by Maria Eduarda Martins Ferreira: Guimarães, D. E. D., Sardinha, F. L. de C., Mizurini, D. de M., & Carmo, M. das G. T. do .. (2007). Adipocitocinas: uma nova visão do tecido adiposo. Revista De Nutrição, 20(5), 549–559. https://doi.org/10.1590/S1415-52732007000500010 
· Constitui adipocitocina recentemente identificada, pertencente a uma família de proteínas ricas em cisteína, encontradas em regiões de inflamação.
· A resistina é expressa especificamente no tecido adiposo branco e sua secreção está fortemente relacionada à resistência à insulina, verificando-se aumento nas concentrações de resistina em animais obesos e diabéticos.
· Resistina administrada intraperitonealmente eleva a glicemia plasmática e induz a uma significante resistência insulínica hepática.
· A insulina inibe a expressão de resistina em adipócitos. 
· Em seres humanos com DM2 existe concomitante elevação dos níveis de insulina (hiperinsulinemia) e resistina. Isso sugere que o efeito supressor da insulina sobre a produção de resistina está comprometido. Em outras palavras, a RI no adipócito não bloqueia a produção de resistina. 
· Em seres humanos obesos e diabéticos, a redução da resistina se correlaciona a RI hepática. 
 
5. Correlacionar jejum prolongado e diabetes 
· Alguns tecidos, como o encéfalo, os eritrócitos, a medula renal, o cristalino e a córnea, os testículos e o músculo em exercício necessitam de suprimento contínuo de glicose como combustível metabólico. O glicogênio hepático, uma fonte essencial pós-prandial de glicose, pode satisfazer essas necessidades por menos de 24 horas na ausência de ingestão de carboidratos. 	Comment by Maria Eduarda Martins Ferreira: FERRIER, Denise R. Bioquímica ilustrada. (Ilustrada). [Digite o Local da Editora]: Grupo A, 2019. E-book. ISBN 9788582714867. Disponível em: https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582714867/. Acesso em: 08 jun. 2023.
· Durante um jejum prolongado, contudo, as reservas hepáticas de glicogênio são depletadas, e a glicose é produzida a partir de precursores não glicídicos (aminoácidos, glicerol e lactato). 
· O organismo do paciente diabético vai se comportar o tempo inteiro como se ele estivesse no estado de jejum, já que a glicose não vai entrar na célula, aumentando a atividade dos hormônios contrainsulínicos, estimulando a glicogenólise, a gliconeogênese e a lipólise. 
· Jejum intermitente pode ser usado para tratar o diabetes tipo 2, mas é contraindicado para pacientes com o diabetes tipo 1. Se uma pessoa com diabetes tipo 1 ficar várias horas sem comer, ela pode ter crises de hipoglicemia (nível muito baixo de glicose no sangue). 	Comment by Maria Eduarda Martins Ferreira: https://hospitalsiriolibanes.org.br/blog/endocrinologia/jejum-intermitente-ajuda-a-perder-peso-e-tratar-diabetes-mas-exige-cuidados
· Por contribuir diretamente com a perda de peso, o jejum intermitente funciona como um tratamento da resistência à insulina - condição de saúde que eleva o risco do diabetes tipo 2.
· Além disso, esse regime também acaba "dando uma folga" para o pâncreas. Nas pessoas com diabetes tipo 2, o pâncreas perde progressivamente sua capacidade de produzir insulina nas quantidades necessárias para eliminar a glicose absorvida após as refeições, fazendo com que as concentrações de açúcar no sangue subam. Com a diminuição de refeições estabelecidas pelo jejum intermitente, o pâncreas trabalha menos e contribui nos cuidados contra o diabetes tipo 2.
6. Entender a atividade hormonal em um cenário de diabetes 
· O destino dos componentes da dieta, após a ingestão, digestão e absorção dos alimentos, segue uma sequência de reações bioquímicas que tem por finalidade a obtenção de energia. Tal processo faz parte do que na biologia é chamado de metabolismo intermediário, tendo uma fase de degradação controlada por hormônios contrarreguladores como glucagon, adrenalina, cortisol e GH (catabolismo), e outra fase de síntese controlada pelo hormônio da insulina produzida no pâncreas (anabolismo). 
