Resumo Farmacologia da dor e da inflamação

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INTERAÇÃO 2017/2 - ÁREA III - CAROLINE S. OLIVEIRA 
 
 
Nocicepção: ​Percepção de estímulos nocivos pelo SNC. Existem duas vias nociceptivas: ​a) Rápida: Dor aguda, localizada;                               
b) Lenta:​ Dor crônica, indistinta (queimação). 
 
Inflamação: Processo inflamatório é uma resposta dos organismos vivos a uma agressão sofrida. Entende-se como                             
agressão qualquer processo capaz de causar lesão celular ou tecidual. Esta resposta padrão é comum a vários tipos de                                     
tecidos e é mediada por diversas substâncias produzidas pelas células danificadas e células do sistema imunológico que se                                   
encontram eventualmente nas proximidades da lesão. 
 
Sinais cardinais →​ Calor, rubor (vermelhidão), edema, dor, perda da função  
 
A inflamação é desencadeada pela liberação de ​mediadores químicos ​originados nas células migratórias e nos tecidos                               
lesados. Pode ser uma resposta protetora e normal quando causada por agentes microbiológicos, por substâncias                             
químicas ou por trauma físico podendo ser benéfica. Entretanto, a inflamação pode ser também provocada                             
impropriamente por um agente inócuo ou por doença autoimune, como ocorre na artrite reumatóide, sendo lesiva. 
 
Inflamação → ​• resposta complexa • reação de defesa local - lesão • principalmente vasculares • acúmulo de fluido e                                       
leucócitos nos tecidos extravasculares • buscam destruir o agente agressor (microorganismo, toxina) e das conseqüências                             
da lesão, como células e tecidos necróticos 
 
O próprio tecido lesado, as células endoteliais, as plaquetas circulantes, os mastócitos, os basófilos e os leucócitos                                 
polimorfonucleares são fontes de mediadores vasoativos. 
→ São armazenados em grânulos citoplasmáticos (entre outras, histamina, serotonina). 
→ Derivados do metabolismo do ácido araquidônico (prostaglandinas – PG, leucotrienos, tromboxanos, fator                         
ativador plaquetário) e pela produção alterada de reguladores normais da função vascular, como óxido nítrico. 
 
Exsudação celular: Saída de leucócitos da luz vascular e migração para o local agredido; leucócitos adjacentes às células                                   
endoteliais (setas); pavimentação; aderência ou adesão. Famílias distintas de moléculas de adesão celular participam do                             
recrutamento leucocitário - selectinas, adressinas, integrinas e as moléculas de adesão da superfamília das                           
imunoglobulinas (ICAM). A estimulação das células endoteliais por citocinas induz a expressão de ICAM-1 e ICAM-2. A                                 
expressão de iNOS e de COX-2 é aumentada em macrófagos ativados por LPS, IL-1 e TNF-a. 
 
Neutrófilos - sítios de ligação​ → Aderência a células endoteliais (selectina) através dos oligossacarídeos (neutrófilo). 
 
 
 
 
 
Produtos do ácido araquidônico​ → Forte resposta 
inflamatória 
 
 • Leucotriene B4 (LTB4) e Prostaglandina E2 (PGE2)  
 • LTB4 = edema, atração de células inflamatórias  
• PGE2 aumenta a sensibilidade à dor, temperatura                 
corporal 
 
 
 
 
 
 
FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO 
Células endoteliais contraem → Criação de poros no vaso → Leucócitos se aderem às celulas endoteliais pavimenta → Macrófago é ativado e                                           
produz citocinas inflamatórias → Citocinas inflamatórias promovem produção de proteínas de membrana nas células endoteliais                             
permitindo ligação dos leucócitos que se aderem, pavimentam e entram no tecido. ​Flavonóides reduzem a produção de ptn membrana! 
 
