Antirreumáticos e Tratamento de Gota

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Antirreumáticos
Prof. Bruno Lemos Cons
Distúrbio inflamatório sistêmico que pode afetar diversos tecidos e órgãos:
pele, vasos sanguíneos, coração, pulmões e músculos, mas ataca
principalmente as articulações, produzindo uma sinovite proliferativa e
inflamatória que geralmente progride para a destruição da cartilagem
articular e anquilose das articulações;
1% da população mundial desenvolvem artrite reumatoide
Artrite Reumatoide
Mulheres são de 2 a 3x mais afetadas
Mais comum entre 40 e 70 anos, porém pode acontecer em qualquer faixa etária
O ataque autoimune de proteínas articulares normais resulta em inflamação, com
liberação local de citocinas, TNF, fatores de crescimento e interleucinas, que
induzem, todos eles, a expressão da COX-2. Os níveis da enzima COX-2 e da PGE2
estão acentuadamente elevados no líquido sinovial das articulações acometidas.
Alterações morfológicas como sinovia edemaciada, espessada e hiperplásica, 
transformando seu contorno liso em um coberto por franjas delicadas e bulbares.
• Denso infiltrado inflamatório no estroma sinovial, linfócitos T - CD4 e linfócitos B, plasmócitos e
macrófagos;
•Aumento da vascularidade devido a vasodilatação;
•Acúmulo de fibrina e neutrófilos na sinovia;
•Atividade osteoclástica, onde a sinovia penetra no osso gerando erosões, cistos e osteoporose;
• Formação de pannus, é massa de células inflamatórias, tecido de granulação e fibroblastos que causam
erosão da cartilagem.
• Nódulos reumatoides, são lesões cutâneas e ocorrem em 25% dos pacientes, regiões da
pele sujeitas a pressão.
Tratamento 
TRATAMENTO 1ª LINHA:
• AINES;
• GLICOCORTICOIDES;
TRATAMENTO DE 2ª LINHA:
• ANTIMETABÓLICOS;
• AGENTES ALQUILANTES;
• INIBIÇÃO DA SINALIZAÇÃO DE LINFÓCITOS;
• INIBIDORES DE TNF-a E IL1;
• ANTICORPOS MONOCLONAIS;
• INIBIDORES DA CO-ESTIMULAÇÃO;
Azatioprina:
• 1º utilizado para supressão de células T e B, produção de IL-2 e Ig;
• É um pró-fármaco do análogo de purina, a 6-mercaptopurina;
• Dose 2 mg/kg/d;
• Supressão de medular, distúrbios do TGI, alguns casos de linfomas e raramente febre e rash
cutâneos;
Metotrexato:
• Análogo do folato, inibe a amino-imidazolcarboxilase, impedindo a formação de nucleotídeos.
Usado de 50-70% dos pacientes;
• Apresenta atividade antiinflamatória, independente da citotoxicidade. Provoca apoptose de
células CD4 e CD8;
• 70% biodisponibilidade oral, t1/2 6-9 hrs, excreção renal e 30% biliar;
ANTIMETABÓLICOS
Os antimetabólitos são análogos estruturais de metabólitos naturais, que inibem vias
essenciais envolvendo esses metabólitos.
Metotrexato
Ácido Micofenólico e Micofenolato Mofetila:
• Inibe a monofosfato inosina desidrogenase;
•Limita a velocidade de formação de guianosina (importante para expressão de
moléculas de adesão);
• Inibe a ativação de linfocitos T e B, e induz a aposptose das mesmas;
• dose de 2 g/dia;
• Náusea, dispepsia, dor abdominal, leucopenia, trombocitopenia e anemia;
Leflunomida
• Inibidor da síntese de pirimidinas;
• Redução da expressão de citocinas;
• Redução da população de células B e T;
• Diarréia e alopécia reversível;
• t1/2 19 dias, eliminação renal e hepática;
Agentes Alquilantes:
Ciclofosfamida
• Impedem a duplicação celular, supressão de célula T e B;
• Dose de 2 mg/kg/dia;
Inibidores da sinalização de linfócitos:
Ciclosporina
• Regula a transcrição gênica, inibição da produção de receptor de IL-
2 e IL-1, inibição de macrófagos e células T e B;
• 20-30% de biodisponibilidade, metabolizada pela CYP3A4;
• Dose 3-5 mg/kg/dia em 2x;
• Leucopenia, trombocitopenia, anemia. Em doses altas
cardiotoxicidade e esterilidade.