· Os produtos de degradação provêm de macromoléculas como proteínas, carboidratos e lipídeos. Em relação a função energética, o corpo humano possui uma organização de prioridades, primeiro recorre aos carboidratos, depois aos lipídeos e por último, às proteínas. 
· ESTADO PÓS-PRANDIAL (ANABOLISMO):
· O aumento sérico de glicose estimula a liberação de insulina, que irá promover sua entrada nas células pelas proteínas transportadoras de glicose (GLUT). Essa insulina é secretada pelas células beta do pâncreas, em uma primeira fase com um pico precoce de 2 a 10 minutos e, logo em seguida, uma segunda fase com uma secreção sustentada entre 10 e 15 minutos, sendo a glicose um substrato dessa reação. 
· Quando há um excesso de glicose, há formação de glicogênio hepático e muscular, uma reserva energética advinda de um processo chamado glicogênese, e inicia-se outro processo chamado lipogênese, quando ácidos graxos vão para os adipócitos, transformando-se em triglicerídeos, também como reserva energética. 
· Além dessas vias, há síntese proteica em todos os tecidos, e pelo fato de a obtenção de energia ser por via oral, no tubo digestivo, o hormônio incretina é liberado e potencializa a secreção de insulina para o processo anabólico. 
 
· ESTADO DE JEJUM (CATABOLISMO; PRÉ-PRANDIAL):
· No estado de jejum, o predomínio catabólico se apresenta através dos hormônios contrarreguladores, como exemplo o glucagon proveniente das células alfa do pâncreas, que é liberado após a redução sérica de glicose. Dessa forma as fontes de energia formadas no anabolismo são requisitadas com a glicogenólise, que é a quebra do glicogênio hepático, e a gliconeogênese, que é a formação de glicose a partir do lactato dos músculos, glicerol do tecido adiposo e aminoácidos, como a glutamina. 
· Além disso, há lipólise, degradação dos triglicerídeos em ácidos graxos livres, que, quando em estado de hipoinsulinemia permitido pelos hormônios contrarreguladores, será o principal substrato energético, e, secundariamente, os corpos cetônicos, visto que a pequena carga glicêmica será direcionada às células neuronais que não necessitam de insulina, como também não possuem reserva e não fazem beta oxidação. A proteólise é uma via usada em pequena quantidade e em curto prazo, dessa forma, quando em estado grave, o organismo recorre a beta oxidação excessiva e corre risco de entrar em cetoacidose ou acidose metabólica, mais comum em diabéticos. 
 
7. Associar hiperinsulinemia, resistência à insulina e compreender o seu metabolismo	Comment by Maria Eduarda Martins Ferreira: GUYTON, Arthur C.; HALL, John E.. Tratado de fisiologia médica. 13º ed. Rio De Janeiro: Editora Elsevier Ltda, 2017 
· A hiperinsulinemia é o aumento da concentração de insulina plasmática, geralmente devido à DM2, e acontece como uma resposta compensatória à resistência à insulina. 
· O desenvolvimento da resistência à insulina e do metabolismo alterado da glicose é geralmente um processo gradual, começando com excesso de ganho de peso e obesidade. Alguns estudos sugerem que pode haver menos receptores de insulina, especialmente no músculo esquelético, no fígado e no tecido adiposo, nos indivíduos obesos do que nos de peso normal. Entretanto, a maior parte da resistência à insulina parece ser provocada por anormalidades nas vias de sinalização que ligam a ativação do receptor a diversos efeitos celulares. 
· Alteraçõesda sinalização da insulina parece estar intimamente relacionada aos efeitos tóxicos do acúmulo dos lipídios nos tecidos, como o músculo esquelético e fígado, em consequência do ganho excessivo de peso. 
