Fármacos imunossupressores

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FÁRMACOS IMUNOSSUPRESSORES 
--> Principais classes:
Glicocorticoides -
Inibidores de calcineurina-
Agentes antiproliferativos/antimetabólitos-
Anticorpos monoclonais --> terapia de ataque por ser 
de alto custo 
-
--> Princípios - imunossupressores 
Abordagens multissequencial --> associação de 
medicamentos para menores doses, reduz toxicidade 
e aumenta o efeito
-
Cada tipo de transplante usa uma combinação e 
sequência diferente de medicamentos 
-
Aloimunidade --> o corpo ataca um corpo estranho -
órgão recebido
-
Doença enxerto versus hospedeiro (DEVH) --> órgão 
transplantado que ataca o hospedeiro - comum em 
transplante de medula
-
Efeitos sinérgicos - doses relativamente baixas -
OBS.: a combinação de medicações é mais utilizado em 
protocolos de transplante, quando se trata de um único 
quadro clínico, como doenças imunes, usa-se apenas um 
medicamento via oral para manejo ambulatorial. 
--> Protocolo de indução intensiva e manutenção 
Indução --> anticorpos monoclonais (Muromonab-
CD3) --> doses de ataque, imunossupressão rápida --> 
E.V 
-
Manutenção --> inibidor de calcineurina, 
glicocorticoides e micofenolato --> via oral, menor 
custo 
-
Rejeição --> glicocorticoides (altas doses) e anticorpos 
monoclonais --> situações agudas
-
 GLICOCORTICOIDES 
--> ligação a elementos de resposta a glicocorticoides 
--> Supra ou infra-regulação da expressão gênica 
--> Ações imunossupressoras dos glicocorticoides: 
Reduz TNF-alfa, IL-1, ILA-4 e IL-2 (principal citocina de 
ativação linfocitária) 
-
Reduz expressão de MHC e proliferação de linfócitos 
T 
-
Imunidade celular é mais afetada --> suprimida --> 
efeito linfotóxico (mata linfócitos T) --> podem ser 
empregados em protocolos de tratamento de 
leucemia e linfoma 
-
Aumenta o catabolismo de IgG -
--> Mecanismo de ação: 
Mudança na expressão gênica-
Corticoide ligado à proteína --> se dissocia da proteína 
plasmática e entra na célula --> se liga ao receptor 
citoplasmático --> proteínas de choque térmico se 
dissociam --> forma-se o complexo fármaco-receptor --> 
entra no núcleo e se ligam aos elementos de resposta a 
glicocorticoides (locais específicos do DNA) --> 
alterando a transcrição gênica (algumas proteínas 
produzidas para mais e outras para menos)
-
--> Propriedades gerais 
Uso em geral associado -
Succinato de metilprednisolona (opção E.V)--> rejeição 
aguda do transplante 
-
Usos: DEVH (transplantes de medula), esclerose 
múltiplas, reações alérgicas com imunossupressores. 
-
Uso crônico --> efeitos adversos importantes 
(hiperglicemia, miopatia esteroide, osteoporose, estria, 
edema..) 