 
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Derivados do Ácido Salicílico → Ácido Acetilsalicílico. Derivados não-acetilados: Trissalicilato de colina e magnésio,                           
salicilato de sódio, salsalato, ác. salilsalicílico. ​Derivado do Para-Aminofenol → Paracetamol (NÃO É AINE, É SÓ                               
ANALGÉSICO) ​Pirazolônicos → ​Dipirona (Novalgina, Magnopyrol). Ácido propiônico: Ibuprofeno (Advin, Motrin),                     
fenoprofeno, cetoprofeno (Profenid), naproxeno (Flanax, Naprosyn, Roche), flurbiprofeno. Diclofenaco: Diclofenaco                   
(sódico = Voltaren , potássico = Cataflam). Ácido mefenâmico, flufenâmico, meclofenâmico, tolfenâmico, etofenâmico.                         
Oxicans: Piroxicam (Feldene), Meloxicam (Movatec), Tenoxicam. 
 
AINES: ​Inibição da síntese de prostaglandinas (PG) → Inibição da Ciclooxigenase (COX) 
 
 
 
Atividade antipirética: ​Diminui a febre -PGE2 no hipotálamo.  
 
Antiagregante plaquetário: Primeira plaqueta agregada libera as substâncias que promovem agregação plaquetária                       
(TXA2 - produzido pela COX1 - formação de trombo). Quando inibe COX1, diminui TXA2, diminui agregação plaquetária                                 
(risco de hemorragia). Plaquetas são fragmentos de células, não possuem núcleo. Inibição da COX é irreversível, portanto                                 
as plaquetsa só vão possuir a COX novamente quando forem renovadas (não possuem núcleo, então não expressam a                                   
COX). No caso de cirurgia, deve-se cessar o uso de AAS 7 dias antes (dar tempo de renovar as plaquetas). 
 
AINES (AAS) → ​Inibem COX1, que no estômago promove produção de muco e bicarbonato através da PGE2 (COX1 inibida                                     
haverá redução da PGE2 com redução do muco e do bicarbonato, aumentando a acidez → efeitos adversos!). 
 
Asmáticos → ​AINES inibem COX, aumenta substrato pra ação da Lipoxigenase (LOX), aumentando leucotrienos                           
(broncoespasmo). 
 
PARACETAMOL NÃO É AINE → ​Inibe a COX3 no SNC (não inibe PG na periferia), agindo sobre dor e a febre → Analgésico                                             
não-opióide! 
 
Nimesulida → ​Preferência pela COX2, mas não deixa de inibir um pouco a COX1. 
 
O problema de usar AINES que inibem apenas a COX2 é o risco de desenvolvimento de trombos, AVC e infarto. Porque a                                           
COX2 inibe a produção de PGI2, que está relacionado à inibição da agregação plaquetária e vasodilatação. Como a COX1                                     
não vai estar inibida, vai haver a produção de TXA2, que promove agregação plaquetária. E a PGI2 não vai estar agindo                                         
para inibir essa ação! 
 
AINES - Atividade Analgésica: 
• Mecanismo periférico e central 
• Dor pós operatória crônica e provocada por inflamação 
• Desordens musculoesqueléticas, como a artrite reumatóide e osteoatrite – alívio da dor 
• Cefaléias 
• Não em víscera oca – exceto a dismenorréia 
 
Atividade Antipirética: 
• PGE2 no hipotálamo 
• Órgão circumventricular e adjacentes da área préóptica 
• Pouco efeito sobre a temperatura normal 
 
ANALGÉSICOS NÃO-OPIÓIDES E ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINES) 
PGE2, PGI2, PGF2𝑎 / 
Tromboxano A2 (TXA2) 
COX1 → Metabolismo do tromboxano (TXA2 - agregação plaquetária), produção de muco                       
e bicarbonato no estômago através da prostaglandina E2 (PGE2) - efeitos adversos                       
gastrointestinais. ​COX2 → ​Está aumentada na inflamação. ​COX3 → ​Dor e febre (SNC). 
 
 
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Anti-agregante plaquetário: 
 
 
Efeitos adversos: 
• 15 a 30% usuários regulares – úlceras gástricas e                   
intestinais 
• Dor epigástrica, náuseas, vômitos, diarréia, eritema,             
erosão gástrica, ulceração péptica, sangramento digestivo 
• Inibidores da bomba de prótons 
• Misoprostol – prevenção (EUA) 
 
Hipersensibilidade: 
• Laringoespasmo 
• Broncoespasmo 
• Dermatite 
• Hipotensão 
• Choque anafilático 
 
Parto → ​AINESinibem contração uterina; hemorragia pós-parto. ​Feto → Fechamento prematuro do canal arterial (ductus                               
arteriosus); quando persiste após nascimento – uso de indometacina. 
 