· A resistência insulínica faz parte de uma cascata de distúrbios que frequentemente é chamada “síndrome metabólica”. Algumas das características da síndrome metabólica incluem: 
· Obesidade, especialmente acúmulo de gordura abdominal
· Resistência à insulina 
· Hiperglicemia de jejum
· Anormalidades lipídicas, tais como aumento dos triglicerídeos no sangue e redução da lipoproteína de alta densidade 
· Hipertensão 
· Grave resistência à insulina e diabetes tipo 2 também podem ocorrer como resultado de outras condições genéticas ou adquiridas que prejudicam a sinalização da insulina nos tecidos periféricos, como:
· Síndrome do Ovário Policístico (PCOS): está associada aos aumentos acentuados da produção de androgênios ovarianos e resistência à insulina. As consequências em longo prazo incluem risco de diabetes melito, de aumento da concentração dos lipídios sanguíneos e doença cardiovascular. 
· Formação excessiva de glicocorticoides (síndrome de Cushing) ou de hormônio do crescimento (acromegalia) também diminui a sensibilidade de diversos tecidos aos efeitos metabólicos da insulina e pode levar ao desenvolvimento de diabetes melito. 
· TECIDO ADIPOSO E RESISTÊNCIA INSULÍNICA:	Comment by Maria Eduarda Martins Ferreira: Tratado de Obesidade. Márcio C. Mancini. [et. al]. - 2. ed. - [Reimpr.]. - Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2018. 
· O tecido adiposo controla o metabolismo energético via sinais endócrinos, parácrinos e autócrinos, que atuam sistematicamente por meio de 2 mecanismos principais: 
· Estocagem de TG, durante a entrada de nutrientes, e liberação de AG e glicerol, para promover combustível aos tecidos e compensar o gasto energético. Regula o metabolismo dos lipídios e da glicose no fígado, nos músculos e em outros tecidos. 
· Produção de adipocitocinas – hormônios, enzimas, citocinas, fatores de crescimento de inúmeras proteínas com funções biológicas específicas no organismo. 
· O tecido adiposo é heterogêneo e contém vários tipos celulares. Apenas um terço desse tecido é constituído de adipócitos; o restante, de macrófagos, células estromais, monócitos e pré-adipócitos (fibroblastos). 
· Na obesidade, a crescente necessidade de estocagem de gordura induz o crescimento do tecido adiposo por hiperplasia e hipertrofia – aumento do número e do tamanho dos adipócitos, respectivamente. Defeitos na expansividade do tecido adiposo favorecem a RI. 
· Dessa maneira, quando há balanço calórico positivo nas dietas hipercalóricas e no sedentarismo, se a energia for armazenada por meio de lipogênese e hipertrofia de adipócitos, há risco de síndrome metabólica (SM), diferente de quando há adipogênese, com recrutamento e distinção de novas células adiposas e hiperplasia. Isso explica o fato de nem todos os obesos serem portadores de SM e diabetes, que se deve principalmente à forma como a gordura é estocada. 
· Além dos genéticos, outros fatores influenciam a predisposição para a proliferação (hiperplasia) ou hipertrofia (diferenciação e lipogênese) dos adipócitos tais como os hormônios angiotensina II, os glicocorticoides e as catecolaminas. 
· Na obesidade e no diabetes há diminuição tanto da expressão de genes da adipogênese como redução da proliferação e diferenciação dos adipócitos. As células gordurosas hipertrofiadas representam a incapacidade da massa adiposa de expandir. 
· Tornam-se então resistentes à insulina, reduzem sua capacidade de clearance de glicose e TG, o que favorece o diabetes e a aterosclerose. Esse defeito de armazenagem possibilita a saída de grande quantidade de AG do tecido adiposo e sua armazenagem em depósitos gordurosos alternativos. 
 
8. Justificar a dificuldade de cicatrização e o risco de amputação na diabetes 	Comment by Maria Eduarda Martins Ferreira: Sales, K. L. da S., Souza, L. A. de ., & Cardoso, V. S.. (2012). Equilíbrio estático de indivíduos com neuropatia periférica diabética. Fisioterapia E Pesquisa, 19(2), 122–127. https://doi.org/10.1590/S1809-29502012000200006 
· O diabetes mellitus (DM) é uma das enfermidades crônicas mais diagnosticadas nos últimos anos. 