-
Interrupção abrupta não pode ser feita --> insuficiência 
adrenal aguda por inibição da produção do cortisol 
endógeno 
-
 INIBIDORES DE CALCINEURINA 
--> São os mais potentes imunossupressores via oral 
--> Representantes: Ciclosporina e Tacrolimo
Ciclosporina --> liga-se a ciclofilina -
Tacrolimo --> Liga-se a FKBP-
--> Inibição da calcineurina --> reduz IL-2, IL-3 e IFN-gama 
--> Inibe a ativação de linfócitos T 
--> Não são citotóxicos
 Página 1 de Fármacos imunossupressores 
--> Mecanismo de ação: 
Linf T ativado --> Ip3 --> aumento de cálcio --> 
ativa via da calcineurina --> ativa o fator nuclear 
de células T ativadas (NFAT) --> desfosforilando 
ele --> NFAT desfosforilado se liga ao DNA e 
estimula a transcrição do gene de IL-2 --> 
mecanismo fisiológico
-
O fármaco vai entrar no linfócito e se ligar a uma 
proteína citoplasmática (FKBP ou ciclofilina) --> 
complexo formado bloqueia a calcineurina --> 
reduz a produz de IL-2 
-
--> Farmacocinética: ciclosporina
Alimentos reduzem a absorção --> administração 
em jejum
-
Biotransformação - CYP450 3A - polimorfismo 
genético --> Algumas pessoas tem mto citocromo e 
outras pouco, o que varia a relação dose-efeito 
dependendo da pessoa 
-
Oral --> cápsula de 25, 50 e 100mg (absorção de 
20 -50%)
-
Cápsula gelatinosa X microemulsão modificada --> 
a mudança da forma de apresentação do fármaco 
muda seu padrão de absorção / biodisponibilidade 
maior na microemulsão modificada
-
Parenteral - 50mg/ml --> não é muito utilizado pq 
gera muitos efeitos colaterais 
-
Eliminação biliar (90%) e urinária (10%) --> 
pacientes com doença hepática a dose deve ser 
alterada
-
--> Reações adversas:
Pouca toxicidade medular --> mielotoxicidade baixa-
Aumenta a incidência de linfoma --> por que reduz 
a imunidade do paciente 
-
Muito nefrotóxica-
Aplicação E.V --> calafrios, mialgia febre, dispneia -
Geralmente associada com corticoides --> para 
reduzir a dose 
-
Algoritmo terapêutico - transplante renal --> nesse caso 
a ciclosporina vai ser o último fármaco do protocolo 
devido sua nefrotoxicidade
-
Obs.: Em pacientes que usam imunossupressores tem maior 
incidência de linfomas, tumores e infecções oportunistas 
--> Reações adversas:
Nefrotoxicidade --> para reduzir esse efeito aplica-se 
um antagonistas de canal de cálcio (abre a artéria 
aferente e aumentar a filtração glomerular para diluir o 
fármaco) e infusão contínua (48 ou 72h)
-
Hipertensão, hiperglicemia, hiperuricemia, convulsões, 
hiperplasia gengival, hirsutismo, dislipidemia, 
hipercalemia 
-
Efeito diabetogênico (hiperglicemia) – associação com 
glicocorticoides
-
--> Interações medicamentosas:
Inibidores enzimáticos - bloqueadores de cálcio, 
fluconazol, eritromicina, omeprazol, cloranfenicol
-
Daines, IECA, Anfotericina B, Furosemida --> são 
nefrotóxicos e não podem ser usados associados 
-
Diazóxido, glicocorticóides, GH --> hiperglicemiantes -
--> Tacrolimo 
Interação com FKBP-
Biodisponibilidade variável -
Não altera ácido úrico (hiperuricemia) e LDL 
(dislipidemia)
-
É mais diabetogênico -
Nome fantasia: Prograf --> oral, parenteral e pomada -
--> Toxicidade similar a da ciclosporina 
Neurotoxicidade – convulsões, cefaleia, tremores -
Nefrotoxicidade, hipertensão, hiperglicemia (maior), 
hipercalemia 
-
↑ risco de tumores secundários e infecções 
oportunistas
-
Pouca toxicidade medular -
Menor dependência da bile-
 SIROLIMO E EVEROLIMO 
--> Mecanismos de ação:
Sirolimo vai entrar na célula --> liga-se a FKBP --> o 
complexo formado bloqueia o receptor mTOR --> 
receptor de sinalização da proliferação 
-
A IL-2 quando é formada se liga a um receptor de IL-2 
que ativa mTOR --> ativando a proliferação de linfócitos 
T 
-
Sirolimo + FKBP --> bloqueia a mTOR --> Bloqueando a 
sinalização da IL-2 --> ação na imunidade celular e 
humoral
-
 Página 2 de Fármacos imunossupressores 
Complexo Sirolimo/FKBP-12 -
Inibidores da mTOR (mammalian target of 
rapamicin) 
-
↓ ativação via IL-2, síntese protéica e divisão 
celular 
-
Suprime produção de anticorpos -