Encefalopatia na Síndrome de Reye - AAS: 
• Contra-indiciados crianças e jovens abaixo de 20 anos – febre associada à doença viral 
• Incidência anual inferior a um caso por 10.000 crianças 
• Caracterizada por um quadro viral, uso de salicilatos para controle dos sintomas 
• Esteatose hepática com insuficiência hepática 
• Encefalopatia metabólica progressiva, com edema cerebral e hipertensão intracraniana 
 
Dipirona (Novalgina ®, Neosaldina®): 
• A analgesia da dipirona depende de efeito periférico (PGs e NO) e central (sistema descendente inibitório bulboespinhal                                   
noradrenérgico e serotoninérgico), antagonismo NMDA  
• Canais de K+ sensíveis ao ATP e 
• Inibição da ativação da adenilatociclase por substâncias hiperalgésicas 
• Bloqueio direto do influxo de cálcio no nociceptor 
• COX 1, 2 e 3 
• Áreas talâmicas, sobre o núcleo magno da rafe (NMR) bulbo, sobre a substância periaquedutal cinzenta (PAG) e de                                     
maneira relevante no corno dorsal espinhal. 
• Importância da ativação de circuitos opioidérgicos, pois esta ativação é reversível pela naloxona 
• Agranulocitose (taxa de risco 0,8 a 23,7) 
• Efeitos adversos hemodinâmicos (redução pressão arterial média e no débito urinário) 
• 0,2 a 2 casos por milhão de pessoas 
• Maior risco de provocar agranulocitose (ex. antipsicótico clozapina com incidência de 8:1000/ paciente após 6 meses de                                   
tratamento) 
• Estudos brasileiros publicados apontam incidência de 0,5 casos (0,0-1,1) de agranulocitose e 2,7 casos (1,1-7,1) de                                 
anemia aplástica por milhão de indivíduos por ano, com grande disparidade regional 
 
 
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• “As discrasias sangüíneas atribuídas à dipirona são raras, constituindo-se em efeitos idiossincrásicos, para os quais                               
parecem contribuir fatores genéticos, idade e duração de tratamento. São independentes de dose, não previsíveis e,                               
portanto, de difícil prevenção.” 
• Anos 90 - disputa mercadológica farmacêutica do paracetamol (hepatotóxico) americano versus dipirona alemã                           
(agranulocitose) 
 
Paracetamol (Acetaminofeno): 
• Primeira escolha na dor leve 
• Rápida absorção 
• Níveis plasmáticos máximos em 30-60 minutos 
• Ação central, COX3 
• Ácido glicurônico, metabólitos hidroxilados → Excreção 
• Paracetamol “as Poison” - Falência hepática (15g adulto, 4g infantil) 
• Convertido a quinona (extremamente tóxica) → Eliminada com glutationa 
• Baixos níveis de glutationa – quinona tóxica não eliminada → Hepatotoxicidade 
• Acetilcisteína e metionina usadas como “antídoto” (UK) 
 
Inibidores COX2: 
• Celecoxibe (Celebra®, Pfizer) e rofecoxibe 
• Edema e hipertensão arterial sistólica 
• Acidente vascular e infarto 
• 2004 retirada do rofecoxibe (Vioxx®, Merck) 
• 2007 retirada do Lumiracoxibe (Prexige®, Novartis) 
• 2007 retirada do Etoricoxibe 120 mg (Arcoxia®) 
• No mercado brasileiro: Celecoxibe (Celebra®) e o etoricoxibe (Arcoxia ®) 
• Nimesulida (Nisulid®) 
• Suprimem a formação de PGI2 dependente de COX-2 sem afetar TXA2 → AVC e infarto 
• PGI2 – Inibe a agregação plaquetária, vasodilatação 
 
 
 
 
Corticosteróides: 
• Glicocorticóides (cortisol) → Receptor tipo II 
• Mineralocorticóides (aldosterona) → Receptor tipo I - Efeitos sobre a retenção de Na+ (edema) 
 
OBJETIVO​: Encontrar fármacos com maior afinidade ao receptor do ​tipo II ​para ​reduzir os efeitos adversos. 
 