· A neuropatia diabética periférica (NP) é a complicação mais prevalente dessa doença, é progressiva e irreversível, atingindo até 80% dos diabéticos. Estudos anteriores mostram que a NP leva a perda das informações sensoriais cutâneas nos pés, podendo ocasionar transtornos da estrutura osteoarticular dessa região, além de contribuir para modificar a marcha, o equilíbrio estático e dinâmico.
· A neuropatia pode resultar em perda de sensibilidade nos pés, tornando os pacientes diabéticos menos capazes de sentir lesões ou úlceras nos pés e não receber tratamento adequado no início, aumentando o risco de infecção.
· Além disso, a diabetes pode levar a uma doença arterial periférica, na qual há um estreitamento ou bloqueio dos vasos sanguíneos que fornecem sangue para as pernas e os pés, resultando em uma diminuição do fluxo sanguíneo, de oxigênio e nutrientes para os tecidos, comprometendo a cicatrização de feridas.
· A combinação da neuropatia periférica, diminuição do fluxo sanguíneo e infecções recorrentes pode levar ao desenvolvimento de úlceras nos pés, que são de difícil cicatrização e aumenta o risco de complicações como a necrose tecidual. 
· Em casos de infecção descontrolada ou necrose de tecidos, a amputação pode ser necessária para prevenira propagação da infecção.
· Essa dificuldade de cicatrização ocorre devido a complicações cardiovasculares, que causam o bloqueio ou a diminuição da circulação sanguínea, e devido ao excesso de glicose (açúcar) que pode prejudicar o funcionamento do sistema imunológico. Ou seja, vasos doentes diminuem o fluxo sanguíneo, especialmente para pernas e pés, prejudicando o processo de cura e altos níveis glicêmicos incapacitam as células de defesa do organismo.
· A hiperglicemia aumenta a produção de substâncias derivadas do oxigênio, o que provoca um aumento significativo de apoptose celular, que significa que algumas células irão morrer antes de concluir seu papel, o que leva a uma cicatrização inadequada ou prolongada. Além disso, alguns desses microrganismos alimentam-se da glicose extra do sangue, facilitando ainda mais a formação de uma infecção, responsável por úlceras graves e até mesmo amputações, por exemplo.
9. Caracterizar síndromes metabólicas e suas consequências 	Comment by Maria Eduarda Martins Ferreira: Tratado de Obesidade. Márcio C. Mancini. [et. al]. - 2. ed. - [Reimpr.]. - Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2018. 
· A associação do sobrepeso à resistência à insulina (RI), à hiperinsulinemia, à hipertensão (HA), ao aumento de VLDL-colesterol, triglicerídios (TG), à diminuição de HDL-colesterol, à obesidade abdominal, à microalbuminúria, à hipercoagulabilidade, correlacionados são denominados Síndrome Metabólica. 
· Nesse particular, várias doenças crônicas, como diabetes mellitus (DM), doenças cardiovasculares (DCV) e câncer têm no sobrepeso e na obesidade importantes fatores de risco. 
· A adiposidade excessiva, especialmente intra-abdominal, constitui distúrbio-chave no desenvolvimento da síndrome metabólica (SM). O conjunto de doenças que a compõe – obesidade central, intolerância à glicose, hipertensão arterial, hipertrigliceridemia, HDL-c baixo – predispõe à aterogênese, responsável por elevação da mortalidade por doença cardiovascular. 
· O acúmulo de gordura pode levar a distúrbios metabólicos e hemodinâmicos em decorrência da produção anormal dessas substâncias. Na obesidade central, indicativa de hipertrofia do tecido visceral, sua produção está alterada, o que resulta em efeitos deletérios em diferentes territórios. As evidências sobre a importância do acúmulo intra-abdominal de gordura levaram a sociedade científica a considerar sua ocorrência como critério fundamentalna definição de SM. 
· A resistência à insulina (RI) é considerada o evento fisiopatológico central, gerador das principais doenças que integram a SM. 
· No Brasil, as diretrizes de diagnóstico e tratamento da SM recomendam que mulheres com cintura > 80cm e/ou > 88cm e homens > 94cm e/ou > 102cm realizem monitoramento mais frequente dos fatores de risco cardiovascular. 