Uso apenas oral -
Alimentos gordurosos – redução da absorção em 
20% 
-
Biotransformação hepática – interações 
medicamentosas 
-
Não ajustar dose na doença renal --> não depende 
mto da eliminação renal 
-
Tem eliminação predominantemente hepática -
--> Não são nefrotóxicos 
Realizar profilaxia para Pneumocystis jiroveci --> 
Bactrim (antibiótico) --> fungo que ataca no trato 
respiratório 
-
--> Toxicidade: Mielossupressão (trombocitopenia), 
hipertensão, hepatotoxicidade, hipertrigliceridemia e 
cefaleia 
Tratamento preventivo de rejeição no transplante 
renal (em associação) 
-
Gravidez - C-
 MICOFENLATO DE MOFETILA 
--> Pró-fármaco – transformado em ácido micofenólico 
(forma ativa não é muito bem absorvido)
Inibidor da inosina monofosfato desidrogenase --> 
enzima importante para produção de guanosina nos 
linfócitos que não tem via alternativas de produção 
dessa substâncias 
-
↓ síntese de guanosina --> Inibe biossíntese de 
ácidos nucleico - maior ação sobre linfócitos --> 
seletividade para linfócito -->reduz a proliferação 
linfocitária
-
Mais efetiva na prevenção da rejeição aguda e 
nefropatia crônica (não tem perfil nefrotóxico)
-
V.O. ou E.V. – 1g 2xdia -
Circulação entero-hepática-
--> Reações adversas: melhor tolerado
Náusea e vômito --
Cefaleia -
Mielossupressão (neutropenia) -
Hipertensão -
Diarreia -
Susceptibilidade a infecções – citomegalovírus 
(infecção oportunista)
-
Gravidez - D-
 ANÁLOGOS DE PURINA 
--> Azatioprina (ativo) --> em vivo transforma-se um metabólito 
também ativo --> 6-Mercaptopurina 
OBS.: As duas apresentações são vendidas como medicação. A 
Azatiprina é usada mais para imunosupressão e a 6-
Mercaptopurina mais usada na oncologia. 
Inibe biossíntese de ácidos nucleicos / dano ao DNA --> 
entram na sequência de DNA (análogos á adenosina) e 
causam erro na produção de material genético --> induz 
apoptose celular 
-
Mecanismo geral --> não tem seletividade para 
linfócito --> é um mecanismo citotóxico geral --> seu 
mecanismo tem preferência por tipos celulares de maior 
proliferação --> linfócito é uma célula de proliferação 
rápida 
-
Efeito tardio – semanas a meses -
Utilizada na rejeição, reumatopatias, doença inflamatória 
intestinal crônica refratária 
-
3-5mg/kg/dia -
--> Reações adversas 
Mielossupressão (dose dependente) - leucopenia, 
trombocitopenia e anemia - hemogramas (8 semanas 
iniciais) --> muito tóxico par a amedula
-
Hepatotoxicidade, alopecia e pancreatite -
Gravidez - D -
OBS.: 6-Mercaptopurina tem mais ações adversas 
Interações: 
Alopurino (bloqueia uma enzima chamada xantina 
oxidase --> uma das enzimas que participam da 
produção de ácido úrico) - essa mesma xantina 
oxidase destrói a Azatioprina - quando for usar os 
dois medicamentos necessário reduzir a dose de 
AZA em 70% --> para não acumular e gerar maior 
toxicidade 
○
-
 METOTREXATO 
--> Inibidor da DHFR (diidrofolato redutase) - interfere com a 
síntese de timidilato - DNA 
Mecanismo: na síntese de DNA é necessário ácido 
fólico --> esse composto se apresenta em 2 formas: 
diidrofolato e tetrahidrofolato (forma ativa) --> a DHFR 
transforma o DI em TETRAhidrofolato --> com o 
metotrexato não há essa conversão --> não é possível 
produzir o timidilato --> não há síntese de material 
genético --> efeito citotóxico em células de proliferação 
rápida 
-
Ajustar dose mesmo se insuficiência renal leve --> 
excreção renal principalmente
-
 Página 3 de Fármacos imunossupressores 
Hidratação e alcalinização da urina --> ajuda na eliminação 
do fármaco e evita acúmulo do medicamento 
--> Dosagem: 30-40mg/m2/semana 
Pra reduzir o efeito adverso mielossupressor --> 
administração de Leucovorina (forma ativa do ácido 
fólico) – 10mg/m2 e.v. 6/6h (24h após iniciar 
metotrexato) --> assim não há uma citotoxicidade 
tão generalizada --> Medula consegue captar a 
leucovorina e manter a produção de DNA, já os 
linfócitos não.
-
Toxicidade: mucosite, mielossupressão e 
trombocitopenia 
-
Pneumonite (crônico) -
Potente indutor de aborto-
--> Uso oral, intratecal e e.v. 