 
 
ANTIINFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS - CORTICOESTERÓIDES 
 
 
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Estrutura molecular básica → Compostos por 21 C 
 
Modificação no hormônio original → Aumenta atividade             
anti-inflamatória e reduz efeitos mineralocorticóides (retenção de             
sódio e água). 
 
Classificação dos esteróides de acordo com: • Duração do efeito  
• Potências: Glicocorticóide e mineralocorticóide 
 
• ​Hidrocortisona ​• ​Prednisona ​• ​Metilprednisolona ​• ​Triancinolona ​•                 
Betametasona ​• ​Dexametasona → CORTISOL 
 
Propriedades farmacológicas: ​• Reposição fisiológica • Efeito             
anti-inflamatório • Efeito imunossupressor 
 
Ação rápida → ​Hidrocortisona e cortisona​. Ação intermediária →                 
Prednisona, prednisolona (forma ativa), metilprednisolona e           
triancinolona (uso em terapias crônicas). Ação prolongada → ​Betametasona e dexametasona (alta ligação a proteínas                             
plasmáticas, menor velocidade de excreção, maior afinidade aos receptores). 
 
Ritmo circadiano de secreção do cortisol: Tomar o fármaco pela manhã (níveis crescentes de cortisol). 
 
GLICOCORTICÓIDES: Redução da atividade da resposta imunológica inata e adquirida; Redução da cicatrização;                         
Diminuição dos sinais protetores da resposta inflamatória. 
 
→ Inibem a fosfolipase A2 (que quebra o ácido graxo em ácido araquidônico) → Não há substrato para ação da COX e LOX. 
 
Estimulam a síntese de vasocortina e lipocortina: Inibição de                 
edema, de vasodilatação e do efeito quimiotático dos               
leucócitos. Inibem a enzima fosfolipase A2. Estabilizam             
lisossomas. Inibem a resposta de acúmulo de macrófagos:               
Diminuição de fagocitose e digestão dos antígenos. Inibem a                 
produção de interleucinas 1 e 2. 
 
Uso na Inflamação crônica. Susceptibilidade a infecções.             
Prevenção: Higiene, estado nutricional, AB ao menor sinal de                 
infecção! 
 
Eficácia: ​Mais eficazes anti-inflamatórios disponíveis. ​Efeito:           
Melhora sintomática, sem afetar a evolução da doença básica.                 
Uso agudo: Bem tolerados. ​Uso prolongado: ​Efeitos adversos               
graves. ​Prescrição: ​Situações eficácia comprovada ou em             
casos de falha terapêutica com outros agentes. 
 
GI: ​Intolerância gástrica; Isoladamente poucas evidências; Associação com AINES e anticoagulantes. 
Hipotálamo e hipófise:​ Retroalimentação negativa (adrenal pode atrofiar). 
Sistema cardiovascular: ​Ação mineralocorticóide. 
Ossos: ​Redução da atividade osteoblástica; Aumento atividade osteoclástica; Osteoporose; Fraturas costelas, corpos                       
vertebrais e ossos pélvicos; Pacientes em tto + de 3 meses (avaliar fatores de risco: fraturas, menopausa, homens +                                     
65anos, + de 20mg/dia prednisona); Densitometria; Atividade física, suplementação cálcio e vit D. 
 
INDICAÇÕES DE USO  
• Terapia de reposição ou substitutiva: Hipofunção da adrenal → Doses equivalentes à secreção diária de cortisol (Doença                                   
de Addison) 
• Terapia anti-inflamatória/imunossupressora: Em manifestações alérgicas, doenças auto-imunes, hematológicas,                 
dermatológicas, renais, respiratórias, intestinais, oculares e de SNC, transplante de órgãos. 
 
