Aula 5 - Aterosclerose -fisiopatologia e tratamento- 08dez2023

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Aumento da absorção de sódio
Hipertensão arterial
Diabetes melito
Aterosclerose
OBESIDADE ABDOMINAL
Resistência a insulina
Intolerância a glicose
Deficiência na produção de lipoproteina lipase
Dislipidemia
Aumento da absorção de sódio
Hipertensão arterial
ARTERIOESCLEROSE: Epidemiologia, Patogenia e Prevenção
Miguel Garay
ESTRUTURA DA PAREDE VASCULAR
Camadas da parede vascular
INTIMA: Monocamada de células endoteliais (CEs) e tecido conjuntivo subjacente
MÉDIA: Monocamada de células musculares lisas (CMLs) e matriz extracelular (MEC)
ADVENTICIA: Tecido conjuntivo que prende os vasos aos tecidos vizinhos
ESTRUTURA DA PAREDE VASCULAR
O endotélio vascular
 A CAMADA INTIMA é composta por endotélio vascular e tecido conjuntivo subjacentemente, separados da camada média por uma lâmina elástica interna.
 O endotélio vascular é formado por uma monocamada de células endoteliais (CEs) as quais desempenham múltiplas funções: 
Manutenção da barreira de permeabilidade
	Regulando a entrada e saída dos elementos sanguíneos através da parede do vaso.
2)	Elaboração dos reguladores anticoagulantes, antitrombóticos e fibrinolíticos
	Inibindo a coagulação sanguínea intravascular pela produção de
	- Prostaciclina (PGI2)
	- Trombomodulina
	- Ativador de plasminogênio 
ESTRUTURA DA PAREDE VASCULAR
O endotélio vascular
3)	Produção de Matriz Extracelular (MEC)
	Induzindo a formação de tecido conectivo pela produção de
	- Colágeno
	- Proteoglicanos 
4)	Modulação do fluxo sanguíneo e da reatividade vascular
	Produzindo e induzindo substâncias vasoativas:
	- Vasoconstrictores: Endotelina (ET1), ECA
	- Vasodilatadores: Óxido nítrico (NO), Prostaciclina
ESTRUTURA DA PAREDE VASCULAR
O endotélio vascular
5)	Regulação do crescimento celular
	Produzindo moléculas indutoras/inibidoras da proliferação celular
	- Estimuladores de crescimento: PDGF, CSF, FGF
	- Inibidores crescimento: heparina, TGF-b
6)	Regulação da inflamação e da imunidade
	Produzindo citocinas de natureza diversa
	- IL-1, IL-6, quimiocinas
	- Moléculas de adesão: VCAM, ICAM, E-selectina, P-selectina
	- Antígenos de histocompatibilidade
ESTRUTURA DA PAREDE VASCULAR
O endotélio vascular
Oxidação do colesterol LDL 
	Estimulando a produção de radicais livres.
O que acontece quando o endotélio é agredido por elementos da circulação??
 A lesão vascular se inicia com uma lesão das CEs (“lesão endotelial”) e contribui para uma gama de patologias que inclui esteroesclerose, trombose e lesões vasculares hipertensivas.
 Pode ser de dois tipos:
	Lesão direta: rápida, curta duração (toxinas, queimaduras)
	Lesão dependente de leucócitos: tardia, longa duração (superóxidos, proteólise)
 Resulta numa resposta cicatricial estereotipada envolvendo a expansão da intima por proliferação das CMLs e síntese de uma nova MEC.
A LESÃO VASCULAR
Lâmina elástica interna
Células musculares lisas
A LESÃO VASCULAR
 O espessamento excessivo da camada intima pode resultar em estenose do lúmen do vaso, bloqueando o fluxo sanguíneo.
Como uma lesão vascular pode levar a uma ateroesclerose??
ARTERIOESCLEROSE
 Literalmente, o termo ARTERIOESCLEROSE define qualquer processo de “endurecimento das artérias” (do grego Skleros = duro).
 Funcionalmente, a arterioesclerose é reflexo do espessamento e da perda de elasticidade da parede arterial.
 Há dois padrões bem definidos:
	1) Arterioloesclerose: Afeta as pequenas artérias e arteríolas, associada a hipertensão e diabetes
	2) Aterosclerose: padrão mais frequente e clinicamente mais importante
ATEROSCLEROSE
CAPA FIBROSA
(Células musculares lisas, macrófagos, células espumosas, linfócitos, colágeno, elastina, proteoglicanos, neovascularização)
CENTRO NECRÓTICO
(Restos celulares, cristais de colesterol, células espumosas, cálcio)
MÉDIA
A ATEROSCLEROSE se caracteriza por lesões na camada intima chamadas ateromas (ou placa aterosclerótica).
 Ateromas são lesões sobrelevada com um centro pouco consistente, amarelado e grumoso, cheio de lipídeos (colesterol) coberto por uma cápsula fibrosa e firme.
Como se forma um ateroma??
Etiopatologia
ATEROSCLEROSE
Endotélio
Intima
Média
Adventicia
1. “Lesão” endotelial crônica
Dano no endotélio por diversos fatores externos
Hipótese de resposta à lesão:
uma resposta inflamatória crônica da parede arterial à lesão endotelial
Etiopatologia
ATEROSCLEROSE
Lesão endotelial
 Distúrbio hemodinâmico: turbulências causadas por mudanças na pressão arterial
 Lipídeos: Principalmente a Hipercolesterolemia que inclui 
Níveis elevados de LDL 
Níveis baixos de HDL e 
Níveis altos de Lipoproteína A. Os lipídeos oxidados são a principal causa dos transtornos.