· Do ponto de vista fisiopatológico, a importância da obesidade decorre em grande parte do fato de ser um estado de inflamação subclínica crônica. A hipertrofia dos adipócitos resulta em secreção aumentada de citocinas pró-inflamatórias; a infiltração desse tecido por monócitos amplia a cascata inflamatória. Dentre as adipocitocinas com ação pró-inflamatória estão o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e as interleucinas (IL) que estimulam a síntese hepática de proteínas de fase aguda, como proteína C reativa (PCR) e o fibrinogênio. 
	Comment by Maria Eduarda Martins Ferreira: PINTO, Wagner de J. Bioquímica Clínica. [Digite o Local da Editora]: Grupo GEN, 2017. E-book. ISBN 9788527731478. Disponível em: https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788527731478/. Acesso em: 08 jun. 2023.
10. Compreender a gliconeogênese no fígado, músculo e rins 
· A gliconeogênese é o processo pelo qual o organismo sintetiza glicose a partir de precursores não glicídicos, como aminoácidos, lactato e glicerol.	Comment by Maria Eduarda Martins Ferreira: FERRIER, Denise R. Bioquímica ilustrada. (Ilustrada). [Digite o Local da Editora]: Grupo A, 2019. E-book. ISBN 9788582714867. Disponível em: https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582714867/. Acesso em: 08 jun. 2023.
· Durante o jejum de uma noite, cerca de 90% da gliconeogênese ocorre no fígado, com os rins fornecendo 10% das moléculas de glicose recém-sintetizadas. No jejum prolongado, no entanto, os rins tornam-se importantes órgãos produtores de glicose, contribuindo com aproximadamente 40% da produção total de glicose. (Nota: o intestino delgado também pode produzir glicose.)
· É importante destacar que a gliconeogênese é um processo regulado e altamente controlado. Ela é ativada principalmente em situações de jejum prolongado, quando os estoques de glicogênio são esgotados e o organismo precisa produzir glicose para suprir suas necessidades energéticas. Além disso, a regulação hormonal, como a ação do glucagon e do cortisol, desempenha um papel importante na estimulação da gliconeogênese.
· GLICONEOGÊNESE HEPÁTICA 
· Durante o jejum de 8 a 14 h, os tecidos são supridos de glicose por meio da glicogenólise hepática. Contudo, se o jejum se prolongar, os estoques de glicogênio hepático se exaurem e a glicose passa a ser obtida de substratos aglicanos, ou seja, compostos não glicídicos. Em longos períodos de privação alimentar, hormônios catabólicos são liberados e direcionam a formação de substratos para a gliconeogênese.
· Durante a gliconeogênese hepática, o fígado utiliza principalmente substratos como lactato, aminoácidos (alanina e glutamina) e glicerol. Esses precursores são convertidos em piruvato, que é então convertido em glicose pela ação de uma série de enzimas. 
· O principal hormônio liberado nessas circunstâncias é o glucagon, que interage com os seus receptores nos tecidos periféricos, especialmente o muscular esquelético e o adiposo, desencadeando a hidrólise de proteínas e triacilgliceróis, respectivamente. O resultado é a liberação de glicerol e aminoácidos, substratos para a formação de glicose por meio da gliconeogênese. 
· Todos os aminoácidos, exceto a leucina e a lisina, podem originar glicose ao serem metabolizados em piruvato ou oxaloacetato. 
· A alanina, o principal aminoácido gliconeogênico, é sintetizada no músculo por outros aminoácidos e da própria glicose. 
· Outra fonte importante de carbonos para a síntese de glicose por meio da gliconeogênese é o lactato produzido no metabolismo muscular anaeróbico e também nos eritrócitos. O lactato é, então, convertido em piruvato pela enzima lactato desidrogenase e segue para a gliconeogênese. A gliconeogênese é importante, uma vez que supre de glicose tecidos que utilizam esse açúcar de forma contínua, como cérebro, eritrócitos, testículos, medula renal e cristalino, em seus processos metabólicos.