 
 
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• Anti-inflamatórios por excelência quando administrados terapeuticamente • Efeitos anti-inflamatório e                     
imunossupressor potentes • Revertem todos os tipos de reação inflamatória • Patógenos invasores • Estímulos químicos                               
ou físicos • Respostas imunes inadequadas • Amplo espectro de utilização terapêutica 
 
USO SISTÊMICO 
Doenças do colágeno e auto-imunes:​ Lupus eritematoso disseminado, artrite reumatóide, osteoartrose. 
Doenças respiratórias:​ Asma brônquica, DPOC, pneumonia por Pneumocysttis carinii.  
Doenças gastrintestinais e hepáticas:​ Colite ulcerativa e doença de Crohn, intolerância ao glúten, hepatite crônica ativa. 
Doenças neurológicas:​ Meningite bacteriana, lesões cerebraise de medula espinhal, paralisia idiopática do nervo facial. 
Doenças alérgicas: ​Coadjuvantes da epinefrina no choque anafilático. Edema angioneurótico, doença do soro,                         
hipersensibilidade às drogas, picadas de inseto e urticária crônica.  
Doenças gestacionais: Risco de parto prematuro previne SARN (síndrome de angustia respiratória do recém-nascido -                             
24ª. a 34ª. semana). Reduzem a mortalidade, o risco de, e hemorragia intraventricular, enterocolite necrosante e                               
hiperbilirrubinemia neonatal.  
Transplantes de órgãos: Prednisolona (50 a 100 mg) + outros imunosupressores; Outras situações- fase aguda da febre                                 
reumática, artrite gotosa aguda, (última escolha). 
 
PRINCÍPIOS GERAIS DE USO 
Uso sistêmico agudo (inferior a 7 dias): ​Sem efeitos adversos, mesmo com doses de 40 mg/dia de prednisona.                                   
Hidrocortisona injetável só é indicada em tratamentos emergenciais, ex. reação alérgica grave.  
Prednisona e metilprednisolona v.o.: ​Extensa experiência de emprego em uso sistêmico de maior duração. 
Uso tópico:​ Eficazes e não determinam efeitos adversos sistêmicos em tratamentos de curta duração.  
Administração intra-articular e intra-radicular: ​Betametasona e dexametasona - Afecções articulares e de tecido                         
conjuntivo 
• Osteoartrose, dor de ombro secundária a tendinite ou bursite, dor de “ombro rígido” ou síndrome capsular,                                 
síndrome do túnel do carpo, encurtamento do tendão flexor por espessamento e tendinose (dedo em gatilho). 
• Efeitos adversos: Risco de infecção por assepsia inadequada, atrofia de tecidos moles, ruptura de tendão, artrite. 
 
PRESCRIÇÃO 
Via intravenosa: ​Situações de emergência. 
Via intramuscular: ​Menos usada, via oral é de escolha.  
Fracionamento de 3-4 doses diárias: ​Aumenta a resposta anti-inflamatória, somente em tratamentos de curta duração                             
(menor que 7 dias). 
Uso prolongado:​ Doses únicas matinais (7h ou 8h) → Simulação do ritmo circadiano da secreção de cortisol endógeno.  
Uso em dias alternados:​ Tratamentos crônicos com corticóides de ação intermediária. 
 
Absorção → Rápida TGI, mucosa e pele. ​Distribuição → ​GC sintéticos são transportados ligados a proteínas plasmáticas,                                 
T1/2 de 90 minutos, com latência para efeitos biológicos de 2 – 8 horas. ​Biotransformação → ​Hepática com total                                     
inativação. Exceção da cortisona e prednisona - metabolização hepáticas para ativação (hidrocortisona e prednisolona).                           
Pode ocorrer metabolização renal. ​Excreção →​ Renal e pequena parte biliar. 
 