Doses acima de 25mg/kg – saturação oral (menos 
absorvidos)
-
Baixa penetração no SNC -
Eliminação 90% renal – filtração e secreção tubular -
Redução de excreção – salicilatos, DAINES e 
Cisplatina --> esses medicamentos podem gerar um 
acúmulo o metotrexato 
-
 HIDROXICLOROQUINA 
--> Agente antimalárico 
Reduz processamento intracelular do antígeno -
Aumento do pH lisossomal e endossomal --> altera o 
processamento do antígeno --> reduz ativação 
linfocitária 
-
Na reumato é um uso crônico por isso preconiza-se 
hidroxicloroquina que é um pouco menos tóxica que 
a cloroquina
-
Usos: artrite, lúpus, DEVH -
Efeitos adversos: anorexia, labilidde emocional, 
cefaleia, visão borrada, cardiomiopatia e também 
prolonga o intervalo QT, dor abdominal, náusea, 
erupção cutânea
-
 ANTICORPOS MONOCLONAIS 
--> Primeiro se sensibiliza uma cobaia para determinado 
antígeno --> faz-se a coleta de células B ativadas que 
produzem Ac --> essas células são fusionadas com células 
de proliferação rápida --> cria-se um hibridoma --> 
capacidade clonal de produzir anticorpos --> expansão 
clonal 
--> Pode se produzir anticorpos para qualquer antígeno 
--> Pode ser feito a humanização dessa Ac, retirando 
partes do Ac que sejam ligadas a substâncias próprias da 
cobaia --> a nomenclatura do Ac monoclonal mostra se ele 
passou ou não por esse processo --> evita reações 
alérgicas 
--> Melhores são os que terminam com -umab --> reduzida 
capacidade imunogênica 
Nem todas as nomenclaturas seguem essa regra-
 MUROMONABE - OKT3 
 
--> Anticorpo direcionado contra CD3 (cluster of 
differentiation 3) – CD3 é uma proteína que está na superfície 
do linfócito e participa do reconhecimento de antígenos --> o 
Ac monoclonal bloqueia reconhecimento do antígeno --> 
reduz ativação linfocitária
Não promove mielossupressão -
Indução de anticorpos anti-OKT3 --> uso é recomendado 
em casos onde é necessário uma imunossupressão 
aguda --> seu uso crônico leva à produção de Ac contra 
o fármaco e reduz o efeito 
-
Uso: reversão de rejeição aguda, imunossupressão 
inicial 
-
5mg/dia (1amp) – 10-14 dias --> aplicação subcutânea -
O foco de uso é para pacientes transplantados-
Rejeição renal -
--> Efeito paradoxal --> inicialmente o Ac monoclonal pode 
hiperativar o sistema imune devido sua capacidade 
imunogênica já que ele não passa por processamento de 
humanização do Ac --> Tempestade de citocinas – síndrome 
de liberação de citocinas – 30min após administração 
 Página 4 de Fármacos imunossupressores 
Pra evitar esse efeito paradoxal faz-se um pré-
tratamento com glicocorticoides e anti-
histamínicos ---> administra o Ac monoclonal para 
induzir uma imunossupressão maior --> depois 
mantém o efeito com outros medicamentos de uso 
crônico para imunossupressão (V.O)
-
Utilizado em associação com corticoides e azatioprina 
(V.O de uso mais crônico) – esquema sequencial
-
Febre, calafrios, cefaleia, diarreia e fraqueza 
generalizada 
-
 ANTICORPO ANTI-TNF alfa 
--> Adalimumabe, etanercepte, infliximabe 
TNF-α – citocina inflamatória --> reduz ativação 
linfocitárias e outros processos imunes
-
↓ citocinas inflamatórias (IL-1 e IL-6) e moléculas de 
adesão 
-
↑ risco de infecções e malignidades-
 ANTICORPOS ANTI-IL2 (CD-25) 
--> Daclizumabe (Zenapax– 25mg/5mL para infusão) --> 
passou pelo processo de humanização do Ac --> menos 
efeitos com a imunogenicidade
Antagonista do receptor da IL2 -
Risco de anafilaxia -
Meia-vida de 20 dias -
Indicado para transplante renal – 1mg/kg 24h antes 
+ 4 doses em intervalos de 14 dias 
-
--> Basiliximabe (Simulect– 20mg pó e.v.) 
Transplante renal – 20mg e.v. 2 h antes e 4 dias 
após o transplante 
-
Meia-vida de 7 dias-
 Página 5 de Fármacos imunossupressores