· LACTATO EM GLICOSE: 
· A primeira etapa para a síntese de glicose a partir do lactato é sua conversão em piruvato, em uma reação catalisada pela enzima lactato desidrogenase que produz NADH. Contudo, o piruvato não pode ser transformado em fosfoenolpiruvato (PEP), seguindo o caminho exatamente inverso da via glicolítica, porque a enzima piruvatocinase, que converte fosfoenolpiruvato em piruvato, não realiza a operação inversa. 
· Trata-se, portanto, de uma etapa irreversível da glicólise. Assim, a gliconeogênese tem dois passos para superar essa etapa irreversível da glicólise: a conversão de piruvato em oxaloacetato por meio da enzima piruvato carboxilase; e, posteriormente, a transformação de oxaloacetato em fosfoenolpiruvato, uma reação catalisada pela enzima fosfoenolpiruvato carboxicinase. No entanto a piruvato carboxicinase é uma enzima mitocondrial, portanto, a síntese de oxaloacetato ocorre na matriz mitocondrial; já a fosfoenolpiruvato carboxicinase é uma enzima citosólica, assim o oxaloacetato deve ser exportado da matriz mitocondrial para o citosol. 
· Todavia, o oxalacetato é incapaz de deixar a matriz mitocondrial por ausência de um transportador específico para ele. Desse modo, é transformado em malato pela enzima malatodesidrogenase e, então, carreado da matriz mitocondrial para o citosol, onde é descarboxilado regenerando, assim, o oxaloacetato. No citosol, o oxaloacetato é convertido então em fosfoenolpiruvato (PEP), que, por sua vez, segue em sentido inverso às reações da glicólise até produzir glicose.
· AMINOÁCIDO EM GLICOSE:
· O esqueleto carbônico da maioria dos aminoácidos pode ser utilizado como substrato para a síntese de glicose, à exceção da lisina e da leucina. 
· Os aminoácidos que atuam como precursores de glicose são chamados de gliconeogênicos, e a lisina e a leucina são cetogênicos, porque seu metabolismo produz como produto final corpos cetônicos ou acetil-CoA, este último podendo também originar corpos cetônicos. 
· Os aminoácidos glicogênicos produzem piruvato ou oxaloacetato como produto final. O oxaloacetato é um composto pertencente à via da gliconeogênese e o piruvato pode ser transformado em oxaloacetato por meio da enzima piruvato carboxilase. Cinco aminoácidos são tanto glicogênicos quanto cetogênicos, portanto chamados de glicocetogênicos: Ter, Ile, Fen, Tir, Trp. 
· A leucina origina como produtos finais de seu metabolismo o acetoacetato e o acetil-CoA, enquanto a lisina produz somente acetil-CoA. Uma vez que não existe uma via de conversão de acetoacetato e acetil-CoA em piruvato ou oxaloacetato, esses aminoácidos não podem ser utilizados para a síntese de glicose. O catabolismo dos aminoácidos supre o ciclo do ácido cítrico em mais de um ponto. 
· Essas reações, que culminam na síntese de intermediários do ciclo do ácido tricarboxílico, são chamadas de reações anapleróticas. Estas suprem o ciclo do ácido cítrico em mais de um ponto e os intermediários do ciclo produzirão oxaloacetato, portanto, a anaplerose supre também a gliconeogênese. 
· GLICEROL EM GLICOSE:
· Durante a degradação dos triglicerídeos armazenados nas células adiposas, ocorre a liberação de ácidos graxos e glicerol. O glicerol é um subproduto da lipólise, após ser liberado das células adiposas, entra no fígado através da circulação sanguínea. 
· No fígado, o glicerol é fosforilado pela enzima glicerol quinase, resultando na formação de glicerol fosfato. A enzima glicerol fosfato desidrogenase converte o glicerol fosfato em di-hidroxiacetona fosfato (DHAP), que é um intermediário na glicólise. O DHAP é isomerizado para formar gliceraldeído-3-fosfato (G3P), que é outro intermediário chave na glicólise. 
· O G3P pode então entrar na via da gliconeogênese, onde passa por uma série de reações paraeventualmente ser convertido em glicose-6-fosfato. A partir daí, a glicose-6-fosfato pode ser convertida em glicose livre e liberada na corrente sanguínea pelo fígado.