EFEITOS ADVERSOS: ​Não se observa efeitos adversos em uso agudo. Tratamentos sistêmicos por mais de 7 dias: 
1. Predisposição a infecções, mascaramento de manifestações clínicas de infecção. Diminuição da cicatrização e a                           
reparação tecidual. 
2. Endócrino: Supressão do eixo HHA - retardo de crescimento em crianças, sinais de masculinização (hirsutismo e                               
acne), amenorreia e impotência.  
3. Efeitos tópicos: Cutâneos, articulares, candidíase local, disfonia e aftas. 
4. Efeitos metabólicos: • Hiperglicemiante – Estimulam a gliconeogênese e diminui a utilização periférica da glicose                             
– Diabete corticóide reversível). • Facilitação da lipólise • Aumento de ácidos graxos livres. • Distribuição anômala                                 
de gorduras (acúmulo em face – cushingóide-, escápula –giba- e abdômen). • Inibição da síntese e aumento do                                   
catabolismo de proteínas. • Balanço nitrogenado negativo. • Redução de massa muscular e de matriz óssea,                               
afinamento da pele. 
5. Equilíbrio hidroeletrolítico: Ação mineralocorticóide, causa retenção de sódio e água (edema, congestão                       
circulatória e hipertensão arterial). 
6. Sistema cardiovascular: Hipertensão. 
7. Sistema gastrintestinais: Diminuem a barreira da mucosa gástrica, e interferem na reparação tecidual. 
 
 
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8. Hematológicos: Diminuição de linfócito, basófilos, monócitos e eosinófilos. Aumento da coagulação sanguínea                       
acarretando fenômenos tromboembólicos. Aumento da fragilidade capilar. 
9. Sistema nervoso central: Euforia, labilidade emocional, depressão, sintomas psicóticos. 
 
Síndrome de Cushing: Superprodução endógena de           
glicocorticóide. Consequências → Efeito anti-inflamatório,         
redução da resistência a infecções e distúrbios de cicatrização. 
Consequências da retirada: S​upressão bioquímica e/ou clínica do               
eixo HHA; Efeito rebote; Síndrome de abstinência a efeitos                 
euforizantes (cortico-dependência). 
Cuidados: Menores doses; Administração local; Interações           
medicamentosas; Dieta. 
Interação Nutrientes e Fármacos: Dexametasona, Hidrocortisona e Prednisona; Crianças e idosos, reduzem a absorção                           
das vitaminas A, C, B6, ácido fólico, cálcio, potássio, fósforo e magnésio, bem como, aumentam a excreção renal de                                     
potássio, zinco, das vitaminas C, B6 e tiamina. Recomendação → Aumentar ao consumo de frutas nos intervalos das                                   
refeições. Proteínas? 
 
 
Descongestionantes nasais: ​Tratamento sintomático; vias aéreas superiores - receptor a1 (proteína Gq excitatória -                           
ativa fosfolipase C - IP3 - aumenta cálcio intracelular) - VASOCONSTRIÇÃO! 
 
→ Agonista a1, fenilefrina: • Vias: Oral ou tópica • Descongestionante nasal “antigripais” - Benegrip, Coristina D •                                   
Vasoconstritor: Efeitos na pressão arterial. ​→ Efedrina (alcalóide): • Libera NA e estimula diretamente a e b •                                   
Pseudoefedrina - isômero da efedrina • Allegra-D® (Fexofenadina) e Claritin-D® (Loratadina) • Fenilpropanolamina  
→ Derivados imidazólicos: ​• Nafazolina (Sorine) e sanafazolina. 
 
FENILPROPANOLAMINA: Ocorrência de graves efeitos colaterais, principalmente derrame cerebral, relatados pela                     
Agência Reguladora de Medicamentos e Alimentos dos Estados Unidos (Food and Drugs Administration - FDA), a partir                                 
de estudo realizado na Yale University School of Medicine; e que a razão risco-benefício contra-indica a sua utilização. 
 
Antitussígenos: ​• Tosse – reflexo involuntário • Tosse produtiva não deve ser abolida • Tosse crônica, contínua e                                   
não-produtiva • Receptores sensoriais – estímulos químicos e mecânicos (broncoconstrição) –Numerosos na traquéia e                           
brônquios • Centro da tosse - bulbo • Fibras eferentes – músculos da laringe, músculos intercostais e abdominais. 
 
Condições patológicas: Produção excessiva de muco (mais viscoso – aumento de mucopolissacarídeos e proteínas) →                             
Produção de catarro. Objetivo: Reduzir a viscosidade - hidratação.  
 
Expectorantes → Aumentar a remoção do catarro → Diminuir a viscosidade da secreção 
 
Antitussígenos → Analgésicos opióides ​(atuam no centro da tosse no bulbo). ​Derivados opióides mais utilizados:                             
Dextrometorfano, codeína. Risco de dependência. Efetivos v.o. Dextrometorfano – sem propriedades analgésicas e                         
causadoras de dependência, produz menor constipação do que a codeína. 
 