Tacrolimo e Sirolimo:
• Inibe a produção de IL-3, IL-4, IFN-g e TNF-a, reduz atividade de
células B e NK;
Inibidores de TNF-a
Adalimumab:
• IgG antiTNF, supressão de macrófagos e células T;
• t ½ 10-20 dias, dose de 40 mg/semana ;
• Risco em infecções dependentes de macrófagos como tuberculose e infecções
oportunistas;
Certolizumab:
• Fab antiTNF;
• t1/2 14 dias, dose de 400 mg intervalo de 2 a 4 semanas e 200 mg nas outras semanas;
• Risco em infecções dependentes de macrófagos como tuberculose e infecções
oportunistas;
Etanercept:
• Anti TNF;
• Dose de 25 – 50 mg/semana, t ½ 4-5 dias;
• Risco em infecções
dependentes de macrófagos como
tuberculose e infecções oportunistas;
Golimumab:
• Anti TNF;
• t ½ 14 dias, dose de 50 mg a cada 4 semanas;
• Risco em infecções dependentes de macrófagos como tuberculose e
infecções oportunistas;
Infliximab:
• Anti TNF;
• Doses 3-5 mg/kg em 0, 2, e 6 semanas a cada 8 semanas de tratamento;
• t ½ 9-12 dias;
• Risco em infecções dependentes de macrófagos como tuberculose e
infecções oportunistas;
Inibidores de TNF-a
Inibidores de IL-1
Anacrina:
• Mecanismo de ação: A anacinra é um IL-1RA recombinante, bloqueia o efeito da
IL-1a e da IL-1b sobre os receptores de IL-1, diminuindo, assim, a resposta imune
nas doenças inflamatórias.
• Farmacocinética: É administrada por via subcutânea e alcança uma concentração
plasmática máxima depois de 3 a 7 horas. A biodisponibilidade absoluta é de
95%, e o fármaco apresenta uma meia-vida terminal de 4 a 6 horas. A dose
recomendada no tratamento da AR é de 100 mg ao dia. A dose de anacinra
depende do peso, iniciando com 1 a 2 mg/kg/dia até uma dose máxima de 8
mg/kg/dia. Recomenda-se uma redução na frequência de administração da
anacinra para dias alternados em pacientes com insuficiência renal.
Inibidores de IL-1
Canacinumabe:
• Mecanismo de ação: É um anticorpo monoclonal IgG1/k humano dirigido contra a
IL-1b. Forma um complexo com a IL-1b, impedindo a sua ligação aos receptores
de IL-1.
• Farmacocinética: É administrado em injeção subcutânea. Alcança uma
concentração sérica máxima 7 dias após uma única injeção subcutânea. O
canacinumabe apresenta uma biodisponibilidade absoluta de 66% e meia-vida
terminal média de 26 dias.
Inibidores de IL-1
Rilonacepte:
• Mecanismo de ação: O rilonacepte é o domínio de ligação de ligante do receptore
de IL-1. Liga-se principalmente à IL-1b e liga-se com menor afinidade à IL-1a e IL-
1RA.
• O rilonacepte neutraliza a IL-1b e impede a sua ligação aos receptores de IL-1.