 Inflamação: Geração de um estado inflamatório crônico mediado por macrófagos, linfócitos T e lipídeos oxidados, que promovem a migração e proliferação das CMLs e crescimento da MEC.
Etiopatologia
ATEROSCLEROSE
2. Disfunção endotelial (permeabilidade aumentada, adesão leucocitária)
Adesão e emigração de monócitos
Acúmulo de colesterol LDL na parede vascular
Plaqueta
Monócito
Etiopatologia
ATEROSCLEROSE
3. Ativação de macrófagos 
Recrutamento de células musculares lisas (CMLs)
Adesão plaquetária
Célula muscular lisa
Etiopatologia
ATEROSCLEROSE
Linfócito T
4. Macrófagos e CMLs englobam os lipídeos (colesterol LDL)
Transformação de macrófagos em “células espumosas”
Formação de “estrias gordurosas”
Estrias gordurosas
Etiopatologia
ATEROSCLEROSE
Linfócito T
Colágeno
5. Proliferação das células musculares lisas (CMLs)
Produção de Matriz Extracelular (MEC), principalmente colágeno
Acúmulo de lipídeos intracelulares (células espumosas e CMLs) e extracelular (efluxo mediado pelo colesterol HDL)
Ateroma 
fibrogorduroso
Restos 
lipídicos
American Heart Association – 5 fases.
Fase 1. lesões pequenas, em indivíduos com menos de 30 anos
Fase 2. lesões ricas em gorduras e favoráveis à ruptura – AGUDA – risco de ruptura
Fase 3. Transição – AGUDA – risco ruptura
Fase 4. Grave lesão obstrutiva – AGUDA – risco obstrução
Fase 5. lesão fibrótica e estável
ATEROSCLEROSE
História natural
ATEROSCLEROSE
História natural
Por que se formam ateromas??
Fatores de risco
ATEROSCLEROSE
 Os efeitos e consequências da ATEROSCLEROSE causam mais morbidade e mortalidade (50% das mortes) do que qualquer outra doença no mundo ocidental!
 Menos prevalente na América do Sul e Central, na África e na Ásia, no entanto há um crescimento constante.
Fatores de risco
ATEROSCLEROSE
 Fatores constitucionais
Não podem ser controlados nem modificados
 Fatores adquiridos
Potencialmente modificáveis, controláveis e/ou amenizáveis
Fatores de risco
ATEROSCLEROSE
Fatores constitucionais 
Idade: a formação da placa aterosclerótica é um processo progressivo, porém não se manifesta clinicamente até atingir o limiar crítico (40-60 anos)
 Gênero: Mulheres pré-menopausa são menos sensíveis que homens na mesma idade. No entanto, pós menopausa chega a ser maior que homens. O papel da secreção de estrogênio é sugerido, porém discutível
 Genética: Predisposição familiar à aterosclerose, não entanto para o infarto ao miocárdio é multifatorial. A predisposição genética pode ser influenciada pela predisposição a outras doenças como DM e HAS
Fatores de risco
ATEROSCLEROSE
Fatores adquiridos 
Hiperlipidêmica: mais especificamente Hipercolesterolemia, com aumento de LDL e diminuição de HDL. Consumo de gorduras saturadas ou trans.
 Hipertensão: A hipertensão pode aumentar em 60% os risco de infarto ao coração (IC). Se não tratada, 50% dos pacientes hipertensos ira morrer de IC e 30% de AVE
 Tabagismo: O tabagismo intenso e prolongado por anos aumenta em 200% o índice de morte por IC.
 Diabetes mellitus: O DM induz hipercolesterolemia e o IC é duas vezes maior em pacientes com DM. O risco de gangrena em diabéticos é 100 vezes maior na presença de aterosclerose.
Fatores de risco
ATEROSCLEROSE
Os denominados fatores de risco múltiplo tem um efeito multiplicativo
2 fatores de risco
4 vezes a taxa de infarto ao miocárdio
3 fatoresde risco
7 vezes a taxa de infarto ao miocárdio
DOENÇA CORONARIA EM SOLDADOS AMERICANOS NA GUERRA DA COREA
ATEROSCLEROSE
 300 soldados mortos, idade média 22 anos (18-48 anos).
 77% tinham aterosclerose coronariana na autópsia.
 3% tinham > 50% oclusões coronarianas. 
JAMA 1953; 152:1090-3
Não tem idade….
Como prevenira aterosclerose??
ATEROSCLEROSE
Prevenção
1)	Programas de Prevenção Primária
	Retardar a formação de ateroma e promover a regressão em pessoas sem complicações
	- Identificação de fatores de risco
	- Intervenções: Interrupção do tabagismo, controle da HAS, perda de peso, exercícios físicos e redução de colesterol LDL (uso de estatinas e dieta)
	- Deve começar antes da idade de maior risco (40-50 anos)
ATEROSCLEROSE
Prevenção
2)	Programas de Prevenção Secundária
	Evitar a recidiva de eventos como infarto do miocárdio ou acidente vascular encefálico em pacientes sintomáticos. pessoas sem complicações
	- Uso criterioso de aspirina (agente antiplaquetário) estatinas e beta-bloqueadores para limitar a demanda cardíaca
	- Intervenções cirúrgicas (cirurgia de bypass coronário)
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Principais riscos
Riscos menores, incertos ou 
não quantificáveis
Não modificáveis
Obesidade
Aumento da idadeInatividade física
Sexo masculinoEstresse
Historia familiarDeficiência de estrogênio
Anormalidades genéticasAlta ingestão de carboidratos
Lipoproteina
Potencialmente modificáveis 
e/ou controláveis
Alta ingestão de gorduras 
(trans) insaturadas
HiperlipidemiaInfeções
Hipertensão crônica
Tabagismo
Diabetes
Proteina C reativa
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