Expectorantes reflexos: ​Estimulação das terminações vagais (faringe, esôfago e mucosa gástrica) – aumento da                           
produção de muco. Substâncias nauseantes – secreções salivar, nasal, lacrimal e traqueobrônquica 
– Iodeto de potássio (Iodepol) 
– Guaifenesina (Vick xarope) 
“O Xarope 44E de Vick reúne, em umsó remédio, um ​expectorante ​(​guaifenesina​) e um ​antitussígeno                               
(​dextrometorfano​) e foi desenvolvido para aliviar de maneira inteligente a tosse da gripe, servindo para toda a                                 
família” → AUMENTA MUCO MAS REDUZ A TOSSE! NÃO FAZ SENTIDO! 
– Ipecacuanha: Cephaelis ipecacuanha​. Ipeca do Brasil - mais valiosa, possui maiores teores de emetina. Alcalóide                               
com potente atividade emética. Em baixas doses é um expectorante reflexo. 
 
Expectorantes mucolíticos: ​Modificadores das características físico-químicas das secreções. Redução da viscosidade =                       
facilita a eliminação. Bromexina e N-acetilcisteína. 
FARMACOLOGIA DO SISTEMA RESPIRATÓRIO 
 
 
INTERAÇÃO 2017/2 - ÁREA III - CAROLINE S. OLIVEIRA 
- N-acetilcisteína 20%: Ação mucolítica. Fluimucil, Flucistein, Mucomucil, e genérico. Grupamentos tióis –                         
pontes dissulfeto. V.o., aerossol e inalação. Associado à B-agonista para prevenir broncoespasmo. Redução da                           
viscosidade = facilita a eliminação. 
- Bromexina (Cloridrato de Bromexina – genérico, Bisolvon): Bromexina, derivado sintético da vasicina,                         
alcalóide da Adhatoda vasica (planta asiática). Aumento da função lisossômica – hidrólise das fibras de                             
mucopolissacarídeos do catarro, aumento de imunoglobulinas e efeito broncodilatador. 
 
ASMA: ​Metade dos casos – menos de 10 anos. EUA: 10% das crianças, 5% adultos. Obstruções episódicas das vias aéreas -                                         
crises broncoespasmo secreção de muco aumentada e edema da mucosa. Sensibilidade a alérgenos → Pólen, escamas de                                 
pêlo, pena, poeira, aditivos alimentares, fumaças. Também relacionado ao estresse emocional, ansiedade, fadiga,                         
variações de temperatura ou de umidade, fatores genéticos.  
 
• processo inflamatório combinado com disfunção do músculo liso das vias aéreas • infiltração de células inflamatórias •                                   
hiperprodução de muco • edema (aumento da permeabilidade vascular) • hipertrofia e hiperplasia do músculo liso                               
bronquial • reação imunológica mediada pelo anticorpo IgE que está ligado ao mastócito • histamina, bradicinina,                               
leucotrienos, prostaglandinas, tromboxano A2 e fator de ativação plaquetária • contração musculatura lisa 
 
Broncodilatadores:​ Asma brônquica (e DPOC) 
→ Simpaticomiméticos: Relaxam a musculatura lisa das vias aéreas e inibem a liberação de substâncias broncodilatadoras                               
pelos mastócitos. Estimulam adenilato ciclase e aumento AMPc. Adrenalina (alfa e beta). Isoprenalina (agonista B1 e B2). 
 