• Farmacocinética: Em pacientes com 12 a 17 anos de idade, a dose de ataque é
de 4,4 mg/kg (máximo de 320 mg), com dose de manutenção de 2,2 mg/kg
(máximo de 160 mg) por semana. Indivíduos a partir de 18 anos recebem 320 mg
como dose de ataque, seguida de 160 mg por semana. A concentração
plasmática no estado de equilíbrio dinâmico é alcançada depois de 6 semanas.
Anticorpos Monoclonais
OKT3
(Muronomab-CD3)
Anti CD3 (importante para ativas células T)
mAb anti-CD52
(Campath-1)
Anti CD52, expresso em linfócitos
mAb anti-CD20
(Rituximab)
Anti CD20, expresso em células B
mAb anti-CD25
(Daclizumab e Basiliximab)
Anti CD25, receptor de IL-2
LFA-3
(Alefacept)
Anti CD2, expresso em células T
Inibidores da Coestimulação
Abatacept:
• Inibem a ativação de células T;
• 3 doses IV em 0, 2 e 4 semanas, a dose depende do peso onde pacientes até 60 kg a dose
é de 500 mg, pacientes 60-100 kg dose 750 mg e pacientes com mais de 100 kg dose de
1000 mg;
• t ½ 13-16 dias;
• Aumenta o risco de infecções no trato respiratório, aumento da possibilidade de linfomas;
Outros fármacos
Cloroquina e hidroxicloroquina
• Usados no tratamento de malaria e doenças reumáticas;
• Mecanismos propostos:
• Supressão de linfócito T;
• Reduz a quimiotaxia de leucócitos;
• Estabilização de lisossomas;
• Inibição de síntese de DNA e RNA;
• Redução de radicais livres;
• 50% de ligação a proteínas plasmáticas;
• Doses de 250mg/kg/dia (CLOROQUINA) e 6,4 mg/kg/dia (HIDROXICLOROQUINA);
• Tratamento de 3-6 meses;
• t ½ 45 dias;
• Toxicidade ocular (afinidade a melanina), náusea, vômitos, dor abdominal, pesadelos.
Algoritmo do tratamento de fase inicial da AR
Algoritmo do tratamento 
de AR estabelecida 
(> 6 meses)
Tratamento
De
Gota
GOTA 
Caracteriza-se, do ponto de vista bioquímico, por
um distúrbio do metabolismo do ácido úrico e,
clinicamente, por hiperuricemia e ataques
recorrentes de artrite aguda.
Complicações da Hiperuricemia: 
✓ARTRITE GOTOSA, inflamação aguda que acomete 
mais frequentemente o hálux, o dorso do pé, tornozelo ou 
calcanhar. Com menos frequência em joelho, cotovelo ou 
punho.
✓CÁLCULOS URINÁRIOS, que em estágios mais 
avançados leva à insuficiência renal.
✓TOFOS, depósitos microcristalinos de urato de sódio que
freqüentemente resultam em saliências inflamatórias que
aparecem no lóbulo da orelha, cotovelos, mãos e base do
hálux.
✓NEFROPATIA GOTOSA
Química do ácido úrico:
✓ Excreção diária: 0,7g 
✓ Provém da degradação metabólica das 
bases purínicas: Adenosina e Guanina
✓ Sal monovalente: Urato de sódio 
Metabolismo de Purinas
Homeostasia do urato renal:
✓ Reabsorção: Troca aniônica com hidroxila, 
bicarbonato ou lactato.
✓ Secreção: Mediada por transportador
Apesar de todas as formas de GOTA apresentarem
hiperuricemia, sua causa pode ser múltipla:
✓ GOTA PRIMÁRIA (GENÉTICA)
Ex. Pacientes que convertem glicina em ácido úrico
✓ GOTA SECUNDÁRIA
DISTÚRBIOS HEMATOLÓGICOS (Leucemia, 
Linfomas) e RÁPIDA PERDA DE PESO (Dietas): ↑ 
degradação das núcleoproteínas.