· GLICONEOGÊNESE MUSCULAR:
· O músculo esquelético também pode participar da gliconeogênese, embora sua contribuição para a síntese de glicose seja relativamente pequena em comparação com o fígado. Durante exercícios prolongados e intensos, o músculo pode liberar lactato na corrente sanguínea. O lactato produzido no músculo pode ser captado pelo fígado e convertido em glicose através da gliconeogênese hepática. Essa glicose é então liberada novamente no sangue para fornecer energia a outros tecidos
· Substratos produzidos pelo músculo: alanina e glutamina no jejum e lactato no esforço intenso; o lactato origina-se, ainda, de hemácias e outras células.
· GLICONEOGÊNESE RENAL:
· Os rins têm a capacidade de realizar gliconeogênese em menor escala. Durante períodos prolongados de jejum, os rins podem converter aminoácidos, como glutamina e alanina, em glicose para ajudar a manter os níveis de glicose sanguínea. Essa gliconeogênese renal é mais ativa em situações de restrição de carboidratos ou falta de glicose.
 
11. Entender o funcionamento da insulina e os tecidos nos quais atua. 	Comment by Maria Eduarda Martins Ferreira: Tratado de Obesidade. Márcio C. Mancini. [et. al]. - 2. ed. - [Reimpr.]. - Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2018. 
· FUNCIONAMENTO:
· A insulina é um hormônio produzido pelas células beta do pâncreas. Ela desempenha um papel fundamental no controle dos níveis de glicose no sangue e no metabolismo dos carboidratos, lipídios e proteínas. A insulina atua em vários tecidos do corpo, incluindo o fígado, tecido adiposo (gordura) e músculos.
· A insulina atua em tecidos-alvo após ligar-se ao seu receptor, presente na membrana celular. O receptor da insulina é composto de 2 subunidades α e 2 subunidades β, ligadas por pontes dissulfídicas. 
· A insulina liga-se às subunidades α, extracelulares, que desencadeia a fosforilação em cadeia de várias moléculas, particularmente as dos membros da família de substratos do receptor de insulina. (IRS 1, 2, 3, 4), as isoformas da proteína adaptadora Shc e os membros da família de proteínas reguladoras do sinal (SIRP: Gab 1, Cbl, CAP e APS), responsáveis pelas ações da insulina, seguida de estimulação da mitogênese e internalização do receptor. 
· Nas situações de alterações da ação insulínica, a subunidade β sofre fosforilação em serina-treonina, desencadeada por várias isoformas da proteinoquinase C (PKC) e mTOR/S6 quinase, que reduz a capacidade de autofosforilação do receptor e a ação da insulina. 
· Proteínas inflamatórias e ácidos graxos participam deste processo e ativam fatores de transcrição nucleares que afetam a transcrição do gene da insulina. A sinalização da insulina cessa com a internalização e desfosforilação do seu receptor, desencadeada por proteínas tirosina fosfatases cuja atividade também pode estar aumentada na resistência ao hormônio. 
· Embora a resistência insulínica cause hiperinsulinemia, ela pode piorar a sinalização insulínica, reduzindo seus receptores, desativando as vias de sinalização pós-receptor e ocasionando a falência secretora da célula β e da sua regulação gênica. 
· Consequentemente, há inibição da translocação dos transportadores de glicose (GLUTs) para superfície celular, prejudicando a captação de glicose para o interior das células do tecido adiposo, muscular esquelético e cardíaco. A síntese de proteínas, de lipídios e de glicogênio também é afetada. 
· ATUAÇÃO:
· Fígado: A insulina tem efeitos importantes no fígado. Ela promove a captação e armazenamento de glicose pelo fígado na forma de glicogênio, ajudando a reduzir os níveis de glicose no sangue. Além disso, a insulina inibe a gliconeogênese, que é a produção de glicose a partir de precursores não glicídicos, no fígado. Isso impede que o fígado libere glicose na corrente sanguínea, contribuindo para a manutenção da glicemia em níveis adequados.