 
→ Salbutamol (Aerolin®), Terbutalina (Bricanyl®), Fenoterol – ação intermediária – asma leve intermitente - inalação  
→ Salmeterol (Serevent®) e Formoterol – ação prolongada  
→ Administração – inalação – efeito local  
• Uso errado sem o espaçador! O espaçador permite reduzir o tamanho das moléculas pelo atrito, levando-as até o                                     
pulmão. Sem o espaçador, as moléculas permanecem muito grandes, depositando-se na boca. Com o uso, podem                               
ser absorvidas e agir nas células B1 no coração! 
→ Estudo epidemiológico = Risco de morte – fenoterol e salbutamol – Nova Zelândia (Berotec®)  
→ Combinação – asma moderada a severa - B2 ação prolongada com esteróide – inalação  
 • Formoterol + budesonida  
 • Salmeterol + fluticasona 
 
Metilxantinas​: Teofilina, teobromina, cafeína  
→ Preparação de teofilina utilizada para fins terapêuticos – Aminofilina (teofilina + etilenodiamina)  
→ Inibição competitiva da fosfodiesterase (hidrolisa AMPc) 
• Aumento AMPc 
• Rolipram 
• Fosfodiesterase 4 – células inflamatórias 
→ Antagonismo de adenosina na superfície celular 
• Adenosina induz contração do músculo liso de vias aéreas e liberação de histamina por mastócitos 
→ Metilxantinas: Efeito sobre SNC, inotrópicos e cronotrópicos positivos, aumenta secreção de ácido gástrico. Determinar                             
níveis plasmáticos. Asma (monoterapia ou + corticosteróides). 
 
Asma: Hiperreatividade do parassimático - aumento da produção de muco e constrição dos brônquios - uso de                                 
antagonista do parassimpático. 
 
Anticolinérgicos:  
1) Antagonistas colinérgicos não seletivos 
→ Atropina, ipratrópio 
• Igual afinidade M2 e M3  
→ Atropina (​Atropa belladona​) 
• Broncodilatação/aerossol 
• Efeitos adversos: Taquicardia, midríase, depressão SNC 
B1, B2 e B3: ​São receptores acoplados à proteína Gs, todos estimulando a guanilato ciclase. Ativa PKA e                                   
aumenta AMPc. B1 → Coração. B2 → Vasculatura, baço e vias aéreas. B3 → Tecido adiposo (lipólise). 
 
 
INTERAÇÃO 2017/2 - ÁREA III - CAROLINE S. OLIVEIRA 
→ Ipratrópio 
• Em cobaias previne broncoconstrição em doses acima de 10 μg/kg (i.v.) 
• Doses menores – broncoconstrição - broncoconstrição paradoxal em humanos 
2) Antagonistas seletivos  
→ Tiotrópio 
• Análogo quaternário da atropina 
• Igual afinidade M1 e M3 
• Efeito a longo prazo – 1 administração ao dia  
→ Flutrópio 
• Análogo quaternário da atropina 
• M3 
• Antihistamínico 
 
Antiinflamatórios​: 
→ Não-esteroidais: Inibem COX, aumentam substrato para a LOX, aumenta leucotriênos. Ter cuidado! 
 
→ Esteroidais: Corticosteróide sistêmico / inalatórios. Reduzir das citocinas inflamatórias. Reduzem a reatividade                         
brônquica – não diretamente. Estabilizam os mastócitos. Uso profilático. V.o. – emergência. Efeito sinérgico com                             
broncodilatadores. 
• Beclometasona, budesonida, triancinolona, flunisolida, fluticasona 
• Prednisona, metilprednisona, hidrocortisona  
• Corticosteróides inalatórios – crise de asma leve persistente  
• Crise de asma persistente grave – corticóides sistêmicos  
• Redução gradual – supressão das adrenais  
• Corticosteróides inalados – candidíase orofaríngea – gargarejar água após cada inalação  
• Risco de osteoporose, catarata, em crianças reduz a velocidade do crescimento 
 
Antagonistas: ​Receptor cisteinil-leucotrienos  
→ Leucotrienos  
→ Sintetizados por células inflamatórias (eosinófilos, matócitos, macrófagos e basófilos)  
→ 5- lipoxigenase –  
→ AA Asma induzida por aspirina 
• 5-10% dos indivíduos asmáticos são sensíveis à aspirina – ingestão – broncoconstrição e sintomas de liberação                                 
de histamina 
→ Leucotrieno B 4 – potente quimioatraente dos neutrófilos  
→ LTC4 e LTD4 – broncoconstrição, aumento da reatividade brônquica, edema da mucosa e hipersecreação de muco  
→ Inibição da 5-lipoxigenase (zileutona) 
→ Inibição da ligação LTs a seus receptores (montelucaste, zafirlucaste)