DROGAS que inibem a secreção ativa de ácido úrico 
(Tiazidas, furosemida, álcool, ciclosporina e salicilatos) 
Fagocitose na artrite gotosa aguda: 
Os ataques agudos resultam da 
fagocitose dos cristais de urato por 
granulócitos, com liberação de lipídios 
quimiotáticos, enzimas lisossômicas e 
substâncias ácidas. 
DOR
INFLAMAÇÃO VASODILATAÇÃO
↑ PERMEABILIDADE
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Princípios do tratamento da gota:
✓ Objetivo: - Interromper o processo inflamatório doloroso;
- Perda de peso e controle na ingestão de Purinas.
✓ Visam: ↓ Produção de Ácido úrico
↑ Excreção Renal (Uricosúrico)
COLCHICINA
- Seletiva para o tratamento da artrite gotosa aguda.
- Liga-se aos micritúbulos dos neutrófilos, impedindo a sua migração para a área
inflamada, reduz a produção de LTB-4;
- Concentrações plasmáticas em 2 hrs, t ½ 9 hrs, eliminação hepática e renal;
- É auxiliar no diagnóstico da doença (48h);
- Via endovenosa ou oral, dose de 0,6 mg 1 a 3 x dia;
- Redução da dor em 24 hrs;
- Diarréia, náusea, vômito, dor abdominal, necrose
hepática, falência renal, anticoagulante, alopecia,
depressão medular, miopatias, neurite,
Terapia Farmacológica
FÁRMACOS URICOSÚRICOS
↓ DOSES: ↑ NÍVEIS SÉRICOS DE ÁCIDO ÚRICO
↓ NÍVEIS URINÁRIOS
↑ DOSES: ↓ NÍVEIS SÉRICOS DE ÁCIDO ÚRICO 
↑ NÍVEIS URINÁRIOS
PROBENECIDA
- Bloqueia a reabsorção ativa de ácido úrico;
- Não é usada em ataques agudos de artrite gotosa;
- Pode levar a formação de cálculos renais;
- t ½ 5-8 hrs, dose de 0,5 g/dia;
- É usada para manter níveis elevados de penicilina, aciclovir e cefalosporina
SULFIMPIRAZONA (Anturane)
- Após - hidroxilação forma um metabólito ativo, apresentando atividade
prolongada;
- Na fase inicial é associado a AINES ou colchicina;
- Rápidamente excretada pelos rins;
- Doses iniciais de 200 mg/dia e passam a 400 mg/dia, divididas em 2x e
administradas junto aos alimentos;
- Irritação gástrica e anemia (raramente);
ALOPURINOL (Zyloric)
- Fármaco de escolha na gota crônica, para pacientes com
insuficiência renal.
- Inibe a síntese de ácido úrico, por inibição da xantina
oxidase
- 70 % biodisponibilidade oral;
- t ½ 1-2 hrs;
- Doses de 100 mg – 800 mg/dia;
- Oxipurinol é um metabólito ativo, garantindo efeitos a longo prazo.
- Erupções cutâneas, desconforto GI, hepatotoxicidade, diarréia, náusea,
vômitos, vasculite, supressão medular;
Interações:
Reduz concentração plasmática de quimiopurinas (azatioprina);
Aumenta efeitos de ciclofosfamida;
Inibe metabolismo de probenecida e anticoagulantes;
INDOMETACINA (AINE)
- Controla os sintomas da artrite gotosa
FENILBUTAZONA (Butazolidin, Tandearil)
- Ação antipirética, analgésica, antiinflamatória e
uricosúrica.
- Eficácia semelhante a da colchicina
CORTICÓIDE (Prednisona)
- Usada em pacientes idosos com gota, pois nesses
pacientes os sintomas são semelhantes aos da AR.
- Usadas em doses decrescentes, durante 10 dias
para substituir a colchicina.
Algoritmo da crise de gota aguda
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	Slide 46: Algoritmo da crise de gota aguda
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