· Tecido adiposo: A insulina desempenha um papel crucial no metabolismo dos lipídios no tecido adiposo. Ela promove a captação de glicose e ácidos graxos livres pelo tecido adiposo, favorecendo o armazenamento de gordura. Além disso, a insulina inibe a lipólise, que é a quebra dos triglicerídeos em ácidos graxos, reduzindo a liberação de ácidos graxos na corrente sanguínea. Isso contribui para a diminuição dos níveis de ácidos graxos no sangue.
· Músculos: A insulina é importante no metabolismo dos carboidratos e proteínas nos músculos. Ela facilita a captação de glicose pelos músculos, permitindo que a glicose seja utilizada como fonte de energia ou armazenada na forma de glicogênio. Além disso, a insulina estimula a síntese de proteínas nos músculos, promovendo o crescimento e a reparação muscular.
· Tecidos insulino dependentes: muscular, adiposo, diafragma, aorta, glândula hipófise anterior, glândulas mamárias e lente dos olhos.
· TRANSPORTE:
· Existem dois mecanismos de transporte de glicose através da membrana celular: transporte facilitado, mediado por transportadores de membrana específicos (GLUT) e o co-transporte com o íon Sódio (SGLT). 
· Co-transporte de glicose juntamente com íons sódio SGLTCo-transporte de glicose juntamente com íons sódio SGLT: 
· Este transporte é independente da influência da insulina, processo que é mediado por um transportador, no qual o movimento da glicose é acoplado ao gradiente de concentração do sódio, que é transportado para o interior da célula ao mesmo tempo. 
· A absorção intestinal de glicose é mediada pela SGLT1 onde há o co-transporte de um íon sódio para uma molécula de glicose, esse transportador tem alta afinidade pela glicose, mas baixa capacidade. 
· A reabsorção renal de glicose é feita pela SGLT1 e SGLT2 esta última possui baixa afinidade pela molécula de glicose, porém tem alta capacidade, realizando o co-transporte de dois íons sódio para cada molécula de glicose.
· GLUT 1: Largamente difusos nos tecidos fetais, tendo diminuída sua expressão nos tecidos adultos. Possuem alta capacidade de transporte e alta afinidade pela molécula de glicose, mantendo rapidamente o nível de glicose dentro da célula. Não tem atividade alterada pela presença da insulina.
· GLUT 2: está presente nos hepatócitos, células β pancreáticas, mucosa intestinal e rins. Toda variação de glicemia é detectada pelas células β, iniciando automaticamente o controle da secreção de insulina e captação ou liberação de glicose hepática. 
· Alterações na expressão de GLUT2 está associada a um defeito de estimulação da insulina em diabéticos, o que não permite a baixa na glicemia. Há variações na expressão em células β pancreáticas desses transportadores, o que explicaria em parte a baixa ou nenhuma liberação de insulina nos diabéticos com a doença tipo I. 
· Expressão de GLUT2 é estimulada pela hiperglicemia. Defeitos no GLUT2 resulta na Síndrome Fanconi-Bickel doença caracterizada por: raquitismo, acúmulo glicogênio hepático, glicosúria, perda de aminoácidos e acidose renal.
· GLUT 3: Os transportadores GLUT1 e 3 são considerados responsáveis pelo transporte de glicose ao cérebro. Como o transporte mínimo de glicose deve ser mantido a este órgão, seus transportadores de glicose são independentes de insulina. 
· O GLUT1 é expresso nas células endoteliais, sendo responsável pelo transporte de glicose através da barreira hematoencefálica. Já o transportador GLUT3 proporciona o transporte da glicose do astrócito ao neurônio.
· GLUT 4: Os GLUT4 são os transportadores insulina-dependente, mais abundante nas membranas celulares do músculo esquelético, cardíaco e tecido adiposo. 
· No fígado: a insulina inibe glicogenólise e gliconeogênese e estimula síntese de glicogênio, na musculatura esquelética estimula a: captação de glicose e síntese de glicogênio, no tecido adiposo estimula a captação de glicose e redução da liberação de ácidos graxos e síntese de triglicerídeos. Também estimula a entradade aminoácidos nas células para promover a síntese proteica. O transportador possui a menor cinética da família dos GLUT, mas grande afinidade.